Выбранные cgrp – антагонисты, способ их получения, а также их применение в качестве лекарственных средств
Номер патента: 9984
Опубликовано: 28.04.2008
Авторы: Дрейер Александер, Штенкамп Дирк, Шиндлер Маркус, Рудольф Клаус, Арндт Кирстен, Мюллер Штефан Георг, Додс Хенри, Бауер Эккхард, Лустенбергер Филипп
Формула / Реферат
1. CGRP-антагонисты общей формулы
в которой А обозначает атом кислорода, цианиминогруппу или фенилсульфонилиминогруппу,
X обозначает атом кислорода или серы, необязательно замещенную C1-C6алкильной группой иминогруппу или необязательно замещенную C1-C6алкильной группой метиленовую группу,
Y и Z независимо друг от друга обозначают неразветвленную или разветвленную C1-C6алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора,
при этом вышеуказанные алкильные группы совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, могут быть соединены между собой с образованием 4-8-членного кольца,
R1 обозначает однократно ненасыщенный 5-7-членный диаза- или триазагетероцикл,
при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом азота, содержат карбонильную группу, смежную с атомом азота, и дополнительно могут быть замещены по атому углерода фенильной группой, а олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным, тиенильным или хинолиновым кольцом,
причем содержащиеся в R1 фенильные группы, а также сконденсированные с бензолом гетероциклы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и йода, метильной группы, метоксигруппы, нитрогруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетиламиногруппы, ацетильной группы, цианогруппы, дифторметоксигруппы и трифторметоксигруппы, предпочтительно, однако, являются незамещенными или однозамещены атомом фтора, хлора или брома, метильной группой или метоксигруппой,
R2 обозначает атом водорода либо фенилметильную группу или C2-C7алкильную группу, которая в w-положении может быть замещена фенильной группой, пиридинильной группой, гидроксигруппой, аминогруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, алкоксикарбонильной группой, карбоксигруппой, аминокарбонильной группой, аминокарбониламиногруппой, ацетиламиногруппой, 1-пирролидинильной группой, 1-пиперидинильной группой, 4-морфолинильной группой или [бис(2-гидроксиэтил)]аминогруппой,
при этом вышеуказанные гетероциклические остатки и фенильные группы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и йода, метильной группы, алкоксигруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, C1-C3алкиламиногруппы, ди(C1-C3алкил)аминогруппы, ацетиламиногруппы, аминокарбонильной группы, цианогруппы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы, амино-C1-C3алкильной группы, C1-C3алкиламино-C1-C3алкильной группы и ди(C1-C3алкил)амино-C1-C3алкильной группы,
R3 обозначает атом водорода или C1-C3алкильную группу, при этом указанная C1-C3алкильная группа может быть соединена с присутствующей в R2 алкильной группой или присутствующим в R2 фенильным или пиридильным кольцом и атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7-членного кольца, либо
R2 и R3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
q и r, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо
q и r, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
R4 обозначает атом водорода, аминогруппу, алкиламиногруппу или диалкиламиногруппу или же, когда Y1 не представляет собой атом азота, обозначает также диалкиламинометильную группу либо обозначает фенильную, пиридинильную или диазинильную группу, каждая из которых может быть замещена атомом фтора, хлора или брома, трифторметилкарбонильной группой, метильной группой или метоксигруппой, 4-7-членную азациклоалкильную группу, 6-7-членную оксаза- или диазациклоалкильную группу или 7-9-членную азабициклоалкильную группу,
при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены через атом азота или углерода,
в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора,
вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть замещены C1-C3алкильной группой, бензильной группой, C3-C6циклоалкилалкильной группой, C1-C4алканоильной группой, ди(C1-C3алкил)аминогруппой, C1-C3алкилсульфонильной группой, алкоксикарбонильной группой, алкоксикарбонилалкильной группой, карбоксигруппой или карбоксиалкильной группой,
R5 обозначает атом водорода, C1-C3алкильную группу либо, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначает также свободную пару электронов,
R6 и R7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них обозначает атом водорода, C1-C3алкильную группу или ди(C1-C3алкил)аминогруппу и
R8 и R9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них обозначает атом водорода или C1-C3алкильную группу,
при этом все вышеуказанные алкильные группы или присутствующие в вышеуказанных остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть разветвленными или неразветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли.
2. Соединения общей формулы (I) по п.1, в которой
А обозначает атом кислорода, цианиминогруппу или фенилсульфонилиминогруппу,
X обозначает атом кислорода, иминогруппу или метиленовую группу,
Y и Z независимо друг от друга обозначают неразветвленную или разветвленную C1-C4алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора,
при этом вышеуказанные алкильные группы совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, могут быть соединены между собой с образованием 5-7-членного кольца,
R1 обозначает 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,2-дигидро-4H-тиено[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-тиено[3,2-d]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(5-оксо-4,5,7,8-тетрагидро-2-тиа-4,6-диазаазулен-6-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидротиено[3,2-d]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидротиено[2,3-d]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу или 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-тиено[2,3-d]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу,
при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциъыы дополнительно могут быть однозамещены в углеродном скелете метоксигруппой,
R2 обозначает фенилметильную группу или C2-C7алкильную группу, которая в w-положении может быть замещена фенильной группой, аминогруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой, при этом вышеуказанная фенильная группа может быть замещена амино-C1-C3алкильной группой, C1-C3алкиламино-C1-C3алкильной группой или ди(C1-C3алкил)амино-C1-C3алкильной группой,
R3 обозначает атом водорода или C1-C3алкильную группу,
R2 и R3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают 7-диметиламинометил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-ильную группу либо
R2 и R3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
q и r, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо
q и r, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
R4 обозначает атом водорода, фенильную или пиридинильную группу, каждая из которых может быть замещена атомом фтора, хлора или брома, трифторметилкарбонильной группой, метильной группой или метоксигруппой, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, пергидроазепин-1-ильную группу, 4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ильную группу, 1-метилпиперидин-4-ильную группу, 1-этилпиперидин-4-ильную группу, пиперазин-1-ильную группу, 4-ацетилпиперазин-1-ильную группу, 4-циклопропилметилпиперазин-1-ильную группу, пирролидин-1-ильную группу, 4-этилпиперазин-1-ильную группу, 4-изопропилпиперазин-1-ильную группу, пиперидин-1-ильную группу, пиперидин-4-ильную группу, морфолин-4-ильную группу, 4,4-дифторпиперидин-1-ильную группу, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ильную группу, пиридин-4-ильную группу, 3-диметиламинопиперидин-1-ильную группу, 1-этилпиперидин-4-ильную группу, 4-аминопиперидин-1-ильную группу, 4-(диметиламино)пиперидин-1-ильную группу, 4-(диэтиламинометил)пиперидин-1-ильную группу, n-трифторметилкарбонилфенильную группу, 1-бензилпиперидин-4-ильную группу, 4-бензилпиперазин-1-ильную группу, азетидин-1-ильную группу, 1-(метоксикарбонилметил)пиперидин-4-ильную группу, 1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ильную группу, 4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ильную группу, 1-карбоксиметилпиперидин-4-ильную группу, 4-карбоксиметилпиперазин-1-ильную группу, 4-метилсульфонилпиперазин-1-ильную группу или 4-метилпиперазин-1-ильную группу,
R5 обозначает атом водорода или, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначает также свободную пару электронов,
каждый из R6 и R7 обозначает атом водорода или диметиламиногруппу и
каждый из R8 и R9 обозначает атом водорода,
при этом все вышеуказанные алкильные группы, а также присутствующие в других остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть неразветвленными или разветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы, их энантиомеры, их диастереомеры и их соли.
3. Соединения общей формулы (I) по п.1, в которой
А обозначает атом кислорода или цианиминогруппу,
X обозначает атом кислорода, иминогруппу или метиленовую группу,
Y и Z независимо друг от друга обозначают метильную или этильную группу, где каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора,
при этом вышеуказанные метильная и этильная группы совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, могут быть соединены между собой с образованием 5-6-членного кольца,
R1 обозначает 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,2-дигидро-4H-тиено[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-тиено[3,2-d]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(5-оксо-4,5,7,8-тетрагидро-2-тиа-4,6-диазаазулен-6-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидротиено[3,2-d]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидротиено[2,3-d]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу или 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-тиено[2,3-d]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу,
при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы дополнительно могут быть однозамещены в углеродном скелете метоксигруппой,
R2 обозначает фенилметильную группу или C2-C7алкильную группу, которая в w-положении может быть замещена фенильной группой, аминогруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой,
при этом вышеуказанная фенильная группа может быть замещена амино-C1-C3алкильной группой, C1-C3алкиламино-C1-C3алкильной группой или ди(C1-C3алкил)амино-C1-C3алкильной группой,
R3 обозначает атом водорода или C1-C3алкильную группу,
R2 и R3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают 7-диметиламинометил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-ильную группу либо
R2 и R3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
q и r, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо
q и r, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
R4 обозначает атом водорода, фенильную или пиридинильную группу, каждая из которых может быть замещена атомом фтора, хлора или брома, трифторметилкарбонильной группой, метильной группой или метоксигруппой, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, пергидроазепин-1-ильную группу, 4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ильную группу, 1-метилпиперидин-4-ильную группу, 1-этилпиперидин-4-ильную группу, пиперазин-1-ильную группу, 4-ацетилпиперазин-1-ильную группу, 4-циклопропилметилпиперазин-1-ильную группу, пирролидин-1-ильную группу, 4-этилпиперазин-1-ильную группу, 4-изопропилпиперазин-1-ильную группу, пиперидин-1-ильную группу, пиперидин-4-ильную группу, 4-морфолин-4-ильную группу, 4,4-дифтор-1-пиперидин-1-ильную группу, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ильную группу, пиридин-4-ильную группу, 3-диметиламинопиперидин-1-ильную группу, 1-этилпиперидин-4-ильную группу, 4-аминопиперидин-1-ильную группу, 4-(диметиламино)пиперидин-1-ильную группу, 4-(диэтиламинометил)пиперидин-1-ильную группу, n-трифторметилкарбонилфенильную группу, 1-бензилпиперидин-4-ильную группу, 4-бензилпиперазин-1-ильную группу, азетидин-1-ильную группу, 1-(метоксикарбонилметил)пиперидин-4-ильную группу, 1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ильную группу, 4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ильную группу, 1-карбоксиметилпиперидин-4-ильную группу, 4-карбоксиметилпиперазин-1-ильную группу, 4-метилсульфонилпиперазин-1-ильную группу или 4-метилпиперазин-1-ильную группу,
R5 обозначает атом водорода или, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначает также свободную прЁу электронов,
каждый из R6 и R7 обозначает атом водорода или диметиламиногруппу и
каждый из R8 и R9 обозначает атом водорода,
при этом все вышеуказанные алкильные группы, а также присутствующие в других остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть неразветвленными или разветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы, их энантиомеры, их диастереомеры и их соли.
4. Соединения общей формулы (I) по п.1, выбранные из группы, включающей:
(1) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(2) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(3) [1-(3,4-диэтилбензил)-2-(1'-метил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4) [1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксо-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-4,4'-бипиридинил-1-ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(5) [2-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(6) [1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксо-2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(7) {1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(8) {1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(9) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(10) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксо-2-(4-пергидроазепин-1-илпиперидин-1-ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(11) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(12) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-(1'-метил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(13) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(14) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(15) [(R)-2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(16) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-(3-диметиламинопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(17) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(18) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(19) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(20) [(R)-2-[4-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(21) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2-дигидро-4H-тиено[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(22) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-тиено[3,2-d]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(23) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксо-2-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(24) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(5-оксо-4,5,7,8-тетрагидро-2-тиа-4,6-диазаазулен-6-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(25) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидротиено[3,2-d]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(26) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидротиено[2,3-d]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(27) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-тиено[2,3-d]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(28) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(29) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(30) [(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(31) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксо-2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(32) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксо-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-4,4'-бипиридинил-1-ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(33) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-(4,4-дифтор-1,4'-бипиперидинил-1'-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(34) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(35) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(36) [(R)-2-(4-диэтиламинометилпиперидин-1-ил)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(37) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,4]диазепан-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(38) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(39) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксо-2-(3-пиперидин-1-илазетидин-1-ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(40) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксо-2-(3-пирролидин-1-илазетидин-1-ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(41) [(R)-2-(3-диэтиламиноазетидин-1-ил)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(42) ((R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксо-2-{4-[4-(2,2,2-трифторацетил)фенил]пиперазин-1-ил}этил)амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидрю-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(43) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(44) [(R)-1-(3-аминометилбензилкарбамоил)-2-(3,4-диэтилфенил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(45) [(R)-1-(5-аминопентилкарбамоил)-2-(3,4-диэтилфенил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(46) [(R)-1-(4-аминобутилкарбамоил)-2-(3,4-диэтилфенил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(47) [(R)-2-(3,4-диэтилфенил)-1-(5-метиламинопентилкарбамоил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(48) [(R)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(49) [(R)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(50) [(R)-2-[4-(1-бензилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(51) [(R)-2-[4-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(52) [(R)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(53) [(R)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(54) [(R)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(55) [(R)-2-[4-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(56) [(R)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
[(R)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(58) [(R)-2-[4-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(59) [(R)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(60) (R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(61) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-(7-диметиламинометил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(62) [(R)-2-(4-азетидин-1-илпиперидин-1-ил)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(63) [(R)-2-(3-азепан-1-илазетидин-1-ил)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(64) этиловый эфир [1'-((R)-3-(3,4-диэтилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионил)-[4,4']бипиперидинил-1-ил]уксусной кислоты,
(65) этиловый эфир {4-[1-((R)-3-(3,4-диэтилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты,
(66) [1'-((R)-3-(3,4-диэтилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионил)-[4,4']бипиперидинил-1-ил]уксусной кислоты,
(67) {4-[1-((R)-3-(3,4-диэтилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты,
(68) этиловый эфир {4-[1-((R)-3-(3,4-диэтилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты,
(69) этиловый эфир [1'-((R)-3-(3,4-диэтилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионил)-[4,4']бипиперидинил-1-ил]уксусной кислоты,
(70) {4-[1-((R)-3-(3,4-диэтилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты,
(71) [1'-((R)-3-(3,4-диэтилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионил)-[4,4']бипиперидинил-1-ил]уксусной кислоты,
(72) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(73) N-[1-{(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиламино}-1-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-l-ил]мет-(Z)-илиден]цианамид,
(74) N-[1-{(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}-1-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]мет-(Z)-илиден]цианамид,
(75) N-[1-[(R)-2-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксоэтиламино]-1-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]мет-(Z)-илиден]цианамид,
(76) 1-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(77) 2-(3,4-диметилбензил)-1-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(78) 2-(3,4-диметилбензил)-1-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(79) 2-(3,4-диметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(80) 2-(3,4-диметилбензил)-1-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(81) 2-(3,4-диметилбензил)-1-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(82) 2-(3,4-диметилбензил)-1-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(83) {1-(3,4-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(84) {1-(3,4-диметилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(85) [1-(3,4-диметилбензил)-2-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(86) 2-(3,4-диэтилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(87) 2-(3,4-диэтилбензил)-1-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(88) метиловый эфир {1'-[4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)бутирил]-[4,4']бипиперидинил-1-ил}уксусной кислоты,
(89) {1'-[4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)бутирил]-[4,4']бипиперидинил-1-ил}уксусной кислоты,
(90) метиловый эфир (1'-{2-индан-5-илметил-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}-[4,4']бипиперидинил-1-ил)уксусной кислоты,
(91) (1'-{2-индан-5-илметил-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}-[4,4']бипиперидинил-1-ил)уксусной кислоты,
(92) 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)бутан-1,4-дион,
(93) 1-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)бутан-1,4-дион,
(94) 2-индан-5-илметил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(95) 2-индан-5-илметил-1-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(96) 1-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)бутан-1,4-дион,
(97) 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)бутан-1,4-дион,
(98) 1-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)бутан-1,4-дион,
(99) {(R)-1-(3,4-бис-пентафторэтилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(100) {(R)-1-(3-этил-4-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(101) (R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(102) (R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(103) (R)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(104) (S)-2-(3,4-диэтилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]-1-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)бутан-1,4-дион,
(105) (S)-2-(3,4-диэтилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]-1-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)бутан-1,4-дион,
(106) (S)-2-(3,4-диэтилбензил)-1-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(107) (S)-2-(3,4-диэтилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(108) (S)-1-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-2-(3,4-диэтилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(109) {(R)-1-(3,4-бис-трифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(110) (S)-2-(3,4-бис-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(111) (R)-1-(3,4-бис-трифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(112) (S)-2-(3,4-диэтилбензил)-1-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(113) (R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(114) [(R)-2-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(115) [2-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-1-(3,4-диметилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(116) (S)-2-(3,4-диэтилбензил)-1-(1'-метил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(117) (S)-1-4,4'-бипиперидинил-1-ил-2-(3,4-диэтилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(118) {(R)-1-(4-этил-3-трифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(119) {(R)-1-(4-этил-3-трифторметилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(120) [(R)-1-(4-этил-3-трифторметилбензил)-2-(1'-метил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(121) [(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-1-(4-этил-3-трифторметилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(122) [(R)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-1-(4-этил-3-трифторметилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(123) {(R)-1-(3-этил-4-трифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(124) {(R)-1-(3-этил-4-трифторметилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(125) [(R)-1-(3-этил-4-трифторметилбензил)-2-(1'-метил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(126) [(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-1-(3-этил-4-трифторметилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(127) [(R)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-1-(3-этил-4-трифторметилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
их энантиомеры, их диастереомеры и их соли.
5. Соединения общей формулы (I) по п.1, выбранные из группы, включающей:
(1) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(2) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(3) [1-(3,4-диэтилбензил)-2-(1'-метил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4) [2-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(5) [1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксо-2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(6) {1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(7) {1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксю-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(8) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(9) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксо-2-(4-пергидроазепин-1-илпиперидин-1-ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(10) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(11) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-(1'-метил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(12) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(13) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(14) [(R)-2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(15) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(16) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(17) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(18) [(R)-2-[4-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(19) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2-дигидро-4H-тиено[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(20) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-тиено[3,2-d]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(21) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксо-2-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(22) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(23) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(24) [(R)-2-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(25) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксо-2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(26) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксо-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-4,4'-бипиридинил-1-ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(27) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(28) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(29) [(R)-2-(4-диэтиламинометилпиперидин-1-ил)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(30) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,4]диазепан-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(31) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(32) [(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(33) [(R)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(34) [(R)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(35) [(R)-2-оксо-2-(4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(36) [(R)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(37) [(R)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(38) [(R)-2-[4-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(39) [(R)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(40) [(R)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(41) [(R)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил)этил]амид 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-[1,2,4]триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(42) (R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(43) [(R)-2-(4-азетидин-1-илпиперидин-1-ил)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(44) {4-[1-((R)-3-(3,4-диэтилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты,
(45) этиловый эфир {4-[1-((R)-3-(3,4-диэтилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты,
(46) этиловый эфир [1'-((R)-3-(3,4-диэтилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионил)-[4,4']бипиперидинил-1-ил]уксусной кислоты,
(47) {4-[1-((R)-3-(3,4-диэтилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты,
(48) {(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(49) N-[1-{(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтиламино}-1-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]мет-(Z)-илиден]цианамид,
(50) N-[1-{(R)-1-(3,4-диэтилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтиламино}-1-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]мет-(Z)-илиден]цианамид,
(51) N-[1-[(R)-2-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-1-(3,4-диэтилбензил)-2-оксоэтиламино]-1-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]мет-(Z)-илиден]цианамид,
(52) 2-(3,4-диметилбензил)-1-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(53) 2-(3,4-диметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(54) 2-(3,4-диметилбензил)-1-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(55) {1-(3,4-диметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(56) {1-(3,4-диметилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
[1-(3,4-диметилбензил)-2-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(58) 2-(3,4-диэтилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
(59) 2-(3,4-диэтилбензил)-1-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
их энантиомеры, их диастереомеры и их соли.
6. Физиологически совместимые соли соединений по любому из пп.1-5 с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
7. Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-5 или физиологически совместимую соль по п.6, а также необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
8. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства, предназначенного для экстренного и профилактического лечения головных болей, прежде всего мигрени, соответственно кластерной головной боли, головной боли вазомоторного характера и хронической головной боли.
9. Способ получения лекарственного средства по п.7, отличающийся тем, что соединение по любому из пп.1-6 не химическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
Текст
009984 Настоящее изобретение относится к CGRP-антагонистам общей формулы их таутомерам, их диастереомерам, их энантиомерам, их гидратам, их смесям и их солям, а также гидратам солей, прежде всего их физиологически совместимым солям с неорганическими или органическими кислотами, к содержащим эти соединения лекарственным средствам, к их применению и к способу их получения. В уровне техники известно, что такие соединения, как BIBN4096, обладают свойствами CGRPантагонистов (John J. Mallee и др., Receptor activity-modifying Protein I determines the species selectivity ofnon-peptide CGRP receptor antagonists, J. Biol. Chem., 2002, т. 277, c. 14294-14298). Другие CGRPантагонисты описаны в патентных документах US 6344449 В 1, DE 19911039 и PCT/US03/16576. В приведенной выше общей формуле (I) заместители в соответствии с первым вариантом осуществления изобретения имеют следующие значения: А обозначает атом кислорода или серы, фенилсульфонилимино- или цианиминогруппу,X обозначает атом кислорода или серы, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой иминогруппу или необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой метиленовую группу,Y и Z независимо друг от друга обозначают неразветвленную или разветвленную C1-C6 алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора,при этом вышеуказанные алкильные группы совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, могут быть соединены между собой с образованием 4-8-членного кольца,R1 обозначает насыщенный либо однократно или двукратно ненасыщенный 5-7-членный аза-, диаза-, триаза-, оксаза-, тиаза-, тиадиаза- или S,S-диоксидотиадиазагетероцикл,при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом углерода или азота, содержат одну или две карбонильные или тиокарбонильные группы, смежные с атомом азота, могут быть замещены по одному из атомов азота алкильной группой и могут быть замещены по одному или двум атомам углерода идентичными или различными заместителями, выбранными из алкильной, фенильной, фенилметильной,нафтильной, бифенилильной, пиридинильной, диазинильной, фурильной, тиенильной, пирролильной,1,3-оксазолильной, 1,3-тиазолильной, изоксазолильной, пиразолильной, 1-метилпиразолильной, имидазолильной и 1-метилимидазолильной группы, а олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным, нафтильным, пиридиновым, диазиновым, 1,3-оксазольным, тиенильным, фурановым, тиазольным, пиррольным, N-метилпиррольным либо хинолиновым кольцом, с необязательно замещенным по атому азота алкильной группой 1Hхинолин-2-оновым кольцом или с имидазольным или N-метилимидазольным кольцом или же каждая из двух олефиновых двойных связей одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным кольцом,причем содержащиеся в R1 фенильные, пиридинильные, диазинильные, фурильные, тиенильные,пирролильные,1,3-оксазолильные,1,3-тиазолильные,изоксазолильные,пиразолильные,1 метилпиразолильные, имидазолильные или 1-метилимидазолильные группы, а также сконденсированные с бензольным, тиеновым, пиридиновым и диазиновым кольцом гетероциклы дополнительно могут быть одно-, дву- или трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и йода, алкильной группы, алкоксигруппы, нитрогруппы, алкилтиогруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилсульфониламиногруппы, фенильной группы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, алкоксикарбонильной группы, карбоксигруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы,ацетильной группы, ацетиламиногруппы, пропиониламиногруппы, аминокарбонильной группы, алкиламинокарбонильной группы, диалкиламинокарбонильной группы, (4-морфолинил)карбонильной группы,(1-пирролидинил)карбонильной группы, (1-пиперидинил)карбонильной группы, (гексагидро-1 азепинил)карбонильной группы, (4-метил-1-пиперазинил)карбонильной группы, метилендиоксигруппы,аминокарбониламиногруппы, алканоильной группы, цианогруппы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы, трифторметилтиогруппы, трифторметилсульфинильной группы и трифторметилсульфонильной группы,R2 обозначает атом водорода, фенилметильную группу или C2-C7 алкильную группу, которая в положении может быть замещена циклогексильной группой, фенильной группой, пиридинильной группой, диазинильной группой, гидроксигруппой, аминогруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруп-1 009984 пой, карбоксигруппой, алкоксикарбонильной группой, аминокарбонильной группой, аминокарбониламиногруппой, ацетиламиногруппой, 1-пирролидинильной группой, 1-пиперидинильной группой, 4-(1 пиперидинил)-1-пиперидинильной группой, 4-морфолинильной группой, гексагидро-1H-1-азепинильной группой, [бис(2-гидроксиэтил)]аминогруппой, 4-алкил-1-пиперазинильной группой или 4-(-гидроксиC2-C7 алкил)-1-пиперазинильной группой, фенильную или пиридинильную группу,при этом вышеуказанные гетероциклические остатки и фенильные группы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и йода, метильной группы, алкоксигруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, C1-C3 алкиламиногруппы,ди(C1-C3 алкил)аминогруппы, ацетиламиногруппы, аминокарбонильной группы, цианогруппы, метилсульфонилоксигруппы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы, трифторметилтиогруппы, трифторметилсульфинильной группы, трифторметилсульфонильной группы, амино-C1-C3 алкильной группы,C1-C3 алкиламино-C1-C3 алкильной группы и ди(C1-C3 алкил)амино-C1-C3 алкильной группы,R3 обозначает атом водорода или необязательно замещенную фенильной или пиридинильной группой C1-C3 алкильную группу, при этом указанная C1-C3 алкильная группа может быть соединена с присутствующей в R2 алкильной группой или присутствующим в R2 фенильным или пиридильным кольцом и атомом азота, к которому они присоединены, с образованием кольца, илиR2 и R3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы в которой Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой свободную пару электронов,обозначает также атом азота,q и r, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0, 1 или 2 либоq и r, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,R4 обозначает атом водорода, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкильную группу, циклоалкильную группу, амино-C2-C7 алкильную группу, алкиламино-C2-C7 алкильную группу,диалкиламино-C2-C7 алкильную группу, аминоиминометильную группу, аминокарбониламиногруппу,алкиламинокарбониламиногруппу, циклоалкиламинокарбониламиногруппу, фениламинокарбониламиногруппу, аминокарбонилалкильную группу, аминокарбониламиноалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу или карбоксиалкильную группу или же, когда Y1 не представляет собой атом азота, обозначает также карбоксигруппу, аминометильную группу, алкиламинометильную группу или диалкиламинометильную группу либо обозначает фенильную, пиридинильную, диазинильную, 1-нафтильную, 2-нафтильную, пиридинилкарбонильную или фенилкарбонильную группу, каждая из которых может быть одно-, дву- или трехзамещена в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и йода, алкильной группы, алкоксигруппы, метилсульфонилоксигруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы,гидроксигруппы, аминогруппы, ацетиламиногруппы, аминокарбонильной группы, аминокарбониламиногруппы, аминокарбониламинометильной группы, цианогруппы, карбоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, карбоксиалкильной группы, алкоксикарбонилалкильной группы, алканоильной группы, (диалкиламино)алканоильной группы, -(диалкиламино)алкильной группы, -(диалкиламино)гидроксиалкильной группы, -(карбокси)алканоильной группы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы, трифторметилтиогруппы, трифторметилсульфинильной группы и трифторметилсульфонильной группы, 4-10-членную азациклоалкильную группу, 6-10-членную оксаза-, тиаза- или диазациклоалкильную группу, 6-10-членную азабициклоалкильную группу, 1-алкил-4-пиперидинилкарбонильную либо 4-алкил-1-пиперазинилкарбонильную группу, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены через атом азота или углерода, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора, вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы, а также 1-алкил-4-пиперидинилкарбонильная и 4-алкил-1-пиперазинилкарбонильная группы могут быть одно- либо многозамещены в кольце C1-C7 алкильной группой или однозамещены в кольце фенил-C1-C3 алкильной группой, алканоильной группой, диалкиламиногруппой, фенилкарбонильной группой, пиридинилкарбонильной группой, карбоксигруппой, карбоксиалканоильной группой, карбоксиалкильной группой, алкоксикарбонилалкильной группой, алкоксикарбонильной группой, аминокарбонильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алкилсульфонильной группой, циклоалкильной группой или циклоалкилалкильной группой либо необязательно замещенной в кольце алкилом циклоалкилкарбонильной, азациклоалкилкарбонильной, диазациклоалкилкарбонильной или оксазациклоалкилкарбонильной группой, причем содержащиеся в этих заместителях алициклические фрагменты имеют по-2 009984 3-10 кольцевых членов, а гетероалициклические фрагменты имеют по 4-10 кольцевых членов и содержащиеся в вышеуказанных остатках фенильные и пиридинильные остатки в свою очередь могут быть одно-, дву- или трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и йода, алкильной группы, алкоксигруппы, метилсульфонилоксигруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, ацетиламиногруппы, аминокарбонильной группы, аминокарбониламиногруппы, аминокарбониламинометильной группы, цианогруппы, карбоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, карбоксиалкильной группы, алкоксикарбонилалкильной группы, алканоильной группы, -(диалкиламино)алканоильной группы, -(карбокси)алканоильной группы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы, трифторметилтиогруппы, трифторметилсульфинильной группы и трифторметилсульфонильной группы,R5 обозначает атом водорода, C1-C4 алкильный остаток, при этом неразветвленный алкильный остаток может быть замещен в -положении фенильной группой, пиридинильной группой, диазинильной группой, аминогруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, 1-пирролидинильной группой, 1 пиперидинильной группой, 4-метил-1-пиперазинильной группой, 4-морфолинильной группой или гексагидро-1H-1-азепинильной группой, алкоксикарбонильную группу, цианогруппу или аминокарбонильную группу или же, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначает также свободную пару электронов либо, когда Y1 не представляет собой атом азота, обозначает также атом фтора илиR4 совместно с R5 и Y1 обозначают 4-7-членное циклоалифатическое кольцо, в котором одна метиленовая группа может быть заменена на группу -NH- или -N(алкил)-, при этом присоединенный к атому азота в вышеуказанной группе R4 атом водорода может быть заменен на защитную группу,R6 и R7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них обозначает атом водорода, C1-C3 алкильную группу или диалкиламиногруппу или же, когда Y1 не представляет собой атом азота,обозначает также атом фтора иR8 и R9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них обозначает атом водорода или C1-C3 алкильную группу, при этом все вышеуказанные алкильные группы и алкоксигруппы, а также присутствующие в других вышеуказанных остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть неразветвленными или разветвленными, причем каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора,все вышеуказанные циклоалкильные группы, а также присутствующие в других вышеуказанных остатках циклоалкильные группы могут содержать, если не указано иное, от 3 до 10 атомов углерода,причем каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора,все вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы, и под указанными в приведенных выше и ниже значениях заместителей защитными группами подразумеваются обычно используемые в химии пептидов защитные группы, прежде всего необязательно замещенная в фенильном ядре атомом галогена, нитрогруппой либо фенильной группой, одной или двумя метоксигруппами фенилалкоксикарбонильная группа с 1-3 атомами углерода в алкоксильном фрагменте,например бензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная, 4-нитробензилоксикарбонильная,4-метоксибензилоксикарбонильная, 2-хлорбензилоксикарбонильная, 3-хлорбензилоксикарбонильная, 4 хлорбензилоксикарбонильная, 4-бифенилил-,-диметилбензилоксикарбонильная или 3,5-диметокси,-диметилбензилоксикарбонильная группа, алкоксикарбонильная группа с в общей сложности 1-5 атомами углерода в алкильном фрагменте, например метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, нпропоксикарбонильная,изопропоксикарбонильная,н-бутоксикарбонильная,1-метилпропоксикарбонильная, 2-метилпропоксикарбонильная или трет-бутилоксикарбонильная группа, аллилоксикарбонильная, 2,2,2-трихлор-(1,1-диметилэтокси)карбонильная или 9-флуоренилметоксикарбонильная группа либо формильная, ацетильная или трифторацетильная группа. Во втором варианте осуществления настоящего изобретения заместители в предлагаемых в нем соединениях приведенной выше общей формулы (I) имеют следующие значения: А, X, Y, Z, R2 и R3 имеют указанные выше при описании первого варианта осуществления изобретения значения, аR1 обозначает однократно или двукратно ненасыщенный 5-7-членный аза-, диаза-, триаза- или тиазагетероцикл,при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом углерода или азота, содержат одну или две карбонильные группы, смежные с атомом азота, и могут быть замещены по атому углерода фенильной, пиридинильной, диазинильной, тиенильной, пирролильной, 1,3-тиазолильной, изоксазолильной, пиразолильной или 1-метилпиразолильной группой, а олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным, нафтильным, пиридиновым, диазиновым, тиенильным или хинолиновым кольцом или с необязательно замещенным по атому азота метильной группой 1H-хинолин-2-оновым кольцом,-3 009984 причем содержащиеся в R1 фенильные, пиридинильные, диазинильные, тиенильные, пирролильные,1,3-тиазолильные, изоксазолильные, пиразолильные или 1-метилпиразолильные группы, а также сконденсированные с бензольным, пиридиновым и диазиновым кольцом гетероциклы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и йода, алкильной группы, алкоксигруппы, нитрогруппы,дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетиламиногруппы, ацетильной группы, цианогруппы, дифторметоксигруппы и трифторметоксигруппы, при этом все вышеуказанные алкильные группы или присутствующие в вышеуказанных остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть разветвленными или неразветвленными, причем каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, и вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы. В третьем варианте осуществления настоящего изобретения заместители в предлагаемых в нем соединениях приведенной выше общей формулы (I) имеют следующие значения: А, X, Y, Z, R2 и R3 имеют указанные при описании первого варианта осуществления изобретения значения, а R1 обозначает однократно ненасыщенный 5-7-членный диаза- или триазагетероцикл,при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом азота, содержат карбонильную группу, смежную с атомом азота, и дополнительно могут быть замещены по атому углерода фенильной группой, а олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным, тиенильным или хинолиновым кольцом,причем содержащиеся в R1 фенильные группы, а также сконденсированные с бензольным кольцом гетероциклы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и йода, метильной группы, метоксигруппы, нитрогруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетиламиногруппы, ацетильной группы, цианогруппы, дифторметоксигруппы и трифторметоксигруппы, предпочтительно, однако, являются незамещенными или однозамещены атомом фтора, хлора или брома, метильной группой или метоксигруппой, при этом все вышеуказанные алкильные группы, а также присутствующие в других остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть неразветвленными или разветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями,выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы. В четвертом варианте осуществления настоящего изобретения заместители в предлагаемых в нем соединениях приведенной выше общей формулы (I) имеют следующие значения: А, X, Y, Z, R2 и R3 имеют указанные при описании первого варианта осуществления изобретения значения, аR1 обозначает 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро 1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ильную группу,4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3 ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,2-дигидро-4H-тиено[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиперидин-1 ильную группу, 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-тиено[3,2-d]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4(5-оксо-4,5,7,8-тетрагидро-2-тиа-4,6-диазаазулен-6-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,2,4,5 тетрагидротиено[3,2-d]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидротиено[2,3-d]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу или 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-тиено[2,3d]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу,причем вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы дополнительно могут быть однозамещены в углеродном скелете метоксигруппой,при этом вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы. В пятом варианте осуществления настоящего изобретения заместители в предлагаемых в нем соединениях приведенной выше общей формулы (I) имеют следующие значения: А, X, Y, Z и R1 имеют указанные выше при описании первого варианта осуществления изобретения значения, аR2 обозначает атом водорода или фенилметильную группу либо C2-C7 алкильную группу, которая в-положении может быть замещена фенильной группой, пиридинильной группой, гидроксигруппой,аминогруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, карбоксигруппой, алкоксикарбонильной группой, аминокарбонильной группой, аминокарбониламиногруппой, ацетиламиногруппой, 1 пирролидинильной группой, 1-пиперидинильной группой, 4-морфолинильной группой или [бис(2 гидроксиэтил)]аминогруппой,-4 009984 при этом вышеуказанные гетероциклические остатки и фенильные группы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и йода, метильной группы, алкоксигруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, C1-C3 алкиламиногруппы,ди(C1-C3 алкил)аминогруппы, ацетиламиногруппы, аминокарбонильной группы, цианогруппы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы, амино-C1-C3 алкильной группы, C1-C3 алкиламино-C1C3 алкильной группы и ди(C1-C3 алкил)амино-C1-C3 алкильной группы,R3 обозначает атом водорода или C1-C3 алкильную группу, при этом указанная C1-C3 алкильная группа может быть соединена с присутствующей в R2 алкильной группой или присутствующим в R2 фенильным или пиридильным кольцом и атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7 членного кольца, илиR2 и R3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы в которой Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой свободную пару электронов,обозначает также атом азота,q и r, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либоq и r, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,R4 обозначает атом водорода, аминогруппу, алкиламиногруппу или диалкиламиногруппу или же,когда Y1 не представляет собой атом азота, обозначает также диалкиламинометильную группу либо обозначает фенильную, пиридинильную или диазинильную группу, каждая из которых может быть замещена атомом фтора, хлора или брома, трифторметилкарбонильной группой, метильной группой или метоксигруппой, 4-7-членную азациклоалкильную группу, 6-7-членную оксаза- либо диазациклоалкильную группу или 7-9-членную азабициклоалкильную группу,при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены через атом азота или углерода,в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора и вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть замещены C1-C3 алкильной группой,бензильной группой, C3-C6 циклоалкилалкильной группой, C1-C4 алканоильной группой, ди(C1C3 алкил)аминогруппой, C1-C3 алкилсульфонильной группой, алкоксикарбонильной группой, алкоксикарбонилалкильной группой, карбоксигруппой или карбоксиалкильной группой,R5 обозначает атом водорода, C1-C3 алкильную группу либо, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначает также свободную пару электронов,R6 и R7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них обозначает атом водорода, C1-C3 алкильную группу или ди(C1-C3 алкил)аминогруппу иR8 и R9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них обозначает атом водорода или C1-C3 алкильную группу,при этом все вышеуказанные алкильные группы, а также присутствующие в других остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть неразветвленными или разветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы. В шестом варианте осуществления настоящего изобретения заместители в предлагаемых в нем соединениях приведенной выше общей формулы (I) имеют следующие значения: А, X, Y, Z и R1 имеют указанные при описании первого варианта осуществления изобретения значения, аR2 обозначает фенилметильную группу или C2-C7 алкильную группу, которая в -положении может быть замещена фенильной группой, аминогруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой, при этом вышеуказанная фенильная группа может быть замещена амино-C1-C3 алкильной, C1-C3 алкиламиноC1-C3 алкильной или ди(C1-C3 алкил)амино-C1-C3 алкильной группой,R3 обозначает атом водорода или C1-C3 алкильную группу,R2 и R3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают 7 диметиламинометил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-ильную группу либоR2 и R3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы в которой Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой свободную пару электронов,обозначает также атом азота,q и r, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либоq и r, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,R4 обозначает атом водорода, фенильную или пиридинильную группу, каждая из которых может быть замещена атомом фтора, хлора или брома, трифторметилкарбонильной группой, метильной группой или метоксигруппой, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, пергидроазепин-1-ильную группу,4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ильную группу, 1-метилпиперидин-4-ильную группу, 1-этилпиперидин 4-ильную группу,пиперазин-1-ильную группу,4-ацетилпиперазин-1-ильную группу,4 циклопропилметилпиперазин-1-ильную группу, пирролидин-1-ильную группу, 4-этилпиперазин-1 ильную группу, 4-изопропилпиперазин-1-ильную группу, пиперидин-1-ильную группу, пиперидин-4 ильную группу, морфолин-4-ильную группу, 4,4-дифторпиперидин-1-ильную группу, 8-метил-8 азабицикло[3.2.1]окт-3-ильную группу, пиридин-4-ильную группу, 3-диметиламинопиперидин-1-ильную группу, 1-этилпиперидин-4-ильную группу, 4-аминопиперидин-1-ильную группу, 4-(диметиламино)пиперидин-1-ильную группу, 4-(диэтиламинометил)пиперидин-1-ильную группу, n-трифторметилкарбонилфенильную группу, 1-бензилпиперидин-4-ильную группу, 4-бензилпиперазин-1-ильную группу,азетидин-1-ильную группу, 1-(метоксикарбонилметил)пиперидин-4-ильную группу, 1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ильную группу,4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ильную группу,1 карбоксиметилпиперидин-4-ильную группу,4-карбоксиметилпиперазин-1-ильную группу,4 метилсульфонилпиперазин-1-ильную группу или 4-метилпиперазин-1-ильную группу,R5 обозначает атом водорода или же, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначает также свободную пару электронов,каждый из R6 и R7 обозначает атом водорода или диметиламиногруппу и каждый из R8 и R9 обозначает атом водорода,при этом все вышеуказанные алкильные группы, а также присутствующие в других остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть неразветвленными или разветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы,причем в каждом из вышеописанных вариантов осуществления изобретения важное значение придается тем соединениям, в которых(I) А обозначает атом кислорода, цианиминогруппу или фенилсульфонилиминогруппу,X обозначает атом кислорода, иминогруппу или метиленовую группу иY и Z независимо друг от друга обозначают неразветвленную или разветвленную C1-C4 алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, при этом вышеуказанные алкильные группы совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, могут быть соединены между собой с образованием 5-7-членного кольца,а особо важное значение придается тем соединениям, в которых(II) А обозначает атом кислорода или цианиминогруппу,X обозначает атом кислорода, иминогруппу или метиленовую группу иY и Z независимо друг от друга обозначают метильную или этильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора,при этом вышеуказанные метильные и этильные группы совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, могут быть соединены между собой с образованием 5- или 6-членного кольца. В седьмом варианте осуществления настоящего изобретения заместители в предлагаемых в нем соединениях приведенной выше общей формулы (I) имеют следующие значения: А обозначает атом кислорода, цианиминогруппу или фенилсульфонилиминогруппу,X обозначает атом кислорода или серы, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой иминогруппу или необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой метиленовую группу,Y и Z независимо друг от друга обозначают неразветвленную или разветвленную C1-C6 алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора,при этом вышеуказанные алкильные группы совместно с атомами углерода, с которыми они связа-6 009984 ны, могут быть соединены между собой с образованием 4-8-членного кольца,R1 обозначает однократно ненасыщенный 5-7-членный диаза- или триазагетероцикл,при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом азота, содержат карбонильную группу, смежную с атомом азота, и дополнительно могут быть замещены по атому углерода фенильной группой, а олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным, тиенильным или хинолиновым кольцом,причем содержащиеся в R1 фенильные группы, а также сконденсированные с бензолом гетероциклы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и йода, метильной группы, метоксигруппы, нитрогруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы,аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетиламиногруппы, ацетильной группы, цианогруппы, дифторметоксигруппы и трифторметоксигруппы, предпочтительно, однако, являются незамещенными или однозамещены атомом фтора, хлора или брома, метильной группой или метоксигруппой,R2 обозначает атом водорода либо фенилметильную группу или C2-C7 алкильную группу, которая в-положении может быть замещена фенильной группой, пиридинильной группой, гидроксигруппой,аминогруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, алкоксикарбонильной группой, карбоксигруппой, аминокарбонильной группой, аминокарбониламиногруппой, ацетиламиногруппой, 1 пирролидинильной группой, 1-пиперидинильной группой, 4-морфолинильной группой или [бис(2 гидроксиэтил)]аминогруппой,при этом вышеуказанные гетероциклические остатки и фенильные группы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и йода, метильной группы, алкоксигруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, C1-C3 алкиламиногруппы,ди(C1-C3 алкил)аминогруппы, ацетиламиногруппы, аминокарбонильной группы, цианогруппы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы, амино-C1-C3 алкильной группы, C1-C3 алкиламино-C1C3 алкильной группы и ди(C1-C3 алкил)амино-C1-C3 алкильной группы,R3 обозначает атом водорода или C1-C3 алкильную группу, при этом указанная C1-C3 алкильная группа может быть соединена с присутствующей в R2 алкильной группой или присутствующим в R2 фенильным или пиридильным кольцом и атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7 членного кольца, либоR2 и R3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы в которой Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой свободную пару электронов,обозначает также атом азота,q и r, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либоq и r, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,R4 обозначает атом водорода, аминогруппу, алкиламиногруппу или диалкиламиногруппу или же,когда Y1 не представляет собой атом азота, обозначает также диалкиламинометильную группу либо обозначает фенильную, пиридинильную или диазинильную группу, каждая из которых может быть замещена атомом фтора, хлора или брома, трифторметилкарбонильной группой, метильной группой или метоксигруппой, 4-7-членную азациклоалкильную группу, 6-7-членную оксаза- или диазациклоалкильную группу или 7-9-членную азабициклоалкильную группу,при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены через атом азота или углерода,в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора,вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть замещены C1-C3 алкильной группой,бензильной группой, C3-C6 циклоалкилалкильной группой, C1-C4 алканоильной группой, ди(C1C3 алкил)аминогруппой, C1-C3 алкилсульфонильной группой, алкоксикарбонильной группой, алкоксикарбонилалкильной группой, карбоксигруппой или карбоксиалкильной группой,R5 обозначает атом водорода, C1-C3 алкильную группу либо, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначает также свободную пару электронов,R6 и R7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них обозначает атом водорода, C1-C3 алкильную группу или ди(C1-C3 алкил)аминогруппу иR8 и R9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них обозначает атом водоро-7 009984 да или C1-C3 алкильную группу,при этом все вышеуказанные алкильные группы или присутствующие в вышеуказанных остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть разветвленными или неразветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы. В восьмом варианте осуществления настоящего изобретения заместители в предлагаемых в нем соединениях приведенной выше общей формулы (I) имеют следующие значения: А обозначает атом кислорода, цианиминогруппу или фенилсульфонилиминогруппу,X обозначает атом кислорода, иминогруппу или метиленовую группу,Y и Z независимо друг от друга обозначают неразветвленную или разветвленную C1-C4 алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора,при этом вышеуказанные алкильные группы совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, могут быть соединены между собой с образованием 5-7-членного кольца,R1 обозначает 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро 1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ильную группу,4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3 ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,2-дигидро-4H-тиено[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиперидин-1 ильную группу, 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-тиено[3,2-d]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4(5-оксо-4,5,7,8-тетрагидро-2-тиа-4,6-диазаазулен-6-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,2,4,5 тетрагидротиено[3,2-d]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидротиено[2,3-d]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу или 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-тиено[2,3d]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу,при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы дополнительно могут быть однозамещены в углеродном скелете метоксигруппой,R2 обозначает фенилметильную группу или C2-C7 алкильную группу, которая в -положении может быть замещена фенильной группой, аминогруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой, при этом вышеуказанная фенильная группа может быть замещена амино-C1-C3 алкильной группой, C1C3 алкиламино-C1-C3 алкильной группой или ди(C1-C3 алкил)амино-C1-C3 алкильной группой,R3 обозначает атом водорода или C1-C3 алкильную группу,R2 и R3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают 7-диметиламинометил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-ильную группу либоR2 и R3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы в которой Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой свободную пару электронов,обозначает также атом азота,q и r, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либоq и r, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,R4 обозначает атом водорода, фенильную или пиридинильную группу, каждая из которых может быть замещена атомом фтора, хлора или брома, трифторметилкарбонильной группой, метильной группой или метоксигруппой, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, пергидроазепин-1-ильную группу,4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ильную группу, 1-метилпиперидин-4-ильную группу, 1-этилпиперидин 4-ильную группу,пиперазин-1-ильную группу,4-ацетилпиперазин-1-ильную группу,4 циклопропилметилпиперазин-1-ильную группу, пирролидин-1-ильную группу, 4-этилпиперазин-1 ильную группу, 4-изопропилпиперазин-1-ильную группу, пиперидин-1-ильную группу, пиперидин-4 ильную группу, морфолин-4-ильную группу, 4,4-дифторпиперидин-1-ильную группу, 8-метил-8 азабицикло[3.2.1]окт-3-ильную группу, пиридин-4-ильную группу, 3-диметиламинопиперидин-1-ильную группу,1-этилпиперидин-4-ильную группу,4-аминопиперидин-1-ильную группу,4(диметиламино)пиперидин-1-ильную группу, 4-(диэтиламинометил)пиперидин-1-ильную группу, nтрифторметилкарбонилфенильную группу, 1-бензилпиперидин-4-ильную группу, 4-бензилпиперазин-1 ильную группу, азетидин-1-ильную группу, 1-(метоксикарбонилметил)пиперидин-4-ильную группу, 1(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ильную группу,4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ильную группу, 1-карбоксиметилпиперидин-4-ильную группу, 4-карбоксиметилпиперазин-1-ильную группу, 4 метилсульфонилпиперазин-1-ильную группу или 4-метилпиперазин-1-ильную группу,R5 обозначает атом водорода или, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначает также сво-8 009984 бодную пару электронов,каждый из R6 и R7 обозначает атом водорода или диметиламиногруппу и каждый из R8 и R9 обозначает атом водорода,при этом все вышеуказанные алкильные группы, а также присутствующие в других остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть неразветвленными или разветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы. В девятом варианте осуществления настоящего изобретения заместители в предлагаемых в нем соединениях приведенной выше общей формулы (I) имеют следующие значения: А обозначает атом кислорода или цианиминогруппу,X обозначает атом кислорода, иминогруппу или метиленовую группу,Y и Z независимо друг от друга обозначают метильную или этильную группу, где каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, при этом вышеуказанные метильная и этильная группы совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, могут быть соединены между собой с образованием 5-6-членного кольца,R1 обозначает 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4(2-оксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро 1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ильную группу,4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3 ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,2-дигидро-4H-тиено[3,4-d]пиримидин-3-ил)пиперидин-1 ильную группу, 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-тиено[3,2-d]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4(5-оксо-4,5,7,8-тетрагидро-2-тиа-4,6-диазаазулен-6-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,2,4,5 тетрагидротиено[3,2-d]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидротиено[2,3-d]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу или 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2H-тиено[2,3d]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу,при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы дополнительно могут быть однозамещены в углеродном скелете метоксигруппой,R2 обозначает фенилметильную группу или C2-C7 алкильную группу, которая в -положении может быть замещена фенильной группой, аминогруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой, при этом вышеуказанная фенильная группа может быть замещена амино-C1-C3 алкильной группой, C1C3 алкиламино-C1-C3 алкильной группой или ди(C1-C3 алкил)амино-C1-C3 алкильной группой,R3 обозначает атом водорода или C1-C3 алкильную группу,R2 и R3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают 7 диметиламинометил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-ильную группу либоR2 и R3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы в которой Y1 обозначает атом углерода или же, когда R5 представляет собой свободную пару электронов,обозначает также атом азота,q и r, когда Y1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либоq и r, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,R4 обозначает атом водорода, фенильную или пиридинильную группу, каждая из которых может быть замещена атомом фтора, хлора или брома, трифторметилкарбонильной группой, метильной группой или метоксигруппой, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, пергидроазепин-1-ильную группу,4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ильную группу, 1-метилпиперидин-4-ильную группу, 1-этилпиперидин 4-ильную группу,пиперазин-1-ильную группу,4-ацетилпиперазин-1-ильную группу,4 циклопропилметилпиперазин-1-ильную группу, пирролидин-1-ильную группу, 4-этилпиперазин-1 ильную группу, 4-изопропилпиперазин-1-ильную группу, пиперидин-1-ильную группу, пиперидин-4 ильную группу, 4-морфолин-4-ильную группу, 4,4-дифтор-1-пиперидин-1-ильную группу, 8-метил-8 азабицикло[3.2.1]окт-3-ильную группу, пиридин-4-ильную группу, 3-диметиламинопиперидин-1-ильную группу,1-этилпиперидин-4-ильную группу,4-аминопиперидин-1-ильную группу,4(диметиламино)пиперидин-1-ильную группу, 4-(диэтиламинометил)пиперидин-1-ильную группу, nтрифторметилкарбонилфенильную группу, 1-бензилпиперидин-4-ильную группу, 4-бензилпиперазин-1 ильную группу, азетидин-1-ильную группу, 1-(метоксикарбонилметил)пиперидин-4-ильную группу, 1(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ильную группу,4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ильную группу, 1-карбоксиметилпиперидин-4-ильную группу, 4-карбоксиметилпиперазин-1-ильную группу, 4-9 009984 метилсульфонилпиперазин-1-ильную группу или 4-метилпиперазин-1-ильную группу,R5 обозначает атом водорода или, когда Y1 представляет собой атом азота, обозначает также свободную пару электронов,каждый из R6 и R7 обозначает атом водорода или диметиламиногруппу и каждый из R8 и R9 обозначает атом водорода,при этом все вышеуказанные алкильные группы, а также присутствующие в других остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть неразветвленными или разветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы. В качестве примера наиболее предпочтительных соединений приведенной выше общей формулы (I) можно назвать следующие:
МПК / Метки
МПК: C07D 401/14
Метки: средств, применение, также, лекарственных, качестве, получения, выбранные, антагонисты, способ
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-9984-vybrannye-cgrp-antagonisty-sposob-ih-polucheniya-a-takzhe-ih-primenenie-v-kachestve-lekarstvennyh-sredstv.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Выбранные cgrp – антагонисты, способ их получения, а также их применение в качестве лекарственных средств</a>
Селективные cgrp-антагонисты, способ их получения, их физиологически совместимые соли, а также их применение в качестве лекарственных средств
Номер патента: 9219
Опубликовано: 28.12.2007
Авторы: Рудольф Клаус, Лустенбергер Филиппо, Шиндлер Маркус, Додс Хенри, Мюллер Штефан Георг, Бауер Эккхарт, Дрейер Александер, Арндт Кирстен, Штенкамп Дирк
МПК: A61P 25/06, C07D 401/04, A61K 31/4545...
Метки: физиологически, соли, качестве, средств, способ, получения, совместимые, лекарственных, также, применение, cgrp-антагонисты, селективные
Формула / Реферат:
1. CGRP-антагонисты общей формулы в которой А обозначает атом кислорода или серы, фенилсульфонилиминогруппу или цианиминогруппу, X обозначает атом кислорода или серы, необязательно замещенную С1-С6алкильной группой иминогруппу или необязательно замещенную С1-С6алкильной группой метиленовую группу, U обозначает C1-С6алкильную, С2-С6алкенильную или С2-С6алкинильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора,...
Эфиры флуоренкарбоновых кислот, способ их получения, а также их применение в качестве лекарственных средств
Номер патента: 6966
Опубликовано: 30.06.2006
Авторы: Моршхойзер Герд, Райхль Рихард, Майсснер Хельмут, Шпек Георг, Гермейер Забине, Пестель Забине, Пипер Михаэль П., Поль Геральд
МПК: A61P 1/06, A61K 31/439, A61P 11/06...
Метки: средств, кислот, применение, также, лекарственных, получения, способ, эфиры, флуоренкарбоновых, качестве
Формула / Реферат:
1. Соединения общей формулы 1 в которой А обозначает остаток с двумя связями, выбранный из группы, включающей X- обозначает однозарядный анион, R обозначает гидроксигруппу, метил, этил, -CF3, CHF2 или фтор, R1 и R2 имеют идентичные или различные значения и представляют собой -C1-C5алкил, который необязательно может быть замещен -C3-C6циклоалкилом, гидроксигруппой или галогеном, либо R1 и R2 совместно обозначают -C3-C5алкиленовый мостик и R3,...
Азабициклические соединения, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств, в частности, в качестве антибактериальных средств
Номер патента: 4920
Опубликовано: 28.10.2004
Авторы: Роулендс Дэвид Ален, Фроментэн Клод, Лампила Максим, Асзоди Жозеф
МПК: A61K 31/529, C07D 487/08, A61P 31/04...
Метки: средств, лекарственных, применение, антибактериальных, азабициклические, соединения, получения, способ, качестве, частности
Формула / Реферат:
1. Соединение общей формулы (I) или одна из его солей с основанием или с кислотой в которой R1 означает атом водорода, радикал COOH, CN, COOR, CONR6R7, (CH2)n'R5 или радикал где R выбирают из группы, состоящей из алкила с 1-6 атомами углерода, возможно замещенного пиридилом или карбамоилом; -CH2-алкенила, содержащего в целом 3-9 атомов углерода; арила с 6-10 атомами углерода или аралкила с 7-11 атомами углерода, причем арильное или...
Производные 4,5-диарилоксазолов, способ их получения и применение в качестве лекарственных средств
Номер патента: 2156
Опубликовано: 24.12.2001
Авторы: Табути Сейитиро, Танигути Киеси, Окицу Осаму, Хаттори Коудзи, Цубаки Казунори
МПК: C07D 263/32, A61K 31/42, A61P 9/00...
Метки: средств, применение, получения, качестве, лекарственных, 4,5-диарилоксазолов, способ, производные
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы где R1 обозначает карбокси или защищенный карбокси, R2 обозначает арил или замещенный арил, R3 обозначает арил или замещенный арил, R4 обозначает водород, C1-С6-алкил, гидрокси или арил, А1 обозначает C1-C6-алкилен, , -А3- обозначает , (где -А4- обозначает связь, CH2- или -СО- и обозначает цикло (C5-C8)алкен, цикло(С7-С8)алкан, бициклогептан, бициклогептен, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, азетидин, пирролидин...
Ароматические амиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
Номер патента: 3275
Опубликовано: 24.04.2003
Авторы: Лорэн Патрик, Клиш Мишель, Асслейн Жан-Люк, Перье Анн-Мари, Мусицки Бранислав
МПК: A61P 3/04, C07H 17/075, A61K 31/7048...
Метки: лекарственных, ароматические, применение, способ, качестве, получения, средств, амиды
Формула / Реферат:
1. Соединения формулы (I) в которой Y означает атом кислорода или радикал N-Nалк1 или NOалк2 в котором алк1 и алк2 означают радикал алкил, содержащий до 12 атомов углерода, при необходимости прерванный одним или несколькими атомами кислорода, серы или азота, при необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена, радикалом арил [при необходимости замещенным одним или несколькими атомами галогена], гетероциклическим радикалом,...
Предыдущий патент: Лекарственное средство для профилактики и лечения артериосклероза и гипертензии
Следующий патент: Новый способ получения рофлумиласта
Случайный патент: Способ выплавки чугуна в вагранках (варианты)