Соединения мочевины, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов

006437 Ссылка на родственные заявки Данная заявка является частичным продолжением заявки на патент США 09/456170, поданной 7 декабря 1999 г. Предпосылки к созданию изобретения Рецептор представляет собой биологическую структуру, имеющую один или более связывающих доменов, которые обратимо образуют комплексы с одним или более лигандов так, что комплексообразование приводит к биологическим эффектам. Рецепторы могут располагаться полностью вне клетки (внеклеточные рецепторы), в мембране клеток (но имеющие участки во внеклеточной среде и цитозоле) или полностью в клетке (внутриклеточные рецепторы). Они также могут функционировать независимо от клетки (например, образование сгустка). Рецепторы, находящиеся в клеточной мембране предоставляют клетке возможность сообщаться с пространством снаружи ее границ (то есть осуществлять передачу сигнала), а также участвовать в транспорте молекул и ионов в клетку и из клетки. Лиганд является связывающим партнером для специфического рецептора или семейства рецепторов. Лиганд может быть эндогенным лигандом рецептора или, альтернативно, может быть синтетическим лигандом рецептора, таким как лекарственное средство, лекарство-кандидат или фармакологическое средство. Подгруппа семи трансмембранных белков (7-ТМ), также называемых рецепторами, связанными сG-белками (GPCR), представляет собой один из наиболее значимых классов мембраносвязанных рецепторов, которые передают изменения, происходящие за пределами клетки, в клетку, запуская при необходимости клеточный ответ. G-Белки, когда активированы, как позитивно, так и негативно воздействуют на разнообразные эффекторные системы (например, ионные каналы, каскады протеинкиназ, транскрипцию, трансмиграцию адгезивных белков и тому подобное). Мускариновые рецепторы являются представителями рецепторов, связанных с G-белками, которые составляют семейство из пяти подтипов рецепторов (M1, М 2, М 3, М 4 и M5), и активируются нейромедиатором ацетилхолином. Названные рецепторы широко распространены во многих органах и тканях и являются крайне необходимыми для поддержания центральной и периферической холинергической нейротрансмиссии. Подтверждено региональное распределение указанных подтипов рецепторов в мозгу и других органах (Bonner, T.I. et al., Science (Washington D.C.) 1987, 237, 527-532; Goyal, R.K., J. Med.,1989, 21, 1022: Hulme, E.C., et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1990, 30, 633; и Eglen, R.M. and Hegde,S.S., Drug News Perspect. 1997, 10(8), 462-4 69). Например, на гладкой мышце преимущественно располагаются рецепторы М 2 и М 3, сердечная мышца содержит, главным образом, рецепторы М 2, а слюнные железы преимущественно содержат рецепторы М 3. Установлено, что мускариновые рецепторы вовлечены в такие заболевания, как обструктивное заболевание легких, астма, синдром раздраженной толстой кишки, недержание мочи, ринит, спастический колит, хронический цистит и болезнь Альцгеймера, старческая деменция, глаукома, шизофрения, желудочно-пищеводный рефлюкс, сердечная аритмия и синдром повышенного слюноотделения (Fisher, A.,Invest. Drugs, 1997, 6(10), 1395-1411; Martel, A.M., et al., Drugs Future, 1997, 22(2), 135-137; Graul, A. andCastaner, J., Drugs Future, 1996, 21(11), 1105-1108; и Graul, A., et al., Drugs Future, 1997, 22(7), 733-737). Ряд соединений, проявляющих активность антагонистов мускариновых рецепторов, используется для лечения перечисленных заболеваний. Например, оксибутинин применяется для лечения недержания мочи, а дицикломин используется для лечения синдрома раздраженной толстой кишки. Однако названные лекарственные препараты имеют ограниченное применение, так как они вызывают побочные эффекты, такие как сухость ротовой полости, нечеткость зрения и расширение зрачка. В настоящее время существует потребность в новых антагонистах мускариновых рецепторов. Краткое описание изобретения Изобретение направлено на производные мочевины, которые являются антагонистами и агонистами мускариновых рецепторов и которые используются для лечения и предупреждения заболеваний, опосредованных мускариновыми рецепторами (например, обструктивного заболевания легких, хронического бронхита, синдрома раздраженной толстой кишки, недержания мочи и тому подобное). Соответственно, изобретение относится к соединению, имеющему формулуR46 означает алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил или гетероцикл;R46 и R47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, возможно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила,-1 006437 ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо,циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила,гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SOзамещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SО 2-алкила, -SO2-замещенного алкила, -SО 2-арила,-SО 2-гетероарила, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила и замещенного алкинила;m означает целое число от 0 до 20; Ха, в каждом отдельном случае, выбран из группы, состоящей из -О-, -S-, -NR-, -С (О)-, -С(О)О-,-C(O)NR-, -C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR- или ковалентной связи;Z, в каждом отдельном случае, выбран из группы, состоящей из алкилена, замещенного алкилена,циклоалкилена, замещенного циклоалкилена, алкенилена, замещенного алкенилена, алкинилена, замещенного алкинилена, циклоалкенилена, замещенного циклоалкенилена, арилена, гетероарилена, гетероциклена или ковалентной связи;R, R' и R, в каждом отдельном случае, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, гетероарила и гетероцикла; при условии, что по меньшей мере один из Ха, Ya, Yb или Z не является ковалентной связью,или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству. Предпочтительно X означает алкилен, возможно замещенный одной, двумя или тремя гидроксигруппами; алкилен, в котором один, два или три атома углерода заменены атомом кислорода; -алкиленфенилен-алкилен-, в котором фениленовое кольцо возможно замещено одним или двумя атомами хлора или фтора. Изобретение также относится к соединению, в котором X означает нонан-1,9-диил, октан-1,8-диил, пропан-1,3-диил, 2-гидроксипропан-1,3-диил или 5-оксанонан-1,9-диил; к соединению, в котором R46 означает 3-пиперидинил, 4-пиперидинил или 3-пирролидинил, возможно замещенные 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси,тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила и замещенного алкинила; к соединению, в котором R46 и R47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пиперидина или пирролидина, возможно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила,циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино,аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила и замещенного алкинила; к соединению, в котором R46 и R47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют простой аза-краун-эфир, и к соединению, в котором R46 и R47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы-2 006437 В другом своем аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль, или пролекарство. Изобретение также относится к соединению формулыR46 означает алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил или гетероцикл,R47 означает алкил, замещенный алкил, арил, ацил, гетероцикл или -COOR50, в котором R50 означает алкил, илиR46 и R47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, возможно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила,ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо,циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила,гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SOзамещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SО 2-алкила, -SO2-замещенного алкила, -SО 2-арила,-SO2-гетероарила, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила и замещенного алкинила,X означает группу формулы-Xa-Z- (Ya-Z)m-Yb-Z-Xaв которой m означает целое число от 0 до 20,Ха, в каждом отдельном случае, выбран из группы, состоящей из -О-, -S-, -NR-, -С(О)-, -С(О)О-,-C(O)NR-, -C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR- или ковалентной связи,Z, в каждом отдельном случае, выбран из группы, состоящей из алкилена, замещенного алкилена,циклоалкилена, замещенного циклоалкилена, алкенилена, замещенного алкенилена, алкинилена, замещенного алкинилена, циклоалкенилена, замещенного циклоалкенилена, арилена, гетероарилена, гетероциклена или ковалентной связи,Ya и Yb, в каждом отдельном случае, выбраны из группы, состоящей из -О-, -С(О)-, -ОС(О)-,-С(О)О-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'С (S) NR'-, -C(=NR' )-NR'-, -NR'C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR' -C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-, -P (O) (OR' ) -O-, -O-P (O) (OR' ) -,-S(O)nCR'R"-, -S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S- и ковалентной связи; где n равно 0, 1 или 2; иR, R' и R, в каждом отдельном случае, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, гетероарила и гетероцикла; при условии, что по меньшей мере один из Ха, Yа, Yb или Z не является ковалентной связью, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарству, полезным для лечения заболевания у млекопитающих, опосредованного мускариновым рецептором. Изобретение также предусматривает применение вышеописанных соединений для получения лекарственного средства для лечения заболевания у млекопитающих, опосредованного мускариновым рецептором. При этом заболеванием, в частности, является недержание мочи, хроническое обструктивное заболевание легких, астма, повышенное слюноотделение, нарушение познавательной способности, нечеткость зрения или синдром раздраженной толстой кишки. Изобретение также охватывает соединения и их соли. Обнаружено, что соединения мочевины данного изобретения метаболически более стабильны, чем соединения, у которых отсутствуют такие функциональные группы мочевины.-3 006437 Соответственно, соединения данного изобретения имеют более продолжительный метаболический период полужизни и/или более продолжительный период действия in vivo, что может снижать требуемую для введения дозу или может снижать вероятность образования нежелательных метаболитов. Подробное описание изобретения Если не указано особо, следующие термины имеют следующие значения. Любые не охарактеризованные термины имеют свои общепризнанные в данной области значения. Термин алкил относится к монорадикалу с разветвленной или прямой насыщенной углеводородной цепью, предпочтительно содержащей от 1 до 40 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода и даже более предпочтительно 1-6 атомов углерода. Примерами для указанного термина служат такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и тому подобное. Термин "замещенный алкил" относится к алкильной группе, определенной выше, в которой один или более атомов углерода в алкильной цепи возможно заменены на гетероатом, такой как -О-, -S(O)n(где n равно 0-2), -NR- (где R означает водород или алкил), и имеющей от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила,циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SО 2-алкила, -SО 2-арила, -SО 2-гетероарила и-NRaRb, где Ra и Rb могут быть одинаковыми или различными и выбраны из водорода, возможно замещенного алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероцикла. Примерами указанного термина являются такие группы, как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метиламиноэтил, 3-диметиламинопропил, 2-сульфонаминдоэтил, 2-карбоксиэтил и тому подобное. Термин "алкилен" относится к бирадикалу с разветвленной или прямой насыщенной углеводородной цепью, предпочтительно содержащей от 1 до 40 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода и даже более предпочтительно 1-6 атомов углерода. Примерами указанного термина служат такие группы, как метилен (-СН 2-), этилен (-СН 2 СН 2-), изомеры пропилена (например,-CH2CH2CH2- и -СН(СН 3)СН 2-) и тому подобное. Термин "замещенный алкилен" относится к алкиленовой группе, которая определена выше, имеющей от 1 до 5 заместителей, и предпочтительно 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси,оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила,арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино,нитро, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетороарила, -SО 2-алкила, -SО 2-замещенного алкила, -SО 2-арила и -SО 2-гетероарила. Кроме того, такие замещенные группы алкилена включают группы, в которых 2 заместителя на группе алкилена конденсируются с образованием одной или более групп циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероциклических или гетероалрильных групп, конденсированных с группой алкилена. Предпочтительно,такие конденсированные группы содержат от 1 до 3 конденсированных кольцевых структур. Термин "алкокси" относится к группам алкил-О-, алкенил-О-, циклоалкил-О-, циклоалкенил-О- и алкинил-О-, в которых алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил и алкинил являются такими, как определено в описании. Предпочтительными группами алкокси являются алкил-О- и включают в качестве примера метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, вторич.-бутокси, нпентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси и тому подобное. Термин "замещенный алкокси" относится к группам: замещенный алкил-О-, замещенный алкенилО-, замещенный циклоалкил-О-, замещенный циклоалкенил-О- и замещенный алкинил-O-, в которых замещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил и замещенный алкинил являются такими, как определено в описании. Термин алкенил относится к монорадикалу с разветвленной или прямой ненасыщенной углеводородной группой, предпочтительно содержащей от 2 до 40 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода и даже более предпочтительно 2-6 атомов углерода и имеющей по крайней мере 1 и предпочтительно 1-6 положений винильных ненасыщенностей. Предпочтительные группы алкенила включают этенил (-СН=СН 2), н-пропенил (-СН 2 СН=СН 2), изопропенил (-С(СН 3) =СН 2) и тому подобное. Термин замещенный алкенил относится к алкенильной группе, которая определена выше, содержащей от 1 до 5 заместителей, а предпочтительно 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси,оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоа-4 006437 рилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила,арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино,нитро, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SО 2-алкила, -SO2-замещенного алкила, -SО 2-арила и -SO2-гетероарила. Термин алкенилен относится к бирадикалу с разветвленной или прямой ненасыщенной углеводородной группой, предпочтительно содержащей от 2 до 40 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода и даже более предпочтительно 2-6 атомов углерода и имеющей по крайней мере 1 и предпочтительно 1-6 положений винильных ненасыщенностей. Примерами указанного термина служат такие группы, как этенилен (-СН=СН-), изомеры пропенилена (например, -СН 2 СН=СН- или-С(СН 3)=СН-) и тому подобное. Термин замещенный алкенилен относится к алкениленовой группе, которая определена выше,содержащей от 1 до 5 заместителей, а предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы,состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила,замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино,алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SО 2-алкила,-SО 2-замещенного алкила, -SО 2-арила и -SО 2-гетероарила. Кроме того, такие замещенные группы алкенилена включают группы, в которых 2 заместителя на группе алкенилена конденсированы с образованием одной или более групп циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероциклической или гетероарильной групп, конденсированных с алкениленовой группой. Термин "алкинил" относится к монорадикалу ненасыщенного углеводорода, предпочтительно содержащего от 2 до 40 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 20 атомов углерода и даже более предпочтительно 2-6 атомов углерода и имеющего по крайней мере 1 и предпочтительно 1-6 положений ацетиленовых ненасыщенностей (тройная связь). Предпочтительные группы алкинила включают этинил(-С=СН), пропаргил (-СН 2 С=СН) и тому подобное. Термин "замещенный алкинил" относится к алкинильной группе, которая определена выше, имеющей от 1 до 5 заместителей, а предпочтительно 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси,оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила,арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино,нитро, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SО 2-алкила, -SО 2-замещенного алкила, -SО 2-арила и -SО 2-гетероарила. Термин алкинилен относится к бирадикалу ненасыщенного углеводорода, предпочтительно содержащего от 2 до 40 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода и наиболее предпочтительно 2-6 атомов углерода и имеющего по крайней мере 1 и предпочтительно 1-6 положений ацетиленовых ненасыщенностей (тройная связь). Предпочтительные группы алкинилена включают этинилен (-С=С-), пропаргилен (-СН 2 С=С-) и тому подобное. Термин "замещенный алкинилен" относится к алкиниленовой группе, которая определена выше,имеющей от 1 до 5 заместителей, а предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино,алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SО 2-алкила,-SО 2-замещенного алкила, -SО 2-арила и -SО 2-гетероарила. Термин "арил" относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, состоящей из 6-20 атомов углерода, содержащей одно кольцо (например, фенил) или поликонденсированные кольца(например, нафтил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и тому подобное. Если не ограничено определением для арильного заместителя, такие арильные группы возможно замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ацилокси, гидрокси, тиола, ацила, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила,замещенного алкила, замещенного алкокси, замещенного алкенила, замещенного алкинила, замещенного циклоалкила, замещенного циклоалкенила, амино, замещенного амино, аминоацила, ациламино, алкарила, арила, арилокси, азидо, карбоксила, карбоксилалкила, циано, галогена, нитро, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, аминоацилокси, оксиациламино, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SO-5 006437 гетероарила, -SО 2-алкила, -SО 2-замещенного алкила, -SО 2-арила, -SО 2-гетероарила и тригалогенметила. Предпочтительные заместители арила включают алкил, алкокси, галоген, циано, нитро, тригалогенметил и тиоалкокси. Термин арилен относится к бирадикалу, полученному из арила (включая замещенный арил), который охарактеризован выше, и примером бирадикала являются 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилен,1,2-нафтилен и тому подобное. Термин амино относится к группе -NH2. Термин замещенный амино относится к группе -NRR, в которой каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила,алкенила, замещенного алкенила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, гетероарила и гетероцикла, при условии, что оба R не являются водородами. Термин циклоалкил относится к циклическим алкильным группам, имеющим от 3 до 20 атомов углерода и содержащим одно циклическое кольцо или поликонденсированные кольца. Такие циклоалкильные группы включают, например, одиночные кольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и тому подобное, или поликольцевые структуры, такие как адамантанил и тому подобное. Термин замещенный циклоалкил относится к циклоалкильным группам, имеющим от 1 до 5 заместителей, предпочтительно 1-3 заместителя, выбранным из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена,гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси,гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SО 2-алкила, -SО 2-замещенного алкила, -SО 2-арила и -SО 2-гетероарила. Термин "циклоалкенил" относится к циклическим алкенильным группам, содержащим от 4 до 20 атомов углерода, имеющим одно циклическое кольцо и по крайней мере одно положение ненасыщенности в кольце. Примеры подходящих циклоалкенильных групп включают, например, циклобут-2-енил,циклопент-3-енил, циклоокт-3-енил и тому подобное. Термин замещенный циклоалкенил относится к циклоалкенильным группам, имеющим от 1 до 5 заместителей, а предпочтительно 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила,ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила,азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила,-SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SО 2-алкила, -SО 2-замещенного алкила, -SО 2 арила и -SО 2-гетероарила. Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду. Термин гетероарил относится к ароматической группе, содержащей 1-15 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы по крайней мере в одном кольце (если имеется больше одного кольца). Если не ограничено определением гетероарильного заместителя, такие гетероарильные группы возможно замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ацилокси, гидрокси, тиола, ацила, алкила, алкокси, алкенила, алкинила,циклоалкила, циклоалкенила, замещенного алкила, замещенного алкокси, замещенного алкенила, замещенного алкинила, замещенного циклоалкила, замещенного циклоалкенила, амино, замещенного амино,аминоацила, ациламино, алкарила, арила, арилокси, азидо, карбоксила, карбоксилалкила, циано, галогена, нитро, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, аминоацилокси, оксиациламино,тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SО 2-алкила, -SО 2-замещенного алкила, -SО 2-арила, SО 2-гетероарила и тригалогенметила. Предпочтительные арильные заместители включают алкил, алкокси, галоген,циано, нитро, тригалогенметил и тиоалкокси. Такие гетероарильные группы могут содержать одно кольцо (например, пиридил или фурил) или поликонденсированные кольца (например, индолизинил или бензотиенил). Предпочтительные гетероарилы включают пиридил, пирролил и фурил. Термин гетероарилен относится к бирадикалу, полученному из гетероарила (включая замещенный гетероарил), который определен выше, и примерами являются группы 2,6-пиридилен, 2,4 пиридинилен, 1,2-хинолинилен, 1,8-хинолинилен, 1,4-бензофуранилен, 2,5-пиридинилен, 2,5-индоленил и тому подобное. Термин гетероцикл или гетероциклический относится к насыщенному или ненасыщенному монорадикалу, имеющему одно кольцо или поликонденсированные кольца, содержащему в кольце от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, предпочтительно 1-4 гетероатома, выбранных из азота,серы, фосфора и/или кислорода. Если не ограничено определением для гетероциклического заместителя,-6 006437 такие гетероциклические группы возможно могут быть замещены 1-5, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето,тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола,тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-замещенного алкил, -SO-арила, -SOгетероарила, -SО 2-алкила, -SO2-замещенного алкила, -SО 2-арила и -SО 2-гетероарила. Такие гетероциклические группы могут иметь одно кольцо или поликонденсированные кольца. Предпочтительные гетероциклы включают морфолино, пиперидинил и тому подобное. Примеры азотсодержащих гетероарилов и гетероциклов включают, но не ограничиваясь ими, пиррол, тиофен, фуран, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол,индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, индолин, морфолин, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофен и тому подобное, а также N-алкоксиазотсодержащие гетероциклы. Термин гетероциклен относится к бирадикальной группе, полученной из гетероцикла, который раскрыт в описании, и примерами гетероциклена являются группы 2,6-морфолино, 2,5-морфолино и тому подобное. Термин "тиол" относится к группе -SH. Что касается любой из описанных выше групп, которые содержат один или более заместителей, понятно, что такие группы не содержат никаких заместителей, структуры которых являются стерически невыгодными и/или синтетически невозможными. Кроме того, соединения данного изобретения включат все стереохимические изомеры, являющиеся результатом замещения в названных соединениях. Если не указано особо, все диапазоны, указанные в описании, включают установленные значения конечных точек. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и не являются биологически или другим образом нежелательными. Во многих случаях соединения данного изобретения способны образовывать соли кислот и/или оснований благодаря присутствию амино и/или карбоксильных групп или групп, подобных им. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания могут быть получены из неорганических или органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают только в качестве примера, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, но не ограничиваясь ими, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов,таких как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенный циклоалкиламин, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины,три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламины, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, в которых по крайней мере два из заместителей в амине различаются и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила,гетероарила, гетероцикла и тому подобное. Также включают амины, в которых два или три заместителя вместе с азотом амина образуют гетероциклическую или гетероарильную группу. Примеры подходящих аминов включают, только в качестве примера, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин,три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, N-этилпиперидин и тому подобное. Также следует понимать, что в практике данного изобретения будут полезны другие производные карбоновых кислот, например, амиды карбоновых кислот, включая карбоксамиды, низшие алкилкарбоксамиды, диалкилкарбоксамиды и тому подобное. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот могут быть получены из неорганических и органических кислот. Соли, полученные из неорганических кислот, включают соли хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и тому подобное. Соли, полученные из органических кислот, включают соли уксусной кислоты, пропионовой кислоты, гликолевой кислоты, пировиноградной кислоты, щавелевой кислоты, яблочной кислоты,малоновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой ки-7 006437 слоты, этансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, салициловой кислоты и тому подобное. Термин фармацевтически приемлемый катион относится к катиону фармацевтически приемлемой соли. Термин защитная группа или блокирующая группа относится к любой группе, которая, когда связана с одной или более гидроксильными, тиольными, амино или карбоксильными группами соединений (включая их промежуточные соединения), препятствует протеканию реакций с участием данных групп, и что защитная группа может быть удалена обычными химическими или ферментативными стадиями для повторного получения гидроксильной, тиольной, амино или карбоксильной группы. Отдельные используемые удаляемые блокирующие группы не являются существенными, а предпочтительные удаляемые гидроксилблокирующие группы включают общепринятые заместители, такие как аллил, бензил, ацетил, хлорацетил, тиобензил, бензилидин, фенацил, трет-бутилдифенилсилил и любую другую группу, которая может быть химически введена в гидроксильную функциональную группу и позднее избирательно удалена или химическими, или ферментативными способами в мягких условиях, совместимых с природой продукта. Предпочтительные удаляемые тиольные блокирующие группы включают дисульфидные группы, ацильные группы, бензильные группы и тому подобное. Предпочтительные удаляемые аминоблокирующие группы включают общепринятые заместители, такие как трет-бутилоксикарбонил (t-BOC), бензилоксикарбонил (CBZ), флуоренилметоксикарбонил (FMOC), аллилоксикарбонил(ALOC) и тому подобное, которые могут быть удалены в обычных условиях, совместимых с природой продукта. Предпочтительные карбоксильные защитные группы включают сложные эфиры, такие как метиловый, этиловый, пропиловый, трет-бутиловый и так далее, которые могут быть удалены при мягких условиях, совместимых с природой продукта. Термин "возможный" или "возможно" подразумевает, что впоследствии описанное явление, условие или заместитель может или не может иметь место и что описание включает отдельные случаи, в которых названное явление или условие реализуется, и отдельные случаи, при которых оно не реализуется. Термин инертный органический растворитель означает растворитель, который является инертным в условиях проводимой реакции, описываемых в совокупности, и который, например, включает бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилформамид, хлороформ, хлористый метилен, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол,диоксан, пиридин и тому подобное. Если не указано иное, используемые в описанных реакциях растворители являются инертными растворителями. Термин лечение подразумевает любое лечение патологического состояния у млекопитающих,особенно человека, и включает:(i) предупреждение появления у субъекта патологического состояния, который предрасположен к такому состоянию, но которое еще не было диагностировано, и, соответственно, лечение представляет профилактику патологического состояния;(ii) ингибирование патологического состояния, то есть купирование его развития;(iii) ослабление патологического состояния, то есть индуцирование регрессии патологического состояния или(iv) ослабление состояний, опосредованных патологическим состоянием. Термин "патологическое состояние, которое модулируется в результате лечения лигандом" охватывает все болезненные состояния (то есть патологические состояния), которые, как в основном признано в данной области, вообще успешно лечатся лигандом мускариновых рецепторов, и такие болезненные состояния, которые, как было установлено, успешно лечат соединением изобретения. Такие патологические состояния, только в качестве примера, включают хроническое обструктивное заболевание легких,хронический бронхит, синдром раздраженной толстой кишки, недержание мочи и тому подобное, которые лечат у млекопитающих. Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, которое является достаточным для эффективного лечения, как описано выше, если введено млекопитающему при необходимости такого лечения. Терапевтически эффективное количество изменяется в зависимости от субъекта и патологического состояния, которое лечат, веса и возраста субъекта, тяжести патологического состояния, способа введения и тому подобное, что легко может быть установлено специалистом в данной области. Термин "линкер", обозначенный символом "X", относится к группе или группам, которые ковалентно соединяют L1 и L2. Кроме того, линкер может быть или хиральной, или ахиральной молекулой. Однако термин линкер не распространяется на покрытые твердые инертные носители, такие как гранулы, стеклянные частицы, волокна и тому подобное. Однако понятно, что, если требуется, соединения данного изобретения могут быть присоединены к твердому носителю. Например, такое присоединение к твердым носителям может быть осуществлено для использования в способах разделения и очистки и при аналогичных применениях. Пролекарство означает любое соединение, которое высвобождает активное исходное лекарственное вещество формулы (I) in vivo, если такое лекарственное средство введено млекопитающему. Проле-8 006437 карства соединения формулы (I) получают модифицированием функциональных групп, присутствующих в соединении формулы (I) так, чтобы модификации могли быть разрушены in vivo с высвобождением основного соединения. Пролекарства включают соединения формулы (I), в которых гидрокси, амино или сульфгидрильная группа соединения (I) связана с любой группой, которая может отщепляться in vivo,чтобы регенерировать свободную гидроксильную, амино или сульфгидрильную группу, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваясь ими, сложные эфиры (например, производные ацетата, формиата и бензоата), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидрокси функциональных групп в соединениях формулы (I) и тому подобное. Тогда как общее описание данного изобретения представлено в Кратком описании изобретения,отдельные соединения формулы (I) могут быть предпочтительными. Перечисленные в описании особые и предпочтительные значения для радикалов, заместителей и диапазонов являются только иллюстрацией; они не исключают других определенных значений или других величин в определенных диапазонах для радикалов и заместителей. Предпочтительно, R46 означает алкил или замещенный алкил; R47 означает алкил, замещенный алкил или гетероцикл; или R46 и R47 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл. Предпочтительно, L2 представляет группу формулы А 1-А 241, приведенную в следующей таблице. Предпочтительно, L2 связан с X через неароматический атом азота L2 (например, азот вторичного амина). Предпочтительно, L2 также может означать группу формул А 301-А 4 39, которая представлена в следующей таблице. Предпочтительно, L2 присоединен к X через неароматический атом азота (например, азот вторичного амина) L2. Предпочтительно, L2 также может представлять группу формул А 501 - А 523, приведенную в следующей таблице. Предпочтительно, L2 присоединен к X через неароматический атом азота L2