Производные 3, 4-дигидро-1н-изохинолин-2-ила

006082 Область изобретения Соединения данного изобретения относятся к новой группе производных 3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-ила, обладающих аффинностью по отношению к рецептору нейрокинина 2 (NK2). Соединения являются антагонистами NK2 и полезны при лечении таких заболеваний, в которые вовлечен NK2 рецептор, подобных астме и заболеванию ЦНС. Указанные новые производные 3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-ила способны проникать через гематоэнцефалический барьер и поэтому полезны при лечении различных заболеваний ЦНС. Предпосылки изобретения Три тахикинина, вещество Р (SP), нейрокинин A (NKA) и нейрокинин В (NKB) широко распространены в периферической и центральной нервной системе. Биологические действия указанных нейропептидов осуществляются посредством связывания с их предпочтительными рецепторами, NK1, NK2 иNK3 (Guard, S. and Watson, S.P. Neurochem. Int. 1991, 18, 149). Вещество Р проявляет самую высокую аффинность по отношению к рецепторам NK1, тогда как NKA и NKB предпочтительно связываются с рецепторами NK2 и NK3, соответственно. Избирательность эндогенных лигандов по отношению к соответствующим им рецепторам не абсолютна (обзор Regoli, D. et al. Pharmacol. Rev. 1994, 46, No. 4, 551 иBremer, A.A. et al. Eur J. Pharmacol. 2001, 423, 143). Три подтипа рецепторов относятся к надсемейству связанных с G-белком рецепторов, и они были клонированы у разных видов, включая мышей, крыс и человека (Giardina, G. A. M. et al. Drugs of the Future 1997, 22, 1235 и ссылки в указанной публикации). Активация рецепторов тахикинина влияет на широкий спектр биологических действий, включая передачу боли, вазодилатацию, сокращение гладкой мускулатуры, секрецию слюны, бронхостеноз, активацию иммунной системы (воспалительная боль), нейрогенное воспаление и нейропередачу (Patacchini,R. et Maggi, С.A. Eur. J. Pharmacol. 2001, 429, 13 ; Longmore, J. et al. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1997, 75,612; Giardina, G.A.M. et al. Drugs of the Future 1997, 22, 1235 и ссылки в указанных публикациях). Экспрессия рецепторов NK2 у человека довольно спорна. Рецептор обычно экспрессируется в небольших количествах в ЦНС, а в авторадиографических исследованиях не удалось показать рецепторыNK2 в головном мозге человека. Однако в недавнем исследовании на основе полимеразной цепной реакции обратной транскрипции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) выявлена регистрируемая экспрессия мРНК рецептора NK2 в различных областях головного мозга человека, включая хвостатое ядро, скорлупу, гиппокамп, черное вещество и кору головного мозга (Bensaid, M et al. Neurosci. Lett. 2001, 303, 25). Повышающая регуляция генов препротахикинина (РРТ) и мРНК рецепторов нейрокинина происходит как в моделях заболевания на животных (Fischer, A. et al. J. Clin. Invest. 1996, 98, 2284), так и при заболеваниях у человека, таких как астма (Adcock, I.M. et al. J. Mol. Endocrino 1993, II, 1). Антагонисты NK исследовали и продолжают исследовать в отношении лечения большого числа заболеваний, связанных как с ЦНС, так и с периферической нервной системой. Проведен ряд доклинических исследований, чтобы оценить участие рецепторов NK1 и NK2 в опосредовании и модулировании заболеваний, связанных с тревогой и/или депрессией (Griebel, G. et al. Psychopharmacology, 2001, 158,241; Walsh, D.M. et al. Psychopharmacology 1995, 121, 186; Rupniak, N.M. et al. Neuropharmacology 2000,39, 1413; Rupniak, N.M. et Kramer, M.S. TiPS 1999, 20, 485; Giardina, G.A.M. et al. Drugs of the Future 1997,22, 1235 и ссылки в указанных публикациях). Указанные исследования свидетельствуют о том, что антагонисты NK2 могут быть полезны при лечении или профилактике многих заболеваний головного мозга, включая депрессию, маниакальную депрессию, биполярное расстройство, психическую депрессию, смешанное тревожное и депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое тревожное расстройство, посттравматическое стрессорное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессорное расстройство, фобию, предменструальное дисфорическое расстройство,психоз и болезнь Хантингтона, а также болезнь Паркинсона, расстройства адаптации, боль, рвоту, мигрень, эпилепсию, ожирение, астму и заболевание сосудов головного мозга. Однако на периферические заболевания, такие как воспаление, воспалительное заболевание кишечника, гипертензия, артрит, сердечно-сосудистые заболевания, неврит, невралгия, уртикальная сыпь, недержание, желудочно-кишечные болезни, грипп, аллергия, легочная аллергия и карцинома/опухолевый рост, также можно адресно воздействовать антагонистами NK2. В патенте US 3994891 заявлены тетрагидроизохинолины общей формулы-1 006082 где R означает водород или метил, и G означает NH или СН 2. Дигидроксисоединения описаны как эффективные сосудорасширяющие средства, тогда как диметоксисоединения являются промежуточными соединениями в производстве дигидроксисоединений. Следовательно, существует потребность в новых соединениях, которые являются антагонистами рецептора NK2. Сущность изобретения Целью данного изобретения является получение соединений, которые являются антагонистами рецептора NK2. Следующей целью данного изобретения является получение соединений с такими активностями,которые обладают повышенной растворимостью, метаболической стабильностью и/или биодоступностью по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники. Таким образом, данное изобретение относится к новым соединениям формулы I где R1 означает группу R11CO-, R11CS-, R11SO2-, R11OCO-, R11SCO-или R11CO-CR12R13-, где R11 представляет собой С 1-12 алкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, С 3-8 циклоалкил, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкил, арил,арил-С 1-6 алкил, гетероарил, гетероарил-С 1-6 алкил, тетрагидропиранил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или 4 Н-бензо[1,3]диоксинил, необязательно замещенный галогеном, где каждая из указанных C1-6 алкильных,арильных, гетероарильных и С 3-8 циклоалкильных групп независимо является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила,С 1-6 алкоксигруппы, арил-С 1-6 алкоксигруппы, С 1-6 алкилсульфанила, арила и арилоксигруппы, где указанный арил и арилоксигруппа независимо является незамещенными или замещены одним или несколькими атомами галогена, и R12 и R13 независимо являются водородом или С 1-6 алкилом; или R1 является группойR14R15NCO-, R14R15NCS-, где R14 и R15 независимо являются водородом, C1-6 алкилом, С 2-6 алкенилом, С 2-6 алкинилом, С 3-8 циклоалкилом, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкилом, арилом или арил-С 1-6 алкилом, где каждая из указанных C1-6 алкильных, арильных и С 3-8 циклоалкильных групп независимо является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена,C1-6 алкила и C1-6 алкоксигруппы, или R14 и R15 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила или пергидроазепинила;R3-R6, R7a, R7b, R8a и R8b независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы,C1-6 алкила, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкила, аминогруппы, C1-6 алкиламиногруппы, ди(C1-6 алкил)аминогруппы, С 1-6 алкилкарбонила, аминокарбонила, С 1-6 алкиламинокарбонила, ди(C1-6 алкил)аминокарбонила, С 1-6 алкоксигруппы, С 1-6 алкилтиогруппы, гидроксигруппы,трифторметила, трифторметилсульфонила и С 1-6 алкилсульфонила;R9 означает бензил, бензоил, 2,3-дигидробензофуран или моно-или бициклический арил или гетероарил, где каждый бензил, бензоил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, C1-6 алкила, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкила, аминогруппы, C1-6 алкиламиногруппы, ди(C1-6 алкил)аминогруппы, С 1-6 алкилкарбонила, аминокарбонила, С 1-6 алкиламинокарбонила, ди(C1-6 алкил) аминокарбонила, С 1-6 алкоксигруппы, С 1-6 алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, дифторметила,фторметила и трифторметилсульфонила;Q означает С, N или CR10; где R10 выбран из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, C1-6 алкила, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкила, аминогруппы, C1-6 алкиламиногруппы, ди(C1-6 алкил) аминогруппы, С 1-6 алкилкарбонила, аминокарбонила, C1-6 алкиламинокарбонила, ди(C1-6 алкил)аминокарбонила, С 1-6 алкоксигруппы, C1-6 алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, дифторметила,фторметила, трифторметилсульфонила, группы -NR30COR31, где R30 является водородом или C1-6 алкилом и R31 является C1-6 алкилом, группы -COOR16' где R16 означает водород или C1-6 алкил, или группы-CONR17R18, где R17 и R18 независимо выбраны из водорода и C1-6 алкила или R17 и R18 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, где указанный пиперидинил, пиперазинил и морфолин являются незамещенными или замещены C1-6 алкилом; или R9 и R10 вместе с атомом углерода, с которым они связаны,-2 006082 образуют циклическую структуру, выбранную из группы, состоящей из где Q' означает атом углерода, общий с кольцом пиперидина, так что указанная циклическая структура вместе с указанным кольцом пиперидина образует спироструктуру; иX, Y и Z независимо выбраны из О; NR19; CR23R24; S(O)n и связи; где R19 выбран из водорода, С 1-6 алкила, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкила, трифторметила, ацила,тиоацила и трифторметилсульфонила, или R19 является группой R20SO2-, R20OCO- или R20SCO-, где R20 означает C1-6 алкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, С 3-8 циклоалкил, С 3-8 циклоалкил-C1-6 алкил или арил, или R19 является группой R21R22NCO- или R21R22NCS-, где R21 и R22 независимо означают водород, C1-6 алкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, С 3-8 циклоалкил, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкил или арил, где указанный арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С 1-6 алкила или галогена; или R21 и R22 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила или пергидроазепинила; R23 и R24 независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы,нитрогруппы, С 1-6 алкила, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкила, арила,гетероарила, где указанный арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С 1-6 алкила или галогена, аминогруппы, С 1-6 алкиламиногруппы, группы NR25R26,где R25 и R26 независимо выбраны из C1-6 алкила, C1-6 алкилкарбонила, аминокарбонила, C1-6 алкиламинокарбонила, ди(C1-6 алкил)аминокарбонила, C1-6 алкоксигруппы, C1-6 алкилтиогруппы, гидроксигруппы,трифторметила, трифторметилсульфонила иC1-6 алкилсульфонила, или R25 и R26 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепинила или морфолинила, или R23 и R24 вместе являются оксогруппой; и n равно 0, 1 или 2; при условии, что не более чем один из X, Y и Z может представлять собой связь, и при условии, что две близлежащие группы X, Y или Z не могут быть одновременно выбраны из О и S; и А 1, А 2, А 3 и А 4 независимо выбраны из N и CR27, где R27 означает водород, галоген, цианогруппу,нитрогруппу, C1-6 алкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, С 3-8 циклоалкил, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонил, аминокарбонил, С 1-6 алкиламинокарбонил,ди(C1-6 алкил)аминокарбонил, С 1-6 алкоксигруппу, C1-6 алкилтиогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторметилсульфонил, C1-6 алкилсульфонил, аминогруппу или группуNR28R29, где R28 и R29 независимо выбраны из водорода и C1-6 алкила или R28 и R29 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепинила или морфолинила; при условии, что только один из А 1, А 2, А 3 и А 4 может быть N; и пунктирная линия, отходящая от Q, означает связь, когда Q является С, и не является связью, когдаQ представляет собой CR10 или N; или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Подробное описание изобретения С 1-12 алкильные группы, указанные в определении R11, предпочтительно выбраны из C1-10 алкила, более предпочтительно С 1-8 алкила и наиболее предпочтительно С 3-8 алкила. В одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где Q является CR10 и R9 и 10 где Q' означает атом углерода, общий с кольцом пиперидина, так что указанная бициклическая структура вместе с указанным кольцом пиперидина образует спироструктуру; иX, Y и Z независимо выбраны из О; NR19; CR23R24 и S(O)n; где R19 выбран из водорода, C1-6 алкила,С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкила, трифторметила, ацила, тиоацила-3 006082 и трифторметилсульфонила, или R19 является группой R20SO2-, R20OCO- или R20SCO-, где R20 означает С 1-6 алкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, С 3-8 циклоалкил, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкил или арил, или R19 является группой R21R22NCO- или R21R22NCS-, где R21 и R22 независимо означают водород, C1-6 алкил, С 2-6 алкенил,С 2-6 алкинил, С 3-8 циклоалкил, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкил или арил, где указанный арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-6 алкила или галогена; или R21 и R22 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила или пергидроазепинила; R23 и R24 независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С 1-6 алкила, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкила, арила, гетероарила, где указанный арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-6 алкила или галогена, аминогруппы, C1-6 алкиламиногруппы, группы NR25R26, гдеR25 и R26 независимо выбраны из C1-6 алкила или R25 и R26 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепинила или морфолинила, C1-6 алкилкарбонила, аминокарбонила, C1-6 алкиламинокарбонила, ди(C1-6 алкил)аминокарбонила, C1-6 алкоксигруппы, C1-6 алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, трифторметилсульфонила и C1-6 алкилсульфонила,или R23 и R24 вместе являются оксогруппой; и n равно 0, 1 или 2; и связи; при условии, что не более чем один из X, Y и Z может представлять собой связь, и при условии, что две близлежащие группы X, Y илиZ не могут быть одновременно выбраны из О и S; и А 1, А 2, А 3 и А 4 независимо выбраны из N и CR27, где R27 означает водород, галоген, цианогруппу,нитрогруппу, C1-6 алкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, С 3-8 циклоалкил, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкил, аминогруппу, группу NR28R29, где R28 и R29 независимо выбраны из водорода и C1-6 алкила или R28 и R29 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепинила или морфолинила; С 1-6 алкилкарбонил, аминокарбонил, C1-6 алкиламинокарбонил, ди(С 1-6 алкил)аминокарбонил, C1-6 алкоксигруппу, C1-6 алкилтиогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторметилсульфонил или C1-6 алкилсульфонил; или при условии, что только один из А 1, А 2, А 3 и А 4 может быть N. В предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где X, Y и Z выбраны из одной из комбинаций: X является кислородом, Y является связью и Z является CR23R24; X является CR23R24, Y является связью и Z является кислородом; X является NR19, Y является связью и Z является CR23R24; X является CR23R24, Y является связью и Z является NR19; X является СО, Y является связью и Z является NR19; X является SO2, Y является связью и Z является NR19; X является SO, Y является связью и Z является NR19; X является CR23R24, Y является связью и Z является S; X является CR23R24,Y является связью и Z является SO; X является CR23R24, Y является связью и Z является SO2; где R19 означает водород, ацетил или метилсульфонил, и R23 и R24 независимо выбраны из водорода, метила, изобутила, циклогексила и 4-фторфенила. В другом предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где-X-Y-Z- вместе образуют группу, выбранную из: -O-CR23R24-, -CR23R24-O-, -NR19-CR23R24-, -CR23R24NR19-, -CO-NR19-, -SO2-NR19-, -SO-NR19-, -CR23R24-S-, -CR23R24-SO-, -CR23R24-SO2-; где R19 означает водород, ацетил или метилсульфонил, и R23 и R24 независимо выбраны из водорода, метила, изобутила, циклогексила и 4-фторфенила. В другом предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где А 3 является N или CR27, где R27 означает галоген, цианогруппу, нитрогруппу, группу NR28R29, где R28 и R29 независимо выбраны из водорода и C1-6 алкила или R28 и R29 вместе с атомом N, с которым они связаны,образуют группу пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепинила или морфолинила, С 1-6 алкилкарбонил, аминокарбонил, C1-6 алкиламинокарбонил, ди(C1-6 алкил)аминокарбонил, C1-6 алкоксигруппу,гидроксигруппу, трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторметилсульфонил или C1-6 алкилсульфонил. В другом предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где А 1,2 А , А 3 и А 4 независимо выбраны из CR27, где R27 имеет значение, определенное выше. В более предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где бициклическая структура, описанная выше, выбрана из группы, состоящей из где R19' означает ацетил или метилсульфонил, R23' означает водород или метил, R27' означает водород или фтор, R27" означает водород, фтор, метил или изопропил, R27'" означает водород, фтор или трифторметил.-4 006082 В другом варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где R9 и R10 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, состоящей из где Q' является атомом углерода, общий с кольцом пиперидина, так что указанная циклическая структура вместе с указанным кольцом пиперидина образует спироструктуру. В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где R9 означает бензил,бензоил, 2,3-дигидробензофуран-7-ил или моно- или бициклический арил или гетероарил, где каждый бензил, бензоил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями,выбранными их галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С 1-6 алкила, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкил-C1-6 алкила, аминогруппы, C1-6 алкиламиногруппы, ди (C1-6 алкил) аминогруппы,C1-6 алкилкарбонила, аминокарбонила, C1-6 алкиламинокарбонила, ди(C1-6 алкил)аминокарбонила, C1-6 алкоксигруппы, C1-6 алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, дифторметила, фторметила и трифторметилсульфонила. В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где R9 означает 2,3 дигидробензофуран-7-ил, бензил или бензоил, где указанный бензил или бензоил является незамещенным или замещен одним или несколькими атомами галогена в фенильных группах, или R9 является моно- или бициклическим арилом или гетероарилом, выбранным из группы, состоящей из фенила, индолила, пиридила, тиофенила и бензизоксазолила, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными их галогена, цианогруппы, нитрогруппы, C1-6 алкила, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкила, аминогруппы, C1-6 алкиламиногруппы, ди(C1-6 алкил)аминогруппы, C1-6 алкилкарбонила, аминокарбонила, C1-6 алкиламинокарбонила, ди(C1-6 алкил)аминокарбонила, C1-6 алкоксигруппы, C1-6 алкилтиогруппы, гидроксигруппы,трифторметила, дифторметила, фторметила и трифторметилсульфонила. В предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где указанный моно- или бициклический арил или гетероарил выбран из группы, состоящей из фенила, индол-3-ила и бензизоксазол-3-ила, где указанный фенил, индол-3-ил или бензизоксазол-3-ил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными их галогена, цианогруппы, нитрогруппы, C1-6 алкила, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкила, аминогруппы, C1-6 алкиламиногруппы, ди(C1-6 алкил)аминогруппы, С 1-6 алкилкарбонила, аминокарбонила, C1-6 алкиламинокарбонила,ди(C1-6 алкил)аминокарбонила, C1-6 алкоксигруппы, C1-6 алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, дифторметила, фторметила и трифторметилсульфонила. В еще более предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где указанные необязательные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, фенила и метила. В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где Q означает CR10, где 10R выбран из водорода, С 1-6 алкилкарбонила, гидроксигруппы, группы -NR30COR31, где R30 означает водород или С 1-6 алкил и R31 означает C1-6 алкил, группы -COOR16' где R16 является С 1-6 алкилом, или группы-CONR17R18, где R17 и R18 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, где указанные пиперидинил, пиперазинил и морфолин являются незамещенными или замещены C1-6 алкилом. В предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где R10 выбран из водорода, ацетила, гидроксигруппы, группы -NR30COR31, где R30 является водородом и R31 является метилом, группы -COOR16, где R16 означает этил, или группы -CONR17R18, где R17 и R18 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинил или 4-метилпиперазинил. В другом предпочтительном варианте данное изобретение относится к соединениям, где m равно 2,3 или 4, более предпочтительно m равно 2. В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где R1 является группой 11R CO-, R11OCO-, где R11 означает С 3-6 алкил, С 3-8 циклоалкил, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкил, фенил, фенилС 1-6 алкил, пиридил, фуранил, бензо[1,2,5]оксадиазолил, хиноксалинил, бензо[b]тиофенил или нафталинил, где каждая из указанных групп С 3-6 алкила, фенила, пиридила и фуранила независимо является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, С 1-6 алкоксигруппы, фенила и феноксигруппы, где указанный фенил и феноксигруппа независимо является незамещенной или замещена одним галогеном; или R1 является группойR14R15NCO-, где R14 и R15 независимо означают водород, С 1-6 алкил, арил или арил-С 1-6 алкил, где каждая из указанных групп C1-6 алкила и арила независимо является незамещенными или замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и С 1-6 алкоксигруппы.-5 006082 В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где R2 является водородом. В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где R3 является водоро дом. В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где R4 является водородом или метоксигруппой. В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где R5 является водородом или метоксигруппой. В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где R6 является водородом. В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где R7a и R7b являются водородом. В еще одном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где R8a и R8b являются водородом. Предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения номер 1-209, которые описаны в экспериментальном разделе, а также соединения, указанные в следующем списке: 1-(1-2-[4-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-5-хлор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)1-(4-фторфенил)метанон,1-циклопентил-1-(1-2-[4-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-5-хлор-3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-ил)метанон,1-циклопентил-1-(1-2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5-хлор-3,4 дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-(4-фторфенил)-1-(1-2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5-хлор-3,4 дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-циклопентил-1-(1-2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5 хлор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-(4-фторфенил)-1-(1-2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5 хлор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,N-[1-2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид,N-[1-2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид,N-[1-2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-фенилпиперидин 4-ил]ацетамид,N-[1-2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-фенилпипердин-4-ил]ацетамид,1-циклопентил-1-1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-1 Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5-хлор-3,4 дигидро-1 Н-изохинолин-2-илметанон,1-(4-фторфенил)-1-1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-1 Н-индол-3,4' -пиперидин-1'-ил]этил]-5-хлор-3,4 дигидро-1 Н-изохинолин-2-илметанон,1-циклопентил-1-1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-5-фтор-1 Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5 хлор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-илметанон,1-(4-фторфенил)-1-1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-5-фтор-1 Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5 хлор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-илметанон,1-циклопентил-1-(1-2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил-5-хлор-3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-ил)метанон,1-(4-фторфенил)-1-(1-2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил-5-хлор-3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-ил)метанон,1-(1-2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-5-хлор-3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)метанон,1-(1-2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-5-хлор-3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-ил)-1-(циклопентил)метанон,1-(4-фторфенил)-1-(1-2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5-хлор-3,4 дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-(4-фторфенил)-1-(2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5-хлор-3,4 дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-циклопентил-1-(1-2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5-хлор-3,4 дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-циклопентил-1-(2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5-хлор-3,4 дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-(1-2-[4-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-3,4-дигидро-5-фтор-1 Н-изохинолин-2-ил)1-(4-фторфенил)метанон,-6 006082 1-циклопентил-1-(1-2-[4-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-3,4-дигидро-5-фтор-1 Низохинолин-2-ил)метанон,1-циклопентил-1-(1-2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-3,4-дигидро 5-фтор-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-(4-фторфенил)-1-(1-2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-3,4 дигидро-5-фтор-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-циклопентил-1-(1-2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-3,4 дигидро-5-фтор-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-(4-фторфенил)-1-(1-2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил 3,4-дигидро-5-фтор-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,N-[1-2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид,N-[1-2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид,N-[l-2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-фенилпиперидин 4-ил]ацетамид,N-[1-2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-фенилпиперидин-4-ил]ацетамид,1-циклопентил-1-1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-1 Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-3,4-дигидро 5-фтор-1 Н-изохинолин-2-илметанон,1-(4-фторфенил)-1-1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-1 Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-3,4 дигидро-5-фтор-1 Н-изохинолин-2-илметанон,1-циклопентил-1-1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-5-фтор-1 Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]зтил]-3,4 дигидро-5-фтор-1 Н-изохинолин-2-илметанон,1-(4-фторфенил)-1-1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-1 Н-индол-5-фтор-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-3,4 дигидро-5-фтор-1 Н-изохинолин-2-илметанон,1-циклопентил-1-(1-2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил-3,4-дигидро-5-фтор-1 Низохинолин-2-ил)метанон,1-(4-фторфенил)-1-(1-2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил-3,4-дигидро-5-фтор-1 Низохинолин-2-ил)метанон,1-(1-2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-3,4-дигидро-5-фтор-1 Н-изохинолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)метанон,1-(1-2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-3,4-дигидро-5-фтор-1 Н-изохинолин-2-ил)-1-(циклопентил)метанон,1-(4-фторфенил)-1-(1-2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-3,4-дигидро-5-фтор-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-(4-фторфенил)-1-(2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-3,4-дигидро-5 фтор-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-циклопентил-1-(1-2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-3,4-дигидро 5-фтор-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-циклопентил-1-(2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)этил-3,4-дигидро-5-фтор 1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-(1-2-[4-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-5,6-дихлор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2 ил)-1-(4-фторфенил)метанон,1-циклопентил-1-(1-2-[4-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил)-5,6-дихлор-3,4-дигидро 1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-циклопентил-1-(1-2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5,6-дихлор 3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-(4-фторфенил)-1-(1-2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5,6-дихлор 3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-циклопентил-1-(1-2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5,6 дихлор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-(4-фторфенил)-1-(1-2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил 5,6-дихлор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,N-[1-2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид,N-[1-2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид,N-2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-фенилпиперидин-4 ил]ацетамид,N-[1-2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-фенилпиперидин-4-ил]ацетамид,-7 006082 1-циклопентил-1-1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-1 Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5,6-дихлор 3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-илметанон,1-(4-фторфенил)-1-1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-1 Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5,6-дихлор 3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-илметанон,1-циклопентил-1-1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-5-фтор-1 Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5,6 дихлор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-илметанон,1-(4-фторфенил)-1-1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-5-фтор-1 Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5,6 дихлор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-илметанон,1-циклопентил-1-(1-2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил-5,6-дихлор-3,4-дигидро 1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-(4-фторфенил)-1-(1-2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил-5,6-дихлор-3,4-дигидро 1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-(1-2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-5,6-дихлор-3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)метанон,1-(1-2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-5,6-дихлор-3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-ил)-1-(циклопентил)метанон,1-(4-фторфенил)-1-(1-2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5,6-дихлор 3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-(4-фторфенил)-1-(2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5,6-дихлор-3,4 дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-циклопентил-1-(1-2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5,6-дихлор 3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-циклопентил-1-(2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5,6-дихлор-3,4 дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-(1-2-[4-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-5,6-дифтор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2 ил)-1-(4-фторфенил)метанон,1-циклопентил-1-(1-2-[4-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил)-5,6-дифтор-3,4-дигидро 1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-циклопентил-1-(1-2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5,6-дифтор 3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-(4-фторфенил)-1-(1-2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5,6-дифтор 3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-циклопентил-1-(1-2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5,6 дифтор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-(4-фторфенил)-1-(1-2-[6-трифторметилспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил 5,6-дифтор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,N-[1-2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид,N-[l-2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-(3-фторфенил) пиперидин-4-ил]ацетамид,N-[1-2-[2-(1-циклопентилметаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-фенилпиперидин 4-ил]ацетамид,N-[1-2-[2-(1-(4-фторфенил)метаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-фенилпиперидин-4-ил]ацетамид,1-циклопентил-1-1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-1 Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5,6-дифтор 3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-илметанон,1-(4-фторфенил)-1-1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-1 Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5,6 дифтор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-илметанон,1-циклопентил-1-1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-5-фтор-1 Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5,6 дифтор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-илметанон,1-(4-фторфенил)-1-1-[1-ацетилспиро[2,3-дигидро-5-фтор-1 Н-индол-3,4'-пиперидин-1'-ил]этил]-5,6 дифтор-3, 4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-илметанон,1-циклопентил-1-(1-2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил-5,6-дифтор-3,4-дигидро 1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-(4-фторфенил)-1-(1-2-[4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил]этил-5,6-дифтор-3,4-дигидро 1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-(1-2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-5,6-дифтор-3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)метанон,1-(1-2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-5,6-дифтор-3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-ил)-1-(циклопентил)метанон,1-(4-фторфенил)-1-(1-2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5,6-дифтор 3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,-8 006082 1-(4-фторфенил)-1-(2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5,6-дифтор-3,4 дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон,1-циклопентил-1-(1-2-[5,6-дифторспиро(бензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5,6-дифтор 3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон и 1-циклопентил-1-(2-[6-фторспиро(бензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-5,6-дифтор-3,4 дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон. Соединения данного изобретения являются антагонистами рецепторов NK2, обладающими аффинностью связывания NK2 человека (IC50) 5 мкМ или меньше, обычно 1 мкМ или меньше, предпочтительно 200 нМ или меньше, более предпочтительно 50 нМ или меньше и наиболее предпочтительно 10 нМ или меньше. Таким образом, предполагается, что соединения данного изобретения полезны при лечении множества заболеваний ЦНС, таких как депрессия, маниакальная депрессия, биполярное расстройство, психическая депрессия, смешанное тревожное и депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое тревожное расстройство, посттравматическое стрессорное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессорное расстройство, фобия, предменструальное дисфорическое расстройство, психоз и болезнь Хантингтона, а также деменция Паркинсона, расстройства адаптации, боль, рвота, мигрень, эпилепсия, ожирение, заболевание сосудов головного мозга. Особенно соединения данного изобретения считаются полезными при лечении депрессии, маниакальной депрессии, биполярного расстройства, психической депрессии, смешанного тревожного и депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, панического тревожного расстройства, посттравматического стрессорного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, острого стрессорного расстройства, фобии, предменструального дисфорического расстройства и психоза. Таким образом, в другом аспекте в данном изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы I, которое определено выше, или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в терапевтически эффективном количестве и в комбинации с одним или несколькими фармацевтическими приемлемыми носителями или разбавителями. В следующем аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы I, которое определено выше, или его кислотно-аддитивной соли для изготовления фармацевтического препарата для лечения указанных выше расстройств. Соединения общей формулы I могут существовать в виде оптических изомеров, и такие оптические изомеры также включены в изобретение. В данном описании и в формуле изобретения ссылки на конкретные соединения относятся к рацематам, если не оговорено особо. Термин С 1-6 алкил относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода включительно, такой как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1 бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил. Термины С 1-8 алкил, C1-10 алкил и С 1-12 алкил, соответственно, подобным образом относятся к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, содержащей от одного до восьми, десяти или двенадцати атомов углерода включительно, соответственно. Подобным образом С 2-6 алкенил и С 2-6 алкинил, соответственно, означают такие группы, содержащие от двух до шести атомов углерода, включающие одну двойную связь и одну тройную связь, соответственно, такие как этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил. Термин С 3-8 циклоалкил означает моноциклический или бициклический карбоцикл, содержащий от трех до восьми атомов С, такой как циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.д. Галоген означает фтор, хлор, бром или йод. В используемом в данном описании смысле термин ацил относится к формильной, C1-6 алкилкарбонильной, арилкарбонильной, арил-С 1-6 алкилкарбонильной, С 3-8 циклоалкилкарбонильной или С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкилкарбонильной группе, и термин тиоацил означает соответствующую ацильную группу, в которой карбонильная группа заменена тиокарбонильной группой. Термины C1-6 алкоксигруппа, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкил, C1-6 алкилсульфонил, C1-6 алкиламиногруппа,C1-6 алкилкарбонил и подобные, означают такие группы, в которых C1-6 алкильная и С 3-8 циклоалкильная группа имеют значение, определенное выше. Термин арил относится к карбоциклической ароматической группе, такой как фенил или нафтил,особенно фенил. Термин гетероарил относится к 5-членным моноциклическим кольцам, таким как 1 Н-тетразолил,3H-1,2,3-оксатиазолил, 3H-1,2,4-оксатиазолил, 3H-1,2,5-оксатиазолил, 1,3,2-оксатиазолил, 1,3,4-оксатиазолил, 1,4,2-оксатиазолил, 3H-1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил, 1,4,2-диоксазолил, 3H-1,2,3 дитиазолил, 3H-1,2,4-дитиазолил, 1,3,2-дитиазолил, 1,4,2-дитиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1 Н-1,2,3-триазолил, 1 Н-1,2,4-триазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, 1 Н-имидазолил, 1 Н-пиразолил, 1 Н-пирролил, фуранил, тиенил, 1 Н-пентазол; к 6-членным-9 006082 моноциклическим кольцам, таким как 1,2,3-оксатиазинил, 1,2,4-оксатиазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 4 Н 1,3,5-оксатиазинил, 1,4,2-оксатиазинил, 1,4,3-оксатиазинил, 1,2,3-диоксазинил, 1,2,4-диоксазинил, 4 Н-1,3,2-диоксазинил, 4 Н-1,3,5-диоксазинил, 1,4,2-диоксазинил, 2 Н-1,5,2-диоксазинил, 1,2,3-дитиазинил,1,2,4-дитиазинил, 4 Н-1,3,2-дитиазинил, 4 Н-1,3,5-дитиазинил, 1,4,2-дитиазинил, 2 Н-1,5,2-дитиазинил, 2 Н 1,2,3-оксадиазинил, 2 Н-1,2,4-оксадиазинил, 2 Н-1,2,5-оксадиазинил, 2 Н-1,2,6-оксадиазинил, 2 Н-1,3,4 оксадиазинил,2 Н-1,3,5-оксадиазинил,2 Н-1,2,3-тиадиазинил,2 Н-1,2,4-тиадиазинил,2 Н-1,2,5 тиадиазинил, 2 Н-1,2,6-тиадиазинил, 2 Н-1,3,4-тиадиазинил, 2 Н-1,3,5-тиадиазинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4 триазинил, 1,3,5-триазинил, 2 Н-1,2-оксазинил, 2 Н-1,3-оксазинил, 2 Н-1,4-оксазинил, 2 Н-1,2-тиазинил, 2 Н 1,3-тиазинил, 2 Н-1,4-тиазинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил, пиридил, 2 Н-пиранил, 2 Н-тиинил; и к бициклическим кольцам, таким как 3H-1,2,3-бензоксатиазолил, 1,3,2-бензодиоксазолил, 3H-1,2,3 бензодитиазолил, 1,3,2-бензодитиазолил, бензофуразанил, 1,2,3-бензоксадиазолил, 1,2,3-бензотиадиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, 1 Н-бензотриазолил, 1,2-бензизоксазолил, 2,1-бензизоксазолил,бензоксазолил, 1,2-бензизотиазолил, 2,1-бензизотиазолил, бензотиазолил, 1 Н-бензимидазолил, 1 Ниндазолил, 3H-1,2-бензоксатиолил, 1,3-бензоксатиолил, 3H-2,1-бензоксатиолил, 3H-1,2-бензодиоксолил,1,3-бензодиоксолил, 3H-1,2-бензодитиолил, 1,3-бензодитиолил, 1 Н-индолил, 2 Н-изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, 1-бензотиенил, 2-бензотиенил, 1 Н-2,1-бензоксазинил, 1 Н-2,3-бензоксазинил, 2 Н 1,2-бензоксазинил, 2 Н-1,3-бензоксазинил, 2 Н-1,4-бензоксазинил, 2 Н-3,1-бензоксазинил, 1 Н-2,1-бензотиазинил, 1 Н-2,3-бензотиазинил, 2 Н-1,2-бензотиазинил, 2 Н-1,3-бензотиазинил, 2 Н-1,4-бензотиазинил,2 Н-3,1-бензотиазинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, изохинолил, хинолил, 1 Н 2-бензопиранил, 2 Н-1-бензопиранил, 1 Н-2-бензотиопиранил или 2 Н-1-бензотиопиранил. Кислотно-аддитивными солями соединений данного изобретения являются фармацевтически приемлемые соли, образованные с нетоксичными кислотами. Примерами таких органических солей являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой,лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой,стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, парааминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также 8-галогентеофиллинами, например 8 бромтеофиллинами. Примерами таких неорганических солей являются соли с хлористоводородной, бромистоводородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами. Фармацевтические композиции согласно данному изобретению или фармацевтические композиции,которые произведены согласно данному изобретению, можно вводить любым подходящим способом,например, перорально в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов и т.д., или парентерально в форме растворов для инъекции. Для приготовления таких композиций можно использовать способы, хорошо известные в данной области, и можно использовать любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или другие добавки, обычно используемые в данной области. Для удобства соединения данного изобретения вводят в единичной дозированной форме, содержащей указанные соединения в количестве примерно от 0,01 до 100 мг. Суммарная суточная доза обычно находится в пределах примерно 0,05-500 мг и наиболее предпочтительно примерно от 0,1 до 50 мг активного соединения данного изобретения. Соединения изобретения можно получить следующим образом: 1) Алкилированием пиперазина, пиперидина или тетрагидропиридина формулы III алкилирующим производным формулы II: где R1-R9 и Q имеют значения, определенные выше, и L является удаляемой группой, такой, например, как галоген, мезилат или тозилат; 2) восстановительным алкилированием амина формулы III реагентом формулы IV где R1-R9 и Q имеют значения, определенные выше, и Е является альдегидом или активированной карбоновой кислотой; 3) ацилированием амина формулы V с использованием карбоновой кислоты и связывающего реагента, активированного сложного эфира, хлорангидрида кислоты, изоцианата, карбамоилхлорида или двухстадийным способом путем обработки фосгеном с последующим добавлением амина где R1-R9 и Q имеют значения, определенные выше, с последующим выделением соединения формулы I в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Алкилирование согласно способу 1) легко осуществляют в органическом растворителе, таком как кипящий при подходящей температуре спирт или кетон, предпочтительно в присутствии органического или неорганического основания (карбоната калия, диизопропилэтиламина или триэтиламина) при температуре дефлегмации. Альтернативно, алкилирование можно осуществлять при постоянной температуре,которая отличается от точки кипения, в одном из указанных выше растворителей или в диметилформамиде (ДМФА), диметилсульфоксиде (ДМСО) или N-метилпирролидин-2-оне (NMP), предпочтительно в присутствии основания. Алкилирующие агенты формулы II можно получить способами, аналогично описанным в примерах, или можно синтезировать, применяя способы, описанные в стандартных работах,таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-ThiemeVerlag, Stuttgart; Organic Reactions, John WileySons, Inc. New York, а именно в таких условиях реакции,которые известны и подходят для таких реакций. Амины формулы III либо коммерчески доступны, либо описаны в литературе, или могут быть получены способами, аналогично описанным в литературе, например, Marxer et al. J. Org. Chem. 1975, 40, 1427, Parham et al. J. Org. Chem. 1976, 41, 2628 и Bauer et al. J.Chem. 1998, 41, 1218-1235, или могут быть синтезированы способами, описанными в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), GeorgThieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John WileySons, Inc. New York, а именно в таких условиях реакции, которые известны и подходят для таких реакций. Восстановительное алкилирование согласно способу 2) осуществляют стандартными способами,описанными в литературе, или как описано в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden derWileySons, Inc. New York, а именно в таких условиях реакции, которые известны и подходят для таких реакций. Реакцию можно осуществить в две стадии, например, сочетанием аминов формулы III с реагентом формулы IV стандартными способами с помощью хлорангидрида карбоновой кислоты, активированных сложных эфиров или с использованием карбоновых кислот в комбинации со связывающими реагентами, такими как, например, дициклогексилкарбодиимид, с последующим восстановлением полученного в результате амида алюмогидридом лития или аланом. Карбоновые кислоты формулы IV либо коммерчески доступны, либо могут быть получены способами, аналогично описанным в литературе (например, Tet. Lett. 37, 1996, pp. 5453-5456; Tet. Lett. 35, 1994, pp. 6567-6570; J. Med. Chem. 25, 1982, pp. 1235-1240; Synthesis 1987, pp. 474-477). Ацилирование согласно способу 3) легко осуществить стандартными способами с помощью хлорангидрида карбоновой кислоты, активированных сложных эфиров или с использованием карбоновых кислот в комбинации со связывающими реагентами, такими как, например, дициклогексилкарбодиимид. В том случае, когда ацилирующими реагентами являются карбамоилхлориды или изоцианаты, ацилиро- 11006082 вание дает производные мочевины. Производные мочевины также можно получить двухстадийным способом, который заключается в обработке фосгеном с последующим добавлением амина. Промежуточные соединения формулы V получают, как описано в способах 1) и 2), где R2-R9, Q, L и Е имеют значения, определенные выше, и R1 является защитной группой. Указанная защитная группа может быть выбрана из защитных групп, обычно используемых для защиты аминогрупп. Специалистам в данной области хорошо известно, как выбрать соответствующие защитные группы и как защитить и снять защиту аминов в случае указанных защитных групп. Экспериментальный раздел Точки плавления определяли на приборе Buchi SMP-20 и не корректировали. Данные анализа ЖХМС получали на приборе РЕ Sciex API 150EX, оборудованном источником IonSpray и системой ЖХ Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Условия ЖХ (колонка С 18 4,6x30 мм с размером частиц 3,5 мкм) представляли собой элюирование линейным градиентом от смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота(90:10:0,05) до смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (10:90:0,03) в течение 4 мин при 2 мл/мин. Чистоту определяли интегрированием УФ-кривой (254 нм). Время удерживания Rt выражено в минутах. Масс-спектры получали способом периодического сканирования, чтобы получить информацию о молекулярной массе. Молекулярный ион, МН+, получали при низком напряжении на сопле (5-20 В) и фрагментацию - при высоком напряжении на сопле (100-200 В). Препаративное ЖХ-МС-разделение осуществляли на таком же приборе. Условия ЖХ (колонка С 18 20x50 мм с размером частиц 5 мкм) представляли собой элюирование линейным градиентом от смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (80:20:0,05) до смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,03) в течение 7 мин при 22,7 мл/мин. Сбор фракций осуществляли с помощью МСрегистрации потока, проходящего через щель. 1 Н-ЯМР-спектры регистрировали при 500,13 МГц на приборе Bruker Avance DRX500 или при 250,13 МГц на приборе Bruker AC 250. В качестве растворителей использовали дейтерированный хлороформ (99,8% D) или диметилсульфоксид (99,9% D). В качестве внутреннего стандартного образца использовали TMS. Значения химических сдвигов выражены в значениях м.д. Для мультиплетности ЯМРсигналов использовали следующие сокращения: с=синглет, д=дублет, т=триплет, к=квартет, кв=квинтет,г=гептет, дд=двойной дублет, дт=двойной триплет, дк=двойной квартет, тт=триплет триплетов,м=мультиплет. Сигналы ЯМР, соответствующие протонам кислоты обычно исключали. Для хроматографии на колонке использовали силикагель типа Kieselgel 60, 230-400 меш ASTM. Для ионообменной хроматографии использовали SCX, 1 г, Varian Mega Bond Elut;, Chrompack No. в каталоге 220776. Перед использованием SCX-колонки предварительно обрабатывали 10% раствором уксусной кислоты в метаноле (3 мл). Получение промежуточных соединений Алкилирующие реагенты формулы II. 1. Трет-бутиловый эфир (RS)-1-(2-бромэтил)-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты. Тетрагидроизохинолиновую кислоту (10 г) суспендировали в тетрагидрофуране, ТГФ (100 мл). Добавляли триэтиламин (9,1 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (14,3 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме, повторно растворяли в этилацетате (250 мл) и дважды промывали водным раствором 0,5 М KHSO4 (200 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме, получая трет-бутиловый эфир 1-карбоксиметил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты с количественным выходом в виде прозрачного масла, которое кристаллизовалось при стоянии. Защищенную аминокислоту растворяли в безводном тетрагидрофуране в атмосфере азота, охлаждали до 0 С и медленно добавляли 1 М боран в тетрагидрофуране (41,5 мл) в атмосфере азота в течение 15 мин. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Избыток борана осторожно разрушали медленным добавлением 50 мл смеси 1:1 вода/тетрагидрофуран. Смесь подщелачивали до рН=12 добавлением насыщенного раствора карбоната калия и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x50 мл). Объединенную органическую фазу сушили (сульфат магния) и упаривали в вакууме,получая трет-бутиловый эфир 1-(2-гидроксиэтил)-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла (8,4 г). Защищенный аминоспирт растворяли в безводном тетрагидрофуране (150 мл) вместе с триэтиламином (5,6 мл) и охлаждали до 0 С в атмосфере азота. По каплям в течение 15 мин добавляли метансульфонилхлорид (2,64 мл) в безводном ТГФ (30 мл), смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. После фильтрования и концентрирования в вакууме прозрачный маслянистый остаток растворяли в ацетоне (300 мл), добавляли бромид лития (14,6 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь фильтровали, упаривали в вакууме и продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетат/гептан (1:1), и фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме, получая третбутиловый эфир (RS)-1-(2-бромэтил)-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла (8 г), которое кристаллизовалось при стоянии. Аналогичным образом получали следующее соединение: трет-бутиловый эфир (RS)-1-(2 бромэтил)-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.- 12006082 Пиперидины формулы III Производные пиперидина формулы III, где X означает кислород, Z означает CR9R10, Y означает связь, А 1, А 2 и А 4 означают СН, А 3 означает CR11, т.е. спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидины] получают согласно способам, описанным Marxer et al. J. Org. Chem. 1975, 40, 1427, Parham et al. J. Org. Chem. 1976, 41, 2628 и Bauer et al. J. Med. Chem. 1976, 19, 1315. Аналогичным образом получали следующие соединения: 6-фторспиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин],6-трифторметилспиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин],6-фтор-3-метилспиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин],6-трифторметил-3-метилспиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин],5-метилспиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин],6-фтор-3-изобутилспиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин],6-фтор-3-циклогексилспиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин] и 6-фтор-3-(4-фторфенил)спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]. Производные пиперидина формулы III, где X означает CR9R10, Z означает NR8, Y означает связь, А 1,А 2 и А 4 означают СН, А 3 означает CR11 и R11 является фтором или трифторметилом, получают согласно способам, описанным Maligres et al. Tetrahedron 1997, 53, 10983, и Cheng et al. Tet. Lett. 1997, 38, 1497. Аналогичным образом получали следующее соединение: 1-ацетил-5-фторспиро[2,3-дигидро-1 Ниндол-3,4'-пиперидин]. Производные пиперидина формулы III, где X означает CR9R10, Z означает кислород, Y означает связь, А 1, А 2 и А 4 означают СН, А 3 означает CR11, т.е. 2,3-дигидроспиро(бензофуран-3,4'пиперидины), получают согласно способам, описанным Chen, Meng-Hsin; Abraham, John A. TetrahedronLett. 1996, 37, 5233-5234 и Slade, P.D. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1218-1235. Аналогичным образом получали следующие соединения: 2,3-дигидро-5-фторспиро[бензофуран 3,4'-пиперидин] и 2,3-дигидро-5,6-дифторспиро[бензофуран-3,4'-пиперидин]. Заместители R8-R11 вводят, используя соответствующим образом замещенные исходные соединения в способах, аналогичных указанным выше. Амины формулы V Амин формулы V получали следующим способом. Смесь амина формулы III (1 ммоль), трет-бутилового эфира (RS)-1-(2-бромэтил)-3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-карбоновой кислоты (1,3 ммоль) и карбоната калия (1,3 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали до 85 С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали в вакууме,получая желтый маслянистый остаток. Продукт повторно растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли анизол (0,26 мл) и трифторуксусную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь упаривали в вакууме. Продукт либо очищали хроматографией, либо использовали непосредственно на следующей стадии без очистки. Следующие соединения очищали хроматографией перед дальнейшим использованием:(RS)-l-2-[4-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,(RS)-1-2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. Энантиомерные формы аминов формулы V Энантиомер 1 и энантиомер 2 N-4-(3-фторфенил)-1-[2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)этил] пиперидин-4-илацетамида. Рацемический N-4-(3-фторфенил)-1-[2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)этил]пиперидин-4-ил ацетамид разделяли хиральной ВЭЖХ, используя систему сверхкритической флюидной хроматографииGilson SF3, оборудованную колонками chiralcelOD (4,6 мм 25 см для аналитического и 10 мм 25 см для препаративного разделения). Размер частиц в колонках составлял 10 мкм. Раствор рацемического соединения N-4-(3-фторфенил)-1-[2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)этил]пиперидин-4-илацетамида (1 г) в метаноле (1 мл) инъецировали порциями по 40 мкл на препаративную колонку. Колонку элюировали смесью диоксид углерода-модификатор (75:25). Модификатором являлся 2-пропанол с диэтиламином(0,5%) и трифторуксусной кислотой (0,5%). Расход составлял 18,9 мл/мин при 20 МПа. Сбор фракций запускали с помощью УФ-детекции (210 нм). Фракции, содержащие отдельные продукты, объединяли и упаривали в вакууме, получая энантиомеры. Первый элюированный энантиомер назван энантиомером 1,а второй элюированный энантиомер назван энантиомером 2 N-4-(3-фторфенил)-1-[2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)этил]пиперидин-4-илацетамида. Энантиомеры оценивали с помощью ВЭЖХ,чтобы получить избыток энантиомера более 95%. Аналогичным образом получали следующие энантиомеры: энантиомер 1 и энантиомер 2 N-4-(фенил)-1-[2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)этил]пиперидин-4-илацетамида. Примеры Получение соединения изобретения Соединения данного изобретения получали одним из двух общих способов. Способ А. Алкилирование пиперидина формулы III алкилирующим производным формулы II.- 13006082 Смесь пиперидина формулы III (1 ммоль), трет-бутилового эфира (R,S)-1-(2-бромэтил)-3,4-дигидро 1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (1,3 ммоль) и карбоната калия (1,3 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали при 85 С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали в вакууме. Продукт очищали хроматографией либо на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат/ триэтиламин (99:1), либо с помощью ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Способ В. Ацилирование амина формулы V с использованием карбоновой кислоты и связывающего реагента, активированного сложного эфира, хлорангидрида кислоты или изоцианата. Амин формулы V (полученный как описано выше; 1 ммоль) и триэтиламин (5 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (10 мл). Добавляли соответствующим образом замещенный хлорангидрид кислоты (5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли метанол (0,5 мл) с последующим упариванием в вакууме. Продукт очищали хроматографией либо на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат/триэтиламин(99:1), либо с помощью ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме и характеризовали с помощью ВЭЖХ-УФ-ELSD-MC. Измеренное время удерживания при ВЭЖХ, измеренная молекулярная масса и чистота в УФ и ELSD показаны в табл. 1. Следующие соединения получали способами, указанными в табл. 1. Аналитические данные показаны в табл. 1. Соединения 1. 1-(1-2-[4-(5-Фтор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-1-(4 фторфенил)метанон. 2. 1-Циклопентил-1-(1-2-[4-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-3,4-дигидро-1 Н-изохино лин-2-ил)метанон. 3. Фенетиламид 1-2-[4-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин 2-карбоновой кислоты. 4. (1-2-[4-(5-Фтор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-1-фенилметанон. 5. 1-(1-2-[4-(5-Фтор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-1-(2 фторфенил)метанон. 6. 1-(1-2-[4-(5-Фтор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-3 фенилпропан-1-он. 7. (3-Хлорпропил)амид 1-2-[4-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-карбоновой кислоты. 8. (2-Метоксифенил)амид 1-2-[4-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-карбоновой кислоты. 9. трет-Бутиловый эфир 1-2-[4-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-карбоновой кислоты. 10. 3-Хлор-1-(1-2-[4-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2 ил)-2,2-диметилпропан-1-он. 12. 1-Циклопентил-1-(1-2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон. 13. 1-[2-(4-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]-1-(1-2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин 1'-ил)]этил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон. 14. трет-Бутиловый эфир 1-2-[6-фторспиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил]этил-3,4 дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты. 15. 1-(1-2-[6-Фторспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-1-фенилметанон. 16. 1-(1-2-[6-Фторспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-1-паратолилметанон. 17. 1-(1-2-[6-Фторспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-1-(2-метоксифенил)метанон. 18. 1-Циклогептил-1-(1-2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон. 19. 1-(2-Фторфенил)-1-(1-2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон. 20. 1-(2-Хлорфенил)-1-(1-2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон. 21. 1-(4-Фторфенил)-1-(1-2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон. 22. 1-(4-Хлорфенил)-1-(1-2-[6-фторспиро(изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин-1'-ил)]этил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)метанон- 19006082 178. Тетрагидропиран-4-ил[1-2-[спиро(5-фторбензофуран-2 Н-3,4'-пиперидин-1'-ил)]этил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил]бутан-1-он. Следующие соединения получали в виде энантиомеров способом В, исходя из энантиомера 2 соответствующих аминов формулы V. Аналитические данные показаны в табл. 1. Соединения 179. N-(4-(3-Фторфенил)-1-2-[2-(2-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этилпиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер). 180. N-(4-(3-Фторфенил)-1-2-[2-(2-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этилпиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер). 181. N-[l-2-[2-(4-Хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер). 182. N-[1-2-[2-4-Бромбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер). 183. N-[1-2-[2-(4-Фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер). 184. N-[(4-(3-Фторфенил)-1-2-[2-(4-изопропилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер). 185. N-(4-(3-Фторфенил)-1-2-[2-(4-метилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этилпиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер). 186. N-[1-2-[2-(3-Хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер). 187. N-[1-2-[2-(2-Бромбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер). 188. N-(1-2-[2-(4-Бромбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-фенилпиперидин-4-ил) ацетамид (энантиомер). 18 9. N-(1-2-[2-(2,4-Дихлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил]-4-фенилпиперидин 4-ил)ацетамид (энантиомер). 190. N-[1-2-[2-(2,4-Дихлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил]-4-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер). 191. N-[1-2-[2-(Бензо[1,2,5]оксадиазол-5-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-(3 фторфенил)пиперидин-4-ил]ацетамид (энантиомер). 192. N-(4-(3-Фторфенил)-1-2-[2-(нафталин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер). 193.N-(4-(3-Фторфенил)-1-2-[2-(тиофен-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер). 208. N-(4-(3-Фторфенил)-1-2-[2-(4-пиразол-1-илбензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил пиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер). 209. N-(1-2-[2-(Нафталин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]этил-4-фенилпиперидин-4-ил)ацетамид (энантиомер). Таблица 1. Измеренная молекулярная масса (М+Н+), измеренное время удерживания ВЭЖХ (RT,мин) и чистота в УФ и ELSD (%) и способ синтеза. Фармакологическое тестирование Соединения данного изобретения тестировали с помощью хорошо известного и достоверного теста. Тест заключался в следующем: Ингибирование связывания 125I-NKA с рецепторами NK2 человека Обнаружено, что соединения данного изобретения сильно ингибируют связывание 125I-NKA с рецептором NK2 человека. Данным способом определяют in vitro ингибирование лекарственными средствами связывания 125INKA с мембранами клонированных клеток СНО, экспрессирующих рецептор NK2 человека. Коротко, аффинность соединений измеряли по их способности замещать 125I-NKA при инкубации мембран СНО, экспрессирующих hNK2, с соединением и радиолигандом при комнатной температуре в течение 60 минут. Инкубацию останавливали быстрым фильтрованием через фильтры GF/C, и фильтры- 26006082 подвергали счету на сцинтилляционном счетчике Wallac Trilux. Было определено, что значения IC50 для соединений No.1-209, приведенных в качестве примеров выше, составляли 200 нМ или меньше. Для большинства соединений значения IC50 составляли 50 нМ или меньше, и для большой группы соединений значения IC50 составляли 10 нМ или меньше. Примеры композиций Фармацевтические композиции данного изобретения можно получить обычными способами, используемыми в данной области. Например: таблетки можно получить смешиванием активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями и затем, прессуя смесь в обычной таблеточной машине. Примеры адъювантов или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и тому подобное. Можно использовать любые другие адъюванты или добавки,обычно используемые для таких целей, такие как красители, корригенты, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами. Растворы для инъекций можно приготовить растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно стерильной воде, доведением раствора до требуемого объема, стерилизацией раствора и заполнением им подходящих ампул или флаконов. Можно добавлять любые подходящие добавки, обычно используемые в данной области, такие как агенты для тоничности, консерванты, антиоксиданты и т.д. Типичными примерами рецептур для композиции данного изобретения являются следующие. 1) Таблетки, содержащие 5,0 мг соединения данного изобретения, рассчитанного в виде свободного основания: Соединение 1 а или 1b 5,0 мг Лактоза 60 мг Кукурузный крахмал 30 мг Гидроксипропилцеллюлоза 2,4 мг Микрокристаллическая целлюлоза 19,2 мг Кроскармелллоза натрия типа А 2,4 мг Стеарат магния 0,84 мг 2) Таблетки, содержащие 0,5 мг соединения данного изобретения, рассчитанного в виде свободного основания: Соединение 1 а или 1b 0,5 мг Лактоза 46,9 мг Кукурузный крахмал 23,5 мг Повидон 1,8 мг Микрокристаллическая целлюлоза 14,4 мг Кроскармелллоза натрия типа А 1,8 мг Стеарат магния 0,63 мг 3) Сироп, содержащий в расчете на миллилитр: Соединение 1 а или 1b 25 мг Сорбит 500 мг Гидроксипропилцеллюлоза 15 мг Глицерин 50 мг Метилпарабен 1 мг Пропилпарабен 0,1 мг Этанол 0,005 мл Корригент 0,05 мг Сахарин-натрий 0,5 мг Вода До 1 мл 4) Раствор для инъекции, содержащий в расчете на миллилитр: Соединение 1 а или 1b 0,5 мг Сорбит 5,1 мг Уксусная кислота 0,05 мг Сахарин-натрий 0,5 мг Вода До 1 мл где R1 означает группу R11CO-, R11CS-, R11SO2-, R11OCO-, R11SCO- или R11CO-CR12R13-, где R11 представляет собой С 1-12 алкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, С 3-8 циклоалкил, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкил, арил,арил-С 1-6 алкил, гетероарил, гетероарил-С 1-6 алкил, тетрагидропиранил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или 4 Н-бензо[1,3]диоксинил, необязательно замещенный галогеном, где каждая из указанных C1-6 алкильных,арильных, гетероарильных и С 3-8 циклоалкильных групп независимо является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С 1-6 алкила,С 1-6 алкоксигруппы, арил-С 1-6 алкоксигруппы, C1-6 алкилсульфанила, арила и арилоксигруппы, где указанный арил и арилоксигруппа независимо является незамещенными или замещены одним или несколькими атомами галогена, и R12 и R13 независимо являются водородом или С 1-6 алкилом; или R1 является группойR14R15NCO-, R14R15NCS-, где R14 и R15 независимо являются водородом, C1-6 алкилом, С 2-6 алкенилом, С 26 алкинилом, С 3-8 циклоалкилом, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкилом, арилом или арил-С 1-6 алкилом, где каждая из указанных C1-6 алкильных, арильных и С 3-8 циклоалкильных групп независимо является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена,C1-6 алкила и C1-6 алкоксигруппы, или R14 и R15 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила или пергидроазепинила;R3-R6, R7a, R7b, R8a и R8b независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы,C1-6 алкила, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкила, аминогруппы, C1-6 алкиламиногруппы, ди(C1-6 алкил)аминогруппы, C1-6 алкилкарбонила, аминокарбонила, C1-6 алкиламинокарбонила, ди(C1-6 алкил)аминокарбонила, С 1-6 алкоксигруппы, С 1-6 алкилтиогруппы, гидроксигруппы,трифторметила, трифторметилсульфонила и C1-6 алкилсульфонила;R9 означает бензил, бензоил, 2,3-дигидробензофуран или моно- или бициклический арил или гетероарил, где каждый бензил, бензоил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, C1-6 алкила, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкила, аминогруппы, C1-6 алкиламиногруппы, ди(C1-6 алкил)аминогруппы, C1-6 алкилкарбонила, аминокарбонила, C1-6 алкиламинокарбонила, ди(C1-6 алкил)аминокарбонила, С 1-6 алкоксигруппы, С 1-6 алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, дифторметила,фторметила и трифторметилсульфонила;Q означает С, N или CR10; где R10 выбран из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, C1-6 алкила, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкила, аминогруппы, С 1-6 алкиламиногруппы, ди (C1-6 алкил)аминогруппы, С 1-6 алкилкарбонила, аминокарбонила, C1-6 алкиламинокарбонила, ди(C1-6 алкил)аминокарбонила, С 1-6 алкоксигруппы, С 1-6 алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, дифторметила,фторметила, трифторметилсульфонила, группы -NR30COR31, где R30 является водородом или C1-6 алкилом и R31 является C1-6 алкилом, группы -COOR16, где R16 означает водород или C1-6 алкил, или группы-CONR17R18, где R17 и R18 независимо выбраны из водорода и C1-6 алкила или R17 и R18 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, где указанный пиперидинил, пиперазинил и морфолин являются незамещенными или замещены С 1-6 алкилом,или R9 и R10 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклическую структуру,выбранную из группы, состоящей из где Q' означает атом углерода, общий с кольцом пиперидина, так что указанная циклическая структура вместе с указанным кольцом пиперидина образует спироструктуру; иX, Y и Z независимо выбраны из О; NR19; CR23R24; S(O)n и связи; где R19 выбран из водорода, С 1-6 алкила, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкила, трифторметила, ацила,тиоацила и трифторметилсульфонила, или R19 является группой R20SO2-, R20OCO- или R20SCO-, где R20 означает C1-6 алкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, С 3-8 циклоалкил, С 3-8 циклоалкил-C1-6 алкил или арил, или R19 является группой R21R22NCO- или R21R22NCS-, где R21 и R22 независимо означают водород, С 1-6 алкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, С 3-8 циклоалкил, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкил или арил, где указанный арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-6 алкила или галогена; или R21 и R22 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила или пергидроазепинила; R23 и R24 независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы,нитрогруппы, С 1-6 алкила, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкила, арила,гетероарила, где указанный арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-6 алкила или галогена, аминогруппы, C1-6 алкиламиногруппы, группы NR25R26,где R25 и R26 независимо выбраны из C1-6 алкила, C1-6 алкилкарбонила, аминокарбонила, C1-6 алкиламинокарбонила, ди(C1-6 алкил)аминокарбонила, С 1-6 алкоксигруппы, C1-6 алкилтиогруппы, гидроксигруппы,трифторметила, трифторметилсульфонила и C1-6 алкилсульфонила, или R25 и R26 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепинила или морфолинила, или R23 и R24 вместе являются оксогруппой; и n равно 0, 1 или 2; при условии, что не более чем один из X, Y и Z может представлять собой связь, и при условии, что две близлежащие группы X, Y илиZ не могут быть одновременно выбраны из О и S; и А 1, А 2, А 3 и А 4 независимо выбраны из N и CR27, где R27 означает водород, галоген, цианогруппу,нитрогруппу, С 1-6 алкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, С 3-8 циклоалкил, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонил, аминокарбонил, C1-6 алкиламинокарбонил, ди(C1-6 алкил)аминокарбонил, С 1-6 алкоксигруппу,С 1-6 алкилтиогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторметилсульфонил,C1-6 алкилсульфонил, аминогруппу или группу NR28R29, где R28 и R29 независимо выбраны из водорода иC1-6 алкила, или R28 и R29 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила,пиперидинила, пергидроазепинила или морфолинила; при условии, что только один из А 1, А 2, А 3 и А 4 может быть N; и пунктирная линия, отходящая от Q, означает связь, когда Q является С, и не является связью, когдаQ представляет собой CR10 или N; или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Q является CR10 и R9 и R10 вместе с атомом углерода,с которым они связаны, образуют бициклическую структуру где Q' означает атом углерода, общий с кольцом пиперидина, так что указанная бициклическая структура вместе с указанным кольцом пиперидина образует спироструктуру; иX, Y и Z независимо выбраны из О; NR19; CR23R24 и S(O)n; где R19 выбран из водорода, C1-6 алкила,С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкила, трифторметила, ацила, тиоацила и трифторметилсульфонила, или R19 является группой R20SO2-, R20OCO- или R20SCO-, где R20 означает С 1-6 алкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, С 3-8 циклоалкил, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкил или арил, или R19 является группой R21R22NCO- или R21R22NCS-, где R21 и R22 независимо означают водород, C1-6 алкил, С 2-6 алкенил,С 2-6 алкинил, С 3-8 циклоалкил, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкил или арил, где указанный арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-6 алкила или галогена; или R21 и R22 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидини- 29006082 ла или пергидроазепинила; R23 и R24 независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, C1-6 алкила, С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-6 алкила, арила, гетероарила, где указанный арил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С 1-6 алкила или галогена, аминогруппы, C1-6 алкиламиногруппы, группы NR25R26, гдеR25 и R26 независимо выбраны из C1-6 алкила, или R25 и R26 вместе с атомом N, с которым они связаны,образуют группу пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепинила или морфолинила, C1-6 алкилкарбонила, аминокарбонила, C1-6 алкиламинокарбонила, ди(C1-6 алкил)аминокарбонила, С 1-6 алкоксигруппы,С 1-6 алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, трифторметилсульфонила и C1-6 алкилсульфонила,или R23 и R24 вместе являются оксогруппой; и n равно 0, 1 или 2; и связи; при условии, что не более чем один из X, Y и Z может представлять собой связь, и при условии, что две близлежащие группы X, Y илиZ не могут быть одновременно выбраны из О и S; и А 1, А 2, А 3 и А 4 независимо выбраны из N и CR27, где R27 означает водород, галоген, цианогруппу,нитрогруппу, C1-6 алкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, С 3-8 циклоалкил, С 3-8 цклоалкил-С 1-6 алкил, аминогруппу,группу NR28R29, где R28 и R29 независимо выбраны из водорода и C1-6 алкила или R28 и R29 вместе с атомомN, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепинила или морфолинила; C1-6 алкилкарбонил, аминокарбонил, C1-6 алкиламинокарбонил, ди(C1-6 алкил)аминокарбонил, С 1-6 алкоксигруппу, C1-6 алкилтиогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, дифторметил, фторметил,трифторметилсульфонил или C1-6 алкилсульфонил; или при условии, что только один из А 1, А 2, А 3 и А 4 может быть N. 3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что X, Y и Z выбраны из одной из комбинаций: X является кислородом, Y является связью и Z является CR23R24; X является CR23R24, Y является связью и Z является кислородом; X является NR19, Y является связью и Z является CR23R24; X является CR23R24, Y является связью и Z является NR19; X является СО, Y является связью и Z является NR19; X является SO2, Y является связью и Z является NR19; X является SO, Y является связью и Z является NR19; X являетсяCR23R24, Y является связью и Z является S; X является CR23R24, Y является связью и Z является SO; X является CR23R24, Y является связью и Z является SO2; где R19 означает водород, ацетил или метилсульфонил и R23 и R24 независимо выбраны из водорода, метила, изобутила, циклогексила и 4-фторфенила. 4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что -X-Y-Z- вместе образуют группу, выбранную из -OCR23R24-, -CR23R24-O-, -NR19-CR23R24-, -CR23R24-NR19-, -CO-NR19-, -SO2-NR19-, -SO-NR19-, -CR23R24-S-,-CR23R24-SO-, -CR23R24-SO2-, где R19 означает водород, ацетил или метилсульфонил и R23 и R24 независимо выбраны из водорода, метила, изобутила, циклогексила и 4-фторфенила. 5. Соединение по любому из пп.2-4, отличающееся тем, что А 3 является N или CR27, где R27 означает галоген, цианогруппу, нитрогруппу, группу NR28R29, где R28 и R29 независимо выбраны из водорода иC1-6 алкила или R28 и R29 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют группу пирролидинила,пиперидинила, пергидроазепинила или морфолинила, C1-6 алкилкарбонил, аминокарбонил, C1-6 алкиламинокарбонил, ди(C1-6 алкил)аминокарбонил, C1-6 алкоксигруппу, гидроксигруппу, трифторметил, дифторметил, фторметил, трифторметилсульфонил или С 1-6 алкилсульфонил. 6. Соединение по любому из п.2-5, отличающееся тем, что А 1, А 2, А 3 и А 4 независимо выбраны из 27CR , где R27 имеет значение, определенное выше. 7. Соединение по п.2, отличающееся тем, что указанная бициклическая структура выбрана из группы, состоящей из где R19' означает ацетил или метилсульфонил, R23' означает водород или метил, R27' означает водород или фтор, R27" означает водород, фтор, метил или изопропил, R27'" означает водород, фтор или трифторметил. 8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R9 и R10 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклическую структуру, выбранную из группы, состоящей из где Q' является атомом углерода, общий с кольцом пиперидина, так что указанная циклическая структура вместе с указанным кольцом пиперидина образует спиро-структуру.