Соединения, специфические к аденозиновому а1, а2a и а3 рецептору, и их применение

007254 Данная заявка является частичным продолжением и по ней испрашивается приоритет на основании заявок на патент США 09/728316, поданной 1 декабря 2000 г., 09/728607, поданной 1 декабря 2000 г., и 09/728616, поданной 1 декабря 2000 г., каждая из которых включена в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте. В данной заявке упоминаются соединения, которые специфически связываются с i) A1 аденозиновыми рецепторами (как например, помимо прочего, стр.4-76, 130-175 и 257-287);ii) A2a аденозиновыми рецепторами (как например, помимо прочего, стр.176-201 и стр.288-293) и А 3 аденозиновыми рецепторами (как например, помимо прочего, стр. 202-256 и 294-300). Предпосылки создания изобретения Аденозин представляет собой широко распространенный модулятор многочисленных видов физиологической активности, в частности в сердечно-сосудистой и нервной системах. Оказывается, что действие аденозина опосредуется специфическими рецепторными белками поверхности клетки. Аденозин модулирует различные физиологические функции, включая индуцирование седативного действия, расширение сосудов, подавление частоты сердечных сокращений и сокращаемости сердца, ингибирование агрегации тромбоцитов, стимулирование глюконеогенеза и ингибирование липолиза. Было показано, что в дополнение к его действию на аденилатциклазу, аденозин открывает калиевые каналы, уменьшает ток через кальциевые каналы и ингибирует или стимулирует фосфоинозитидный оборот с помощью рецептор-опосредованных механизмов (смотри, например, C.E.Muller and В.Stein "Adenosine ReceptorC.E.Muller "A1-Adenosine Receptor Antagonists", Exp. Opin.Ther. Patents 7(5) : 419 (1997. Аденозиновые рецепторы принадлежат к надсемейству пуриновых рецепторов, которые в настоящее время подразделяют на P1 (аденозин) и Р 2 (АТФ, АДФ и другие нуклеотиды) рецепторы. До настоящего времени из различных видов, включая человека, было клонировано четыре подтипа рецепторов для аденозинового нуклеозида. Два подтипа рецепторов (A1 и A2 а) проявляют сродство к аденозину в наномолярном диапазоне, тогда как два других известных подтипа A2b и А 3 являются рецепторами с низким сродством к аденозину в нижнем микромолярном диапазоне. Активация A1 и А 3 аденозинового рецептора может приводить к ингибированию активности аденилатциклазы, тогда как активация A2 а и A2b вызывает стимуляцию аденилатциклазы. Для лечения нарушения познавательной способности, почечной недостаточности и сердечной аритмии было разработано несколько А 1 антагонистов. Было высказано предположение, что A2 а антагонисты могут оказаться благоприятными для пациентов, страдающих от паркинсонизма (болезнь Паркинсона). В частности, принимая во внимание способность к местной доставке, антагонисты аденозинового рецептора могут оказаться ценными для лечения аллергического воспаления и астмы. Доступная информация (например, NyceMetzger "DNA antisense Therapy for Asthma in an Animal Model", Nature (1997) 385: 721-5) указывает, что в данном патофизиологическом контексте A1 антагонисты могут блокировать сокращение гладкой мускулатуры, лежащей под дыхательным эпителием, тогда как антагонисты A2b или А 3 рецептора могут блокировать дегрануляцию тучных клеток, уменьшая высвобождение гистамина и других воспалительных медиаторов. A2b рецепторы были обнаружены в желудочно-кишечном тракте,особенно в эпителии прямой кишки и тонкого кишечника. Было высказано предположение, что A2b рецепторы опосредуют цАМФ ответную реакцию (Strohmeier et al., J.Bio.Chem. (1995) 270:2387-94). Также было показано, что аденозиновые рецепторы существуют на сетчатке различных видов млекопитающих, включая крупный рогатый скот, свинью, обезьяну, крысу, морскую свинку, мышь, кролика и человека (смотри, Blazynski et al., Discrete Distributions of Adenosine Receptors in mammalian Retina,Journal of Neurochemistry, volume 54, pages 648-655 (1990); Woods et al., Characterization of Adenosine A1Receptor binding Sites in Bovine Retinal Membranes, Experimental Eye Research, volume 53, pages 325-331(1991); и Braas et al., Endogenous adenosine and adenosine receptors localized to ganglion cells of the retina,Proceedings of the National Academy of Science, volume 84, pages 3906-3910 (1987. Недавно сообщалось о результатах наблюдений аденозиновых транспортных сайтов в культивированной клеточной линии сетчатки человека (Williams et al., Nucleoside Transport Sites in a Cultures Human Retinal cell Line Establishedby SV-40 T Antigen gene, Current Eye Research, volume 13, pages 109-118 (1994. Соединения, которые регулируют поглощение аденозина, ранее были предложены в качестве потенциальных терапевтических агентов для лечения повреждения сетчатки и головного зрительного нерва. В патенте США 5780450, выданном Shade, автор обсуждает применение ингибиторов поглощения аденозина для лечения глазных заболеваний. Shade не описывает применение специфических ингибиторов А 3 рецептора. Полное содержание патента США 5780450 включено в настоящее описание в качестве ссылки. В качестве фармакологических инструментов необходимы дополнительные антагонисты аденозиновых рецепторов, и они представляют существенный интерес как лекарственные средства для упомянутых выше болезненных состояний и/или заболеваний. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, которые селективно связываются с A1-аденозиновым рецептором, излечивая таким образом заболевание, связанное с A1-аденозиновым рецептором, у-1 007254 субъекта при введении субъекту терапевтически эффективного количества таких соединений. Заболевание, подвергаемое лечению, связано с нарушением познавательной способности, почечной недостаточностью, сердечной аритмией, дыхательным эпителием, высвобождением трансмиттеров, седативным действием, сужением кровеносных сосудов, брадикардией, отрицательной сердечной инотропией и дромотропией, бронхостенозом, нейтрофильным хемотаксисом, рефлюксом или язвенным заболеванием. Настоящее изобретение основано, по крайней мере частично, на том факте, что некоторые N-6 замещенные 7-дезазапурины, описанные ниже, можно использовать для лечения болезненного состояния,дающего ответную реакцию на N-6 замещенный 7-дезазапурин. Примеры таких состояний включают те,в которых повышена активность аденозиновых рецепторов, например, бронхит, желудочно-кишечные заболевания или астма. Такие состояния могут быть охарактеризованы тем, что активация аденозинового рецептора может вести к ингибированию или стимуляции активности аденилатциклазы. Композиции и способы изобретения включают энантиомерно или диастереомерно чистые N-6 замещенные 7 дезазапурины. Предпочтительные N-6 замещенные 7-дезазапурины включают те, которые содержат фрагменты ацетамида, карбоксамида, замещенного циклогексила, например, циклогексанол, или мочевины, присоединенные к N-6 азоту через алкиленовую цепь. Настоящее изобретение относится к способам модулирования аденозинового рецептора(ов) у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества N-6 замещенного 7-дезазапурина таким образом, что происходит модуляция активности аденозинового рецептора. Подходящие аденозиновые рецепторы включают семейство A1, A2 и А 3. В предпочтительном варианте осуществления N-6 замещенный 7-дезазапурин является антагонистом аденозинового рецептора. Кроме того, изобретение относится к способам лечения заболеваний, дающих ответную реакцию наN-6 замещенные 7-дезазапурины, например, астмы, бронхита, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких, почечных заболеваний, желудочно-кишечных заболеваний и глазных заболеваний у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества N-6 замещенного 7-дезазапурина, таким образом, что происходит лечение заболевания у млекопитающего. Подходящие N-6 замещенные 7-дезазапурины включают те, которые проиллюстрированы общей формулой I: и их фармацевтически приемлемые соли. Каждый из R1 и R2 независимо представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкильный, арильный или алкиларильный фрагмент, или они вместе образуют замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо. R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкильный, арильный или алкиларильный фрагмент. R4 представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкильный, арильный или алкиларильный фрагмент. Каждый из R5 и R6, независимо, представляет собой атом галогена, например, хлор, фтор или бром, атом водорода или замещенный или незамещенный алкильный, арильный или алкиларильный фрагмент, или R5 представляет собой карбоксил, сложные эфиры карбоксила или карбоксамиды, или R4 иR5, или R5 и R6 вместе образуют замещенное или незамещенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления каждый из R1 и R2, независимо, может представлять собой замещенные или незамещенные циклоалкильные или гетероарилалкильные фрагменты. В других вариантах осуществления R3 представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный гетероарильный фрагмент. Еще в других вариантах осуществления каждый из R4, R5 и R6, независимо, может представлять собой гетероарильный фрагмент. В предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой атом водорода, R2 представляет собой циклогексанол, например, транс-циклогексанол, R3 представляет собой фенил, R4 представляет собой атом водорода, R5 представляет собой метильную группу и R6 представляет собой метильную группу. В другом варианте осуществления R1 представляет собой атом водорода,R2 представляет собойR3 представляет собой фенил, R4 представляет собой атом водорода, R5 и R6 представляют собой метильные группы.-2 007254 Изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям для лечения состояний,дающих ответную реакцию на N-6 замещенные 7-дезазапурины, у млекопитающих, например, астмы,бронхита, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких, почечных заболеваний, желудочно-кишечных заболеваний и глазных заболеваний. Фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество N-6 замещенного 7-дезазапурина и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к упакованным фармацевтическим композициям для лечения состояний, дающих ответную реакцию на N-6 замещенные 7-дезазапурины, у млекопитающих. Упакованные фармацевтические композиции включают контейнер, содержащий терапевтически эффективное количество по крайней мере одного N-6 замещенного 7-дезазапурина, и инструкции по использованию N-6 замещенного 7-дезазапурина для лечения состояний, дающих ответную реакцию на N-6 замещенные 7-дезазапурины, у млекопитающих. Далее изобретение относится к соединениям формулы I, гдеR2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкил, или R1 и R2 вместе образуют замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо;R3 представляет собой незамещенный или замещенный арил;R4 представляет собой водород; и каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород или алкил, и их фармацевтически приемлемым солям. Дезазапурины данного варианта осуществления могут преимущественно быть селективными антагонистами A1 рецептора. Данные соединения могут оказаться полезными для множества терапевтических применений, как, например, лечение астмы, почечной недостаточности, связанной с сердечной недостаточностью, и глаукомы. В особенно предпочтительном варианте осуществления дезазапурин представляет собой растворимое в воде пролекарство, которое способно метаболизировать invivo в активное лекарственное средство, например, посредством гидролиза, катализируемого эстеразой. Еще в одном варианте осуществления, изобретение относится к способу ингибирования активности аденозинового рецептора (например, А 3) в клетке, путем контактирования клетки с N-6 замещенным 7 дезазапурином (например, предпочтительно антагонистом аденозинового рецептора). В другом аспекте изобретение относится к способу лечения повреждения глаза у млекопитающего(например, человека) путем введения животному эффективного количества N-6 замещенного 7 дезазапурина формулы I. Предпочтительно N-6 замещенный 7-дезазапурин является антагонистом А 3 аденозиновых рецепторов в клетках млекопитающих. Повреждение относится к сетчатке или зрительному головному нерву и может быть острым или хроническим. Повреждение может быть результатом, например, глаукомы, отека, ишемии, гипоксии или травмы. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей N-6 замещенное соединение формулы I. Предпочтительно фармацевтический препарат представляет собой офтальмологическую композицию (например, композицию для периокулярной, ретробульбарной или внутриглазной инъекции, системную композицию и хирургический орошающий раствор). Еще в одном варианте осуществления изобретение относится к соединению, имеющему формулу II: где X представляет собой N или CR6; каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкокси, аминоалкил, алкил, арил или алкиларил, или вместе они образуют замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, при условии, что оба R1 и R2 не являются водородом; R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арилалкил или арил;R представляет собой водород или замещенный или незамещенный C1-C6 алкил; L представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или R4 и L вместе образуют замещенное или незамещенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо; R6 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или галоген; Q представляет собой CH2, О, S или NR7, где R7 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C1-C6 алкил; и W представляет собой незамещенный или замещенный алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, биарил, гетероарил, замещенный карбонил, замещенный тиокарбонил или замещенный сульфонил; при условии, что если R3 представляет собой пирролидино, то R4 не является метилом. Изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли и пролекарства соединений по изобретению.-3 007254 В преимущественном варианте осуществления X представляет собой CR6, и Q представляет собойCH2, О, S или NH в формуле II, где R6 является таким, как определено выше. В другом варианте осуществления формулы II, X представляет собой N. Изобретение дополнительно относится к способу ингибирования активности аденозинового рецептора (например, А 2b-аденозинового рецептора) в клетке при контактировании клетки с соединением по изобретению. Предпочтительно соединение является антагонистом рецептора. Изобретение также относится к способу лечения желудочно-кишечного заболевания (например,диареи) или заболевания дыхательных путей (например, аллергического ринита, хронического обструктивного заболевания легких) у животного путем введения животному эффективного количества соединения формулы II (например, антагониста А 2b). Предпочтительно животное представляет собой человека. Отличительной особенностью изобретения также является соединение, имеющее структуру: где R1 представляет собой транс-4-гидроксициклогексил, 2-метиламинокарбониламиноциклогексил, 2-метиламинокарбониламиноциклогексил, ацетамидоэтил или метиламинокарбониламиноэтил; где R3 представляет собой замещенное или незамещенное четырех-шестичленное кольцо; где R5 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, амино, замещенный арил,где указанный замещенный алкил представляет собой -C(R7) (R8)XR9, где X представляет собой O, S илиNR10, где каждый из R7 и R8 независимо представляет собой Н или алкил, где каждый из R9 и R10 независимо представляет собой алкил или циклоалкил, или R9, R10 и азот вместе образуют замещенное или незамещенное кольцо, содержащее 4-7 членов; где R6 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, циклоалкил; или фармацевтически приемлемая соль, или пролекарственное производное, или биологически активный метаболит; при условии, что когда R1 представляет собой ацетиламиноэтил, R3 не является 4-пиридилом. В одном варианте осуществления соединения R3 представляет собой фенил, пиррол, тиофен, фуран,тиазол, имидазол, пиразол, 1,2,4-триазол, пиридин, 2(1 Н)-пиридон, 4(1 Н)-пиридон, пиразин, пиримидин,пиридазин, изотиазол, изоксазол, оксазол, тетразол, нафталин, тетралин, нафтиридин, бензофуран, бензотиофен, индол, 2,3-дигидроиндол, 1 Н-индол, индолин, бензопиразол, 1,3-бензодиоксол, бензоксазол, пурин, кумарин, хромон, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, бензимидазол, хиназолин, пиридо[2,3b]пиразин, пиридо[3,4-b]пиразин, пиридо[3,2-с]пиридазин, пиридо[3,4-b]пиридин, 1 Н-пиразол[3,2-d]пиримидин, птеридин, 2(1 Н)-хинолон, 1(2 Н)-изохинолон, 1,4-бензизоксазин, бензотиазол, хиноксалин, хинолин-N-оксид, изохинолин-N-оксид, хиноксалин-N-оксид, хиназолин-N-оксид, бензоксазин, фталазин,циннолин или имеет структуру: где Y представляет собой углерод или азот; где R2 и R2' независимо представляют собой Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, галоген, метокси, метиламино или метилтио. Данное изобретение также относится к соединению, имеющему структуру: где R3 представляет собой арил, замещенный арил или гетероарил;-4 007254 где R6 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил или циклоалкил; где R5 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, амино, замещенный арил, где указанный замещенный алкил представляет собой -C(R7) (R8)NR9R10, где каждый из R7 и R5 представляет собой Н или алкил, где каждый из R9 и R10 представляет собой алкил или циклоалкил, или R9, R10 и азот вместе образуют кольцевую систему, содержащую 4-7 членов. Данное изобретение также относится к способу ингибирования активности A1-аденозинового рецептора в клетке, включающему контактирование указанной клетки с вышеуказанными соединениями. Подробное описание Отличительные особенности и другие подробности изобретения теперь будут описаны более конкретно и отражены в формуле изобретения. Следует понимать, что конкретные варианты осуществления изобретения приведены в качестве иллюстрации, а не ограничения изобретения. Принципиальные отличительные особенности данного изобретения могут быть использованы в различных вариантах осуществления, не отступая от объема изобретения. Настоящее изобретение относится к способам лечения состояний, дающих ответную реакцию на N6-замещенный 7-дезазапурин у млекопитающего. Способы включают введение млекопитающему терапевтически эффективного количества N-6 замещенного 7-дезазапурина, описанного ниже, так что происходит лечение состояния у млекопитающего, дающего ответную реакцию на N-6-замещенный 7 дезазапурин. Выражение состояние, дающее ответную реакцию на N-6-замещенный 7-дезазапурин, предназначено для обозначения болезненного состояния или заболевания, отличающегося ответной реакцией на лечение N-6 замещенным 7-дезазапурином по изобретению, как описано ниже, например, лечение включает значительное уменьшение по крайней мере одного симптома или последствия болезненного состояния, достигаемое с использованием N-6 замещенного 7-дезазапурина по изобретению. Обычно такие состояния связаны с увеличением количества аденозина у хозяина, так что хозяин часто переживает физиологические симптомы, которые включают, но не ограничиваются этим, высвобождение токсинов,воспаление, кому, задержку воды, набор веса или потерю веса, панкреатит, эмфизему, ревматоидный артрит, остеоартрит, множественное поражение органов, детский или взрослый респираторный дистресссиндром, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких, глазные заболевания,желудочно-кишечные заболевания, стимулирование кожных новообразований, иммунодефицит и астму"Adenosine A2b receptors: a novel therapeutic target in Asthma TiPS 19: 148 (1998. Действие, часто связанное с такими симптомами, включает, но не ограничивается этим, жар, недостаток дыхания, тошноту,диарею, слабость, головную боль и даже смерть. В одном варианте осуществления болезненное состояние, дающее ответную реакцию на N-6 замещенный 7-дезазапурин, включает те заболевания, которые опосредованы стимуляцией аденозиновых рецепторов, например, А 1, A2 а, A2b, А 3 и т.д., таких, при которых модулируется концентрация кальция в клетках и/или активация PLC (фосфолипазы С). В предпочтительном варианте осуществления болезненное состояние, дающее ответную реакцию на N-6 замещенный 7-дезазапурин, связано с аденозиновым(ыми) рецептором(ами), например, N-6 замещенный 7 дезазапурин действует в качестве антагониста. Примеры подходящих дающих ответную реакцию состояний, которые можно лечить с помощью соединений по изобретению, например, подтипов аденозиновых рецепторов, которые опосредуют биологическое действие, включают действие на центральную нервную систему (ЦНС), сердечно-сосудистое действие, почечное действие, дыхательное действие, иммунологическое действие, желудочно-кишечное действие и метаболическое действие. Относительное количество аденозина у субъекта может быть связано с перечисленным ниже действием; то есть повышенные уровни аденозина могут инициировать действие, например, нежелательную физиологическую ответную реакцию, например, приступ астмы. Действие на ЦНС включает пониженное высвобождение трансмиттера (A1), седативное действие(А 1), пониженную двигательную активность (A2 а), противосудорожную активность, стимуляцию хеморецептора (A2) и гипералгезию. Терапевтическое применение соединений изобретения включает лечение слабоумия, болезни Альцгеймера и улучшение памяти. Сердечно-сосудистое действие включает расширение сосудов (A2a), (A2b) и (А 3), сужение сосудов(A1), брадикардию (A1), ингибирование тромбоцитов (A2 а) отрицательную сердечную инотропию и дромотропию, аритмию, тахикардию и ангиогенез. Терапевтическое применение соединений изобретения включает, например, профилактику индуцированного ишемией повреждения сердца и стимуляцию деятельности сердца, защиту тканей миокарда и восстановление функции сердца. Почечное действие включает пониженную скорость клубочковой фильтрации (A1), мезангиальное сокращение клеток (A1), антидиурез (A1) и ингибирование высвобождение ренина (A1). Подходящие терапевтические применения соединений по изобретению включают применение предлагаемых соединений в качестве диуретиков, натрийуретиков, препаратов при калиевой недостаточности, для защиты по-5 007254 чек/профилактики острой почечной недостаточности, антигипертензивного, противоотечного и противонефритного агентов. Респираторное действие включает расширение бронхов (A2), сужение бронхов (A1), хроническое обструктивное заболевание легких, аллергический ринит, слизистые выделения и угнетение дыхания(A2). Подходящие терапевтические применения соединений по изобретению включают противоастматические применения, лечение заболевания легких после трансплантации и респираторных заболеваний. Иммунологическое действие включает подавление иммунитета (А 2), нейтрофильный хемотаксис(A1), нейтрофильное генерирование супероксида (A2 а) и дегрануляцию тучных клеток (A2 Ь и А 3). Терапевтическое применение антагонистов включает аллергическое и неаллергическое воспаление, например, высвобождение гистамина и других воспалительных медиаторов. Желудочно-кишечное действие включает ингибирование выделения кислоты (A1), терапевтическое применение может включать рефлюкс и язвенные заболевания. Желудочно-кишечное действие также включает заболевания прямой кишки, тонкого кишечника и диарею, например, диарею, связанную с воспалением кишечника (A2b). Глазные заболевания включают заболевания, связанные с повреждением и травмой сетчатки и головного зрительного нерва (A3). В предпочтительном варианте осуществления глазное заболевание представляет собой глаукому. Другие терапевтические применения соединений по изобретению включают лечение ожирения (липолитические свойства), повышенного давления, лечение депрессии, седативное, нейролептическое действие, и действие в качестве противолепрозных и слабительных средств, например, воздействующих на подвижность, но не вызывающих диарею. Подразумевается, что термин болезненное состояние включает те состояния, которые вызваны или связаны с нежелательными уровнями аденозина, активностью аденилилциклазы, повышенной физиологической активностью, связанной с аномальной стимуляцией аденозиновых рецепторов и/или повышением цАМФ. В одном варианте осуществления болезненное состояние представляет собой, например, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, аллергический ринит, бронхит, почечные заболевания, желудочно-кишечные заболевания или глазные заболевания. Дополнительные примеры включают хронический бронхит и циститный фиброз. Подходящие примеры воспалительных заболеваний включают нелимфоцитную лейкемию, ишемию миокарда, стенокардию, инфаркт, церебральноваскулярную ишемию, перемежающуюся хромоту, критическое малокровие конечностей, венозную гипертензию, варикозное заболевание вен, язвенное заболевание вен и артериосклероз. Ухудшенные реперфузионные состояния включают, например, любую постхирургическую травму, как например при восстановительной хирургии, тромболизе и ангиопластике. Подразумевается, что выражение лечение состояния, дающего ответную реакцию на N-6 замещенный 7-дезазапурин, или проведение курса лечения состояния, дающего ответную реакцию на N-6 замещенный 7-дезазапурин, включает такие изменения в заболевании или болезненном состоянии, как описано выше, что физиологические симптомы у млекопитающего могут быть значительно уменьшены или сведены к минимуму. Выражение также включает контролирование, профилактику или ингибирование физиологических симптомов или действий, связанных с аномальным количеством аденозина. В одном предпочтительном варианте осуществления, контролирование заболевания или болезненного состояния заключается в искоренении заболевания или болезненного состояния. В другом предпочтительном варианте осуществления, контролирование является селективным таким образом, что контролируются аномальные уровни активности аденозинового рецептора, тогда как другие физиологические системы и параметры не затрагиваются. Подразумевается, что термин N-6 замещенные 7-дезазапурины является общепринятым в данной области и включает соединения, которые имеют формулу I:N-замещенный 7-дезазапурин включает его фармацевтически приемлемые соли и в одном варианте осуществления также включает некоторые описанные здесь N-6 замещенные пурины. В некоторых вариантах осуществления N-6 замещенный 7-дезазапурин не является N-6 бензил илиN-6 фенилэтил замещенным. В других вариантах осуществления R4 не является бензил или фенилэтил замещенным. В предпочтительных вариантах осуществления оба R1 и R2 не являются атомами водорода. Еще в других предпочтительных вариантах осуществления R3 не является атомом водорода.-6 007254 Выражение терапевтически эффективное количество N-6 замещенного 7-дезазапурина, описанного ниже, представляет собой такое количество терапевтического соединения, которое является необходимым или достаточным для выполнения предназначенной функции в организме млекопитающего,например, для лечения состояния, дающего ответную реакцию на N-6-замещенный 7-дезазапурин, или заболевания у млекопитающего. Эффективное количество терапевтического соединения может изменяться в соответствии с такими факторами как количество возбудителя заболевания, уже присутствующего в млекопитающем, возраст, пол и вес млекопитающего и способность терапевтических соединений по настоящему изобретению воздействовать на состояние, дающее ответную реакцию на N-6 замещенный 7-дезазапурин, у млекопитающего. Обычный специалист в данной области будет способен исследовать вышеуказанные факторы и определить эффективное количество терапевтического соединения без чрезмерного экспериментирования. Для определения эффективного количества описанных выше терапевтических соединений также можно использовать анализ in vitro или in vivo. Обычный специалист выберет подходящее количество терапевтического соединения для использования в вышеуказанном анализе или в качестве терапевтического лечения. Терапевтически эффективное количество предпочтительно уменьшает по крайней мере один симптом или действие, связанное с состоянием, дающим ответную реакцию на N-6 замещенный 7 дезазапурин, или с заболеванием, подвергаемым лечению, по крайней мере примерно на 20% (более предпочтительно по крайней мере примерно на 40%, еще более предпочтительно по крайней мере примерно на 60% и еще более предпочтительно по крайней мере примерно на 80%) по сравнению с субъектом, не подвергаемым лечению. Специалистом в данной области могут быть разработаны анализы для измерения снижения таких симптомов и/или действий. Подразумевается, что любой известный в данной области анализ, способный измерять такие параметры, включен как часть данного изобретения. Например, если астма является состоянием, подвергаемым лечению, то объем воздуха, расходуемого легкими субъекта, может быть измерен до и после лечения для измерения увеличения объема с использованием известных методик в данной области. Аналогично, если воспаление является состоянием, подвергаемым лечению, то площадь, которая воспалена, может быть измерена до и после лечения для измерения уменьшения воспаленной площади с использованием известных методик в данной области. Термин клетка включает как прокариотические, так и эукариотические клетки. Термин животное включает любой организм, содержащий аденозиновые рецепторы, или любой организм, восприимчивый к состоянию, дающему ответную реакцию на N-6 замещенный 7-дезазапурин. Примеры животных включают дрожжи, млекопитающих, рептилий и птиц. Термин также включает трансгенных животных. Термин млекопитающее является общепринятым в данной области, и, подразумевается, что он включает животное, более предпочтительно теплокровное животное, наиболее предпочтительно крупный рогатый скот, овец, свиней, лошадей, собак, кошек, крыс, мышей и людей. Млекопитающие, восприимчивые к состоянию, дающему ответную реакцию на N-6 замещенный 7-дезазапурин, например, к воспалению, эмфиземе, астме, заболеванию центральной нервной системы или острому респираторному дистресс-синдрому, включены как часть данного изобретения. В другом аспекте настоящее изобретение охватывает способы модулирования аденозинового рецептора(ов) у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества N-6 замещенного 7-дезазапурина, таким образом, что происходит модулирование аденозинового рецептора у млекопитающего. Подходящие аденозиновые рецепторы включают семейство A1, A2 или А 3. В предпочтительном варианте осуществления N-6 замещенный 7-дезазапурин является антагонистом аденозинового рецептора. Подразумевается, что выражение модулирование аденозинового рецептора включает те случаи,где соединение взаимодействует с аденозиновым рецептором(ами), вызывая повышенную, пониженную или аномальную физиологическую активность, связанную с аденозиновым рецептором или последующими каскадными эффектами, являющимися результатом модулирования аденозинового рецептора. Физиологическая активность, связанная с аденозиновыми рецепторами, включает индуцирование успокоения, расширение сосудов, подавление частоты сердечных сокращений, ингибирование агрегации тромбоцитов, стимуляцию глюконеогенеза, ингибирование липолиза, раскрытие кальциевых каналов,уменьшение потока через кальциевые каналы и т.д. Подразумевается, что термин модулировать, модулирующий и модулирование включают предотвращение, коррекцию или ингибирование полученного возрастания нежелательной физиологической активности, связанной с аномальной стимуляцией аденозинового рецептора, например, в контексте терапевтических способов по изобретению. В другом варианте осуществления термин модулирование включает антагонистические эффекты, например, уменьшение активности или продуцирования аллергических медиаторов и аллергического воспаления, которое возникает при сверхстимуляции аденозинового рецептора(ов). Например, терапевтические дезазапурины по изобретению могут взаимодействовать с аденозиновым рецептором для ингибирования, например, активности аденилатциклазы.-7 007254 Подразумевается, что выражение состояние, характеризуемое аномальной активностью рецептора включает те заболевания, нарушения или болезненные состояния, которые связаны с аномальной стимуляцией аденозинового рецептора, в которых стимуляция рецептора вызывает биохимическую или физиологическую цепь событий, которые непосредственно или косвенно связаны с заболеванием, нарушением или болезненным состоянием. Такая стимуляция аденозинового рецептора не должна быть единственной причиной заболевания, нарушения или болезненного состояния, но является только ответственной за вызов некоторых симптомов, типично связанных с заболеванием, нарушением или болезненным состоянием, подвергаемым лечению. Аномальная стимуляция рецептора может быть единственным фактором или по меньшей мере один другой агент может быть включен в состояние, подвергаемое лечению. Примеры состояний включают те заболевания, которые перечислены ранее, включая воспаление, желудочно-кишечные заболевания и те симптомы, которые проявляются из-за повышенной активности аденозинового рецептора. Предпочтительные примеры включают те симптомы, которые связаны с астмой, аллергическим ринитом, хроническим обструктивным заболеванием легких, эмфиземой, бронхитом, желудочно-кишечными заболеваниями и глаукомой. Подразумевается, что выражение проведение курса лечения или лечение состояния, характеризуемого аномальной активностью аденозинового рецептора включает ослабление или уменьшение проявления по крайней мере одного симптома, связанного с заболеванием. Лечение также включает облегчение или уменьшение проявления больше, чем одного симптома. Предпочтительно, лечение излечивает,например, по существу исключает симптомы, связанные с заболеванием. Настоящее изобретение относится к соединения, N-6 замещенным 7-дезазапуринам, имеющим формулу I: где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкильный, арильный или алкиларильный фрагмент, или они вместе образуют замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо; R3 представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкильный, арильный или алкиларильный фрагмент; R4 представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкильный, арильный или алкиларильный фрагмент. Каждый изR5 и R6, независимо, представляет собой атом галогена, например, хлор, фтор или бром, атом водорода или замещенный или незамещенный алкильный, арильный или алкиларильный фрагмент, или R4 и R5,или R5 и R6 вместе образуют замещенное или незамещенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо. Также включены фармацевтически приемлемые соли N-6 замещенных 7-дезазапуринов. В некоторых вариантах осуществления каждый из R1 и R2, независимо, может представлять собой замещенный или незамещенный циклоалкильный или гетероарилалкильный фрагмент. В другом варианте осуществления R3 представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный гетероарильный фрагмент. Еще в других вариантах осуществления каждый из R4, R5 и R6 может независимо представлять собой гетероарильный фрагмент. В одном варианте осуществления R1 представляет собой атом водорода, R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклогексановый, циклопентильный, циклобутильный или циклопропановый фрагмент, R3 представляет собой замещенный или незамещенный фенильный фрагмент, R4 представляет собой атом водорода, и оба R5 и R6 представляют собой метил. В другом варианте осуществления R2 представляет собой циклогексанол, циклогександиол, циклогексилсульфонамид, циклогексанамид, циклогексиловый сложный эфир, циклогексен, циклопентанол или циклопентандиол, и R3 представляет собой фенильный фрагмент. Еще в одном варианте осуществления R1 представляет собой атом водорода, R2 представляет собой циклогексанол, R3 представляет собой замещенный или незамещенный фенильный, пиридиновый, фурановый, циклопентановый или тиофеновый фрагмент, R4 представляет собой атом водорода, замещенный алкильный, арильный или арилалкильный фрагмент, каждый из R5 и R6, независимо, представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкильный, арильный или алкиларильный фрагмент. Еще в одном варианте осуществления R1 представляет собой атом водорода, R2 представляет собой замещенный или незамещенный алкиламин, ариламин или алкилариламин, замещенный или незамещенный алкиламид, ариламид или алкилариламид, замещенный или незамещенный алкилсульфонамид,арилсульфонамид или алкиларилсульфонамид, замещенную или незамещенную алкилмочевину, арилмочевину или алкиларилмочевину, замещенный или незамещенный алкилкарбамат, арилкарбамат или алкиларилкарбамат, замещенную или незамещенную алкилкарбоновую кислоту, арилкарбоновую кислоту-8 007254 или алкиларилкарбоновую кислоту, R3 представляет собой фенильный фрагмент, R4 представляет собой атом водорода, и R5 и R6 представляют собой метильные группы. В следующем варианте осуществления R2 представляет собой гуанидин, модифицированный гуанидин, цианогуанидин, тиомочевину, тиоамид или амидин. В одном варианте осуществления R2 может представлять собой где R2a-R2c, каждый независимо, представляют собой атом водорода или насыщенный или ненасыщенный алкильный, арильный или алкиларильный фрагмент, и R2d представляет собой атом водорода или насыщенный или ненасыщенный алкил, арильный или алкиларильный фрагмент, NR2eR2f или OR2g,где R2e-R2g, каждый независимо, представляет собой атом водорода или насыщенный или ненасыщенный алкильный, арильный или алкиларильный фрагменты. Альтернативно, R2a и R2b могут вместе образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, имеющее размер кольца от 3 до 6 членов, например, циклопропильную, циклопентильную, циклогексильную группы. В одном аспекте изобретения оба R5 и R6 не являются метильными группами, предпочтительно один из R5 и R6 представляет собой алкильную группу, например, метильную группу, а другой является атомом водорода. В другом аспекте изобретения, когда R4 представляет собой 1-фенилэтил, и R1 представляет собой атом водорода, тогда R3 не является фенилом, 2-хлорфенилом, 3-хлорфенилом, 4-хлорфенилом, 3,4 дихлорфенилом, 3-метоксифенилом или 4-метоксифенилом, или когда R4 и R1 представляют собой 1 фенилэтил, тогда R3 не является атомом водорода, или когда R4 представляет собой атом водорода, и R3 представляет собой фенил, тогда R1 не является фенилэтилом. В другом аспекте изобретения, когда R5 и R6 вместе образуют карбоциклическое кольцо, например, или пиримидо[4,5-6]индол, тогда R3 не является фенилом, когда R4 представляет собой 1-(4-метилфенил) этил, фенилизопропил, фенил или 1-фенилэтил, или R3 не является атомом водорода, когда R4 представляет собой 1-фенилэтил. Карбоциклическое кольцо, образованное R5 и R6, может быть либо ароматическим, либо алифатическим и может содержать от 4 до 12 атомов углерода, например, нафтил, фенилциклогексил и т.д., предпочтительно от 5 до 7 атомов углерода, например, циклопентил или циклогексил. Альтернативно, R5 и R6 вместе могут образовывать гетероциклическое кольцо, такое как обсуждаемые ниже. Типичные гетероциклические кольца включают от 4 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 7 атомов углерода и могут быть либо ароматическим, либо алифатическим. Гетероциклическое кольцо может быть дополнительно замещенным, включая замещение у одного или нескольких атомов углерода кольцевой структуры, содержащей один или несколько гетероатомов. Еще в одном аспекте изобретения, R1 и R2 образуют гетероциклическое кольцо. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются этим, перечисленные ниже гетероциклические кольца, такие как морфолино, пиперазин и тому подобные, например, 4-гидроксипиперидины, 4-аминопиперидины. Когда R1 и R2 вместе образуют пиперазино группу, то R7 может представлять собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкильный,арильный или алкиларильный фрагмент. Еще в одном аспекте изобретения, R4 и R5 вместе могут образовывать гетероциклическое кольцо,например,-9 007254 где гетероциклическое кольцо может быть или ароматическим, или алифатическим и могут образовывать кольцо, содержащее от 4 до 12 атомов углерода, например, нафтил, фенилциклогексил и т.д. и может быть либо ароматическим, либо алифатическим, например, циклогексил, циклопентил. Гетероциклическое кольцо может быть дополнительно замещенным, включая замещение у атомов углерода кольцевой структуры, содержащей один или несколько гетероатомов. Альтернативно, R4 и R5 вместе могут образовывать гетероциклическое кольцо, такое как обсуждаемые ниже. В некоторых вариантах осуществления N-6 замещенный 7-дезазапурин не является N-6-бензил илиN-6-фенилэтилзамещенным. В других вариантах осуществления R4 не является бензил- или фенилэтилзамещенным. В предпочтительных вариантах осуществления оба R1 и R2 не являются атомами водорода. Еще в других предпочтительных вариантах осуществления R3 не является Н. Соединения изобретения могут включать водорастворимые пролекарства, которые описаны вWO99/33815, Международной заявке на патентPCT/US 98/04595, поданной 9 марта, 1998 г. и опубликованной 8 июля 1999 г. Полное содержание WO 99/33815 специально включено в данное описание в качестве ссылки. Водорастворимые пролекарства метаболизируют in vivo до активного лекарственного средства, например, с помощью катализируемого эстеразой гидролиза. Примеры потенциальных пролекарств включают дезазапурины, в которых, например, R2 представляет собой циклоалкил, замещенный-С(О)(Z)NH2, где Z является боковой цепью природной или синтетической аминокислоты или ее аналога,-, -, - или -аминокислот или дипептида. Предпочтительные боковые цепи включают боковые цепи глицина, аланина, валина, лейцина, изолейцина, лизина, -метилаланина, аминоциклопропанкарбоновой кислоты, азетидин-2-карбоновой кислоты, -аланина, -аминобутановой кислоты, аланин-аланина или глицин-аланина. В следующем варианте осуществления изобретение относится к дезазапуринам формулы (I), где R1 представляет собой водород; R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкил, или R1 и R2 вместе образуют замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо; R3 представляет собой незамещенный или замещенный арил; R4 представляет собой водород, и каждый из R5 и R6, независимо, представляет собой водород или алкил, и их фармацевтически приемлемым солям. Дезазапурины данного варианта осуществления потенциально могут быть селективными антагонистами А 3 рецептора. В одном варианте осуществления R2 представляет собой замещенный (например, гидроксизамещенный) или незамещенный циклоалкил. В преимущественном варианте осуществления R1 и R4 представляют собой водород, R3 представляет собой незамещенный или замещенный фенил, и каждый из R5 и R6 представляет собой алкил. Предпочтительно R2 представляет собой моно-гидроксициклопентил или моно-гидроксициклогексил. R2 также может быть замещен группой -NH-C(O)E, где Е представляет собой замещенный или незамещенный C1-C4 алкил (например, алкиламин, например, этиламин). Также R1 и R2 вместе могут образовывать замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено амином или ацетамидо группой. В другом аспекте, R2 может представлять собой -A-NH-C(O)B, где А представляет собой незамещенный C1-C4 алкил (например, этил, пропил, бутил), и В представляет собой замещенный или незамещенный C1-C4 алкил (например, метил, аминоалкил, например, аминометил или аминоэтил, алкиламино,например, метиламино, этиламино), предпочтительно, когда R1 и R4 представляют собой водород, R3 представляет собой незамещенный или замещенный фенил, и каждый из R5 и R6 представляет собой алкил. В может представлять собой замещенный или незамещенный циклоалкил, например, циклопропил или 1-аминоциклопропил. В другом варианте осуществления R3 может представлять собой замещенный или незамещенный фенил, предпочтительно, когда каждый из R5 и R6 представляет собой алкил. Предпочтительно R3 может содержать один или несколько заместителей (например, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-фторфенил). Преимущественно, R3 может представлять собой замещенный или незамещенный гетероарил, предпочтительно, когда каждый из R5 и R6 представляет собой алкил. Примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, пирролил, триазолил, тиоазолил, оксазолил, оксадиазолил, фуранил, метилендиоксифенил и тиофенил. Предпочтительно R3 представляет собой 2 пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил или 3-пиримидил. Предпочтительно в одном варианте осуществления каждый из R5 и R6 представляет собой водород. В другом варианте осуществления каждый из R5 и R6 представляет собой метил. В особенно предпочтительном варианте осуществления дезазапурины по изобретению представляют собой растворимые в воде пролекарства, которые могут метаболизировать in vivo до активного лекарственного средства, например, с помощью катализируемого эстеразой гидролиза. Предпочтительно пролекарство включает R2 группу, которая замещена в циклоалкиле -ОС(О)(Z)NH2, где Z представляет боковую цепь природной или синтетической аминокислоты, ее аналога, -, -, - или -аминокислоты или дипептида. Примеры предпочтительных боковых цепей включают боковые цепи глицина, аланина, валина, лейцина, изолейцина, лизина, -метилаланина, аминоциклопропанкарбоновой кислоты, азетидин-2 карбоновой кислоты, -аланина, -аминобутановой кислоты, аланин-аланина или глицин-аланина.- 10007254 В особенно предпочтительном варианте осуществления Z представляет собой боковую цепь глицина, R2 представляет собой циклогексил, R3 представляет собой фенил, и R5 и R6 представляют собой метил. В другом варианте осуществления дезазапурин представляет собой 4-(цис-3-гидроксициклопентил) амино-5,6-диметил-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин. В другом варианте осуществления дезазапурин представляет собой соль трифторуксусной кислоты 4- (цис-3-(2-аминоацетокси)циклопентил)амино-5,6-диметил-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. В другом варианте осуществления дезазапурин представляет собой 4-(3-ацетамидо)пиперидинил 5,6-диметил-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин. В другом варианте осуществления дезазапурин представляет собой 4-(2-N'-метилуреапропил)амино-5,6-диметил-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин. В другом варианте осуществления дезазапурин представляет собой 4-(2-ацетамидобутил)амино-5,6 диметил-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин. В другом варианте осуществления дезазапурин представляет собой 4-(2-N'-метилуреабутил)амино 5,6-диметил-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин. В другом варианте осуществления дезазапурин представляет собой 4-(2-аминоциклопропилацетамидоэтил)амино-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин. В другом варианте осуществления дезазапурин представляет собой 4-(транс-4-гидроксициклогексил)амино-2-(3-хлорфенил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин. В другом варианте осуществления дезазапурин представляет собой 4-(транс-4-гидроксициклогексил)амино-2-(3-фторфенил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин. В другом варианте осуществления дезазапурин представляет собой 4-(транс-4-гидроксициклогексил)амино-2-(4-пиридил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин. Еще в одном варианте осуществления изобретение относится к способу ингибирования активности аденозинового рецептора (например, A1, А 2a, А 2b или предпочтительно А 3) в клетке контактированием клетки с N-6 замещенным 7-дезазапурином (например, предпочтительно, с антагонистом аденозинового рецептора). В другом аспекте изобретение относится к способу лечения повреждения глаза у животного (например, человека) введением животному эффективного количества N-6 замещенного 7-дезазапурина. Предпочтительно N-6 замещенный 7-дезазапурин является антагонистом А 3 аденозиновых рецепторов в клетках животных. Повреждение относится к сетчатке или головному зрительному нерву и может быть острым или хроническим. Повреждение может быть результатом, например, глаукомы, отека, ишемии,гипоксии или травмы. В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к дезазапурину, имеющему формулу II, см. выше, где X представляет собой N или CR6; каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкокси, аминоалкил, алкил, арил или алкиларил,или вместе они образуют замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, при условии, что оба R1 и R2 не являются водородом; R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арилалкил или арил; R4 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C1-C6 алкил; L представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или R4 и L вместе образуют замещенное или незамещенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо; R6 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или галоген; Q представляет собой СН 2, О, S или NR7, гдеR7 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C1-C6 алкил; и W представляет собой незамещенный или замещенный алкил, циклоалкил, алкинил, арил, арилалкил, биарил, гетероарил,замещенный карбонил, замещенный тиокарбонил или замещенный сульфонил, при условии, что если R3 представляет пирролидино, то R4 не является метилом. В одном варианте соединения формулы II, X представляет собой CR6, и Q представляет собой СН 2,О, S или NH. В другом варианте осуществления X представляет собой N. В следующем варианте соединений формулы II, W представляет собой замещенный или незамещенный арил, 5- или 6-членный гетероарил или биарил. W может быть замещен одним или несколькими заместителями. Примеры заместителей включают: галоген, гидрокси, алкокси, амино, аминоалкил, аминокарбоксиамид, CN, CF3, CO2R8, CONHR8, COR8R9, SOR8 и SO2NR8R9, где каждый из R8 и R9 независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, арил или арилалкил. Предпочтительно, W может представлять собой замещенный или незамещенный фенил, например, метилендиоксифенил. W также может представлять собой замещенное или незамещенное 5-членное гетероарильное кольцо, например, пиррол, пиразол, оксазол, имидазол, триазол, тетразол, фуран, тиофен,тиазол и оксадиазол. Предпочтительно W может представлять собой 6-членное гетероарильное кольцо,например, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил и тиофенил. В предпочтительном варианте осуществления W представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил или 5-пиримидил.- 11007254 В одном преимущественном варианте соединений формулы II, Q представляет собой NH, и W представляет 3-пиразольное кольцо, которое является незамещенным или N-замещенным или не замещенным алкилом, циклоалкилом, арилом или арилалкилом. В другом варианте соединений формулы II, Q представляет собой кислород, и W представляет собой 2-тиазольное кольцо, которое является незамещенным или замещенным или не замещенным алкилом, циклоалкилом, арилом или арилалкилом. В другом варианте соединений формулы II W представляет собой замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, например, циклопентил или арилалкил. Примеры заместителей включают галоген,гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, арил, арилалкил или NHR10, где R10 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, арил или арилалкил. Еще в одном варианте осуществления изобретение относится к дезазапурину формулы II, где W представляет собой -(СН 2)а-С(=O)Y или -(СН 2)а-С(=S)Y, и а представляет собой целое число от 0 до 3, Y представляет собой арил, алкил, арилалкил, циклоалкил, гетероарил, алкинил, NHR11R12, или, при условии, что Q представляет собой NH, OR13, где каждый из R11, R12 и R13 независимо представляет собой водород или незамещенный или замещенный алкил, арил, арилалкил или циклоалкил. ПредпочтительноY представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо. Кроме того, W может представлять собой -(СН 2)b-S(=O)jY, где j равно 1 или 2, b равно 0, 1, 2 или 3,Y представляет собой арил, алкил, арилалкил, циклоалкил, алкинил, гетероарил, NHR14R15 или, при условии, что когда b равно 1, Q представляет CH2, и где каждый из R14, R15 и R16 независимо представляет собой водород или незамещенный или замещенный алкил, арил, арилалкил или циклоалкил. В другом варианте осуществления, R3 выбирают из группы, включающей замещенный или незамещенный фенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинал, пирролил, триазолил, тиазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиразолил, фуранил, метилендиоксифенил и тиофенил. Когда R3 представляет собой фенил, он может быть замещенным, например, гидроксилом, алкокси (например, метокси), алкилом (например, толил) и галогеном (например, о-, м- или п-фторфенил или о-, м- или п-хлорфенил). Преимущественно R3 может представлять собой 2-, 3- или 4-пиридил или 2- или 3-пиримидил. Изобретение также включает дезазапурин, в котором R6 представляет собой водород или С 1-C3 алкил. Предпочтительно R6 представляет собой водород. Изобретение также включает дезазапурины, в которых R1 представляет собой водород, и R2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил или алкокси, замещенный или незамещенный алкиламин, ариламин или алкилариламин, замещенный или незамещенный аминоалкил, аминоарил или аминоалкиларил, замещенный или незамещенный алкиламид, ариламид или алкилариламид, замещенный или незамещенный алкилсульфонамид, арилсульфонамид или алкиларилсульфонамид, замещенную или незамещенную алкилмочевину, арилмочевину или алкиларилмочевину, замещенный или незамещенный алкилкарбамат, арилкарбамат или алкиларилкарбамат, или замещенную или незамещенную алкилкарбоновую кислоту, арилкарбоновую кислоту или алкиларилкарбоновую кислоту. Предпочтительно, R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, например,моно- или дигидроксизамещенный циклогексил или циклопентил (предпочтительно моногидроксизамещенный циклогексил или моногидроксизамещенный циклопентил). Преимущественно R2 может иметь одну из следующих формул: где А представляет собой C1-C6 алкил, С 3-С 7 циклоалкил, цепь из одного-семи атомов или кольцо из трех-семи атомов, необязательно замещенное C1-C6 алкилом, галогенами, гидроксилом, карбоксилом,тиолом или аминогруппами; где В представляет собой метил, N(Me)2, N(Et)2, NHMe, NHEt, (CH2)2NH3+,NH(CH2)2CH3, (CH2)2NH2, (CH2)2CHCH3NH2, (CH2)2NHMe, (CH2)2OH, CH2CN, (CH2)mCO2H, CHR18R19 или СНМеОН, где r является целым числом от 0 до 2, m равен 1 или 2, R18 представляет собой алкил, R19 представляет собой NH3+ или СO2 Н, или R18 и R19 вместе представляют собой: где р равно 2 или 3; и R17 представляет собой C1-C6 алкил, С 3-С 7 циклоалкил, цепь из одного-семи атомов или кольцо из трех-семи атомов, необязательно замещенное C1-C6 алкилом, галогенами, гидроксилом, карбоксилом, тиолом или аминогруппами. Преимущественно, А представляет собой незамещенный или замещенный С 1-C6 алкил. В может представлять собой незамещенный или замещенный C1-C6 алкил. В предпочтительном варианте осуществления R2 имеет формулу -A-NHC(=O)B. В особенно преимущественном варианте осуществления А представляет собой -СН 2 СН 2-, и В представляет собой метил.- 12007254 Соединения по изобретению могут включать растворимые в воде пролекарства, которые метаболизируют in vivo в активное лекарственное средство, например, с помощью гидролиза, катализируемого эстеразой. Примеры потенциальных пролекарств включают дезазапурины, в которых, например, R2 находится в виде циклоалкила, замещенного -ОС(О)(Z)NH2, где Z представляет собой боковую цепь существующей в природе или не существующей в природе аминокислоты или ее аналога, -, -, - или аминокислоты или дипептида. Предпочтительные боковые цепи аминокислот включают цепи глицина,аланина, валина, лейцина, изолейцина, лизина, -метилаланина, аминоциклопропанкарбоновой кислоты,азетидин-2-карбоновой кислоты, -аланина, -аминомасляной кислоты, аланин-аланина или глициналанина. В другом варианте осуществления R1 и R2 вместе представляют собой где n равен 1 или 2, и где кольцо необязательно может быть замещенным одним или несколькими гидроксилом, амино, тиолом, карбоксилом, галогеном, СН 2 ОН, CH2NHC(=O)алкильной или CH2NHC(=O)NH алкильной группами. Предпочтительно n равен 1 или 2, и указанное кольцо замещено NHC(=O) алкилом. В одном преимущественном варианте осуществления R1 представляет собой водород, R2 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, R3 представляет собой замещенный или незамещенный фенил, R4 представляет собой водород, L представляет собой водород или замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, Q представляет собой О, S или NR7, где R7 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, и W представляет собой замещенный или незамещенный арил. Предпочтительно R2 представляет собой -A-NHC(=O)B, где каждый из А и В независимо представляет собой незамещенный или замещенный С 1-C4 алкил. Например, А может представлять собой СН 2 СН 2. В может представлять собой, например, алкил (например, метил) или аминоалкил (например,аминометил). Предпочтительно, R3 представляет собой незамещенный фенил, и L представляет собой водород. R6 может представлять собой метил или, предпочтительно, водород. Предпочтительно, Q представляет собой О, S или NR7, где R7 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C1C6 алкил, например, метил. W представляет собой незамещенный или замещенный фенил (например,алкокси-, галоген-замещенный). Предпочтительно, W представляет собой п-фторфенил, п-хлорфенил или п-метоксифенил. W также может представлять собой гетероарил, например, 2-пиридил. В особенно предпочтительном варианте осуществления дезазапурин представляет собой 4-(2 ацетиламиноэтил)амино-6-феноксиметил-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин. В особенно предпочтительном варианте осуществления дезазапурин представляет собой 4-(2 ацетиламиноэтил)амино-6-(4-фторфенокси)метил-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин. В особенно предпочтительном варианте осуществления дезазапурин представляет собой 4-(2 ацетиламиноэтил)амино-6-(4-хлорфенокси)метил-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин. В особенно предпочтительном варианте осуществления дезазапурин представляет собой 4-(2 ацетиламиноэтил)амино-6-(4-метоксифенокси)метил-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин. В особенно предпочтительном варианте осуществления дезазапурин представляет собой 4-(2 ацетиламиноэтил)амино-6-(2-пиридилокси)метил-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин. В особенно предпочтительном варианте осуществления дезазапурин представляет собой 4-(2 ацетиламиноэтил)амино-6-(N-фениламино)метил-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин. В особенно предпочтительном варианте осуществления дезазапурин представляет собой 4-(2 ацетиламиноэтил)амино-6-(N-метил-N-фениламино)метил-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин. В особенно предпочтительном варианте осуществления дезазапурин представляет собой 4-(2-N'метилуреаэтил)амино-6-феноксиметил-2-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин. Далее изобретение относится к способу ингибирования активности аденозинового рецептора (например, А 2b аденозинового рецептора) в клетке контактированием клетки с соединением по изобретению. Предпочтительно соединение является антагонистом аденозинового рецептора. Изобретение также относится к способу лечения желудочно-кишечного заболевания (например,диареи) у животного путем введения животному эффективного количества соединения по изобретению(например, антагониста А 2b). Предпочтительно животное представляет собой человека. В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей N-6 замещенный 7-дезазапурин по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение также относится к способу лечения болезненного состояния, дающего ответную реакцию на N-6 замещенный 7-дезазапурин у животного путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества дезазапурина по изобретению, таким образом, что происходит лечение состояния, дающего ответную реакцию на N-6 замещенный 7-дезазапурин у животного. Преимущественно за- 13007254 болевание может представлять собой нарушение, опосредованное аденозином. Примеры предпочтительных болезненных состояний включают: нарушения центральной нервной системы, сердечно-сосудистые заболевания, почечные заболевания, воспалительные заболевания, аллергические заболевания, желудочно-кишечные заболевания, глазные заболевания и заболевания дыхательных путей. Термин алкил относится к радикалу насыщенных алифатических групп, включая линейные алкильные группы, разветвленные алкильные группы, циклоалкильные (алициклические) группы, алкилзамещенные циклоалкильные группы и циклоалкилзамещенные алкильные группы. Термин алкил дополнительно включает алкильные группы, которые могут дополнительно включать атомы кислорода, азота,серы или фосфора, замещающие один или несколько углеродов в основной углеводородной цепи, например, атомы кислорода, азота, серы или фосфора. В предпочтительных вариантах осуществления алкил с линейной или разветвленной цепью содержит 30 или меньше атомов углерода в основной цепи(например, С 1-С 30 для линейной цепи, С 3-С 30 для разветвленной цепи) и, более предпочтительно, 20 или меньше. Аналогично, предпочтительные циклоалкилы имеют 4-10 атомов углерода в своей кольцевой структуре и, более предпочтительно, имеют 5, 6 или 7 углеродов в кольцевой структуре. Более того, подразумевается, что термин алкил, как он использован в описании и формуле изобретения, включает как незамещенные алкилы, так и замещенные алкилы, последние относятся к алкильным фрагментам, имеющим заместители, заменяющие водород у одного или нескольких углеродов в основной углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино,имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Специалистам в данной области следует понимать, что фрагменты, расположенные в качестве заместителей в углеводородной цепи, сами могут быть замещенными, если это возможно. Циклоалкилы дополнительно могут быть замещенными, например, описанными выше заместителями. Алкиларильные фрагмент представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (бензил. Термин алкил также включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по своей длине и возможному замещению описанным выше алкилам, но также содержащие по крайней мере одну двойную или тройную связь, соответственно. Термин арил, как он использован в данном описании, относится к арильному радикалу, включая 5- и 6-членные ароматические группы, состоящие из одного кольца, которые могут включать от нуля до четырех гетероатомов, например, бензол, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, бензоксазол, бензотиазол,триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и тому подобные. Арильные группы также включают полициклические конденсированные ароматические группы, такие как нафтил,хинолил, индолил и тому подобные. Те арильные группы, которые имеют гетероатомы в кольцевой структуре, также могут упоминаться как арильные гетероциклы, гетероарилы или гетероароматические группы. Ароматическое кольцо может быть замещенным в одном или нескольких положениях кольца такими заместителями, как описано выше, как например, галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино(включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил,циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Арильные группы также могут быть конденсированными или связаны мостиками с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, таким образом что образуют полицикл (например, тетралин). Термин алкенил и алкинил относится к ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по своей длине и возможному замещению описанным выше алкилам, но также содержащим по крайней мере одну двойную или тройную связь, соответственно. Например, в изобретении рассматриваются циано и пропаргильные группы. Если число атомов углерода не указано иначе, низший алкил, как использовано в данном описании означает алкильную группу, как определено выше, но содержащую от одного до десяти углеродов,более предпочтительно от одного до шести углеродов в структуре основной цепи, еще более предпочтительно от одного до трех атомов углерода в структуре своей основной цепи. Аналогично, низший алкенил и низший алкинил имеют аналогичную длину цепи. Термины алкоксиалкил, полиаминоалкил и тиоалкоксиалкил относятся к алкильным группам, как описано выше, которые дополнительно включают атомы кислорода, азота или серы, замещающие один или несколько углеродов в углеводородной основной цепи, например, атомы кислорода, азота или серы.- 14007254 Термины полициклил или полициклические радикалы относятся к радикалам, состоящим из двух или более циклических колец (например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы), в которых два или несколько углеродов являются общими для двух смежных колец, например, кольца являются конденсированными кольцами. Кольца, которые соединены посредством несмежных атомов, называются мостиковыми кольцами. Каждое из колец полицикла может быть замещено такими заместителями, как описано выше, такими как, например, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино),ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино,сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо,нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Термин гетероатом, как он использован в данном описании, означает атом любого элемента, отличающегося от углерода или водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород,сера и фосфор. Термин аминокислоты включает природные и синтетические аминокислоты, обнаруживаемые в белках, такие как глицин, аланин, валин, цистеин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, метионин, глутаминовая кислота, аспартамовая кислота, глутамин, аспарагин, лизин, аргинин, пролин, гистидин, фенилаланин, тирозин и триптофан. Аналоги аминокислот включают аминокислоты с удлиненными или укороченными боковыми цепями или отличающимися боковыми цепями с подходящими функциональными группами. Аминокислоты также включают D и L стереоизомеры аминокислот, когда структура аминокислоты допускает существование стереоизомерных форм. Термин дипептид включает две или несколько аминокислот, связанных вместе. Предпочтительно, дипептиды представляют собой две аминокислоты, связанные пептидной связью. Особенно предпочтительные дипептиды включают, например аланин-аланин или глицин-аланин. Следует отметить, что структура некоторых соединений по данному изобретению включает асимметрические атомы углерода, и таким образом они существуют в виде рацематов и рацемических смесей,отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Все такие изомерные формы данных соединений включены в данное изобретение. Каждый стереогенный углерод может иметь R или S конфигурацию. Соответственно, следует понимать, что изомеры, возникающие при такой асимметрии (например, все энантиомеры и диастереомеры) включены в объем данного изобретения, если не указано другого. Такие изомеры могут быть получены по существу в чистой форме с помощью классических способов разделения и путем стереохимически селективного синтеза. Изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям для лечения состояний,дающих ответную реакцию на N-6 замещенные 7-дезазапурины у млекопитающих, например, респираторных заболеваний (например, астма, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких и аллергический ринит), почечных заболеваний, желудочно-кишечных заболеваний и глазных заболеваний. Фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество N-6 замещенного 7 дезазапурина, описанного выше, и фармацевтически приемлемый носитель. Следует понимать, что все описанные выше дезазапурины включены для терапевтического лечения. Дополнительно следует понимать, что дезазапурины по изобретению можно использовать по отдельности или в сочетании с другими дезазапуринами по изобретению, или в сочетании с дополнительными терапевтическими соединениями,такими, например, как антибиотики, противовоспалительные или противораковые агенты. Термин антибиотик является общепринятым в данной области, и, предполагается, что он включает те вещества, продуцируемые растущими микроорганизмами, и их синтетические производные, которые исключают или ингибируют рост патогенов и являются селективно токсичными к патогенам, оказывая минимальное или не оказывая вредного воздействия на инфицированного субъекта-хозяина. Подходящие примеры антибиотиков включают, но не ограничиваются этим, принципиальные классы аминогликозидов, цефалоспоринов, хлорамфениколов, фусциновых кислот, макролидов, пенициллинов, полимиксинов, тетрациклинов и стрептомицинов. Термин противовоспалительный является общепринятым в данной области, и, предполагается,что он включает те агенты, которые воздействуют на механизмы тела без прямого антагонизирования агента, являющегося причиной воспаления, такие как глюкокортикоиды, аспирин, ибупрофен, НСПВС(нестероидные противовоспалительные средства) и т.д. Термин противораковый агент является общепринятым в данной области, и, предполагается, что он включает те агенты, которые уменьшают, искореняют или предотвращают рост раковых клеток,предпочтительно без отрицательного воздействия на другие физиологические функции. Иллюстративные примеры включают цисплатин и циклофосфамид. Когда соединения по настоящему изобретению вводят в виде лекарственных средств людям и млекопитающим, их можно давать в чистом виде или в виде фармацевтической композиции, содержащей,- 15007254 например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно от 0,5 до 90%) активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Выражение фармацевтически приемлемый носитель, как оно использовано в данном описании,означает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или носитель, такое как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующее вещество, включенное в доставку или транспортировку соединения(ий) по изобретению внутри субъекта или к субъекту таким образом, что соединение выполняет предназначенную функцию. Обычно такие соединения доставляют или транспортируют от органа или части тела к другому органу или части тела. Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами рецептуры и не наносить вреда пациенту. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразные камеди; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит,маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты,такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы и другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических препаратах. Как указано выше, некоторые варианты осуществления настоящих соединений могут содержать основные функциональные группы, такие как амино или алкиламино, и поэтому способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Термин фармацевтически приемлемые соли в данном отношении относится к относительно нетоксичным кислотноаддитивным солям соединений по настоящему изобретению с неорганическими или органическими кислотами. Данные соли могут быть получены in situ при конечном выделении и очистке соединений по изобретению или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения по изобретению в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения образованной таким образом соли. Иллюстративные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат,бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, фосфат,тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, дактобионат и лаурилсульфонатные соли и тому подобные (смотри, например, Berge et al. (1977) "Parmaceutical Salts", J.Pharm. Sci., 66:1-19). В других случаях соединения по настоящему изобретению могут содержать одну или несколько кислотных функциональных групп и таким образом способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Термин фармацевтически приемлемые соли в таких случаях относится к относительно нетоксичным основно-аддитивным солям соединений по настоящему изобретению с неорганическими или органическими основаниями. Такие соли могут быть получены аналогичным образом in situ во время конечного выделения и очистки соединений или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме его свободной кислоты с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, с аммиаком или с фармацевтически приемлемыми органическими первичными, вторичными или третичными аминами. Иллюстративные щелочные или щелочно-земельные соли включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и тому подобные. Иллюстративные органические амины, полезные для образования основно-аддитивных солей, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин,этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и тому подобные. Термин фармацевтически приемлемые сложные эфиры относится к относительно нетоксичным этерифицированным продуктам соединений по настоящему изобретению. Данные сложные эфиры могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединений или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме его свободной кислоты или гидроксила с подходящим этерифицирующим реагентом. Карбоновые кислоты могут быть превращены в сложные эфиры при обработке спиртом в присутствии катализатора. Гидроксилсодержащие производные могут быть преобразованы в сложные эфиры при обработке этерифицирующим агентом, таким как алканоилгалогениды. Кроме того, подразумевается, что термин включает низшие углеводородные группы, способные к сольватации в физиологических условиях, например, алкиловые сложные эфиры, метиловые, этиловые и пропиловые сложные эфиры (смотри, например, Berge et al., см. выше). В изобретении дополнительно рассматривается применение пролекарств, которые превращаются invivo в терапевтические соединения по изобретению (смотри, например, R.B.Silverman, 1992, "The OrganicChemistry of Drug Desing and Drug Action", Academic Press, Chapter 8). Такие пролекарства могут использоваться для изменения биораспределения (например, чтобы сделать возможными соединения, которые не будут обычным образом вступать в реакционноспособные сайты протеазы) или для фармакокинетики терапевтического соединения. Например, группа карбоновой кислоты может быть этерифицирована, на- 16007254 пример, метильной группой или этильной группой с получением сложного эфира. Когда сложный эфир вводят субъекту, сложный эфир расщепляется под действием ферментов или неферментативно, восстановительно или гидролитически, высвобождая анионную группу. Анионная группа может этерифицироваться фрагментами (например, ацилоксиметильные сложные эфиры), которые расщепляются, высвобождая промежуточное соединение, которое впоследствии разлагается, давая активное соединение. В другом варианте осуществления пролекарство представляет собой восстановленную форму сульфата или сульфоната, например, тиол, который окисляется in vivo до терапевтического соединения. Кроме того,анионный фрагмент может быть этерифицирован до группы, которая активно транспортируется in vivo,или которая селективно поглощается органами-мишенями. Сложный эфир может быть выбран так, чтобы дать возможность специфически нацеливать терапевтические фрагменты на конкретные реакционноспособные сайты, как описано далее для фрагментов-носителей. Смачивающие агенты, эмульгаторы и смазывающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, высвобождающие агенты, агенты покрытия, подсластители, вкусовые агенты и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композициях. Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия,сульфит натрия и тому подобные; растворимые в масле антиоксиданты, такие как аскорбил пальмитат,бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и тому подобные; и хелатирующие металл агенты, такие как лимонная кислота,этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и тому подобные. Композиции по настоящему изобретению включают составы, подходящие для перорального, назального, местного, чрескожного, буккального, сублингвального, ректального, вагинального и/или парентерального введения. Препараты могут удобным образом существовать в виде единичных дозированных лекарственных форм и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Количество активного ингредиента, которое можно объединять с носителем для получения единичной дозированной формы, обычно будет таким количеством соединения, которое оказывает терапевтическое действие. Обычно, исключая сто процентов, данное количество будет колебаться от примерно 1% до примерно девяносто девяти процентов активного ингредиента, предпочтительно от примерно 5% до примерно 70%, наиболее предпочтительно от примерно 10% до примерно 30%. Способы получения данных композиций или составов включают стадию объединения соединения по настоящему изобретению с носителем и, необязательно, одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Обычно композиции получают путем однородного и тщательного смешивания соединения по настоящему изобретению с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями, или обоими, а затем, при необходимости, формования продукта. Композиции по изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде капсул, облаток, пилюль, таблеток, лепешек (с использованием вкусовой основы, обычно сахарозы и гуммиарабика или трагаканта), порошков, гранул или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин, или сахарозы и гуммиарабика), и/или в виде полосканий для рта и тому подобного, каждый из которых содержит предварительно определенное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединение по настоящему изобретению также можно вводить в виде болюса,электуария или пасты. В твердых препаративных лекарственных формах по изобретению для перорального введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и тому подобное) активный ингредиент смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальфций фосфат, и/или любым из следующих агентов: наполнители или заполнители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремневая кислота; связующие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или гуммиарабик; увлажнители, такие как глицерин; дезинтегрирующие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция,картофельный или маисовый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; замедляющие растворение агенты, такие как парафин; ускорители всасывания, такие как четвертичные аммонийные соединения; смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и глицерин моностеарат; абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; смазочные вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и красители. В случае капсул, таблеток и пилюль, фармацевтические композиции также могут содержать буферные агенты. Твердые композиции аналогичного типа также могут использоваться в качестве наполнителя в мягких и твердых наполняемых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное. Таблетка может быть получена прессованием или формованием, необязательно с использованием одного или нескольких дополнительных ингредиентов. Прессованные таблетки могут быть получены с- 17007254 использованием связующего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазочного вещества, инертного разбавителя, консерванта, дезинтегранта (например, крахмалгликолята натрия или сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия), поверхностно-активного или диспергирующего агента. Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящем устройстве смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки и другие твердые препаративные лекарственные формы фармацевтических композиций по настоящему изобретению, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, необязательно могут иметь насечки или быть получены с использованием покрытий или оболочек, таких как растворимые в кишечнике покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области получения фармацевтических рецептур. Они также могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в различных пропорциях для создания желаемого профиля высвобождения, других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Они могут быть стерилизованы, например, через удерживающий бактерии фильтр, или с помощью включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или некоторых других стерильных инъекционных средах непосредственно перед употреблением. Данные композиции также необязательно могут содержать агенты для придания мутности и могут представлять собой композицию, которая высвобождает активный ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры имплантируемых композиций, которые могут использоваться, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент также может быть в микроинкапсулированной форме, если это подходит, с одним или несколькими описанными выше эксципиентами. Жидкие дозированные лекарственные формы для перорального введения соединений по изобретению включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту жидкие дозированные лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло проростков, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбита и жирных кислот и их смеси. Помимо инертных разбавителей пероральные композиции также могут включать вспомогательные агенты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки, красители, отдушки и консерванты. Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие агенты, например, такие как этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленовый сорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, и их смеси. Рецептуры фармацевтических композиций по изобретению для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который может быть получен смешиванием одного или нескольких соединений по изобретению с одним или несколькими подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, включающими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и следовательно будут расплавляться в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождать активное соединение. Рецептуры по настоящему изобретению, которые являются подходящими для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенистые или распыляемые препараты,содержащие такие носители, которые известны в данной области, как подходящие для данного применения. Препаративные лекарственные формы для местного или чрескожного введения соединения по данному изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляторы. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любым требуемым консервантом, буфером или пропеллентом. Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, в дополнение к активному соединению по данному изобретению, эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал,трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота,тальк и оксид цинка, или их смеси. Порошки и спреи могут содержать, в дополнение к соединению по данному изобретению, эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок, или смеси данных веществ. Спреи дополнительно могут содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.- 18007254 Чрескожные пластыри имеют дополнительное преимущество в обеспечении контролируемой доставки соединения по настоящему изобретению к телу. Такие препаративные лекарственные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Для увеличения проникновения вещества через кожу могут быть добавлены усилители всасывания. Скорость такого потока через кожу можно контролировать либо с помощью скорость-контролирующей мембраны, или при диспергировании активного соединения в полимерной матрице или геле. Офтальмологические препараты, глазные мази, порошки, растворы и тому подобное также рассматриваются как попадающие в объем данного изобретения. Предпочтительно, фармацевтический препарат представляет собой офтальмологическую композицию (например, препарат для периокулярной,ретробульбарной или внутриглазной инъекции, системный препарат или хирургический орошающий раствор). Офтальмологические препараты по настоящему изобретению могут включать один или несколько дезазапуринов и фармацевтически приемлемый носитель. Можно использовать различные типы носителей. Носитель обычно будет водным по своей природе. Обычно предпочитают водные растворы, основываясь на типе композиции, а также способности пациента легко вводить такие композиции, закапывая одну или две капли раствора в пораженный глаз. Однако дезазапурины по настоящему изобретению также легко могут быть введены в другие типы композиций, такие как суспензии, вязкие или полувязкие гели или другие типы твердых или полутвердых композиций. Офтальмологические композиции по настоящему изобретению также могут включать различные типы ингредиентов, такие как буферы, консерванты, сорастворители и создающие вязкость агенты. Подходящая буферная система (например, фосфат натрия, ацетат натрия или борат натрия) может быть добавлена для предотвращения изменения рН в условиях хранения. Офтальмологические продукты обычно упаковываются в виде множества дозированных форм. Таким образом, для предотвращения микробного загрязнения во время использования требуются консерванты. Подходящие консерванты включают: хлорид бензалкония, тимерозал, хлорбутанол, метилпарабен, пропилпарабен, фенилэтиловый спирт, эдетат динатрия, сорбиновую кислоту, поликватерний-1 или другие агенты, известные специалистам в данной области. Такие консерванты обычно используются на уровне от 0,001 до 1,0% вес/объем (% вес/об). Когда дезазапурины по настоящему изобретению вводят во время внутриглазной хирургической процедуры, например, с помощью ретробульбарной или периокулярной инъекции и внутриглазного введения или инъекции, наиболее предпочтительным является использование сбалансированных солевых орошающих растворов в качестве носителей. Примерами физиологически сбалансированных внутриглазных орошающих растворов являются BSS стерильный орошающий раствор и BSS Plus Стерильный внутриглазной орошающий раствор (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas, USA). Последний тип раствора описан в патенте США 4550022 (Garabedian et al.), полное содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки. Ретробульбарные и периокулярные инъекции известны специалистам в данной области и описаны в многочисленных публикациях, включая, например, OphthalmicSurgery: Principles of Practice (Офтальмологическая хирургия: принципы практики) Ed., G.L.Spaeth,W.B.Sanders Co., Philadelphia Pa., USA, страницы 85-87 (1990). Как указано выше, применение дезазапуринов для профилактики или уменьшения повреждения тканей сетчатки или головного зрительного нерва на клеточном уровне представляет собой особенно важный аспект одного варианта осуществления изобретения. Офтальмологические заболевания, которые можно лечить, включают, но не ограничиваются этим, ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, ишемию глаза, глаукому и повреждения, связанные с повреждением тканей глаза, такие как ишемические реперфузионные повреждения, фотохимические повреждения и повреждения, связанные с хирургией глаза, в особенности повреждения сетчатки или головного зрительного нерва, вызванные действием света или хирургическими инструментами. Соединения также можно использовать в качестве сопутствующего лечения в офтальмологической хирургии, например, в качестве инъекции внутрь сетчатки или надконъюнктивной инъекции после офтальмологической хирургии. Соединения можно использовать для кратковременного лечения временно возникающих заболеваний, или их можно вводить постоянно, особенно в случае дегенеративного заболевания. Соединения также можно использовать профилактически,особенно перед глазным хирургическим вмешательством или неинвазивными офтальмологическими процедурами, или другими типами хирургического вмешательства. Фармацевтические композиции по данному изобретению, подходящие для парентерального введения, включают одно или несколько соединений по изобретению в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами,дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, или в виде стерильных порошков, влагосодержание которых восстанавливается непосредственно перед применением в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты, растворимые вещества, придающие рецептуре изотонические свойства с кровью предполагаемого реципиента, или суспендирующие или загущающие агенты.- 19007254 Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно использовать в фармацевтических композициях по изобретению, включают воду, этанол, многоатомные спирты (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобные) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, за счет использования материалов покрытий, таких как лецитин, поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и применения поверхностно-активных веществ. Данные композиции также могут содержать вспомогательные агенты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов можно гарантировать при включении в состав композиции различных противомикробных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и тому подобных. Также может оказаться желательным включать в состав композиций изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и тому подобные. Кроме того, пролонгированное всасывание инъецируемой фармацевтической формы может достигаться путем введения агентов, которые замедляют всасывание,таких как моностеарат алюминия и желатин. В некоторых случаях для достижения длительного действия лекарственного средства желательно замедлить всасывание лекарственного средства при подкожной или внутримышечной инъекции. Это может достигаться за счет применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества,обладающего низкой растворимостью в воде. Скорость всасывания лекарственного средства тогда зависит от скорости его растворения, что, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание парентерально вводимой препаративной лекарственной формы осуществляют путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном носителе. Инъецируемые депо-формы получают путем образования микроинкапсулированных матриц обсуждаемых соединений в биоразрушаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера и природы конкретного используемого полимера,можно контролировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биоразрушаемых полимеров включают поли(орто-сложные эфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые депоформы также получают путем захвата лекарственного средства липосомами или микроэмульсиями, которые совместимы с тканями тела. Препараты по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, место или ректально. Конечно, их вводят в виде форм, подходящих для каждого пути введения. Например, их вводят в виде таблеток или капсул, путем инъекции, ингаляции, в виде глазного лосьона, мази, суппозитория и т.д., осуществляют введение с помощью инъекции, вливания или ингаляции; местно с использованием лосьона или мази; и ректально с использованием суппозиториев. Предпочтительным является пероральное введение. Выражения парентеральное введение и вводят парентерально, как они используются в данном описании, означают способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно путем инъекции, и включают, без ограничений, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, внутриоболочечную, внутрикапсульную, внутриглазничную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахейную, подкожную, подкутикулярную, внутрисуставную, подкапсульную, субарахноидальную, интраспинальную и внутригрудинную инъекцию и инфузию. Выражения системное введение и вводят системно, периферическое введение и вводят периферически, как они использованы в данном описании, означают введение соединения, лекарственного средства или другого вещества другим путем, нежели непосредственное введение в центральную нервную систему, так что оно поступает в систему пациента и таким образом подвергается метаболизму и другим подобным процессам, например, при подкожном введении. Данные соединения можно вводить людям и другим животным для лечения с помощью любого подходящего пути введения, включая пероральное, назальное, например, с помощью спрея, ректальное,внутривагинальное, парентеральное, интрацистернальное и местное введение, например, с помощью порошков, мазей и капель, включая буккальное и сублингвальное введение. Вне зависимости от выбранного пути введения, соединения по настоящему изобретения, которые могут использоваться в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают в виде фармацевтически приемлемых препаративных лекарственных форм обычными способами, известными специалистам в данной области. Фактические уровни дозировки активных ингредиентов в фармацевтических композициях по данному изобретению могут изменяться так, чтобы получать количество активного ингредиента, которое является эффективным для достижения желательной терапевтической ответной реакции для конкретного пациента, композиции и способа введения, не являясь токсичным для пациента. Выбранные уровни дозировки будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения по настоящему изобретению, или его сложного эфира, соли или амида, путь введения, время введения, скорость выведения из организма конкретного используемого со- 20007254 единения, продолжительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или вещества, используемые в сочетании с конкретным используемым соединением, возраст, пол, вес, заболевание, общее состояние здоровья и предшествующую историю болезни пациента, подвергаемого лечению, и аналогичные факторы, хорошо известные в медицине. Лечащий врач или ветеринар, являющийся обычным специалистом в данной области, легко может определить и прописать эффективное количество требуемой фармацевтической композиции. Например,лечащий врач или ветеринар могут начать с применения доз соединений, используемых в фармацевтической композиции, на уровнях, более низких, чем требуется для достижения желаемого терапевтического действия, и постепенно увеличивать дозировку до тех пор, пока не будет достигнут желательный эффект. Обычно, подходящая дневная доза соединения по изобретению будет таким количеством соединения, которое представляет собой наименьшую дозу, эффективную для оказания терапевтического действия. Такая эффективная доза обычно будет зависеть от описанных выше факторов. Обычно внутривенные и подкожные дозы соединений по данному изобретению для пациента, когда их используют для оказания указанного анальгетического действия, будут колебаться от примерно 0,0001 до примерно 200 мг на килограмм веса тела в сутки, более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 150 мг на кг в сутки и еще более предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 140 мг на кг в сутки. При желании эффективную дневную дозу активного соединения можно водить в виде двух, трех,четырех, пяти, шести или более под-доз, вводимых по отдельности с подходящими промежутками в течение дня, необязательно в виде единичных дозированных лекарственных форм. Хотя соединение по настоящему изобретению возможно вводить само по себе, предпочтительно введение соединения в виде фармацевтической композиции. Настоящее изобретение также относится к упакованным фармацевтическим композициям для лечения болезненных состояний, дающих ответную реакцию на N-6 замещенный 7-дезазапурин, например,при нежелательной повышенной активности аденозинового рецептора у млекопитающего. Упакованные фармацевтические композиции включают контейнер, содержащий терапевтически эффективное количество по крайней мере одного дезазапурина, как описано выше, и инструкции по использованию дезазапурина для лечения состояния, дающего ответную реакцию на дезазапурин. Дезазапурины данного изобретения могут быть получены с использованием стандартных способов органического синтеза. Дезазапурины могут быть очищены ВЭЖХ с обращенной фазой, хроматографией, перекристаллизацией и т.д. и их структуры подтверждены с помощью масс-спектрального анализа,элементного анализа, ИК и/или ЯМР спектроскопии. Обычно синтез промежуточных соединений, а также дезазапуринов по изобретению осуществляют в растворе. Присоединение и удаление одной или нескольких защитных групп также является обычным на практике и известно специалистам. Типичные схемы синтеза промежуточных соединений для получения дезазапуринов по изобретению представлены ниже на схеме I. Данное изобретение дополнительно относится к соединению, имеющему структуру (IV): где R1 представляет собой транс-4-гидроксициклогексил, 2-метиламинокарбониламиноциклогексил, ацетиламиноэтил или метиламинокарбониламиноэтил; где R3 представляет собой замещенное или незамещенное четырех-шестичленное кольцо; фенил,пиррол, тиофен, фуран, тиазол, имидазол, пиразол, 1,2,4-триазол, пиридин,2(1 Н)-пиридон, 4(1 Н)-пиридон, пиразин, пиримидин, пиридазин, изотиазол, изоксазол, оксазол,тетразол, нафталин, тетралин, нафтиридин, бензофуран, бензотиофен, индол, 2,3-дигидроиндол, 1Hиндол, индолин, бензопиразол, 1,3-бензодиоксол, бензоксазол, пурин, кумарин, хромон, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, бензимидазол, хиназолин, пиридо[2,3-b]пиразин, пиридо[3,4-b]пиразин, пиридо[3,2-с]пиридазин, пиридо[3,4-b]пиридин, 1 Н-пиразол[3,4-d]пиримидин, птеридин, 2(1 Н)-хинолон,1(2 Н)-изохинолон, 1,4-бензизоксазин, бензотиазол, хиноксалин, хинолин-N-оксид, изохинолин-N-оксид,хиноксалин-N-оксид, хиназолин-N-оксид, бензоксазин, фталазин, циннолин, или имеет структуру: где Y представляет собой углерод или азот;- 21007254 где R2 и R2', независимо, представляют собой Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, галоген, метокси, метиламино или метилтио; где R5 представляет собой Н,алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, амино, замещенный арил, где указанный замещенный алкил представляет собой -C(R7) (R8)XR9, где X представляет собой О, S или NR10, где каждый из R7 и R8, независимо, представляет собой Н или алкил, где каждый из R9 и R10, независимо, представляет собой алкил или циклоалкил, или NR9R10 представляет собой замещенное или незамещенное кольцо, содержащее от 4 до 7 членов; где R6 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, циклоалкил; или к его фармацевтически приемлемой соли, производному пролекарству или биологически активному метаболиту, при условии,что когда R1 представляет собой ацетиламиноэтил, R3 не является 4-пиридилом. В одном варианте осуществления соединения, имеющего структуру IV, NR9R10 представляет собой замещенное или незамещенное кольцо, содержащее от 4 до 7 членов, которое выбрано из группы состоящей из: где R представляет собой Н, алкил или арил. При другом варианте осуществления соединения, имеющего структуру IV, R3 имеет структуру где Y представляет собой углерода или азот; где R2 представляет собой Н или галоген, Oалкильную группу, аминогруппу или сульфидную группу; где R5 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, амино, замещенный арил,где указанный замещенный алкил представляет собой -C(R7) (R8)R9R10, где каждый из R7 и R8, независимо представляет собой Н или алкил, где каждый из R9 и R10, независимо, представляет собой алкил или циклоалкил, или R9, R10 и азот вместе образуют замещенное или незамещенное кольцо, состоящее из 4-7 членов. В другом варианте осуществления соединения Y представляет собой углерод. В другом варианте осуществления соединения R2 представляет собой водород. В другом варианте осуществления соединения R6 представляет собой водород. В другом варианте осуществления соединения R5 представляет собой водород. В другом варианте осуществления соединения каждый из R5 и R6 представляет собой метил. В другом варианте осуществления соединения R5 представляет собой -C(R7) (R8)NR9R10, где каждый из R7 и R8, независимо, представляет собой Н или алкил, где каждый из R9 и R10, независимо, представляет собой алкил или циклоалкил, или R9, R10 и азот вместе образуют замещенное или незамещенное кольцо, состоящее из 4-7 членов. В другом варианте осуществления соединения R2 представляет собой галоген. В другом варианте осуществления соединения Y представляет собой азот. Еще в одном варианте осуществления соединения R2 представляет собой водород. В следующем варианте осуществления соединения каждый из R5 и R6 представляет собой водород. Данное изобретение также относится к соединению, имеющему структуру (V): где R3 представляет собой арил, замещенный арил или гетероарил; где R6 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил или циклоалкил; где R5 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, амино, замещенный арил, где указанный замещенный алкил представляет собой -C(R7) (R8)NR9R10, где каждый из R7 и R8, независимо, представляет собой Н или алкил, где каждый из R9 и R10 представляет собой алкил или циклоалкил, или R9, R10 и азот вместе образуют кольцевую систему, состоящую из 4-7 членов. В одном варианте осуществления соединения, имеющего структуру V, каждый из R7 и R8 представляет собой Н; где R9 представляет собой Н, и R10 представляет собой -R12C (=O) R13. В другом варианте осуществления соединения, имеющего структуру V, каждый из R7 и R8 представляет собой Н; где кольцевая система представляет морфолино, тиоморфолино, N-4-замещенный пиперазино, 2-замещенный пиперизин или R8' замещенный пирролидино, пиперидин, где R8' представляет собой Н, ОН, СН 2OН, -С (=O)NR9R10, NR11, где R11 представляет собой -С(=O)СН 3, -SO2Me. В другом варианте осуществления соединения, соединение имеет следующую структуру:(Соединение 706) В другом варианте осуществления соединения, соединение имеет структуру: В другом варианте осуществления соединения, соединение имеет структуру:(Соединение 1318-а) В другом варианте осуществления соединения, соединение имеет структуру:(Соединение 1318-b) В другом варианте осуществления соединения, соединение имеет структуру:(Соединение 1319) В другом варианте осуществления соединения, соединение имеет структуру:(Соединение 1320) В другом варианте осуществления соединения, соединение имеет структуру: где R3 представляет собой 5-6-членное ароматическое кольцо; где R5 и R6 независимо представляют собой Н или алкил. В одном варианте осуществления соединения, соединение имеет структуру:- 24007254 В одном варианте осуществления соединения, соединение имеет структуру: В другом варианте осуществления соединения, соединение имеет структуру: В другом варианте осуществления соединения 1500, соединение имеет структуру: Данное изобретение также относится к соединению, имеющему структуру: где R3 представляет собой 5-6-членное ароматическое кольцо; где R5 и R6 независимо представляют собой Н или алкил; при условии, что R3 не является 4-пиридилом. В одном варианте осуществления соединения, соединение имеет структуру:(Соединение 1501) Данное изобретение дополнительно относится к соединению, имеющему структуру: где R3 представляет собой замещенное 5-6-членное ароматическое кольцо; где R5 и R6 независимо представляют собой Н или алкил. В одном варианте осуществления соединения, соединение имеет структуру:(Соединение 1520) Данное изобретение дополнительно относится к соединению, имеющему структуру: где R3 представляет собой 5-6-членное ароматическое кольцо; где X представляет собой кислород или серу. В одном варианте осуществления соединения, соединение имеет структуру:(Соединение 1503) Данное изобретение дополнительно относится к соединению, имеющему структуру:- 26007254 где R3 представляет собой 5-6-членное ароматическое кольцо; где X представляет собой кислород или серу. В одном варианте осуществления соединения, соединение имеет структуру:(Соединение 1504) Данное изобретение также относится к способу лечения заболевания, связанного с A1 аденозиновым рецептором у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу IV, V, VI, VI, VII, VIII, IX или X. В одном варианте осуществления способа субъект представляет собой млекопитающее. В другом варианте осуществления способа млекопитающее является человеком. В следующем варианте осуществления способа, A1 аденозиновый рецептор связан с нарушением познавательной способности, почечной недостаточностью, сердечной аритмией, эпителием дыхательных путей, высвобождением трансмиттера, седативным действием, сужением кровеносных сосудов, брадикардией, отрицательной сердечной инотропией и дромотропией, бронхостенозом, нейтрофильным хемотаксисом, состоянием рефлюкса или язвенным заболеванием. Данное изобретение также относится к комбинированной терапии астмы, включающей соединенияIV и V, и стероид, 2-агонист, глюкокортикоид, антагонист люкотриена или антихолинергический агонист. Заболевания, связанные с А 1, A2 а, A2b и А 3 аденозиновыми рецепторами, описаны в WO 99/06053 иWO-09822465, WO-09705138, WO-09511681, WO-09733879, JP-09291089, PCT/US 98/16053 и патенте США 5516894, полное содержание которых во всей своей полноте включено в данное описание в качестве ссылки. Данное изобретение также относится к водорастворимому пролекарству соединений, имеющих структуру IV, V, VI, VI, VII, VIII, IX или X, где указанное водорастворимое пролекарство метаболизирует in vivo до активного лекарственного средства, которое селективно ингибирует A1 аденозиновый рецептор. В одном варианте осуществления пролекарства, указанное пролекарство метаболизирует in vivo посредством катализируемого эстеразой гидролиза. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение дополнительно относится к способу ингибирования активности A1 аденозинового рецептора в клетке, который включает контактирование указанной клетки с соединением, имеющим структуру IV, V, VI, VI, VII, VIII, IX или X. В одном варианте осуществления способа соединение является антагонистом указанного A1 аденозинового рецептора. Данное изобретение также относится к способу лечения желудочно-кишечного заболевания у субъекта, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру IV, V, VI, VI, VII, VIII, IX или X. В одном варианте осуществления способа указанное заболевание представляет диарею. В другом варианте осуществления способа субъект является человеком. В другом варианте осуществления способа соединение является антагонистом A1 аденозиновых рецепторов. Данное изобретение также относится к способу лечения заболевания дыхательных путей у субъекта, включающему введение субъекту эффективного количества соединения, имеющего структуру IV, V,VI, VI, VII, VIII, IX или X. В одном варианте осуществления способа указанное заболевание представляет астму, хроническое обструктивное заболевание легких, аллергический ринит или заболевание верхних дыхательных путей. В другом варианте осуществления способа субъект является человеком. В другом варианте осуществления способа указанное соединение является антагонистом A1 аденозиновых рецепторов. Данное изобретение также относится к способу лечения повреждения глаза у субъекта, включающему введение указанному субъекту эффективного количества соединения, имеющего структуру IV, V,VI, VI, VII, VIII, IX или X. В одном варианте осуществления способа указанное повреждение включает повреждение сетчатки или зрительного головного нерва.- 27007254 В другом варианте осуществления способа указанное повреждение является острым или хроническим. В другом варианте осуществления способа указанное повреждение является результатом глаукомы,отека, ишемии, гипоксии или травмы. В другом варианте осуществления способа субъект является человеком. В другом варианте осуществления способа соединение является антагонистом A1 аденозиновых рецепторов. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения, имеющего структуру IV, V, VI, VI, VII, VIII, IX или X, и фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте осуществления фармацевтической композиции указанное терапевтически эффективное количество является эффективным для лечения заболевания дыхательных путей или желудочно-кишечного заболевания. В другом варианте осуществления фармацевтической композиции указанное желудочно-кишечное заболевание представляет собой диарею. В другом варианте осуществления фармацевтической композиции указанное заболевание дыхательных путей представляет собой астму, аллергический ринит или хроническое обструктивное заболевание легких. В другом варианте осуществления фармацевтической композиции указанная фармацевтическая композиция представляет собой офтальмологический препарат. В другом варианте осуществления фармацевтической композиции указанная фармацевтическая композиция представляет собой препарат для периокулярной, ретробульбарной или внутриглазной инъекции. Еще в одном варианте осуществления фармацевтической композиции, данная фармацевтическая композиция представляет собой системный препарат. В дополнительном варианте осуществления фармацевтического препарата, указанная фармацевтическая композиция представляет собой хирургический орошающий раствор. Данное изобретение также относится к упакованной фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного с А 1-аденозиновым рецептором у субъекта, включающей: (а) контейнер, содержащий терапевтически эффективное количество A1-аденозин специфического соединения, и (b) инструкции для использования указанного соединения для лечения указанного заболевания у субъекта. Как использовано в данном описании, выражение соединение является A1 селективным означает,что соединение имеет константу связывания с A1-аденозиновым рецептором по крайней мере в десять раз выше, чем аналогичная константа для А 2a, А 2b или А 3 аденозина. Данное изобретение также относится к способу получения соединения, имеющего структуру (IV),включающему стадии: а) взаимодействия где Р представляет собой удаляемую защитную группу;b) обработки продукта стадии а) в условиях циклизации с получением с) обработки продукта стадии b) в подходящих условиях с получениемd) обработки хлорированного продукта стадии с) NH2R1 с получением где R1 представляет собой транс-4-гидроксициклогексил, 2-метиламинокарбониламиноциклогексил, ацетиламиноэтил или метиламинокарбониламиноэтил; где R3 представляет собой замещенное или незамещенное четырех-шестичленное кольцо; где R5 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, амино, замещенный арил,где указанный замещенный алкил представляет собой -C(R7) (R8)XR9, где X представляет собой О, S илиNR10, где каждый из R7 и R8, независимо, представляет собой Н или алкил, где каждый из R9 и R10, независимо, представляет собой алкил или циклоалкил, или NR9R10 представляет собой замещенное или незамещенное кольцо, содержащее от 4 до 7 членов; где R6 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, циклоалкил; или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарственного производного или биологически активного метаболита; при условии,что когда R1 представляет собой ацетиламиноэтил, R3 не является 4-пиридилом. Данное изобретение также относится к способу получения соединения, имеющего структуру V,включающему стадии а) взаимодействия где Р представляет собой удаляемую защитную группу; b) обработки продукта стадии а) в условиях циклизации с получением с) обработки продукта стадии b) в подходящих условиях с получениемd) обработки хлорированного продукта стадии с) 007254 где R3 представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил; где R6 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил или циклоалкил; где R5 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, арил, арилалкил, амино, замещенный арил, где указанный замещенный алкил представляет -C(R7) (R8)NR9R10, где каждый из R7 и R8 представляет собой Н или алкил, где каждый из R9 и R10 представляет собой алкил или циклоалкил, или NR9R10 представляет собой кольцевую систему, содержащую от 4 до 7 членов. Соединения, представленные формулами VI, VII и VIII, могут быть синтезированы по любой из схем I-VIII. Соединения, представленные формулой IX и X, могут быть получены по схеме IX. Изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами, которые никоим образом не следует рассматривать как дополнительное ограничение. Содержание всех ссылок, ожидающих решения заявок на патенты и опубликованных заявок на патенты, процитированных в данной заявке, включая процитированные в разделе Предпосылки создания изобретения, включено в данное описание в качестве ссылки. Следует понимать, что модели, использованные в примерах, являются общепринятыми моделями, и демонстрирование эффективности на данных моделях предсказывает эффективность на людях. Данное изобретение будет лучше понятно из приведенных далее экспериментальных подробностей. Однако, специалисту в данной области будет без труда понятно, что конкретные способы и обсуждаемые результаты являются только иллюстрацией изобретения, как описано более подробно в следующей далее формуле изобретения. Экспериментальные подробности Дезазапурины по изобретению могут быть получены стандартными способами органического синтеза. Дезазапурины могут быть очищены ВЭЖХ с обращенной фазой, хроматографией, перекристаллизацией и т.д., и их структуры подтверждены масс-спектральным анализом, элементным анализом, ИК и/или ЯМР спектроскопией. Обычно синтез промежуточных соединений, а также дезазапуринов по изобретению проводят в растворе. Добавление и удаление одной или нескольких защитных групп также типично для практического осуществления и известно специалистам в данной области. Типичные схемы синтеза для получения промежуточных продуктов дезазапуринов по изобретению представлены ниже на схеме I. Схема I где R3, R5 и R6 являются такими, как определено выше. В общем, защищенный 2-амино-3-циано-пиррол может быть обработан ацилгалогенидом с образованием карбоксамидо-3-цианопиррола, который может быть обработан подкисленным метанолом для осуществления замыкания кольца в пирроло[2,3d]пиримидин-4-(3H)-он (Muller C.E. et al., J. Med Chem. 40:4396 (1997. Удаление защитной группы пиррола с последующей обработкой хлорирующим реагентом, например, оксихлоридом фосфора, приводит к замещенным или незамещенным 4-хлор-7 Нпирроло[2,3d]пиримидинам. Обработка хлорпиримидина аминами давала 7-дезазапурины. Например, как показано на схеме I, N-(1-dl-фенилэтил)-2-амино-3-цианопиррол обрабатывали ацилгалогенидом в пиридине и дихлорметане. Полученный N-(l-dl-фенилэтил)-2-фенилкарбоксамидо-3 цианопиррол обрабатывали смесью метанол/серная кислота в соотношении 10:1 для проведения замыкания кольца, приводящего к dl-7H-7-(1-фенилэтил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4(3H)-ону. Удаление фенилэтиленой группы при обработке пиримидина полифосфорной кислотой (РРА) с последующей обработкой POCl3, давало ключевое промежуточное соединение 4-хлор-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин. Последующая обработка 4-хлор-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина различными аминами, перечисленными в таблице 1, дает соединения формулы (I) и (II).