Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола, и способ ее получения

006438 Область техники Данное изобретение относится к области фармацевтики, в частности к композиции и способу получения лекарственного препарата для перорального применения в виде таблеток с контролируемым высвобождением, содержащих активный ингредиент, такой как гидрохлорид трамадола. Предпосылки изобретения Лекарственные композиции в виде таблеток с контролируемым высвобождением, содержащие гидрохлорид трамадола, описаны в патенте SK280496, в соответствии с которым состав получают, расплавляя смесь лекарственного препарата и гидрофобного или гидрофильного носителя в устройствах для гомогенизации с высокой эффективностью, снабженных устройствами для нагревания и охлаждения. Расплавленную, гомогенизированную смесь охлаждают и в процессе ее охлаждения обеспечивают нужный размер частиц агломератов с целью получения желаемых физических параметров для механического разделения и размера частиц, подходящего для дальнейшей переработки. Как описано в патенте SK280496, плавкие носители включают, например, различные виды воска, гидрированные растительные масла и высшие сложные эфиры жирных кислот с глицерином. ЕР 0624366 А 1 описывает состав, содержащий 50-800 мг трамадола, т.е. получаемые подобным способом таблетки с контролируемым высвобождением либо в виде покрытых оболочкой сфер (агломераты). Недостатки вышеуказанного получения твердых составов, содержащих гидрохлорид трамадола на основе плавкого, гидрофобного или гидрофильного носителя, включают, помимо затрат энергии и времени, применение специального оборудования. Другой недостаток включает обработку поверхности таблеток, требующую дополнительного специального оборудования и технологии, при этом становится невозможным разделение таблеток для дозировки. Раскрытие изобретения Данное изобретение устраняет указанные недостатки в результате применения нового, более простого, короткого и менее энергозатратного способа получения таблеток, содержащих от 100 до 200 мг гидрохлорида трамадола, не требующего специального производственного оборудования. Получение нижеописываемым способом может быть осуществлено на фармацевтических заводах без применения оборудования одного назначения. Таблетки, получаемые способом в соответствии с данным изобретением, удовлетворяют требованиям, предъявляемым к высвобождаемой форме, и не нуждаются ни в какой дополнительной обработке,например, в покрытии их оболочкой, влияющем на скорость высвобождения. Основой при получении является сбалансированная смесь лекарственного препарата и адъювантов,получаемая путем простого гранулирования, сушки гранулята, добавления других адъювантов, облегчающих процесс таблетирования без необходимости дальнейшей обработки прессованных изделий. Полученные таким образом таблетки являются физически и химически стойкими, легко разделенными на дозы и обеспечивают нужный оптимальный ход высвобождения активного вещества в организм в течение необходимого периода времени даже после возможного деления таблеток. Состав с контролируемым высвобождением в соответствии с данным изобретением содержит помимо активного вещества другие адъюванты. а) Тонкоизмельченные сложные эфиры глицерина с высшими жирными кислотами, предпочтительно, глицериновый эфир докозановой кислоты. Размер их частиц составляет от 1 до 100 мкм, предпочтительно распределение размера таково, что 90% частиц составляют частицы 1,5-60 мкм. Экспериментально в лабораторных условиях было установлено, что наиболее предпочтительное содержание сложных эфиров глицерина с высшими жирными кислотами для требуемого высвобождения лекарственного препарата и оптимальных физических характеристик составляет от 28 до 47 мас.%.b) Фармацевтически применимые соли фосфорной кислоты и щелочно-земельных металлов, предпочтительно, дигидрат фосфата кальция, в количестве, составляющем от 20 до 41 мас.%, предпочтительно, от 24 до 39 мас.%.c) Неионные полимеры винилпирролидона, имеющие относительную молекулярную массу от 9000 до 90000, предпочтительно, от 25000 до 30000, в количестве, составляющем от 1,15 до 1,75 мас.%, предпочтительно от 1,3 до 1,55 мас.%.d) Вещества, облегчающие процесс таблетирования, из группы солей высших жирных кислот со щелочноземельными металлами, предпочтительно, стеарат магния, в количестве, составляющем от 1,5 до 3,2 мас.%, предпочтительно от 1,8 до 2,8 мас.%, а также диоксид кремния, предпочтительно коллоидный диоксид кремния, в количестве, составляющем от 1 до 3% мас., предпочтительно, от 1,1 до 2,1 мас.%. Способ получения в соответствии с данным изобретением включает смешивание активного вещества в смеси с тонкоизмельченным сложным эфиром глицерина с высшими жирными кислотами, предпочтительно, со сложным эфиром глицерина докозановой кислоты, размер частиц которого составляет 1-100 микрометров, предпочтительно, 1,5-60 мкм, в количестве, составляющем от 28 до 47 мас.%, солями фосфорной кислоты и щелочно-земельных металлов, предпочтительно дигидратом фосфата кальция, в количестве, составляющем от 20 до 41 мас.%, предпочтительно от 24 до 39 мас.%. Полученную смесь увлаж-1 006438 няют раствором неионного винилпирролидонового полимера, имеющего относительную молекулярную массу от 9000 до 90000, предпочтительно от 25000 до 30000, в количестве, составляющем от 1,15 до 1,75 мас.%, предпочтительно от 1,3 до 1,55 мас.%, в смеси воды и этилового спирта в количестве, составляющем от 30 до 70 мас.%, предпочтительно от 40 до 60 мас.%. В процессе агломерации смесь перемешивают. Полученный агломерат сушат подходящим способом либо в камере с псевдоожиженным слоем, либо в вакууме таким образом, чтобы смесь содержала 0,2-1,5%, предпочтительно от 0,5 до 1,2% влаги. Размер частиц высушенного агломерата доводят до такой величины, чтобы он подходил для процесса таблетирования, и добавляют материалы из группы солей высших жирных кислот со щелочноземельными металлами, предпочтительно, стеарат магния, в количестве, составляющем от 1,5 до 3,2% мас.,предпочтительно, от 1,8 до 2,8 мас.%, а также оксиды кремния, предпочтительно коллоидный диоксид кремния, в количестве, составляющем от 1 до 1,3 мас.%, предпочтительно от 1,1 до 2,1% мас. Смесь перемешивают до гомогенного состояния. Смесь таблетируют, при этом сопротивление к разрушению таблеток, имеющих круглую, двояковыпуклую, продолговатую или иную форму, составляет от 40 до 110 N, предпочтительно от 50 до 90 N. Полученные таким образом таблетки могут быть расфасованы в обычно применяемые виды упаковки, такие как стеклянные, пластиковые, металлические упаковки и их сочетания. Примеры Следующие примеры предназначены для иллюстрации данного изобретения, не ограничивая его объем. Пример 1.a) Фармацевтическая композиция, содержащая в 1 таблетке: Гидрохлорид трамадола 0,1000 г 21,74% Сложный глицериновый эфир докозановой кислоты 0,1700 г 36,96% Дигидрат фосфата кальция 0,1770 г 38,48% Поливинилпирролидон 0,0070 г 1,52% Коллоидный диоксид кремния 0,0060 г 1,30%b) Способ ее получения. Активный ингредиент в смеси с тонкоизмельченным сложным эфиром глицерина с докозановой кислотой, имеющий размер частиц 1,5-60 мкм, в количестве, составляющем 36,96 мас.%, в течение 3 мин перемешивают в фармацевтическом грануляторе подходящего типа, таком как Diosna, вместе с дигидратом фосфата кальция в количестве, составляющем 38,48 мас.%. Затем при постоянном перемешивании смесь увлажняют раствором неионного, винилпирролидонового полимера, имеющего относительную молекулярную массу 25000, в количестве, составляющем 1,52 мас.%, в 60% этаноле. Смесь перемешивают, получая таким образом агломерат. Полученный агломерат переносят из гранулятора в устройство для сушки в псевдоожиженном слое,такое как Glatt или Aeromatic, и сушат при температуре подаваемого воздуха, составляющей 55 С, до тех пор, пока температура выходящего воздуха не достигнет 42 С. На этой стадии содержание остаточной влаги в продукте составляет от 0,5 до 1,2%. Нужный размер частиц высушенного агломерата получают, просеивая его через сито, имеющее размер ячеек 1,25 мм, на вибрационном устройстве, таком как Frewitt. Агломерат с частицами нужного размера помещают в фармацевтический гомогенизатор подходящего типа в виде куба или шара, добавляют коллоидный диоксид кремния в количестве, составляющем 1,3 мас.%, и перемешивают до однородного состояния. Полученную смесь таблетируют в роторных таблетирующих машинах такого типа,как Manesty, Kilian, Fette и т.д., получая круглые, двояковыпуклые таблетки. Параметры таблетки: Растворение активного ингредиента в соответствии с данным изобретением в виде функции времени и его сравнение с продуктом, описанным в ЕР 0624366 А 1: Прибор PTWS 3 типа Pharmatest:a) Фармацевтическая композиция, содержащая в 1 таблетке: Гидрохлорид трамадола 0,1500 г 21,74% Сложный глицериновый эфир докозановой кислоты 0,2550 г 36,96% Дигидрат фосфата кальция 0,2655 г 38,48% Поливинилпирролидон 0,0105 г 1,52% Коллоидный диоксид кремния 0,0090 г 1,30%b) Способ ее получения. Активный ингредиент в смеси с тонкоизмельченным сложным эфиром глицерина с докозановой кислотой, имеющей размер частиц 1,5-60 мкм, в количестве, составляющем 36,96 мас.%, в течение 3 мин перемешивают в фармацевтическом грануляторе подходящего типа, таком как Diosna, вместе с дигидратом фосфата кальция в количестве, составляющем 38,48 мас.%. Затем при постоянном перемешивании смесь увлажняют раствором неионного, винилпирролидонового полимера, имеющего относительную молекулярную массу 25000, в количестве, составляющем 1,52 мас.%, в 60% этаноле. Смесь перемешивают, получая таким образом агломерат. Полученный агломерат переносят из гранулятора в устройство для сушки в псевдоожиженном слое,такое как Glatt или Aeromatic, и сушат при температуре подаваемого воздуха, составляющей 55 С, до тех пор, пока температура выходящего воздуха не достигнет 42 С. На этой стадии содержание остаточной влаги в продукте составляет от 0,5 до 1,2%. Нужный размер частиц высушенного агломерата получают, просеивая его через сито, имеющее размер ячеек 1,30 мм, на вибрационном устройстве, таком как Frewitt. Агломерат с частицами нужного размера помещают в фармацевтический гомогенизатор подходящего типа в виде куба или шара, добавляют коллоидный диоксид кремния в количестве, составляющем 1,30 мас.%, и перемешивают до однородного состояния. Полученную смесь таблетируют в роторных таблетирующих машинах такого типа,как Manesty, Kilian, Fette и т.д., получая круглые, плоские таблетки с разделительной полоской. Параметры таблетки: Растворение активного ингредиента в соответствии с данным изобретением в виде функции времени и его сравнение с продуктом, описанным в ЕР 0624366 А 1: Прибор PTWS 3 типа Pharmatest:b) Способ ее получения. Активный ингредиент в смеси с тонкоизмельченным сложным эфиром глицерина с докозановой кислотой, имеющий размер частиц 1,5-60 мкм, в количестве, составляющем 33,33 мас.%, в течение 3 мин перемешивают в фармацевтическом грануляторе подходящего типа, таком как Diosna, вместе с дигидратом фосфата кальция в количестве, составляющем 34,71 мас.%. Затем при постоянном перемешивании смесь увлажняют раствором неионного, винилпирролидонового полимера, имеющего относительную молекулярную массу 25000, в количестве, составляющем 1,37 мас.%, в 60% этаноле. Смесь перемешивают, получая таким образом агломерат. Полученный агломерат переносят из гранулятора в устройство для сушки в псевдоожиженном слое,такое как Glatt или Aeromatic, и сушат при температуре подаваемого воздуха, составляющей 55 С, до тех пор, пока температура выходящего воздуха не достигнет 42 С. На этой стадии содержание остаточной влаги в продукте составляет от 0,5 до 1,2%. Нужный размер частиц высушенного агломерата получают, просеивая его через сито, имеющее размер ячеек 1,25 мм, на вибрационном устройстве, таком как Frewitt. Агломерат с частицами нужного размера помещают в фармацевтический гомогенизатор подходящего типа в виде куба или шара, добавляют коллоидный диоксид кремния в количестве, составляющем 1,18 мас.%, и перемешивают до однородного состояния. Полученную смесь таблетируют в роторных таблетирующих машинах такого типа, как Manesty,Kilian, Fette и т.д., получая круглые, плоские таблетки с разделительной полоской. Параметры таблетки: Растворение активного ингредиента в соответствии с данным изобретением в виде функции времени и его сравнение с продуктом, описанным в ЕР 0624366 А 1: Прибор PTWS 3 типа Pharmatest:b) Способ ее получения. Активный ингредиент в смеси с тонкоизмельченным сложным эфиром глицерина с докозановой кислотой, имеющий размер частиц 1,5-60 мкм, в количестве, составляющем 45,64 мас.%, в течение 3 мин перемешивают в фармацевтическом грануляторе подходящего типа, таком как Diosna, вместе с дигидратом фосфата кальция в количестве, составляющем 24,16 мас.%. Затем при постоянном перемешивании смесь увлажняют раствором неионного, винилпирролидонового полимера, имеющего относительную молекулярную массу 25000, в количестве, составляющем 1,34 мас.%, в 60% этаноле. Смесь перемешивают, получая таким образом агломерат. Полученный агломерат переносят из гранулятора в устройство для сушки в псевдоожиженном слое,такое как Glatt или Aeromatic, и сушат при температуре подаваемого воздуха, составляющей 55 С, до тех пор, пока температура выходящего воздуха не достигнет 42 С. На этой стадии содержание остаточной влаги в продукте составляет от 0,5 до 1,2%. Нужный размер частиц высушенного агломерата получают, просеивая его через сито, имеющее размер ячеек 1,25 мм, на вибрационном устройстве, таком как Frewitt. Агломерат с частицами нужного размера помещают в фармацевтический гомогенизатор подходящего типа в виде куба или шара, добавляют коллоидный диоксид кремния в количестве, составляющем 2,01 мас.%, и перемешивают до однородного состояния. Полученную смесь таблетируют в роторных таблетирующих машинах такого типа, как Manesty,Kilian, Fette и т.д., получая круглые, плоские таблетки с разделительной полоской. Параметры таблетки: Растворение активного ингредиента в соответствии с данным изобретением в виде функции времени и его сравнение с продуктом, описанным в ЕР 0624366 А 1: Прибор PTWS 3 типа Pharmatest:b) Способ ее получения. Активный ингредиент в смеси с тонкоизмельченным сложным эфиром глицерина с докозановой кислотой, имеющий размер частиц 1,5-60 мкм, в количестве, составляющем 36,9 мас.%, в течение 3 мин перемешивают в фармацевтическом грануляторе подходящего типа, таком как Diosna, вместе с дигидратом фосфата кальция в количестве, составляющем 38,48 мас.%.-5 006438 Затем при постоянном перемешивании смесь увлажняют раствором неионного, винилпирролидонового полимера, имеющего относительную молекулярную массу 25000, в количестве, составляющем 1,52 мас.%, в 60% этаноле. Смесь перемешивают, получая таким образом агломерат. Полученный агломерат переносят из гранулятора в устройство для сушки в псевдоожиженном слое,такое как Glatt или Aeromatic, и сушат при температуре подаваемого воздуха, составляющей 55 С, до тех пор, пока температура выходящего воздуха не достигнет 42 С. На этой стадии содержание остаточной влаги в продукте составляет от 0,5 до 1,2%. Нужный размер частиц высушенного агломерата получают, просеивая его через сито, имеющее размер ячеек 1,25 мм, на вибрационном устройстве, таком как Frewitt. Агломерат с частицами нужного размера помещают в фармацевтический гомогенизатор подходящего типа в виде куба или шара, добавляют коллоидный диоксид кремния в количестве, составляющем 1,30 мас.%, и перемешивают до однородного состояния. Полученную смесь таблетируют в роторных таблетирующих машинах такого типа, как Manesty,Kilian, Fette и т.д., получая плоские, продолговатые таблетки с разделительной полоской. Параметры таблетки: Растворение активного ингредиента в соответствии с данным изобретением в виде функции времени и его сравнение с продуктом, описанным в ЕР 0624366 А 1. Прибор PTWS 3 типа Pharmatest: Промышленная применимость Данное изобретение может быть использовано в фармацевтической промышленности для получения лекарственных препаратов, содержащих гидрохлорид трамадола. Указанные препараты назначают для устранения острой и хронической умеренной или сильной боли различного происхождения, в частности, в хирургии, акушерстве, онкологии, ревматологии, ортопедии, после стоматологических операций, в неврологии и других областях. Они также применимы для устранения боли при ишемических заболеваниях (таких как инфаркт миокарда и ишемия ног). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола, отличающаяся тем, что она содержит от 100 до 200 мг активного ингредиента в смеси с тонкоизмельченными сложными эфирами глицерина с высшими жирными кислотами в количестве от 28 до 47 мас.%, солями фосфорной кислоты и щелочно-земельных металлов в количестве от 20 до 41 мас.%,неионными винилпирролидоновыми полимерами в количестве от 1,15 до 1,75 мас.%, веществами из группы солей высших жирных кислот со щелочно-земельными металлами в количестве от 1,5 до 3,2 мас.% и оксидами кремния в количестве от 1,0 до 3,0 мас.%. 2. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола по п.1, отличающаяся тем, что она содержит тонкоизмельченные сложные эфиры глицерина с высшими жирными кислотами, предпочтительно сложный эфир глицерина докозановой кислоты. 3. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола по п.2, отличающаяся тем, что 90% частиц сложного эфира глицерина докозановой кислоты имеют размер от 1,5 до 60 мкм.-6 006438 4. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что в качестве соли фосфорной кислоты и щелочно-земельных металлов она содержит фосфат кальция. 5. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола по п.4, отличающаяся тем, что она предпочтительно содержит от 24 до 39 мас.% фосфата кальция, считая на его дигидрат. 6. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола по пп.1, 2 и 4, отличающаяся тем, что она содержит неионные винилпирролидоновые полимеры, имеющие относительную молекулярную массу от 9000 до 90000. 7. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола по п. 6, отличающаяся тем, что она содержит неионные, винилпирролидоновые полимеры,предпочтительно имеющие относительную молекулярную массу от 25000 до 30000, в количестве предпочтительно составляющем от 1,3 до 1,55 мас.%. 8. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола по п.1, отличающаяся тем, что она содержит вещества из группы солей высших жирных кислот со щелочно-земельными металлами, предпочтительно стеарат магния, в количестве, предпочтительно составляющем от 1,8 до 2,8 мас.%. 9. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола по п.1, отличающаяся тем, что она содержит оксиды кремния, предпочтительно коллоидный диоксид кремния, в количестве, составляющем от 1,1 до 2,1 мас.%. 10. Способ получения фармацевтической композиции по пп.1-9, отличающийся тем, что активный ингредиент перемешивают в смеси с тонкоизмельченными сложными эфирами глицерина с высшими жирными кислотами и солями фосфорной кислоты и щелочно-земельных металлов, при этом указанную смесь увлажняют раствором неионного, винилпирролидонового полимера в смеси воды и этилового спирта и полученную смесь подвергают агломерации. 11. Способ получения фармацевтической композиции по п.10, отличающийся тем, что активный ингредиент перемешивают в смеси с тонкоизмельченными сложными эфирами глицерина с высшими жирными кислотами, предпочтительно сложным глицериновым эфиром докозановой кислоты, размер частиц которой составляет от 1 до 100 мкм, предпочтительно от 1,5 до 60 мкм, в количестве от 28 до 47 мас.% вместе с солями фосфорной кислоты и щелочно-земельных металлов, предпочтительно дигидратом фосфата кальция, в количестве, составляющем от 20 до 41 мас.%, предпочтительно от 24 до 39 мас.%. 12. Способ получения фармацевтической композиции по пп.10 и 11, отличающийся тем, что смесь активного ингредиента, сложных эфиров глицерина с высшими жирными кислотами и солей фосфорной кислоты и щелочно-земельных металлов увлажняют раствором неионного винилпирролидонового полимера, имеющего относительную молекулярную массу от 9000 до 90000, предпочтительно от 25000 до 30000, в количестве, составляющем от 1,15 до 1,75 мас.%, предпочтительно от 1,3 до 1,55 мас.%. 13. Способ получения фармацевтической композиции по пп.11-12, отличающийся тем, что смесь активного ингредиента, сложных эфиров глицерина с высшими жирными кислотами и солей фосфорной кислоты и щелочно-земельных металлов увлажняют раствором неионного винилпирролидонового полимера в смеси воды и этилового спирта в количестве, составляющем от 30 до 70 мас.%, предпочтительно от 40 до 60 мас.%. 14. Способ получения фармацевтической композиции по пп.11-13, отличающийся тем, что смесь перемешивают и агломерируют, при этом полученный агломерат сушат подходящим способом в псевдоожиженном слое в камере или в вакууме таким образом, чтобы смесь содержала от 0,2 до 1,5, предпочтительно от 0,5 до 1,2% влаги. 15. Способ получения фармацевтической композиции по пп.11-14, отличающийся тем, что размер частиц высушенного агломерата доводят до подходящего для таблетирования и смешивают с веществами из группы солей высших жирных кислот со щелочно-земельными металлами и/или оксидами кремния, при этом смесь перемешивают до однородного состояния. 16. Способ получения фармацевтической композиции по п.15, отличающийся тем, что размер частиц высушенного агломерата доводят до подходящего для таблетирования и смешивают с веществами из группы солей высших жирных кислот со щелочно-земельными металлами, предпочтительно стеаратом магния, в количестве от 1,5 до 3,2 мас.%, предпочтительно от 1,8 до 2,8 мас.%, и/или оксидами кремния,предпочтительно коллоидным диоксидом кремния, в количестве, составляющем от 1 до 3 мас.%, предпочтительно от 1,1 до 2,1 мас.%. 17. Способ получения фармацевтической композиции по пп.11-16, отличающийся тем, что полученную смесь таблетируют в таблетки, имеющие двояковыпуклую, плоскую, продолговатую или иную форму, таким образом, чтобы сопротивление таблеток к разрушению составляло от 40 до 110 N, предпочтительно от 50 до 90 N. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6