Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

009700 Область техники Настоящее изобретение относится к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы(NNRTI), активным против ВИЧ-1 и имеющим улучшенную устойчивость и фармакокинетический профиль. Изобретение также относится к новым промежуточным соединениям при синтезе указанных соединений и к применению этих соединений в противовирусных способах и композициях. Уровень техники Ранее направленные на рассмотрение заявки РСТ WO 02/070516 и WO 03/020705 заявляют новыеR2 представляет собой необязательно замещенный азотсодержащий гетероцикл, такой как пиридил;R4-R7 независимо друг от друга выбраны из Н, C1-C6-алкила, С 2-С 6-алкенила, С 2-С 6-алкинила, галоген-С 1-С 6-алкила, С 1-С 6-алканоила, галоген-С 1-С 6-алканоила, C1-С 6-алкоксигруппы, галоген-С 1-С 6 алкокси-группы, С 1-С 6-алкилокси-С 1-С 6-алкила, галоген-С 1-С 6-алкилокси-С 1-С 6-алкила, гидрокси-С 1-С 6 алкила, амино-С 1-С 6-алкила, карбокси-С 1-С 6-алкила, циано-С 1-С 6-алкила, амино-, карбоксигруппы, карбамоила, цианогруппы, галогена, гидрокси-, кетогруппы и др.;Ra и Rb независимо друг от друга представляют собой Н, C1-С 3-алкил, ОН, или Ra и Rb вместе представляют собой =O;n и m независимо друг от друга принимают значения 0 или 1; с равно 1, 2 или 3; и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. В примере 20 публикации WO 02/070516 раскрыто соединение которое, как утверждается, имеет ED50 7 нМ относительно естественного типа ВИЧ (ВИЧIIIB). Наша находящаяся на одновременном рассмотрении, но в качестве даты приоритета, неопубликованная заявка РСТ WO 04/021969, раскрывает в целом соединения общей формулы I, приведенной выше,но где R2 представляет собой пирид-2-ил, замещенный в 5-ом положении группой формулы -(CHR11)P-E(CHR11)q-R10, где Е представляет собой -СН 2-, -СНОН-, -С=O-, -NR9-, -О-, -S-, -S(=O)2-; р и q независимо друг от друга принимают значения 0, 1 или 2, где p+q2;R10 представляет собой моноциклическое кольцо, которое необязательно замещено атомом галогена, циано-группой, морфолинометил- или морфолинокетогруппой; иR11 независимо представляет собой Н, C1-С 3-алкил, галогензамещенный С 1-С 3-алкил или гидроксигруппу. Хотя мочевинные и тиомочевинные NNRTI, описанные в приведенных выше документах, исключительно активны в отношении обратной транскриптазы, особенно обратной транскриптазы ВИЧ-1, природа вируса ВИЧ с его экстремальной потерей репликативной вероятности и последующей тенденции к быстрому развитию устойчивости, вызывает потребность в разработке других противовирусных агентов с усиленными противовирусными свойствами в отношении проблематичных отвергающих лекарства мутантов, особенно в положениях RT100, 102 и/или 181. Краткое описание изобретения В соответствии с первым аспектом изобретения предложены соединения формулы Z где А представляет собой СН или N;R1 представляет собой заместитель у атома углерода в кольце, содержащем А, выбранным из-C1-С 3-алкил-ОН или их С 1-С 4-алкиловых простых эфиров или сложных эфиров;-(О-С 1-С 3-алкил)Q-О-Rx; и 5- или 6-членного ароматического кольца, содержащего 1-3-гетероатома; р и q независимо друг от друга выбраны из 1 или 2;Rx независимо выбран из Н, С 1-С 4-алкила или ацетила; или пара Rx вместе с соседним атомом N может образовывать пирролидиновое, пиперидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо;R2 представляет собой заместитель атома углерода в кольце, содержащем А, и представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, С 1-С 4-алкил, галоген-C1-C4-алкил;R4-R7 независимо друг от друга выбраны Н, C1-C6-алкила, С 2-С 6-алкенила, С 2-С 6-алкинила, галогенС 1-С 6-алкила, C1-C6-алканоила, галоген-С 1-С 6-алканоила, С 1-С 6-алкоксигруппы, галоген-C1-C6-алкоксигруппы, С 1-С 6-алкилокси-С 1-С 6-алкила, галоген-С 1-С 6-алкилокси-С 1-С 6-алкила, гидрокси-С 1-С 6-алкила,амино-С 1-С 6-алкила, карбокси-С 1-С 6-алкила, циано-C1-С 6-алкила, аминогруппы, карбоксигруппы, карбамоила, цианогруппы, атома галогена, гидрокси-, кетогруппы;n и m независимо друг от друга принимают значения 0, 1 или 2, при условии, что они оба не равны 0, когда D представляет собой связь;R8 и R8' независимо друг от друга представляют собой Н, C1-C3-алкил, галоген-C1-C3-алкил, гидроксигруппу, или R8 и R8' вместе с соседним атомом С представляют собой -С(=О)-;R9 независимо представляет собой Н, С 1-C3-алкил; и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства,при условии, что R1 как -C(=O)Rb не является морфолинокетогруппой. В настоящее время предпочтительным значением Т является О, то есть производное мочевины, хотя Т как S (то есть производное тиомочевины) также является высоко эффективным. В настоящее время предпочтительным значением R3 является Н. Предпочтительно R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, галоген-С 1-C3-алкил или гидрокси-группу, в особенности атом фтора. Предпочтительно R5 представляет собой атом галогена, C1-3-алкилкарбонил, галоген-С 1-C3-алкил,С 1-C3-алкилоксигруппу или Н,в особенности атом фтора и наиболее предпочтительно Н. Предпочтительно R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, галоген-С 1-C3-алкил, C1-C3 алкилоксигруппу, C1-3-алкилкарбонил, цианогруппу или этинил, в особенности метоксигруппу или атом фтора и наиболее предпочтительно Н. Предпочтительно R7 представляет собой атом водорода, галоген-С 1-C3-алкил, атом галогена, С 1-3 алкилоксигруппу или C1-3-алкилкарбонил, наиболее предпочтительно атом фтора. Предпочтительно R5 и R6 представляют собой Н и R4 и R7 представляют собой атом галогена, наиболее предпочтительно оба являются атомами фтора. Другими предпочтительными конфигурациями являются конфигурации, где R5 и R6 оба представляют собой Н, R4 представляет собой атом фтора и R7 представляет собой ацетил или цианогруппу. Приемлемым значением по меньшей мере для одного из заместителей R4-R7 является галоген-C1-С 3 алкил, такой как -CF2H, -CFH2, -CH2CF3 или -CF2CF3 и особенно -CF3. Предпочтительными -S(=O)pRa группами для R1 являются группы, где р принимает значение 2 или в особенности 1, и где Ra представляет собой алкил, такой как циклопропил, метилциклопропил и наиболее предпочтительно метил. Таким образом, предпочтительными группами являются метилсульфонил или метилсульфинил. Другими предпочтительными группами -S(=O)PNRxRx являются группы, где Rx каждый представляют собой Н или Me или где один представляет собой Н и другой представляет собой Me, циклопропил или метилциклопропил, наиболее предпочтительно NH2. Таким образом, предпочтительной группой является сульфонамид.-С(=О)NHNHC(=O)Me. Другими предпочтительными группами -C(=O)-Rb являются -С(=O)NRx'-Nморфолин, -С(=О)NRx'-N-пиперидин, -С(=O)NRx'-N-пирролидин, -С(=О)NRx'-N-пиперазин, где Rx представляет собой метил, ацетил или предпочтительно Н. Предпочтительными группами -NRxRc для заместителя R1 являются группы, где Rx представляет собой Н или Me, и группы, где Rc представляет собой -C(=O)Rd, где Rd представляет собой алкил иC1-С 2-алкиловые эфиры. Предпочтительными группами -C1-C3-алкил-ORx для заместителя R1 являются гидроксиэтил и его сложные и простые C1-С 2-алкиловые эфиры. Предпочтительными группами -(O-C1-C3-алкил)q-O-Rx для заместителя R1 являются этоксисодержащие остатки, в особенности 2-(метоксиэтокси)этоксигруппа. Примерами гетероароматических колец для заместителя R1 являются фурил, тиенил, пиранил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, в особенности 5 членные кольца, такие как тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, диазолил и наиболее предпочтительно тиазолил. В настоящее время предпочтительным значением L является -О-. Соединения формулы Z могут быть введены в виде рацемической смеси, но предпочтительно промежуточный циклопропильный остаток (тио)мочевинной функциональности, X и фенильное кольцо(ниже обозначено как Y) имеют по меньшей мере 75%, например 90%, энантиомерной чистоты относительно конформации: Предпочтительные оптические изомеры соединений формулы I показывают отрицательное значение оптического вращения. Такие изомеры, например, когда X представляет собой -O-СН 2-, имеют тенденцию медленнее элюировать из хиральной хроматограммы, например, хиральной колонки AGP 150x10 мм, 5 мкм; Crom Tech LTD Colomn, скорость потока 4 мл/мин, подвижная фаза 89% об. 10 мМHOAc/NH4OAc в ацетоне. На основе предварительного кристаллографического рентгеновского анализа особенно предпочтительной абсолютной конфигурацией, как оказывается, является: В настоящее время предпочтительным значением для D является -О-. Приемлемыми значениями n и m являются 1:0 и 1:1. Предпочтительными значениями для n:m являются 0:2 и в особенности 0:1, что соответствует производному хромана. Обычно каждый из заместителей R8 и R8' представляет собой Н. С другой стороны, в случае, когда n равно 0 и m равно 1, R8 предпочтительно представляет собой Н и R8' представляет собой ОН. Особенно предпочтительные соединения имеют стереохимию, соответствующую (1S,1aR,7bR)1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа-[c]хромен-1-илу. Для ясности можно показать, что структура: Определение C1-Cn-алкил, где n равно 3 или 4, или низший алкил, включает такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропил, хлора, брома, фтора и йода, в особенности к атому фтора. Определение C1-Cn-алкоксигруппа относится к таким группам, как метокси-, этокси-, пропокси-, циклопропокси-, трет-бутокси- и т.д. Определение С 2-Cn-алкенил относит-3 009700 ся к таким группам, как винил, 1-пропен-2-ил, 1-бутен-4-ил, 1-пентен-5-ил, 1-бутен-1-ил и т.д. Определение C1-Cn-алкилтиогруппа включает метилтио-, этилтио-, трет-бутилтиогруппу и т.д. Определение С 1-Cnалканоилоксигруппа включает ацетокси-, пропионокси-, формилокси-, бутирилоксигруппу и т.д. Определение С 2-Cn-алкеноксигруппа включает этенилокси-, пропенилоксигруппу, изобутоксиэтенил и т.д. Определение галоген-C1-Cn-алкил (включая комплекс заместителей, содержащих указанный остаток,например, галоген-C1-Cn-алкокси-) включает алкилы, которые определены в данном описании, замещенные 1-3 атомами галогена, в том числе трифторметил, 2-дихлорэтил, 3,3-дифторпропил и т.д. Определение амин включает такие группы, как NH2, NHMe, N(Me)2, которые необязательно могут быть замещены атомом галогена, С 1-С 7-ацилоксигруппой, C1-С 6-алкилом, С 1-С 6-алкокси-, нитро-, карбоксигруппой, карбамоилом, карбамоилокси-, циано-, метилсульфониламиногруппой и др. Карбоксильная группа, карбоксиметил и карбамоил включают соответствующие фармацевтически приемлемые C1-C6-алкиловые и ариловые сложные эфиры. Пролекарства соединений формулы I представляют собой пролекарства соединений, которые после введения пациенту высвобождают соединение формулы I in vivo. Типичные пролекарства представляют собой фармацевтически приемлемые простые эфиры и в особенности сложные эфиры (включая фосфаты), когда любой из заместителей R4-R7 или R1 или R2 представляет собой гидроксильную функциональность; фармацевтически приемлемые амиды или карбаматы, когда любой из заместителей R1 или R4-R7 представляет собой аминную функциональность; или фармацевтически приемлемые сложные эфиры,когда заместители R1, R2 или R4-R7 представляют собой карбоксильную функциональность. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры включают алкиловые сложные эфиры, в том числе ацетиловый, этаноиловый, бутириловый, трет-бутириловый и пивалоиловый, фосфатные сложные эфиры и сульфоновые сложные эфиры (в том числе сложные эфиры, полученные из RSO2OH, где R представляет собой низший алкил или арил). Фармацевтически приемлемые сложные эфиры включают низшие алкиловые простые эфиры и простые эфиры, полученные в заявке WO 00/47561, в особенности метоксиаминоацильный и этоксиаминоацильный. Соединения формулы Z могут образовывать соли, которые составляют дополнительный аспект изобретения. Соответствующие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают соли органических кислот, в особенности карбоновых кислот, в том числе, но без ограничения, ацетат, трифторацетат, лактат, глюконат, цитрат, тартрат, малеат, малат, пантотенат, изэтионат, адипат, альгинат,аспартат, бензоат, бутират, диглюконат, циклопентанат, глюкогептанат, глицерофосфат, оксалат, гептаноат, гексаноат, фумарат, никотинат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, тартрат, лактобионат, пиволат, камфорат, ундеканоат и сукцинат; соли органических сульфоновых кислот, такие как метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, камфорсульфонат, 2 нафталинсульфонат, бензолсульфонат, п-хлор-бензолсульфонат и п-толуолсульфонат; и соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, бисульфат, гемисульфат,тиоцианат, персульфат, соли фосфорной и сульфоновой кислот. Защитная группа для гидроксигруппы, используемая в данном случае, относится к заместителю, который защищает гидроксильные группы от нежелательных реакций при проведении методик синтеза,например, такие O-защитные группы, которые описаны в публикации Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (John WileySons, New York (1981. Защитные группы для гидроксильной группы включают замещенные простые метиловые эфиры, например метоксиметиловый, бензилоксиметиловый, 2-метоксиэтоксиметиловый, 2-(триметилсилил)этоксиметиловый, трет-бутиловый и другие низшие алкиловые простые эфиры, такие как изопропиловый, этиловый и в особенности метиловый, как изопропиловый, этиловый и в особенности метиловый, бензиловый и трифенилметиловый эфиры; тетрагидропиранильные простые эфиры; замещенные этиловые эфиры, например 2, 2, 2-трихлорэтиловый эфир; силиловые простые эфиры, например триметилсилиловый, трет-бутилдиметилсилиловый и третбутилдифенилсилиловый; и сложные эфиры, полученные при взаимодействии гидроксильной группы с карбоновой кислотой, например ацетат, пропионат, бензоат и т.д. Аналогично защитная группа для атома N, используемая в данном случае, относится к таким обычным защитным группам для атома N, которые описаны в публикации Greene "Protective Groups in OrganicSynthesis", John WileySons, New York (1981). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения изобретения и фармацевтически приемлемые носители или разбавители для указанных соединений. Дополнительные аспекты изобретения предлагают способы ингибирования ВИЧ, включающие введение соединения формулы Z субъекту, страдающему от ВИЧ-1 или у которого обнаружен ВИЧ-1. ВИЧ-1 может включать отвергающие лекарства мутанты, такие как штаммы ВИЧ, содержащие мутации в мутациях 100, 103 и/или 181, в особенности мутанты K103N и/или L100I. Изобретение также предлагает применение соединений формулы Z в терапии, например, для получения лекарственного средства для лечения ВИЧ-инфекций. При лечении состояний, вызванных ВИЧ, соединения формулы Z предпочтительно вводят в таком количестве, чтобы получить уровень в плазме приблизительно от 100 до 5000 нМ, например, от 300 до 2000 нМ. Это соответствует интервалу доз в зависимости от биологической доступности композиции-4 009700 порядка от 0,01 до 10 мг/кг/день, предпочтительно от 0,1 до 2 мг/кг/день. Типичный интервал доз для обычного взрослого будет составлять от 0,05 до 5 г в день, предпочтительно от 0,1 до 2 г, например 500750 мг, в от одной до четырех стандартных дозированных форм в день. При сохранении обычной практики в случае ингибиторов ВИЧ предпочтительно совместное введение от одного до трех дополнительных противовирусных агентов, чтобы обеспечить синергетические реакции и гарантировать дополнительные устойчивые схемы. Такие дополнительные противовирусные агенты могут включать AZT, ddI, ddC, D4T, 3 ТС, DAPD, аловудин, абакавир, адефовир, адефовирдипивоксил, бис-РОС-РМРА, GW420 867 Х, фоскарнет, гидроксимочевину, Hoechst-Bayer HBY 097, эфавиренз, тровирдин, MIV-150, каправирин, невирапин, делавиридин, типранавир, эмтрицитабин, PFA,H2G (омацикловир), MIV-606 (валомацикловир-стеарат), ТМС-126, ТМС-125, ТМС-120, эфавиренз,DMP-450, ловирид, ритонавир (в том числе калетра), лопинавир, саквинавир, лазинавир, индинавир, ампренавир, ампренавир-фосфат, мелфинавир и т.д., обычно при мольных соотношениях, отражающих их соответствующую активность и биологическую доступность. Обычно такое соотношение будут составлять приблизительно от 25:1 до 1:25 относительно соединения формулы I, но может быть и ниже, например, в случае антагонистов цитохром-Р 450, таких как ритонавир. Соединения настоящего изобретения обычно получают следующим образом: Схема 1(a) DPPA, Et3N, толуол; (b) замещенный 2-аминопиридин; (с) водн. HCl, диоксан; (d) замещенный 2 пиридилизотиоцианат. Соединения общей формулы (I), где Т представляет собой О (мочевина) или S (тиомочевина), Re представляет собой (замещенный) оксифенильный или оксипиридильный остаток, или тио-, сульфиновый, сульфоновый или метиленовый аналог таких простых эфиров, и R3 представляет собой Н, получают способами, представленными на схеме 1. Циклопропанкарбоновую кислоту 1-схема-1 превращают в ацилазид и нагревают до 120 С, вызывая перегруппировку Куртиса и получая изоцианат 2-схема-1. Мочевину 3-схема-1 получают путем сочетания изоцианата с соответствующим образом замещенным 2 аминопиридином. Гидролиз изоцианата, как на стадии (с), который приводит к циклопропиламину 4 схема-1, с последующей реакцией с 2-пропилизоцианатом, дает тиомочевину 5-схема-1. Тиоизоцианат может быть получен из необязательно замещенного 2-аминопиридина известными способами, такими как обработка тиофосгеном или тиокарбонилдиимидазолом. Разновидности заместителя R3 формулы I соответственно получают путем использования подходящим образом замещенного аминопиридина, то есть 2-(N-метиламино)пиридина для R3=метил. Многие 2-аминопиридины являются коммерчески доступными, а другие описаны в литературе или легко получаются из них, например, аминопиридины, показанные на схеме 2. С другой стороны, соединения, где T=S, могут быть получены из изотиоцианата, соответствующего соединению 2-схема-2 А, или из амина 3, 3 а-схема-2 и амино-Н 2, в сочетании с RC(=S)R',которые оба описаны в публикации WO 9303022. Схема 2 А(а) основание, ДМФА, нагревание; (b) восстановление; (с) окисление; (d) основание, Cuкатализатор, нагревание. Получение подходящих 5-O- или 5-S-замещенных -2-аминопиридинов описано на схеме 2 А. Соединение 1-схема-2 А с соответствующими заместителями R1 и R2 или предшественниками (синтонами) этих заместителей вводят в реакцию на стадии (а) с 5-бром-2-нитропиридином и основанием, таким какNaH или Cs2CO3, что приводит к замене брома и дает нитросоединение 2-схема-2 А. Нитрогруппу затем восстанавливают до аминогруппы на стадии (b), обычно гидрированием при атмосферном давлении в присутствии катализаторов, таких как Pd или никель Ренея. Превращение предшественников в необходимые заместители R1 и R2 можно осуществить на нитросоединении 2-схема-2 А до стадии восстановления (b). В случае сульфанил-2-схема-2 А различные окислители, например перекись водорода, превращают сульфидную группу в S(=O)r на стадии (с), после чего следует восстановление нитрогруппы с получением соединения 5-схема-2 А. Нитросоединения 3 а-схема-2 А также могут быть получены непосредственно, как на стадии (d), путем сочетания 2-амино-5-бромпиридина с тиолом 1 а-схема-2 А в присутствии медных катализаторов, например, путем нагревания при 150 С с Cu или CuI в ДМФА с основанием,таким как K2CO3. Схема 2 В(a) NH3, EtOH, нагревание; (b) Et3SiH, ТФУК, H2SO4. Получение соответствующих 5-замещенных метил-2-амино-пиридинов описано на схеме 2 В. Метанон 1-схема-2 В с подходящими заместителями R1 и R2 или предшественниками этих заместителей (синтонами) вводят в реакцию на стадии (а) с аммиаком с заменой хлора и получением амино-соединения 2 схема-2 В. Кетогруппу затем восстанавливают до СН 2 на стадии (b) с получением 3-схема-2 В. Схема 3(а) этилдиазоацетат, катализатор, CH2Cl2; (b) хроматография и затем кипячение с LiOH, H2O, МеОН; (с) кипячение с обратным холодильником с LiOH, H2O, МеОН и затем хроматография; (d) комнатная т-ра, NaOH, H2O, МеОН и затем кипячение с обратным холодильником с LiOH, H2O, МеОН. Соединения общей формулы (I), где Т представляет собой О (мочевина) или S (тиомочевина), R1' и 2R ' представляют собой R1 и R2, защищенные, если это необходимо, обычными гидроксильными, карбоксильными защитными группами для аминогруппы, или обычные синтоны для R1/R2, R3 представляет собой Н, X представляет собой -D-CH2, и где циклопропильный остаток имеет относительную конфигурацию: получают способами, представленными на схеме 3. Циклопропанирование двойной связи хромена 1-схема-3 этилдиазоацетатом катализируется солями одновалентной меди или родия (II), такими как CuI,(CuOTf)2-бензол и Rh2(OAc)2, в растворителе, таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан или хлороформ. Реакция дает диастереомерную смесь этиловых эфиров циклопропанкарбоновой кислоты 2-схема-3 со всеми цис-относительными конфигурациями и его транс-изомер 3-схема-3. Разделение колоночной хроматографией цис- и транс-диастереомеров может быть осуществлено на этой стадии, после чего следует гидролиз выделенного соединения 2-схема-3, например, путем кипячения с обратным холодильником в водном метанольном растворе LiOH с получением рацемической смеси всех цис-циклопропанкарбоновых кислот 4-схема-3, как описано на стадии (b). С другой стороны, диастереомерная смесь этиловых сложных эфиров может подвергаться гидролизу, а разделение проводят на смеси циклопропанкарбоновых кислот с получением всего выделенного цис-изомера, как на стадии (с). Стадия (d) включает выделение цис-этилового эфира 2-схема-3, что также может быть выполнено путем селективного гидролиза транс-изомера 3-схема-3 при более низких температурах, например, обработкой водным метанольным раствором NaOH при комнатной температуре. Выделенный цис-этиловый эфир может быть затем гидролизован обычным способом до циклопропанкарбоновой кислоты 4-схема-3. Циклопропанкарбоновую кислоту обрабатывают способами, представленными на схеме 1, с получением мочевины или тиомочевины 5-схема-3. Хромены 1-схема-3 получают способами, представленными на схемах 4, 5 и 6. Хотя рассмотренная схема 3 проиллюстрирована с помощью варианта D=O, очевидно, что соответствующие манипуляции возможны для D=S, S=O, S(=O)2 и D=NR8. Когда R8 представляет собой Н, атом азота защищен обычной защитной группой для вторичной амино-группы, например, защитной группой,описанной в публикации Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2-ed, Wiley NY, 1991). Схема 4(а) 3-бромпропин, K2CO3, ацетон; (b) N,N-диэтиланилин или ПЭГ-200, 225 С. Схема 4 описывает получение хроменов, в том числе многих коммерчески доступных дизамещенных фенолов, таких как фенолы, в которых модель замещения в бензольном кольце следующая: R4 и R7 представляют собой атом галогена; R4 и R6 представляют собой атом галогена; R5 и R7 представляют собой атом галогена; R4 представляет собой атом галогена и R7 представляет собой C1-3-алкилкарбонил; иR4 представляет собой гидроксигруппу, тогда как R5 представляет собой C1-3-алкилкарбонил. Реакции доступного дизамещенного фенола 1-схема-4 с 3-бромпропином в присутствии основания, такого какK2CO3 в ацетоне или NaH в ДМФА, приводит к нуклеофильному замещению галогенида с получением простого эфира 2-схема-4. Раскрытие кольца может быть осуществлено при нагревании простого эфира в(a) NaBH4, EtOH; (b) п-толуолсульфоновая кислота, толуол, кипячение с обратным холодильником. Схема 5 описывает получение хроменов, используемых в качестве исходного материала в схеме 3,из соответствующим образом замещенных хроманонов, которые легко доступны из коммерчески дос-7 009700 тупных хроманонов, например, хроманонов, где одно из положений в R4-R7 замещено атомом галогена или C1-3-алкоксигруппой. Превращение карбонильной группы в 4-хроманоне 1 а-схема-5 и до соответствующего спирта с помощью подходящего восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия в этаноле, дает соединение 2-схема-5. Кипячение спирта с обратным холодильником с небольшими количествами кислоты, такой как п-TsOH, в толуоле вызывает дегидратацию соединения 2-схема-5 до желаемого хромена 1-схема-3. Соответствующие манипуляции могут быть доступными в случае других значений D. Например, соответствующий 2 Н-1-бензотиопиран легко получают из коммерчески доступных,(замещенных) тиохроман-4-онов реакцией с восстановителем, таким как гидрид металла, например алюмогидрид лития, в органическом растворителе, таком как эфир, после чего следует дегидратация, например, при кипячении с обратным холодильником с кислотой, например кислым сульфатом калия или др. Схема 6Ph3P+CH=CH2Br-, DBU. Хромены для использования в качестве исходного материала в схеме 3 получают из замещенных огидроксибензальдегидов, как показано в способах, представленных на схеме 6. Реакция соединения 1 схема-6 с аллилбромидом в присутствии основания, такого как K2CO3, в ацетоне приводит к нуклеофильному замещению галогена с получением простого эфира 2-схема-6. Реакция Виттинга превращает альдегидную группу в олефин и дает соединение 3-схема-6. Пара концевых двойных связей может подвергаться реакции внутримолекулярного диспропорционирования путем обработки катализатором, таким как рутениевый комплекс катализатора Груббса, на стадии (с) с получением хромена. С другой стороны, соединение 1-схема-6 может быть подвергнуто непосредственной циклизации, как показано на стадии (d) в приведенной выше подписи под схемой. Схема 7(a) Pd(0), DPPP, Et3N, (CH3)3SiCCH; (b) Pd(0), бутил-виниловый эфир, ДМФА; (с) Pd(0), Zn(CN)2,ДМФА; (d) NaOH, H2O, MeOH. Катализируемое Pd(0) сочетание трифталата 1-схема-7 приводит к замещению трифторметансульфоксидной группы и введению других заместителей R6. Таким образом, схема 7 предлагает получение промежуточных соединений для использования в схеме 3 с целью получения мочевины или тиомочевины 5-схема-3, где R6 представляет собой цианогруппу, этинил или C1-3-алкилкарбонил.(j) 1. BuLi/ZnCl2, ТГФ; Pd(OAc); 2. соед. 9-схема-8; 3. Реагент Джонса (хромовая кислота, серная кислота в ацетоне). Удобные пути синтеза соединений, где X представляет собой -СН 2-О-, представлены на схеме 8, гдеRa и Rb представляют собой необязательные заместители R4-R7, которые соответствующим образом замещены обычными защитными группами, если это необходимо, и Rc представляет собой низший алкиловый сложный эфир. Необязательно замещенный фенол 1-схема-8, который имеет защищенную гидрокси-группу с защитной группой, такой как метил, MOM и т.д., вводят в реакцию с основанием, таким какBuLi или др., в растворителе, таком как ТГФ или др., и превращают в цинковую соль путем добавления хлорида цинка или др. Катализатор, такой как Pd(OAc)2 или др., добавляют вместе с активированным акрилатом, таким как низший алкил-цис-3-галогенакрилат, например, BrCH=CHCOOEt или др. Реакционную смесь охлаждают и порциями добавляют восстанавливающий агент, такой как DIBAL или др., и реакцию останавливают, получают соединение 2-схема-8. Гидразон, такой как п-толуолсульфонилгидразон хлорангидрида глиоксиловой кислоты или др., и основание, такое как N,N-диметиланилин или др., добавляют в растворителе, таком как CH2Cl2 или др., после чего добавляют другое основание, такое как Et3N или др., получают соединение 3-схема-8. Продукт реакции растворяют в растворителе, таком как дихлорметан или др., который предпочтительно дегазирован. Добавляют хиральный катализатор Доуля, такой как Rh2 (5-R-MEPy)4 (патент США 5175311, доступен от фирм Aldrich или Johnson Matthey) или др., получают соединение 4-схема-8 с высоким энантиомерным избытком, например э.и. больше чем 80%, предпочтительно больше чем 90%. Предпочтительно указанное соединение вначале вводят в реакцию с BBr3 в дихлорметане, после чего к реакционной смеси добавляют ацетонитрил, и, наконец, добавляют гидроксид натрия, получают соединение 6-схема-8. С другой стороны, указанный продукт (4 схема-8) подвергают раскрытию кольца с помощью электрофила, предпочтительно HBr или др., в сочетании с кислотой, такой как АсОН или др. При кислых условиях происходит самопроизвольное раскрытие кольца с образованием хроменона 5-схема-8. После обработки в основных условиях, например,NaOH или др., хроменон подвергается перегруппировке с образованием хроменциклопропилкабоновой кислоты 6-схема-8. С другой стороны, соединение 4-схема-8, например, когда фенольная защитная груп-9 009700 па представляет собой MOM, может быть подвергнуто воздействию основных условий, таких как NaOH,диоксида углерода и низшего алкилгалогенида, такого как i-PrI, в растворителе, таком как ДМСО, с раскрытием лактона и получением алкилового сложного эфира 7-схема-8. Замещение защитной группы гидрокси-группы и замыкание кольца с помощью свободного гидроксиметильного остатка происходит в кислых условиях, таких как i-PrOH/HCl или др., после чего следует обработка DEAD; PPH3 в органическом растворителе, таком как ТГФ или др. С другой стороны, в методике схождения соединение 1-схема 8 вводят в реакцию с BuLi и превращают в цинковую соль. Указанная соль реагирует с циклопропилйодидом, 9-схема-8, в условиях катализируемой палладием реакции, после проведения реакции с реагентом Джонса получают соединение 4-схема-8. Указанную карбоновую кислоту, в свою очередь, превращают в изоцианат, как показано на схеме 1, и затем в гетероарилмочевину или гетероарилтиомочевину формулуZ. Разновидности заместителя R3 формулы Z соответственно получают с использованием подходящего амино-замещенного (замещенного) пиридокси- или фенилоксипиридина, то есть производных 5 замещенного-2-(N-метиламино)пиридина, для R3, представляющего собой метил. Соединения, где X представляет собой необязательно замещенный алкилен, удобно получать по схеме 9. Схема 9(a) NaBH4, EtOH; (b) п-толуолсульфоновая кислота, толуол, кипячение с обратным холодильником. Схема 9 описывает получение тетралинов, инданов и гомологов, используемых в качестве исходного материала в приведенных выше схемах, из известных монозамещенных тетралонов и т.д., где положения R4-R7 замещены, например, атомом галогена или C1-3-алкоксигруппой. Превращение карбонильной группы в 1-тетралоне 1b-схема-9 в соответствующий спирт подходящим восстанавливающим агентом,таким как боргидрид натрия, в этаноле дает соединение 2-схема-9. Кипячение спирта с обратным холодильником с небольшими количествами кислоты, такой как п-TsOH, в толуоле приводит к дегидратации соединения 2-схема-9 до желаемого тетралина, 1-схема-9. Соответствующие реакции применимы дляn=1 или 3. Допустимо вводить активный агент отдельно, предпочтительно, чтобы он присутствовал как часть фармацевтической композиции. Такие композиции будут включать описанный выше фармацевтический активный агент вместе с одним или несколькими более приемлемыми носителями или наполнителями и необязательно с другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен(ны) быть приемлем(ы) с точки зрения совместимости с другими ингредиентами композиции и должен(ны) не оказывать вредного воздействия на реципиента. Композиции представляют собой композиции, приемлемые для ректального, назального, местного(в том числе буккального и подъязычного), вагинального или парентерального (в том числе подкожного,внутримышечного, внутривенного и интрадермального) введения, но предпочтительно композиции представляют собой перорально вводимые композиции. Композиции обычно могут присутствовать в дозированных стандартных лекарственных формах, например в виде таблеток и капсул с постепенным высвобождением, и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Такие способы включают стадию введения в контакт описанного выше активного агента с носителем. В общем случае композиции могут быть получены путем введения в контакт активного агента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или с тем и другим, а затем, если это необходимо, формованием продукта. Изобретение относится к способам получения фармацевтической композиции, которые включают введение в смесь или в контакт соединения формулы Z или фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Если получение фармацевтических композиций включает тщательное смешение фармацевтических наполнителей и активного ингредиента в солевой форме, то часто предпочтительно использовать наполнители, которые по своей природе являются не основными, то есть или кислыми или нейтральными. Композиции для перорального введения в настоящем изобретении могут быть представлены в отдельных стандартных единицах, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного агента; таких как порошки или гранулы; раствор или суспензия активного агента в водной жидкости или в неводной жидкости; или таких как эмульсия масло-в-воде или эмульсия в масле,а также таких как болюсы и др. Что касается композиций для перорального введения (например, таблеток и капсул), то определение приемлемый носитель включает, например, обычные наполнители, например связующие агенты,- 10009700 такие как сироп, аравийская камедь, желатин, трагакант, поливинилпирролидон (Povidone), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сахароза и крахмал; наполнители и носители, например кукурузный крахмал, желатин, лактоза, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, каолин, манит, дикальцийфосфат, хлорид натрия и альгиновая кислота; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат натрия и другие стеараты металлов, стеариновая кислота, стеарат глицерина, силиконовая жидкость, масла и коллоидальный диоксид кремния. Корригирующие вкус и запах агенты, такие как перечная мята, винтергриновое масло, вишневая отдушка и др.,также могут быть использованы. Может быть желательным добавление красящих агентов, чтобы сделать дозированную лекарственную форму легко идентифицируемой. Таблетки также могут быть покрыты с помощью способов, хорошо известных в данной области. Таблетки могут быть спрессованы или сформованы необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Спрессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящей машине активного ингредиента в свободно-текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанные со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного с помощью инертного жидкого разбавителя. Таблетки необязательно могут быть покрыты или иметь насечку, и могут быть приготовлены так, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента. Другие композиции, подходящие для перорального введения, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в предпочтительной основе, обычно в сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь; и жидкость для полоскания рта, содержащая активный агент в подходящем жидком носителе. Подробное описание изобретения Различные аспекты настоящего изобретения представлены с помощью приведенных ниже не ограничивающих примеров. Пример 1. N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-дифтор-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-N'-[5-(4(сульфонамидо)фенокси)-2-пиридинил]мочевина. а) 5-(4-(N-трет-бутилсульфонамидо)фенокси)-2-нитропиридин К раствору 4-гидрокси-(N-трет-бутил)бензолсульфонамида (3,01 г, 13,2 ммоль) в ДМФА (48 мл) добавляют карбонат цезия (5,67 г, 17,4 ммоль), затем добавляют 5-бром-2-нитропиридин (2,36 г, 11,6 ммоль) и смесь перемешивают при 50 С в течение 12 ч. Суспензию фильтруют, растворитель упаривают,а затем остаток экстрагируют между насыщенным водным раствором NaHCO3 и метиленхлоридом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Полученную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиент 0-1/2-1% EtOH/метиленхлорид), получают 3,47 г материала, в котором приблизительно 70% составляет названное соединение (ЖХ-МС, API-ES+: 352,4; Вычислено: 351,38) и приблизительно 30% 2-(4-N-трет-бутилсульфонамидо)фенокси)-5-бромпиридин (ЖХ-МС, APIES+: 386,2; Вычислено: 385,24) в качестве побочного продукта. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 8,37 (д, 1 Н), 8,31 (д, 1 Н), 7,98 (д, 2 Н), 7,54 (дд, 1 Н), 7,20 (д, 2 Н), 4,51 (с, 1 Н), 1,28 Смесь продуктов, полученную в примере 1 а (3,47 г), растворяют в этаноле (70 мл) и этилацетате (18 мл). Затем добавляют 10%-ный палладий на угле (680 мг) и черную суспензию гидрируют при перемешивании при нормальном давлении водорода в течение 1,5 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиент 0-10%(1S,1aR,7bS)-4,7-Дифтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]-хромен-1-карбоновую кислоту, полученную, как показано в публикации WO 02/705163 (68 мг, 0,301 ммоль), 5-(4-(N-трет-бутилсульфонамидо)фенокси)-2-пиридинамин (109 мг, 0,341 ммоль) и триэтиламин (47 мкл, 0,341 ммоль), смешивают вместе в сухом толуоле (2 мл) и вводят атмосферу аргона. Затем добавляют DPPA (74 мкл, 0,341 ммоль) и реакционный раствор перемешивают при 110 С в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывают путем экстракции между метиленхлоридом и 5%-ной лимонной кислотой, затем водным раствором NaHCO3. Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 1-2% EtOH/метиленхлорид) дает 143 мг материала,который дополнительно очищают препаративной ТСХ (10% MeOH/CHCl3), получают в итоге 100 мг чистого продукта в виде белого порошка (выход 61%). (ЖХ-МС, API-ES+: 545,0; Вычислено: 544,48). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 9,29 (шир. с, 1 Н), 7,85 (д, 2 Н), 7,64 (д, 1 Н), 7,62 (с, 1 Н), 7,29 (дд, 1 Н), 6,96 (д, 2 Н),6,79 (д tr, 1 Н), 6,70 (д, 1 Н), 6,59 (д tr, 1 Н), 4,52 (с, 1 Н), 4,47 (дд, 1 Н), 4,33 (дд, 1 Н), 3,79 (кв., 1 Н), 2,62 (tr,1H), 1,98 (м, 1 Н), 1,26 (с, 9 Н). Высушенную N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-дифтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-N'-[5-(4N-трет-бутилсульфонамидо)фенокси)-2-пиридинил]мочевину (36 мг, 0,066 ммоль) растворяют в растворе 1% трифторметансульфоновая кислота/ацетонитрил (5,8 мл) и реакционный раствор перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливают с помощью небольшого количества пиридина и ацетонитрил упаривают. Остаток обрабатывают путем экстракций между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и упаривают. Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 1-4% EtOH/метиленхлорид) дает 26 мг чистого продукта в виде белого порошка (выход 71%). 1 К раствору 4-гидрокси-N-метилбензамида (257 мг, 1,70 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) добавляют третбутоксид калия (191 мг, 1,70 ммоль) и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь нагревают до 65 С, добавляют 5-бром-2-нитропиридин (305 мг, 1,50 ммоль) и смесь перемешивают при 65 С в течение 12 ч. Затем упаривают растворитель и остаток экстрагируют между водой и метиленхлоридом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Полученную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиент 0-1,5% EtOH/метиленхлорид), получают 358 мг материала, в котором приблизительно 60% составляет названное соединение (ЖХ-МС, API-ES+: 273,9; Вычислено: 273,25) и приблизительно 40% 2-(4-(N-метилкарбоксамидо)фенокси)-5-бромпиридин (ЖХ-МС,API-ES+: 307,8, 308,8; Вычислено: 307,15) в качестве побочного продукта. 1H-HMP (д 6-ДМСО): 8,46 Смесь продуктов, полученную на стадии а) (358 мг) растворяют в этаноле (10 мл). Затем добавляют 10%-ный палладий на угле (110 мг) и черную суспензию гидрируют при перемешивании при нормальном давлении водорода в течение 1,5 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиент 2-6% EtOH/метиленхлорид),получают 118 мг названного соединения (выход 32% по двум стадиям). (ЖХ-МС, API-ES+: 244,4; Вычислено: 243,27). 1 Названное соединение синтезируют аналогично методике примера 1 из 5-(4-(N-метилкарбоксиамидо)фенокси)-2-пиридинамина (37 мг, 0,15 ммоль). Хроматография на колонке с силикагелем (градиент 0-2% EtOH/метиленхлорид) дает 41 мг чистого продукта в виде белого порошка (выход 65%). Названное соединение синтезируют по методике примера 1 а) из N-(4-гидроксифенил) метансульфонамида (150 мг, 0,802 ммоль). Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 0-0,75%EtOH/метиленхлорид) дает 63 мг материала, в котором 90% составляет названное соединение (ЖХ-МС,API-ES+: 308,0; Вычислено: 307,25). В качестве побочного продукта образуется (2-(4-(N-метилсульфонамидо)фенокси)-5-бромпиридин (ЖХ-МС, API-ES+: 307,8, 308,15; Вычислено: 307,15). 1 Н-ЯМР (д 6-ДМСО): 8,52 (д, 1 Н), 8,36 (д, 1 Н), 7,85 (д, 2 Н), 7,83 (дд, 1 Н), 7,48 (кв., 1 Н), 7,40 (д, 2 Н),2,43, 2,42 (2 с, 3 Н). Названное соединение синтезируют по методике примера 2b) из (5-(4-(N-метилсульфонамидо)фенокси)-2-нитропиридина (63 мг, 0,204 ммоль). Фильтрование и упаривание дает 73 мг сырого продукта. Названное соединение синтезируют по методике примера 1 с) из 5-(4-(N-метилсульфонамидо)фенокси)-2-пиридинамина (76 мг, 0,204 ммоль). Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 12,5% EtOH/метиленхлорида) дает чистые фракции, содержащие 36 мг чистого продукта в виде белого порошка (выход 40%). (ЖХ-МС, API-ES+: 503,0; Вычислено: 502,32). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 9,47 (шир.с, 1 Н), 8,68 (с, 1 Н), 7,85 (с, 1 Н), 7,57 (д, 1 Н), 7,30-7,24 (м, 3H), 6,83-6,77 Названное соединение синтезируют по методике примера 1 а) из 4-(N-трет-бутоксикарбониламино) фенола (581 мг, 2,78 ммоль). Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 0-2% EtOH/метиленхлорид) дает 704 мг материала, в котором приблизительно 50% составляет названное соединение. (ЖХМС, API-ES+: 332,0; Вычислено: 331,25). Другую половину составляет (2-(4-(N-трет-бутоксикарбонил Названное соединение синтезируют по методике примера 2b) из смеси, полученной на стадии а),содержащей (5-(4-(N-трет-бутоксикарбониламино)фенокси)-2-нитропиридин (всего 704 мг). По окончании реакции полученный после фильтрования и упаривания остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиент 2-10% EtOH/метиленхлорид), получают 418 мг названного соединения Названное соединение синтезируют по методике примера 1 с) из 5-(4-(N-трет-бутоксикарбониламино)фенокси)-2-пиридинамина (418 мг, 1,39 ммоль). Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 1-4% EtOH/метиленхлорид) дает 479 мг продукта в виде белого порошка (выход 74%). Высушенную N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-дифтор-1,1a,2,7b-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-N'-[5(4-(N-трет-бутоксикарбониламино)фенокси)-2-пиридинил]мочевину (242 мг, 0,46 ммоль) растворяют в метиленхлориде (2 мл) и затем добавляют 1 М HCl/AcOH (4,6 мл) и реакционный раствор перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре. Летучие материалы упаривают. Остаток обрабатывают путем экстракций между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 1-3% EtOH/метиленхлорид) дает 139 мг чистого продукта в виде белого порошка (выход 71%). 1 Названное соединение синтезируют аналогично методике примера 1 а) из 4-гидроксифенилметилсульфона (288 мг, 1,67 ммоль). Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 0-2%EtOH/метиленхлорид) дает 300 мг материала, содержащего более 90% названного соединения. (ЖХ-МС,API-ES+: 353,0 (m+АсО-); Вычислено: 294,29). Присутствует небольшой процент загрязняющего 2-(4(метилсульфон)фенокси)-5-бромпиридина (ЖХ-МС, API-ES+: 327,9, 330,0; Вычислено: 328,0). 1 Названное соединение синтезируют по методике примера 2b) из смеси, полученной на стадии а),содержащей 5-(4-(метилсульфон)фенокси)-2-нитропиридин (300 мг). Указанный материал растворяют при нагревании в смеси этилацетата (10 мл), изопропанола (3 мл) и метанола (3 мл). По окончании реакции, которая продолжается при комнатной температуре, полученный после фильтрования и упаривания остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиент 2-4% EtOH/метиленхлорид), получают чистую фракцию, содержащую 160 мг названного соединения. (ЖХ-МС, API-ES+: 265,0; Вычислено: 264,31). с) N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-Дифтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-N'-[5-(4-(метилсульфон)фенокси)-2-пиридинил]мочевина Названное соединение синтезируют аналогично методике примера 1 с) из 5-(4-(метилсульфон) фенокси)-2-пиридинамина (31 мг, 0,118 ммоль). Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 1-3%EtOH/метиленхлорид), после которой следует препаративная ТСХ (10% MeOH/CPCl3), дает 10,7 мг чистого продукта в виде белого порошка (выход 19%). (ЖХ-МС, API-ES+: 488,0; Вычислено: 487,48). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 9,41 (шир.с, 1 Н), 8,99 (с, 1 Н), 7,91 (д, 2 Н), 7,68 (д, 1 Н), 7,31 (дд, 1 Н), 7,04 (д, 2 Н),6,87 (д, 1 Н), 6,80 (д tr, 1 Н), 6,58 (д tr 1 Н), 4,48 (дд, 1 Н), 4,32 (дд, 1 Н), 3,82 (кв., 1 Н), 2,62 (tr, 1 Н), 2,01-1,95 Названное соединение синтезируют по методике примера 2 а) из 2-(4-гидроксифенил)этилового спирта (234 мг, 1,70 ммоль). Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 0-2% EtOH/ метиленхлорид) дает 237 мг материала, содержащего более 80% названного соединения. (ЖХ-МС, API-ES+: 319,0 Названное соединение синтезируют по методике примера 2b) из смеси, полученной на стадии а),содержащей 5-(4-(2-гидроксиэтил)фенокси)-2-нитропиридин (197 мг). Полученный после фильтрования и упаривания остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиент 2-10% EtOH/метиленхлорид), получают чистую фракцию, содержащую 65 мг названного соединения. (ЖХ-МС, API-ES+: 231,1; Вычислено: 230,27). с) N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-Дифтор-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-N'-[5-(4-(2-гидроксиэтил)фенокси)-2-пиридинил]мочевина. Названное соединение синтезируют по методике примера 1 с) из 5-(4-(2-гидроксиэтил)фенокси)-2 пиридинамина (62 мг, 0,282 ммоль). Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 0-4% EtOH/ метиленхлорид) дает фракции, из которых получают 8 мг чистого продукта в виде белого порошка и дополнительно некоторое количество смешанных фракций (ЖХ-МС, API-ES+: 454,2; Вычислено: 453,45). 1 Названное соединение синтезируют по методике примера 2 а) из 4-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)фенола (300 мг, 1,42 ммоль). Колоночная хроматографии на силикагеле (градиент 0-0,5% EtOH/метиленхлорид) дает 173 мг материала, содержащего более 70% названного соединения. (ЖХ-МС, API-ES+: 335,1; Вычислено: 334,33). Присутствует приблизительно 20-30% загрязняющего 2-(4-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)фенокси)-5-бромпиридина (ЖХ-МС, API-ES+: 368,0, 370,0; Вычислено: 369,33). Названное соединение синтезируют по методике примера 2b) из смеси, полученной в примере 2,содержащей 5-(4-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)фенокси)-2-нитропиридин (173 мг). Полученный после фильтрования и упаривания остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиент 06% EtOH/метиленхлорид), получают чистую фракцию, содержащую 92 мг (выход 60%) названного соединения. (ЖХ-МС, API-ES+: 305,1; Вычислено: 304,35). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 7,85 (д, 1 Н), 7,16 (дд, 1 Н), 6,90-6,85 (м, 4 Н), 6,68 (д, 1 Н), 6,50 (д, 1 Н), 4,40 (шир.,2 Н), 4,11 (т, 2 Н), 3,85 (т, 2 Н), 3,72 (т, 2 Н), 3,58 (т, 2 Н), 3,39 (с, 3H). с) N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-Дифтор-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]-N'-[5-(4-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-фенокси)-2-пиридинил]мочевина Названное соединение синтезируют по методике примера 1 с) из 5-(4-(2-(2-метоксиэтокси) этокси)фенокси)-2-пиридинамина (46 мг, 0,15 ммоль). Колоночная хроматография на силикагеле (градиент 01,5% EtOH/метиленхлорид) дает фракции, из которых получают 14 мг чистого продукта в виде белого порошка и дополнительно некоторое количество смешанных фракций (40 мг) (ЖХ-МС, API-ES+: 528,1; Вычислено: 527,53). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 9,35 (шир.с, 1 Н), 7,82 (с, 1 Н), 7,48 (д, 1 Н), 7,18 (д, 1 Н), 6,89 (м, 4 Н), 6,77 (д tr, 1H),6,63 (д, 1 Н), 6,57 (д tr 1 Н), 4,42 (дд, 1 Н), 4,35 (дд, 1 Н), 4,14 (т, 2 Н), 3,87 (т, 1 Н), 3,75 (кв., 1 Н), 3,74 (т, 2 Н),3,59 (т, 2 Н), 3,40 (с, 3H), 2,58 (tr, 1 Н), 1,98-1,92 (м, 1 Н). Пример 8. 5-(6-[([(1S(1aR,7bR)-4,7-Дифтор-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]аминокарбонил)амино]-3-пиридинил-окси)-N-метил-2-пиридинкарбоксамид. 5-[(6-Нитро-3-пиридинил)окси]-2-пиридинкарбоновую кислоту (260 мг, 1 ммоль) кипятят с обратным холодильником в тионилхлориде (10 мл) в течение ночи. Избыток тионилхлорида упаривают и сырой хлорангидрид кислоты гасят водным метиламином, получают чистый N-метил-5-[(6-нитро-3 пиридинил]-2-пиридинкарбоксамид (190 мг, 70%). 1N-Метил-5-[(6-нитро-3-пиридинил)окси]-2-пиридинкарбоксамид (190 мг, 0,7 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл). Смесь гидрируют с использованием Ra/Ni в атмосфере водорода. Когда исходный материал согласно данным ТСХ (эфир) расходуется, смесь фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении. К сырому продукту добавляют (1S,1aR,7bS)-4,7-дифтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновую кислоту (0,170 мг, 0,76 ммоль) и смесь упаривают вместе с толуолом (10 мл) до половины объема. Добавляют дифенилфосфорилазид (179 мкл, 0,76 ммоль) и триэтиламин (106 мкл, 0,76 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере аргона.- 16009700 Растворитель затем удаляют при пониженном давлении и сырой продукт растворяют в этилацетате с небольшими порциями водной соляной кислоты (0,01 М), насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и водой. Очистка быстрой хроматографией (1% метанола в эфире) дает желаемое соединение 4-Гидроксибензамид (150 мг, 1,1 ммоль) и карбонат цезия (394 мг, 1,21 ммоль) растворяют в диметилформамиде (7 мл), затем добавляют 5-бром-2-нитропиридин (244 мг, 1,21 ммоль). Смесь оставляют при 50 С до тех пор, пока исходный материал согласно данным ТСХ (1% метанола в эфире) не расходуется. Очистка быстрой хроматографией дает 4-[(6-нитро-3-пиридинил)-окси]бензамид (110 мг, 38%). 1 Указанное соединение получено по существу по той же методике, которая описана в примере 8, исходя из 4-[(6-нитро-3-пиридинил)окси]бензамида (100 мг, 0,38 ммоль) и (1S,1aR,7bS)-4,7-дифтор 1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]-хромен-1-карбоновой кислоты (65 мг, 0,29 ммоль), получают чистое названное соединение (20 мг, выход 12%). 1 5-[(6-Нитро-3-пиридинил)окси]-2-пиридинкарбоновую кислоту (100 мг, 1 ммоль) кипятят с обратным холодильником в тионилхлориде (5 мл) в течение ночи. Избыток тионилхлорида упаривают и сырой хлорангидрид кислоты гасят водным метиламином, получают 5-[(6-нитро-3-пиридинил)окси]-2 пиридинкарбоксамид (60 мг, выход 60%). 1 Указанное соединение получено по существу по той же методике, которая описана в примере 8, исходя из 5-[(6-нитро-3-пиридинил)окси]-2-пиридинкарбоксамида (60 мг, 0,38 ммоль) и (1S,1aR,7bS)-4,7 дифтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты (65 мг, 0,29 ммоль), получают чистое названное соединение (18 мг, выход 18%). 1 Смесь 4-бензилоксибензойной кислоты (0,780 г, 3,42 ммоль), трет-бутилкарбазата (0,443 г, 3,35 ммоль), Et3N (0,5 мл), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,05 г, 5,47 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,778 г, 5,76 ммоль) в N,N-диметилформамиде (27 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную массу концентрируют и разбавляют дихлорметаном. Органическую фазу промывают дважды водой, сушат над MgSO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 5% МеОН в CH2Cl2) и трет-бутил-2-[4(бензилокси)бензоил]гидразинкарбоксилат (0,998 г, выход 85%) идентифицируют с помощью спектроскопии ЯМР. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 8,21 (с, 1 Н), 7,76 (д, 2 Н), 7,37 (м, 5 Н), 6,95 (д, 2 Н), 6,76 (с, 1 Н), 5,08 (с, 2 Н), 1,48 (с,9 Н). Раствор трет-бутил-2-[4-(бензилокси)бензоил]гидразин-карбоксилата (975 мг, 2,85 ммоль) в присутствии каталитического количества Pd-C 10% в этаноле (40 мл) гидрируют 3 ч. После фильтрования на целлитах остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 10% МеОН в CH2Cl2) и трет-бутил 2-(4-(гидроксибензоил)гидразинкарбоксилат (0,688 г, выход 96%) идентифицируют с помощью спектроскопии ЯМР. 1 Н-ЯМР (CD3OD): 7,73 (д, 2 Н), 6,82 (д, 2 Н), 4,84 (с, 2 Н), 1,48 (с, 9 Н). с) трет-Бутил-2-4-[(6-нитро-3-пиридинил)окси]бензоилгидразинкарбоксилат Смесь трет-бутил-2-(4-гидроксибензоил)гидразинкарбоксилата (0,688 г, 2,73 ммоль), 5-бром-2 нитропиридина (0,554 мг, 2,73 ммоль) и карбоната цезия (1,33 г, 4,08 ммоль) в N,N-диметилфорамиде (7 мл) перемешивают в течение ночи при 80 С. Раствор концентрируют и остаток забирают в дихлорметан и воду. Органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, 5% МеОН в CH2Cl2), получают 736 мг смеси нитропиридина и бромпиридина. Смесь нитропиридина и бромпиридина (0,700 г) в присутствии каталитического количества Pd-C 10% в этаноле (20 мл) и EtOAc (20 мл) гидрируют 1 ч. После фильтрования на целлитах остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 5% МеОН в CH2Cl2) и трет-бутил-2-4-[(6-амино-3 пиридинил)окси]бензоилгидразинкарбоксилат (0,326 г, выход 35%) идентифицируют с помощью спектроскопии ЯМР. 1 Смесь хиральной кислоты (155 мг, 0,687 ммоль), трет-бутил-2-4-[(6-амино-3-пиридинил)окси]бензоилгидразинкарбоксилата (267 мг, 0,776 ммоль), дифенилфосфорилазида (0,162 мл, 0,756 ммоль) вEt3N (0,105 мл, 0,756 ммоль) в толуоле (10 мл) кипятят с обратным холодильником 4 ч. Раствор уменьшают в объеме, остаток разбавляют дихлорметаном и промывают один раз HCl (0,001 н.) и рассолом. Ор- 18009700 ганическую фазу сушат над MgSO4 и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 5% МеОН в CH2Cl2), получают названное соединение (0,227 г, выход 52%). 1 трет-Бутил-2-[4-(6-[([(1S,1aS,7bS)-4,7-дифтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил] аминокарбонил)амино]-3-пиридинилокси)бензоил]гидразинкарбоксилат (49 мг, 0,089 ммоль) в смеси дихлорметана (0,5 мл) и трифторуксусной кислоты (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Реакционную массу концентрируют и очищают колоночной хроматографией (силикагель, 2% МеОН в CH2Cl2), получают N-[(1S,1aS,7bS)-4,7-Дифтор-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]N'-5-[4-(гидразинокарбонил)фенокси]-2-пиридинилмочевину (17,6 мг, выход 42%). 1 Н-ЯМР (CD3OD): 7,80 (д, 2 Н), 7,62 (д, 1 Н), 7,39 (дд, 1 Н), 6,97(д, 3H), 6,83 (м, 1 Н), 6,62 (м, 1 Н), 4,41 4-(Бензилокси)-N-циклопропилбензамид (0,774 г, выход 83%) синтезируют по методике примера 11 а) из 4-бензилоксибензойной кислоты (0,759 г). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 7,70 (д, 2 Н), 7,38 (м, 5 Н), 6,97 (д, 2 Н), 6,17 (с, 1 Н), 5,10 (с, 2 Н), 2,88 (м, 1 Н), 0,85N-Циклопропил-4-гидроксибензамид (0,332 г, выход 68%) синтезируют по методике примера 11b) из 4-(бензилокси)-N-циклопропилбензамида (0,774 г). 1 Смесь нитропиридина и бромпиридина синтезируют по методике примера 11 с) из N-циклопропил 4-гидроксибензамида (0,330 г). 1 4-[(6-Амино-3-пиридинил)окси]-N-циклопропилбензамид (0,128 г, выход 25%) синтезируют по методике примера 11d) из смеси нитропиридина и бромпиридина. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 7,92 (с, 1 Н), 7,68 (д, 2 Н), 7,20 (д, 1 Н), 6,92 (д, 2 Н), 6,54 (д, 1 Н), 6,12 (с, 1 Н), 4,41 (с,2 Н), 2,89 (м, 1 Н), 0,81 (м, 2 Н), 0,64 (м, 2 Н). е) 4-(6-[([(1S,1aS,7bS)-4,7-Дифтор-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]аминокарбонил)амино]-3-пиридинил-окси)-N-циклопропилбензамид 4-(6-[([(1S,1aS,7bS)-4,7-Дифтор-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил]аминокарбонил) амино]-3-пиридинилокси)-N-циклопропилбензамид (0,90 г, выход 38%) синтезируют по методике примера 11 е) из 4-[(6-амино-3-пиридинил)окси]-N-циклопропилбензамида (0,128 г). 1 Названное соединение синтезируют по методике примера 11 с) из N-(4-гидроксифенил)ацетамида. Н-ЯМР (ДМСО-д 6): 10,05 (с, 1 Н), 8,36 (д, 1 Н), 8,29 (д, 1 Н), 7,67 (д, 2 Н), 7,54 (дд, 1 Н), 7,18 (д, 2 Н),2,03 (с, 3H). Названное соединение синтезируют по методике примера 11d) из N-4-[(6-нитро-3 пиридинил)окси]фенилацетамида. 1 Названное соединение синтезируют по методике примера 11 е) из N-4-[(6-амино-3-пиридинил)окси]фенилацетамида. 1a) 2-Нитро-5- [4-(1 Н-1,2,4-триаэол-1-ил)фенокси]пиридин. Карбонат цезия (1,3 г, 4,03 ммоль) смешивают с 3 мл сухого диметилформамида, 4-(1 Н-1,2,4 триазол-1-ил)фенолом (0,5 г, 3,1 ммоль) и 5-бром-2-нитропиридином (0,63 г, 3,1 ммоль) и реакционную массу нагревают при перемешивании при 70 С в закрытом сосуде. Реакционную смесь затем смешивают с 40 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом (3x20 мл). Органический экстракт промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют на роторном испарителе. Полученное зеленовато-коричневое твердое вещество тщательно промывают метиленхлоридом, получают 280 мг желаемого соединения (выход 32%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-д 6): 9,3 (с, 1 Н), 8,47 (д, 1 Н), 8,35 (д, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н), 7,98 (д, 2 Н), 7,71 (дд, 1 Н), 7,45b) 5-[4-(1 Н-1,2,4-Триазол-1-ил)фенокси]пиридин-2-амин. 2-Нитро-5-[4-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенокси]пиридин (100 мг, 0,35 ммоль) смешивают с 15-20 мл этанола и пропускают через смесь аргон. К реакционной смеси добавляют приблизительно 20 мг Pd/C и подают водород при нормальном давлении и комнатной температуре в течение 3-12 ч. Протекание реакции контролируют с помощью ТСХ. По окончании реакции через реакционную смесь пропускают аргон,фильтруют через целит и полученный раствор концентрируют на роторном испарителе, получают 42 мг- 20009700 желаемого аминопиридина после очистки колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/EtOH,100:1). Выход 47%. 1(1S,1aR,7bS)-4,7-Дифтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновую кислоту (33 мг,0,15 ммоль, -95% э.и.) смешивают с толуолом (1,5 мл), триэтиламином (1,1 экв.), 5-(3-фторфенил)-2 аминопиридином (1,1 экв.), DPPA (1,1 экв.) и пропускают через смесь аргон в течение приблизительно 5 мин. Реакционную смесь затем нагревают в закрытом сосуде при перемешивании при 110 С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе и очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния (30 г диоксида кремния YMC, этилацетат/гексан, 1:1). Получают желаемый продукт в виде бежевато-белого порошка (40 мг, выход 57,5%). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 9,42 (шир.с, 1 Н), 9,35 (шир.с, 1 Н), 8,52 (с, 1 Н), 8,10 (с, 1 Н), 7,65 (м, 3H), 7,30 (дд,1 Н), 7,03 (д, 2 Н), 6,87 (д, 1 Н), 6,80 (м, 1 Н), 6,65 (д tr, 1 Н), 4,45 (дд, 1 Н), 4,33 (дд, 1 Н), 3,80 (кв., 1 Н), 2,60(шир. tr, 1 Н), 1,94-2,00 (м, 1 Н). Дополнительные левые крылья Приведенные ниже левые крылья соединяют с любыми приведенными выше правосторонними крыльями аналогично примерам 1-14. Пример 15. а) Этиловый эфир -цис-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты(80 мл) при 20 С добавляют по каплям (3 ч) раствор этилдиазоацетата (8,44 г, 74 ммоль) в 1,2 дихлорэтане (20 мл). Через 15 мин выдерживания при 20 С реакционную смесь промывают H2O (100 мл). Водную фазу промывают CH2Cl2 (50 мл) и растворитель объединенных органических фаз удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт подвергают колоночной хроматографии (силикагель,2050% EtOAc в гексанах), получают 1,96 г (выход 24%) этилового эфира-цис-1,1 а,2,7bтетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты и 3,87 г (выход 48%) этилового эфира -Транс 1, 1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты в качестве побочного продукта. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 7,26 (д, 1 Н), 7,10 (дд, 1 Н), 6,90 (дд, 1 Н), 6,78 (д, 1 Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,20 (дд, 1 Н),3,97 (кв., 2 Н), 2,44 (дд, 1 Н), 2,14 (дд, 1 Н), 2,07-1,95 (м, 1 Н), 1,02 (т, 3H). Смесь этилового эфира -цис-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты(1,96 г, 9,0 ммоль), LiOH (539 мг, 22,5 ммоль), H2O (10 мл) и МеОН (20 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником 2 ч. Реакционную смесь концентрируют приблизительно до 10 мл, по каплям добавляют 4 н. HCl, при этом образуется белый осадок. Реакционную смесь экстрагируют CH2Cl2 (3x15 мл) и растворитель объединенных органических фаз удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт кристаллизуют из смеси EtOAc/гексаны, получают 435 мг (выход 25%) -цис-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 9,80 (шир.с, 1 Н), 7,22 (д, 1 Н), 7,10 (дд, 1 Н), 6,89 (дд, 1 Н), 6,77 (д, 1 Н), 4,45 (дд,1 Н), 4,22 (дд, 1 Н), 2,45 (дд, 1 Н), 2,14-1,98 (м, 2 Н). Пример 16. а) Этиловый эфир -цис-1,1 а,3,7b-тетрагидро-2-окса-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновой кислоты Этиловый эфир -цис-1,1 а,3,7b-тетрагидро-2-окса-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновой кислоты синтезируют по методике пример 15 а) из 1 Н-изохромена (3,57 г, 27 ммоль), получают 910 мг (выход 15%) этилового эфира -цис-1,1 а,3,7b-тетрагидро-2-окса-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновой кислоты. 1-цис-1,1 а,3,7b-Тетрагидро-2-окса-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновую кислоту синтезируют по методике примера 15b) из этилового эфира -цис-1,1 а,3,7b-тетрагидро-2-окса-циклопропа[а]нафталин 1-карбоновой кислоты (436 мг, 2 ммоль), получают 86 мг (выход 22%) -цис-1,1 а,3,7b-тетрагидро-2 окса-циклопропа[а]нафталин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Сырой продукт подвергают колоночной хроматографии (силикагель, 15% МеОН в CH2Cl2). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 8,50 (шир.с, 1 Н), 7,39 (д, 1 Н), 7,30 (дд, 1 Н), 7,21 (дд, 1 Н), 7,07 (д, 1 Н), 4,87 (д, 1 Н),4,57 (д, 1 Н), 4,38 (дд, 1 Н), 2,59 (дд, 1 Н), 2,15 (дд, 1 Н). Продукт стадии b). Пример 17.(20,7 г, 0,15 моль) в ацетоне (500 мл) кипятят с обратным холодильником 12 ч. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, 02% МеОН в Смесь 1-(2-Гидрокси-4-проп-2-инилоксифенил)пропан-1-она (19,8 г, 97 ммоль) и N,N-диэтиланилина (100 мл) кипятят с обратным холодильником 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, 510% EtOAc в гексане) и затем перекристаллизовывают из смеси EtOAc/гексан, получают 8,91 г (выход 45%) 1-(5 гидрокси-2 Н-хромен-6-ил)пропан-1-она. 1 К смеси 1-(5-гидрокси-2 Н-хромен-6-ил)пропан-1-она (511 мг, 2,5 ммоль) и (Rh(II)Ac2)2 (11 мг, 0,025 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8 мл) при 20 С добавляют по каплям (3 ч) раствор этилдиазоацетата (571 мг, 5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл). Через 15 мин при 20 С реакционную смесь промывают Н 2O (10 мл). Водную фазу промывают CH2Cl2 (10 мл) и растворитель из объединенных органических фаз удаляют при- 22009700 пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, 15% МеОН в CH2Cl2), получают 300 мг (выход 41%) этилового эфира 7-гидрокси-6-пропионил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты (смесь 33:64 цис- и транс-изомеров). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 13,13-13,07 (м, 1 Н), 7,57-7,49 (м, 1 Н), 6,41-6,38 (м, 1 Н), 4,65-3,92 (м, 4 Н), 3,01-1,95-цис-7-Гидрокси-6-пропионил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновую кислоту синтезируют по методике примера 16b) из этилового эфира 7-гидрокси-6-пропионил-1,1 а, 2, 7bтетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты (299 мг, 1,03 ммоль, смесь 33:64 цис- и трансизомеров), получают 39,3 мг (выход 15%) -цис-7-гидрокси-6-пропионил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества и -транс-7-гидрокси-6 пропионил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновую кислоту в качестве побочного продукта. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, 15% МеОН в CH2Cl2). 1 Н-ЯМР (ДМСО-д 6): 7,67 (д, 1 Н), 6,35 (д, 1 Н), 4,57 (дд, 1 Н), 4,36 (дд, 1 Н), 2,98 (кв., 2 Н), 2,55-2,46 (м,1 Н), 2,18-2,00 (м, 2 Н), 1,10 (т, 3H). Пример 18. а) 1-(2-Гидрокси-4-проп-2-инилоксифенил)этанон 1-(2-Гидрокси-4-проп-2-инилоксифенил)этанон синтезируют по методике примера 17 а) из 1-(2,4 дигидроксифенил)этанона (20 г, 131 ммоль), получают 22 г (выход 88%) 1-(2-гидрокси-4-проп-2 инилоксифенил)этанона. 1 1-(5-Гидрокси-2 Н-хромен-6-ил)этанон синтезируют по методике примера 46b) из 1-(2-гидрокси-4 проп-2-инилоксифенил)этанона (17 г, 89 ммоль), получают 6,0 г (выход 35%) 1-(5-гидрокси-2 Н-хромен 6-ил)этанона. 1 Этиловый эфир 6-ацетил-7-гидрокси-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты (смесь 40:60 цис- и транс-изомеров) синтезируют по методике примера 17 с) из 1-(5-гидрокси-2 Нхромен-6-ил)этанона. 1- 23009700 6-Ацетил-7-гидрокси-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновую кислоту синтезируют по методике примера 15b) из этилового эфира 6-ацетил-7-гидрокси-1,1 а,2,7b-тетра-гидроциклопропа(смесь 40:60 цис- и транс-изомеров). Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель,15% МеОН в CH2Cl2). 1 К смеси NaH (95%, 278 мг, 11 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 0 С добавляют 1-(4-фтор-2-гидроксифенил)пропан-1-он (1,68 г, 10 ммоль) в ДМФА (5 мл). Через 15 мин выдерживания при 0 С к реакционной смеси добавляют 3-бромпропин (3,02 г, 20 ммоль). Через 1 ч выдерживания при 0 С реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагируют H2O (100 мл). Водную фазу промывают Et2O (3x100 мл) и растворитель объединенных органических фаз удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, CH2Cl2), получают 1,40 г (выход 68%) 1-(4-фтор-2-проп-2-инилоксифенил)пропан-1-она. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 7,64 (дд, 1 Н), 6,69 (дд, 1 Н), 6,60 (ддд, 1 Н), 4,68 (д, 2 Н), 2,85 (кв., 2 Н), 2,58 (т, 1 Н),1,03 (т, 3H). b) 1-(5-Фтор-2 Н-хромен-8-ил)пропан-1-он 1-(5-Фтор-2 Н-хромен-8-ил)пропан-1-он синтезируют по методике примера 17b) из 1-(4-фтор-2 проп-2-инилоксифенил)-пропан-1-она (1,34 г, 6,5 ммоль), получают 619 мг (выход 46%) 1-(5-фтор-2 Нхромен-8-ил)пропан-1-она. 1 Этиловый эфир -цис-7-фтор-4-пропионил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты синтезируют по методике примера 17 с) из 1-(5-фтор-2 Н-хромен-8-ил)пропан-1-она (619 мг,3 ммоль), получают 142 мг (выход 16%) этилового эфира -цис-7-фтор-4-пропионил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты и в качестве побочного продукта этиловый эфир транс-7-фтор-4-пропионил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты. 1-цис-7-Фтор-4-пропионил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновую кислоту синтезируют по методике примера 15b) из этилового эфира -цис-7-фтор-4-пропионил-1,1 а,2,7bтетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты (140,3 мг, 0,48 ммоль), получают 83 мг (выход 65%) -цис-7-фтор-4-пропионил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель,15% МеОН в CH2Cl2). 1 Н-ЯМР (ДМСО-д 6): 12,15 (шир.с, 1 Н), 7,46 (дд, 1 Н), 6,78 (дд, 1 Н), 4,57 (дд, 1 Н), 4,43 (дд, 1 Н), 2,932,80 (м, 2 Н), 2,55 (дд, 1 Н), 2,24 (дд, 1 Н), 2,20-2,10 (м, 1 Н), 1,02 (т, 3H). Пример 20.- 24009700 К раствору 6-фтор-2,3-диметоксибензальдегида (Cantrell, Amanda S.; Engelhardt, Per; Hoegberg,Marita; Jaskunas, S, Richard; Johansson, Nils Gunnar; et al.; J. Med. Chera.; 39, 21, 1996; 4261-4274) (4,26 r,23 ммоль) в дихлорметане (30 мл), поддерживая реакционную температуру при -70 С, добавляют 1 М трихлорид бора. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и гидролизуют водой. Органическую фазу отделяют, промывают водой и упаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии (силикагель, ЭА:гексан, 5:1), получают 3,72 г (выход 94%) 6-фтор-2-гидрокси-3 метоксибензальдегида в виде желтых кристаллов. 1b) 5-Фтор-8-метокси-2 Н-хромен. 6-Фтор-2-гидрокси-3-метоксибензальдегид (3,32 г, 19 ммоль) растворяют в ацетонитриле (20 мл) и добавляют DBU (2,97 мл, 19 ммоль), затем винилтрифенилфосфинбромид (7,2 г, 19 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 48 ч, разбавляют водой и экстрагируют эфиром (3x50 мл). Органическую фазу промывают водой, 10% раствором гидроксида натрия, водой и рассолом и упаривают в вакууме. Остаток подвергают колоночной хроматографии (силикагель, ЭА:гексан, 1:20), получают 1,2 г. 5-Фтор-8-метокси-2 Н-хромена (выход 34%). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 6,65 (м, 2 Н), 6,54 (т, 1 Н), 5,83 (дт, 1 Н), 4,88 (дд, 2 Н), 3,83 (с, 3H). с) Этиловый эфир -цис-7-фтор-4-метокси-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты. Названное соединение синтезируют по методике примера 17 с) из 5-фтор-8-метокси-2 Н-хромена. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 6,7-6,5 (м, 2 Н), 4,48 (м, 2 Н), 3,99 (м, 2 Н), 3,80 (с, 3H), 2,57 (арр.т, 1 Н), 2,20 (арр.т,1 Н), 2,05 (м, 1 Н), 1, 08 (т, 3H).d) -цис-7-Фтор-4-метокси-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновая кислота. Названное соединение синтезируют по методике примера 15b) из этилового эфира -цис-7-фтор 4-метокси-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 6,7-6,5 (м, 2 Н), 4,48 (м, 2 Н), 3,80 (с, 3H), 2,61 (арр.т, 1 Н), 2,17 (арр.т, 1 Н), 2,06 (м,1 Н).e) -цис-(5-Цианопиридин-2-ил)-3-(7-фтор-4-метокси-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен 1)мочевина. Названное соединение синтезируют по методике примера 15 с) из -цис-7-фтор-4-метокси-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]-хромен-1-карбоновой кислоты (62 мг, 0,17 ммоль). Выход 38 мг (40%). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 10,06 (шир.с, 1 Н), 9,40 (шир.д, 1 Н), 8,11 (д, 1 Н), 7,70 (дд, 1 Н), 6,91 (д, 1 Н), 6,68 (м,2 Н), 4,48 (дд, 1 Н), 4,28 (дд, 1 Н), 3,90-3,72 (м, 4 Н), 2,64 (арр.т, 1 Н), 1,96 (м, 1 Н). Пример 21.a) 1-Хлор-4-фтор-2-проп-2-инилоксибензол. Названное соединение синтезируют по методике примера 15 а) из 2-хлор-5-фторфенола (2,5 г). Выход 2,8 г (90%). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 7,32 (дд, 1 Н), 6,85 (дд, 1 Н), 6,68 (м, 1 Н), 4,77 (д, 2 Н), 2,58 (т, 1 Н).b) 5-Фтор-8-хлор-2 Н-хромен. Названное соединение синтезируют по методике примера 15b) из 1-хлор-4-фтор-2-проп-2-инилоксибензола (2,8 г). Выход 0,97 г (35%). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 7,09 (дд, 1 Н), 6,63 (дт, 1 Н), 6,56 (т, 1 Н), 5,84 (дт, 1 Н), 4,95 (дд, 2 Н).c) Этиловый эфир -цис-7-фтор-4-хлор-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты. Названное соединение синтезируют по методике примера 15 с) из 5-фтор-8-хлор-2 Н-хромена. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 7,14 (дд, 1 Н), 6,60 (т, 1 Н), 4,51 (м, 2 Н), 4,01 (м, 2 Н), 2,60(арр.т, 1 Н), 2,23 (т, 1 Н),2,09 (м, 1 Н), 1,08 (т, 3H).d) -цис-7-Фтор-4-хлор-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновая кислота. Названное соединение синтезируют по методике примера 15d) из этилового эфира -цис-7-фтор 4-хлор-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты (850 мг). Выход 43 мг (96%). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 8,86 (шир.с, 1 Н), 7,13 (дд, 1 Н), 6,59 (т, 1 Н), 4,50 (м, 2 Н), 2,63 (т, 1 Н), 2,23-2,05 (м,2 Н). Пример 22.a) 4-Формил-3-гидроксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. Раствор ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (1,77 мл, 10,5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют к смеси 2,4-дигидроксибензальдегида (1,38 г, 10 ммоль) и пиридина (0,85 мл, 10,5 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при -70 С. Баню с сухим льдом убирают и реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную массу разбавляют дихлорметаном, промывают водой, рассолом и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель,ЭА:гексан, 1:20), получают 1,55 г 4-формил-3-гидроксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (выход 57%).b) 3-Аллилокси-4-формилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. Карбонат калия (1,6 г, 11,5 ммоль) и аллилбромида (1 мл, 11,5 ммоль) добавляют к раствору 4 формил-3-гидроксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,55 г, 5,1 ммоль) в ацетоне(50 мл). Реакционную смесь перемешивают при 55 С в течение 2 ч, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют (силикагель, ЭА:гексан, 1:20), получают 1,3 г (выход 73%) 3-аллилокси-4 формилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 10,47 (с, 1 Н), 7,93 (д, 1 Н), 6,95 (д, 1 Н), 6,90 (с, 1 Н), 6,05 (м, 1 Н), 5,47 (д, 1 Н), 5,40c) 3-Аллилокси-4-винилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. К суспензии гидрида натрия (60% в масле) (0,25 г, 6,3 ммоль) в ТГФ (35 мл) при 0 С добавляют метилтрифенилфосфонийбромид (1,95 г, 5,45 ммоль) и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. К полученному выше раствору добавляют раствор 3-аллилокси-4-формилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,3 г, 4,2 ммоль) в ТГФ (15 мл) и реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют гексаном и экстрагируют водой. Органическую фазу промывают рассолом и упаривают. Колоночная хроматография на силикагеле (ЭА:гексан, 1:20) дает 3-аллилокси-4-винилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (0,68 г, выход 53%). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 7,51 (д, 1 Н), 7,02 (дд, 1 Н), 6,85 (дд, 1 Н), 6,77 (д, 1 Н), 6,05 (м, 1 Н), 5,76 (дд, 1 Н),5,43 (м, 1 Н), 5,32 (м, 2 Н), 4,58 (дт, 2 Н).d) 2 Н-Хромен-7-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. К раствору 3-аллилокси-4-винилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,68 г, 2,2 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют Ru-катализатор (катализатор Груббса) (36 мг, 2% мол.) и реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. За этот промежуток времени реакция заканчивается (данные ГХ) и реакционную смесь используют на следующей стадии без обработки. Аналитический образец получают после удаления растворителя с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА:гексаны, 1:20). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 6,97 (д, 1 Н), 6,76 (дд, 1 Н), 6,68 (д, 1 Н), 6,39 (дт, 1 Н), 5,81 (дт, 1 Н), 4,98 (дд, 2 Н).e) Этиловый эфир -цис-5-трифторметансульфонилокси-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты. К полученному выше раствору (10d) добавляют Ph(OAc)2 (19 мг, 2% мол.) и с помощью шприцевого насоса добавляют раствор EDA (0,44 мл, 4,4 ммоль) в 1 мл дихлорметана в течение 5 ч при комнатной температуре. По окончании реакции (данные ГХ) дихлорметан упаривают, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором хлористого аммония и рассолом. Органическую фазу упаривают и сырую смесь цис- и транс-изомеров (1:1,3) разделяют колоночной хроматографией (силикагель,ЭА:гексаны, 1:6), получают 0,4 г (50%) этилового эфира -цис-5-трифторметансульфонилокси 1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 7,29 (д, 1 Н), 6,82 (дд, 1 Н), 6,73 (д, 1 Н), 4,51 (дд, 1 Н), 4,29 (дд, 1 Н), 3,98 (м, 2 Н),2,45 (т, 1 Н), 2,19 (т, 1 Н), 2,05 (м, 1 Н), 1,03 (т, 3H).f) Этиловый эфир -цис-5-циано-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты. Этиловый эфир -цис-5-трифторметансульфонилокси-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен 1-карбоновой кислоты (154 мг, 0,42 ммоль), Pd(OAc)2 (9 мг, 10% молю) и PPh3 (44 мг, 40% мол.) смешивают в ДМФА (4 мл) и через реакционную смесь в течение 10 мин осторожно пропускают ток азота. Добавляют Zn(CN)2 (74 мг, 0,63 ммоль), сосуд закрывают и реакционную смесь перемешивают при 120 С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и экстрагируют насыщенным раствором хлористого аммония. Органическую фазу упаривают и остаток подвергают хроматографии (силикагель,ЭА:гексаны, 1:5), получают 53 мг (выход 52%) этилового эфира -цис-5-циано-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 7,33 (д, 1 Н), 7,19 (дд, 1 Н), 7,05 (д, 1 Н), 4,50 (дд, 1 Н), 4,25 (дд, 1 Н), 3,99 (кв., 2 Н),2,46 (т, 1 Н), 2,25 (т, 1 Н), 2,11 (м, 1 Н), 1,06 (т, 3H). д) -цис-5-Циано-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновая кислота. Этиловый эфир -цис-5-циано-1,1 а,2,7b-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты(53 мг, 0,22 ммоль) и NaOH (35 мг, 0,88 ммоль) растворяют в смеси метанол:вода (1:1) (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение 30 мин. Метанол упаривают в вакууме и добавляют 20 мл воды. Полученный раствор экстрагируют эфиром. Водную фазу концентрируют, подкисляют с помощью 1 М HC1 до рН 2 и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают рассолом и упаривают, получают 42 мг (90%) -цис-5-циано-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]-хромен-1-карбоновой кислоты. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 7,33 (д, 1 Н), 7,19 (дд, 1 Н), 7,06 (д, 1 Н), 4,51 (дд, 1 Н), 4,31 (дд, 1 Н), 2,53 (арр.т, 1 Н),2,27 (арр.т, 1 Н), 2,16 (м, 1 Н).- 26009700 Пример 23. а) Этиловый эфир -цис-5-триметилсиланилэтинил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1 карбоновой кислоты. Этиловый эфир -цис-5-трифторметансульфонилокси-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен 1-карбоновой кислоты (152 мг, 0,41 ммоль), DPPP (38 мг, 20% мол.), Pd(dba)2 (24 мг, 10% мол.), CuI (3 мг, 4% мол.) смешивают в 3 мл триэтиламина и через реакционную смесь в течение 10 мин мягко пропускают ток азота. Добавляют триметилсилилацетилен (0,088 мл, 0,62 ммоль), сосуд закрывают и реакционную смесь перемешивают при 120 С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом,промывают водой, рассолом и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагелеb) -цис-5-Этинил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновая кислота. Этиловый эфир -цис-5-триметилсиланилэтинил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1 карбоновой кислоты (0,1 г, 0,32 ммоль) и гидроксид натрия (0,076 г, 1,9 ммоль) растворяют в смеси метанол:вода (1:1) (5 мл). Реакционную смесь нагревают при 60 С в течение 5 ч, затем подкисляют 1 М HCl до рН 2 и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают рассолом и упаривают, получают 66 мг (выход 97%) -цис-5-этинил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 7,17 (д, 1 Н), 7,03 (дд, 1 Н), 6,91 (д, 1 Н), 4,45 (дд, 1 Н), 4,23 (дд, 1 Н), 3,02 (с, 1 Н),2,46 (т, 1 Н), 2,13 (т, 1 Н), 2,07 (м, 1 Н). Пример 24. -цис-1-(5-Ацетил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-ил)-3-(5-цианопиридин-2-ил мочевина. а) Этиловый эфир -цис-5-ацетил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты. Этиловый эфир -цис-5-трифторметансульфонилокси-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен 1-карбоновой кислоты (117 мг, 0,32 ммоль), DPPP (7,3 мг, 50% мол.), Pd(OAc)2 (2 мг, 25% мол.) и триэтиламин (0,09 мл, 0,64 ммоль) смешивают в ДМФА (3 мл) и через реакционную смесь в течение 10 мин мягко пропускают ток азота. Добавляют бутилвиниловый эфир (0,21 мл, 1,6 ммоль), сосуд закрывают и реакционную смесь перемешивают при 100 С в течение 2 ч. Добавляют 5% HCl (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого аммония и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЭА:гексаны, 1:5), получают 76 мг (выход 91%) этилового эфира -цис-5-ацетил-1, 1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]-хромен-1-карбоновой кислоты. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 7,52 (дд, 1 Н), 7,36 (д, 1 Н), 7,34 (д, 1 Н), 4,51 (дд, 1 Н), 4,21 (дд, 1 Н), 3,98 (кв., 2 Н),2,53 (с, 3H), 2,47 (т, 1 Н), 2,23 (т, 1 Н), 2,08 (м, 1 Н), 1,05 (т, 3H).b) -цис-5-Ацетил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновая кислота. Названное соединение синтезируют по методике примера 22g) из этилового эфира -цис-5 ацетил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты (76 мг, 29 ммоль). Выход 66 мг(97%). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 7,52 (дд, 1 Н), 7,37 (д, 1 Н), 7,34 (д, 1 Н), 4,52 (дд, 1 Н), 4,26 (дд, 1 Н), 2,55 (с, 3H),2,53 (т, 1 Н), 2,25 (т, 1 Н), 2,13 (м, 1 Н). Пример 25. -цис-5-Метокси-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновая кислота. Названное соединение синтезируют по методике примера 22 из 2-гидрокси-4-метоксибензальдегида. Пример 26.a) N-Ацетил-1,2-дигидрохинолин. Растворяют хинолин (19,37 г, 150 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (500 мл) и охлаждают до 0 С в инертной атмосфере. Добавляют по каплям в течение 2 ч DIBAL (1,5 М раствор в толуоле, 100 мл,150 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 30 мин. Добавляют по каплям в течение 30 мин уксусный ангидрид (500 мл) и реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 30 мин. Осторожно добавляют Н 2O. Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и концентрируют,получают N-ацетил-1,2-дигидрохинолин (11,5 г, выход 44%).b) Этиловый эфир -цис-(N-ацетил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хинолин)-1-карбоновой кислоты Этиловый эфир -цис-(N-ацетил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хинолин)-1-карбоновой кислоты получают по методике, описанной в примере 15 а), из N-ацетил-1,2-дигидрохинолина (10 г, 58 ммоль). Продукт очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc/гексан, 550%),получают этиловый эфир -цис-(N-ацетил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]-хинолин)-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 13%).-цис-(N-Ацетил-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]-хинолин)-1-карбоновую кислоту (425 мг, выход 24%) получают по методике, описанной в примере 15b), из этилового эфира -цис-(N-ацетил 1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хинолин)-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 7,7 ммоль). Пример 27. а) 2,4-Дифтор-2-пропинилоксибензол. Коммерчески доступный 2,5-дифторфенол (20 г, 0,15 моль), K2CO3 (53 г, 0,38 моль) и коммерчески доступный 3-бромпропин (45 г, 0,38 мол.) растворяют в ацетоне (300 мл), кипятят с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают и фильтруют. Растворитель удаляют, сырой продукт растворяют в эфире и промывают водой и рассолом. Органическую фазу упаривают и сырой продукт снова растворяют в небольшом количестве эфира и фильтруют через колонку с основным Аl2 О 3. Упаривание и сушка дают 20 г (выход 80%) 2,4-дифтор-2-пропинилоксибензола. 2,4-Дифтор-2-пропинилоксибензол (20 г, 0,12 моль) растворяют в N,N-диэтиланилине (100 мл) и нагревают в атмосфере аргона при 225 С с помощью масляной бани в течение 6-8 ч. Добавляют эфир(150 мл) и анилин удаляют экстракцией с использованием 2 М раствора HCl (водн.). Очистка хроматографией (силикагель, н-гексан) дает 5,8-дифтор-2 Н-хромен (5,8 г, выход 29%). 5,8-Дифтор-2 Н-хромен (5 г, 0,03 моль), (Rh(II)Ac2)2 (0,39 г, 0,00089 моль) растворяют в 1,2 дихлорэтане (60 мл) или хлороформе, не содержащем этанол. По каплям в течение приблизительно 5 ч в атмосфере N2 добавляют этилдиазоацетат (9,4 мл, 0,0089 моль) в том же растворителе. Затем растворитель удаляют в вакууме и смесь забирают в этилацетат, промывают NaHCO3 (водн.), водой и рассолом и растворитель удаляют. Продукт (33% цис- и 66% транс-изомера) очищают хроматографией (010% этилацетата в н-гексане), получают 2,2 г названного соединения (30%).(2 г, 0,008 моль) нагревают в 1 М LiOH в смеси метанол-вода (25%) при 80 С в течение 2 ч. Объем уменьшают до половины и подкисляют. Экстракция эфиром, после которой следует хроматография (силикагель, эфир), дает чистое названное соединение (выход 35%). Пример 28. Дополнительные промежуточные соединения а) 6-Фторхроман-4-ол 6-Фторхроман-4-он (10 г, 61 ммоль) растворяют в этаноле (100 мл). Добавляют NaBH4 (избыток) и охлаждают на ледяной бане. Затем смесь оставляют при комнатной температуре на 2 ч. После чего кипятят с обратным холодильником 4 ч. Очистка хроматографией (силикагель, эфир:гексан, 1:5) дает 8 г (выход 80%) чистого 6-фторхроман-4-ола. 6-Фторхроман-4-ол (8 г, 48 ммоль) и толуол-4-сульфоновую кислоту (1 г) растворяют в толуоле и кипятят с обратным холодильником в течение ночи с последующим удалением воды. Затем смесь охлаждают и промывают NaHCO3(водн.), очищают хроматографией (силикагель, н-гексан), получают 4,2 г Названное соединение получают аналогично получению этилового эфира цис-4,7-дифтор-1,1 а,2,7bтетрагидроциклопропа[с]хромен)-1-карбоновой кислоты, но с использованием 6-фтор-2 Н-хромена, получают 1,9 г (выход 29%) названного соединения. Названное соединение получают аналогично получению цис-4,7-дифтор-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты, но с использованием этилового эфира цис-6-фтор-1,1 а,2,7bтетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты (1,9 г, 8 ммоль), получают 350 мг (выход 21%) чистой цис-6-фтор-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты. е) 1-Бром-4-фтор-2-проп-2-инилоксибензол Названное соединение получают аналогично получению 2,4-дифтор-2-пропинилоксибензола, но с использованием 2-бром-5-фторфенола (15 г, 78 ммоль), получают 1-бром-4-фтор-2-проп-2-инилоксибензол (15,6 г, выход 87%). Названное соединение получают аналогично получению 2,4-дифтор-2-пропинилоксибензола, но с использованием 2-бром-4-фторфенола (15 г, 78 ммоль), получают 2-бром-4-фтор-1-проп-2-инилоксибензол (15 г, выход 84%). Названное соединение получают аналогично получению 2,4-дифтор-2-пропинилоксибензола, но с использованием 3,5-дифтор-фенола (14 г, 107 ммоль), получают 1,3-дифтор-5-проп-2-инилоксибензол- 29009700 Названное соединение получают аналогично получению 5,8-дифтор-2 Н-хромена, но с использованием 2-бром-4-фтор-1-проп-2-инилоксибензола (15 г, 65 ммоль), получают названное соединение (7 г,выход 46%). Названное соединение получают аналогично получению 5,8-дифтор-2 Н-хромена, но с использованием 1-бром-4-фтор-2-проп-2-инилоксибензола (15 г, 65 ммоль), получают названное соединение (3,7 г,выход 25%). Названное соединение получают аналогично получению 5,8-дифтор-2 Н-хромена, но с использованием 1,3-дифтор-5-проп-2-инилоксибензола (18 г, 107 ммоль) и ПЭГ-200 в качестве растворителя, получают названное соединение (4 г, выход 23%). Названное соединение получают аналогично получению этилового эфира -цис-4,7-дифтор 1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты, но с использованием 5 г (22 ммоль) 8 бром-6-фтор-2 Н-хромена, получают 1,9 г (выход 30%) этилового эфира цис-4-бром-6-фтор-1,1a,2,7bтетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты. 1) Этиловый эфир -цис-4-бром-7-фтор-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты Названное соединение получают аналогично получению этилового эфира -цис-4,7-дифтор 1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты, но с использованием 3,5 г (15,3 ммоль) 8-бром-5-фтор-2 Н-хромена, получают 1,6 г (выход 33%) этилового эфира -цис-4-бром-7-фтор 1,1 а,2,7b-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты. Названное соединение получают аналогично получению этилового эфира -цис-4,7-дифтор 1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты, но с использованием 2 г (12 ммоль) 5,7-дифтор-2 Н-хромена, получают 0,9 г (выход 29%) этилового эфира -цис-5,7-дифтор-1,1 а,2,7bтетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты. Пример 29. а) Разделение рацемической цис-7-фтор-4-хлор-1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1 карбоновой кислоты. В горячем ацетонитриле (50 мл) растворяют 0,32 г (1,32 ммоль) рацемической цис-7-фтор-4-хлор 1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-1-карбоновой кислоты и добавляют (1R,2R)-2-бензилоксициклопентиламин (0,25 г, 1,32 ммоль). Полученный раствор оставляют для кристаллизации. Через несколько часов маточную жидкость декантируют и кристаллы промывают ацетонитрилом. Вторая кристаллизация дает 92 мг чистой диастереомерной соли. Соль обрабатывают 1 М HCl, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, рассолом и упаривают, получают