Фармацевтически активные производные сульфонамида

005368 Область техники Настоящее изобретение относится к производным сульфонамида, предназначенным для использования в качестве фармацевтически активных соединений, а также к фармацевтическим композициям,содержащим указанные производные сульфонамида. В частности, настоящее изобретение относится к производным сульфонамида, обладающим высокой модулирующей, преимущественно ингибирующей,активностью в отношении функции JNK (jun-киназы) или путей передачи сигналов, и соответственно которые являются поэтому особенно полезными для лечения и/или профилактики заболеваний аутоиммунной и нервной системы. Настоящее изобретение далее относится к новым производным сульфонамида и способам их получения. Предпосылки изобретения Апоптоз предполагает комплексную деформацию мембраны и органелл клетки в процессе ее запрограммированной гибели. В ходе указанного процесса клетка активирует внутреннюю программу самоуничтожения и систематически разрушает себя. При этом может наблюдаться следующая последовательность событий. Поверхность клетки начинает пузыриться и экспрессирует профагоцитарные сигналы. Затем вся умирающая клетка распадается на мембраносвязанные пузырьки, которые быстро и полностью удаляются под действием фагоцитоза при минимальном повреждении окружающей ткани. Затем данная клетка отделяется от соседних клеток. Ядро клетки также характеризуется типичной картиной морфологических изменений в процессе генетического "самоубийства", в соответствии с которой хроматин конденсируется и специфически расщепляется на фрагменты ДНК. Гибель нервных клеток имеет важное значение для нормального развития нервной системы. Очевидно, что гибель развивающихся нейронов зависит от размера иннервируемой мишени, более вероятна гибель клеток с меньшим числом синаптических партнеров, чем клеток с несколькими образовавшимися синапсами. Это может отражать процесс, уравновешивающий относительное число пре- и постсинаптических нейронов в развивающейся нервной системе. Несмотря на предположение, что гибель нервной клетки представляет собой апоптоз, лишь недавно было окончательно установлено, что нейроны в развивающемся головном мозге грызунов подвергаются именно апоптозу, о чем свидетельствуют морфология и фрагментация ДНК. Поскольку гибель клетки в процессе развития, очевидно, не является патологическим процессом, то можно предположить, что клетки фактически прекращают свое существование. Гибель нейронов происходит в соответствии с апоптозным или некротическим процессом вслед за травматическим повреждением нерва или в случае нейродегенеративных заболеваний. Многие факторы имеют важное значение для приведения в действие механизма запрограммированной гибели клетки. К факторам, вызывающим апоптоз нейронов, относятся члены семейства SAPK/JNK, представляющие собой подсемейство МАР-киназ (МАРК). МАРК (митогенактивированные протеинкиназы), являются серин/треонинкиназами, которые активируются двойным фосфорилированием по остаткам треонина и тирозина. В клетках млекопитающих существует по крайней мере три отдельных, но параллельных пути доставки информации к МАРК под действием внеклеточных раздражителей. Указанные пути включают каскады киназ, активирующие ERK(внеклеточные регулируемые киназы), JNK (N-концевые c-Jun киназы) и p38/CSBP киназы. Передача стрессовых внеклеточных сигналов происходит по путям, включающим как JNK, так и р 38 киназы, при этом путь, включающий ERK, прежде всего служит для передачи митогенных/дифференциальных сигналов к ядрам клеток. Каскады SAPK представляют собой подсемейство семейства митогенактивирующих протеинкиназ, которые активируются различными внешними раздражителями, включая разрушение ДНК под действием УФ-излучения, TNF-, IL-1, церамида, стресса клеток и реакционноспособных видов кислорода, и характеризуются различной субстратной специфичностью. Трансдукция сигналов черезMKK4/JMK или МКК 3/р 38 вызывает фосфорилирование индукторных факторов транскрипции, c-Jun иATF2, которые начинают действовать в качестве гомодимеров или гетеродимеров, инициируя транскрипцию эффекторов нижней области.c-Jun является белком, образующим гомодимеры и гетеродимеры (например, с c-Fos) с целью продуцирования трансактивирующего комплекса АР, который необходим для активации многих генов (например, матриксных металлопротеиназ), участвующих в воспалительной реакции. JNK были обнаружены в связи с открытием того, что несколько различных раздражителей, таких как УФ-излучение и TNF-,вызывают фосфорилирование c-Jun по специфическим остаткам серина у N-конца белка. В недавней публикации Xie X et а 1. (Structure 1998, 6 (8); 983-991) высказано предположение, что для апоптоза нейронов, вызванного удалением NGF у крыс PC-12 и симпатических нервных клеток верхнего шейного ганглия (SCG), необходима активация путей трансдукции сигнала под действием стресса. Ингибирование специфических киназ, а именно МАР-киназы - киназы 3 (МКК 3) и МАР-киназы- киназы 4 (МКК 4) или c-Jun (часть каскада МКК-4) может быть достаточным для предотвращения апоптоза (см. также Кumagae Y et а 1., in Brain Res. Mol. Brain Res., 1999, 67(1), 10-17 and Yang D.D. et al., inNature, 1997, 389 (6653); 865-870). В течение нескольких часов после удаления NGF в нейронах SCG-1 005368 происходит сильное фосфорилирование c-Jun и увеличение уровней белка. Аналогичным образом, в клетках крыс PC-12, лишенных NGF, JNK и р 38, значительно замедляется активация при ингибированииERK. Точно также у мышей с удаленной JNK3 KО не наблюдается обусловленный токсическим эффектом апоптоз в гиппокампе, и, что еще важнее, у таких мышей значительно уменьшаются эпилептические припадки в ответ на токсическое воздействие по сравнению с нормальными животными (Nature 1997,389, 865-870). Совсем недавно в научной литературе появилось сообщение о том, что путь передачи сигналов JNK имеет отношение к пролиферации клеток и играет важную роль в возникновении аутоиммунных заболеваний (Immunity, 1998, 9, 575-585; Current Biology, 1999, 3, 116-125), которые обусловлены активацией и пролиферацией Т-клеток."Наивные" (предшественники) Т (Th) клетки-хелперы CD4+ распознают МНС-пептидные комплексы в антиген-представляющих клетках (АРС) благодаря комплексу Т-клеточного рецептора (TCR). Помимо ТСТ-опосредованного сигнала в результате лигирования CD28, экспрессируемого в Т-клетках белками В 7 в АРС, формируется ко стимулирующий сигнал. Комбинация двух указанных сигналов вызывает клональную экспрессию Т-клеток. После пролиферации в течение 4-5 дней происходит дифференцировка предшественника Т-клетокCD4+ на разветвленные эффекторные Th-клетки, которые опосредуют функции иммунной системы. Во время дифференцировки происходит существенное перепрограммирование экспрессии гена. Две субпопуляции эффекторных Th-клеток идентифицированы на основе их различных картин секреции цитокина и иммуномодулирующих эффектов: Thl-клетки продуцируют IFN и LT (TNF-), которые необходимы для опосредуемых клетками воспалительных реакций; Тh2-клетки секретируют IL-4,IL-5, IL-6, IL-10 и IL-13, которые опосредуют активацию и дифференцировку В-клеток. Указанные клетки играют важную роль в иммунной реакции. Путь передачи сигналов JNK - МАР-киназой индуцируется антигенной стимуляцией в Th1-клетках, а не в эффекторных Th-2-клетках. Кроме того, дифференцировка предшественников Т-клеток CD4+ на эффекторные Th1-клетки, а не Тh2-клетки, ухудшается у мышей, не имеющих JNK1 и JNK2. Поэтому в последние годы была осознана важная роль пути передачи сигналовJNK1 и JNK2. Для ингибирования пути передачи сигналов JNK-киназой в заявке WO/9849188 предлагается использовать полипептид человека, то есть взаимодействующий с JNK белок 1 (JIP-1), который является биологическим продуктом и позволяет устранить нарушения, связанные с апоптозом. Хотя установлено,что такие полипептиды человека оказывают ингибирующее действие на путь передачи сигналов JNKкиназой, их применение связано с целым рядом недостатков. Активные биопептиды или биобелки можно получить только путем сложного и дорогостоящего биосинтеза, что делает нерентабельным получение данных продуктов. Известно, что пептиды характеризуются плохой проникающей способностью через мембрану и не могут проникать через гематоэнцефалический барьер. Главным недостатком применения пептидных ингибиторов или антагонистов является низкая биологическая доступность при пероральном введении вследствие их разрушения в кишечнике. Поэтому их необходимо вводить парентерально, и в заключение. Пептидные ингибиторы или антагонисты часто воспринимаются организмом-хозяином как чужеродные вещества, подлежащие уничтожению, что вызывает аутоиммунную реакцию. Таким образом,целью настоящего изобретения является создание относительно малых молекул, не имеющих вышеуказанных недостатков, характерных для пептидов или белков и пригодных для лечения различных заболеваний, в частности нарушений, связанных с нервной или аутоиммунной системой. Целью настоящего изобретения является создание химических соединений с относительно малыми молекулами, которые способны модулировать, предпочтительно разрегулировать или ингибировать путь передачи сигналовJNK-киназой (Jun-киназой), благодаря чему их можно использовать для лечения заболеваний, обусловленных функцией JNK. Кроме того, целью настоящего изобретения является разработка способов получения указанных химических соединений с малыми молекулами. Другой целью настоящего изобретения является создание новых фармацевтических композиций, предназначенных для лечения заболеваний,обусловленных функцией JNK. И наконец, целью настоящего изобретения является разработка способа лечения и/или профилактики заболеваний, вызываемых нарушениями аутоиммунной и/или нервной системы. Описание изобретения Вышеуказанные цели изложены в независимых пунктах формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления изобретения описаны в зависимых пунктах формулы изобретения. Ниже даны определения терминов и различных химических групп, образующих соединения по данному изобретению, которые употребляются единообразно в описании изобретения и формуле изобретения за исключением особо оговоренных случаев, когда термины имеют более широкое определение."C1-С 6-алкил" означает одновалентные алкильные группы с 1-6 атомами углерода. Указанный термин относится к таким группам, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, нгексил и тому подобное."Арил" означает ненасыщенную ароматическую карбо-циклическую группу с 6-14 атомами углерода, имеющую одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил). Предпочтительный арил включает фенил, нафтил, фенантренил и тому подобное."Гетероарил" означает моноциклическую гетероароматрическую либо бициклическую или трициклическую гетероароматическую группу с конденсированным кольцом. Типичные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенный пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил,оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3 оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3 триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3 Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил,бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-b]пиридил, пиридо[3,2-b]пиридил, пиридо[4,3-b]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил,5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил."Алкенил" означает алкенильные группы, предпочтительно имеющие 2-6 атомов углерода и по крайней мере 1 или 2 центра алкенильной ненасыщенности. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (-СН=СН 2), н-2-пропенил (аллил, -CH2CH=CH2) и тому подобное."Алкинил" означает алкинильные группы, предпочтительно имеющие 2-6 атомов углерода и по крайней мере 1-2 центра алкинильной ненасыщенности; предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-ССН), пропаргил (-СН 2 ССН) и тому подобное."Алкокси" означает группу -O-R, в которой R означает "C1-С 6-алкил", или "арил", или "гетероарил",или "C1-С 6-алкиларил", или "C1-С 6-алкилгетероарил". В качестве примеров предпочтительных алкоксильных групп можно привести метокси, этокси, фенокси и тому подобное."Тиоалкокси" означает группы -S-R, в которых R означает "C1-С 6-алкил", или "арил", или "гетероарил", или "C1-С 6-алкиларил", или "C1-С 6-алкилгетероарил". Предпочтительные тиоалкоксильные группы включают тиометокси, тиоэтокси и тому подобное. Термин "замещенный или незамещенный" за исключением особо оговоренных случаев означает вышеуказанные группы, такие как "алкил", "алкенил", "алкинил", "арил", "гетероарил" и другие, которые могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, выбираемыми из группы, включающей "C1-С 6 алкил", "C1-С 6-алкиларил", "C1-С 6-алкилгетероарил", "C2-С 6-алкенил", "С 2-С 6-алкинил", первичные, вторичные или третичные аминогруппы либо группы четвертичного аммония, "ацил", "ацилокси", "ациламино", "аминокарбонил", "алкоксикарбонил", "арил", "гетероарил", карбоксил, циано, галоген, гидрокси,меркапто, нитро, сульфокси, сульфонил, алкокси, тиоалкокси, тригалогенметил и тому подобное. Указанное замещение может альтернативно включать ситуации, в которых смежные заместители служат для замыкания кольца, например, в случае использования смежных функциональных заместителей, образующих в результате замыкания кольца лактамы, лактоны, циклические ангидриды, а также ацетали,тиоацетали и аминали, например, с целью получения защитной группы. Термин "фармацевтически приемлемые соли" или "комплексы" означает соли или комплексы приведенных ниже соединений формулы I, которые сохраняют требуемую биологическую активность. Примеры таких солей включают, но не ограничиваются ими, кислотно-аддитивные соли, образуемые неорганическими кислотами (такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная-3 005368 кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и тому подобное), и соли, образуемые органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота. Указанные соединения можно также вводить в виде фармацевтически приемлемых четвертичных солей, известных специалистам в данной области, которые, в частности, включают четвертичную аммониевую соль формулы -NR,R',R"+Z-, где R,R', R" независимо означают водород, алкил или бензил, и Z означает противоион, включающий хлорид,бромид, иодид, -O-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой как бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, циннамоат,манделоат и дифенилацетат). Термин "фармацевтически активное производное" означает любое соединение, которое при введении реципиенту, оказывает описываемое здесь прямое или косвенное действие. Термин "энантиомерный избыток" (ее) означает продукты, которые получают в результате полного энантиомерного синтеза или синтеза, включающего энантиоселективную стадию, при осуществлении которого образуется избыток одного энантиомера, равный по крайней мере 52% ее. Без энантиомерного синтеза обычно получают рацемические продукты, которые, несмотря на это, также обладают активностью по данному изобретению в качестве ингибиторов JunK2 и/или 3. Весьма неожиданно было найдено, что производные сульфонамида формулы I являются приемлемыми фармацевтически активными средствами, позволяющими эффективно модулировать, в частности уменьшать или ингибировать действие JNK, преимущественно JNK2 и/или 3. Соединения формулы I по настоящему изобретению являются подходящими фармацевтически приемлемыми средствами, в которых Аr1 и Аr2 независимо означают замещенные или незамещенные арильные или гетероарильные группы; Х означает О или S, предпочтительно О;R1 означает водород или C1-С 6-алкильную группу, предпочтительно Н, либо R1 образует замещенное или незамещенное 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо с Аr1;n означает целое число от 0 до 5, предпочтительно 1-3 и наиболее предпочтительно 1.Y в формуле I означает незамещенный или замещенный 4-12-членный насыщенный циклический или бициклический алкил, содержащий по крайней мере один атом азота, причем один атом азота в указанном кольце образует связь с сульфонильной группой формулы I, создающую таким образом сульфонамид. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения Y означает пиперидино- или пиперазиногруппу формулы В указанных пиперидино- или пиперазиногруппах L1 и L2, каждый независимо, выбран из группы,состоящей из или включающей Н, замещенный или незамещенный C1-C6-алкил, замещенный или незамещенный С 2-С 6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-C6-алкинил, замещенный или незамещенный циклический С 4-С 8-алкил, необязательно содержащий 1-3 гетероатома и необязательно конденсированный с арилом или гетероарилом; либо L1 и L2 независимо выбраны из группы, состоящей из или включающей замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, арилС 1-С 6-алкил, гетероарил-С 1-С 6-алкил, -С(О)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3'R3, -NR3'R3, -NR3'C(O)R3,-NR3'С(О)NR3'R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -NSO2R3, -SO2NR3'R3.R3 и R3' являются заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из или включающей Н, замещенный или незамещенный C1-С 6-алкил, замещенный или незамещенный C2-C6-алкенил,замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный арил-С 1-С 6-алкил, замещенный или незамещенный гетероарил-С 1-С 6-алкил.R6 выбран из группы, состоящей из или включающей водород, замещенный или незамещенный C1 С 6-алкил, замещенный или незамещенный C1-C6-алкокси, ОН, галоген, нитро, циано, сульфонил, оксо(=O), сульфокси, ацилокси, тиоалкокси, и n' означает целое число от 0 до 4, предпочтительно 1 или 2. В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения Y означает пирролидин, азепан или 1,4-диазепан нижеследующей формулы: В указанных группах L1 выбран из группы, состоящей из или включающей Н, замещенный или незамещенный C1-С 6-алкил, замещенный или незамещенный С 2-С 6-алкенил, замещенный или незамещенный С 2-С 6-алкинил, замещенный или незамещенный циклический С 4-С 8-алкил, необязательно содержащий 1-3 гетероатома и необязательно конденсированный с арилом или гетероарилом; либо L1 и L2 независимо выбраны из группы, состоящей из или включающей замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, арил - С 1-С 6-алкил, гетероарил-С 1-С 6-алкил, -С(О)-OR3, -C(O)R3, -С(О)-NR3'R3, -NR3'R3, -NR3'C(O)R3, -NR3'C(O)NR3'R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -NSO2R3, -SO2NR3'R3.R3 и R3' являются заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из или включающей Н, замещенный или незамещенный C1-C6-алкил, замещенный или незамещенный С 2-С 6-алкенил,замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный арил-С 1-С 6-алкил, замещенный или незамещенный гетероарил-С 1-С 6-алкил.R6 выбран из группы, состоящей из или включающей водород, замещенный или незамещенный C1 С 6-алкил, замещенный или незамещенный C1-C6-алкокси, ОН, галоген, нитро, циано, сульфонил, оксо(=O), сульфокси, ацилокси, тиоалкокси, и n' означает целое число от 0 до 4, предпочтительно 0. Наиболее предпочтительным азепаном или 1,4-диазепаном являются группы, в которых L1 означает 3' 3-NR R , где R3 означает водород и R3' означает C1-C12, предпочтительно С 4-С 6-алкил, который необязательно замещен циклоалкильной, арильной или гетероарильной группой. Все вышеуказанные арильные или гетероарильные группы могут быть необязательно замещены по крайней мере одной группой, выбранной из таких групп, как замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, например, тригалогенметил, замещенный C1-С 6-алкокси, ацилокси, замещенный или незамещенный С 2-С 6-алкенил, замещенный или незамещенный С 2-С 6-алкинил, амино, ациламино, аминокарбонил,C1-С 6-алкоксикарбонил, арил, карбоксил, циано, галоген, гидрокси, нитро, сульфонил, сульфокси, C1-С 6 тиоалкокси.L1 и L2, взятые вместе, могут образовывать 4-8-членную насыщенную циклическую алкильную или гетероалкильную группу, такую как триазолины, тетразолины, оксазолины, изоксазолины, оксазолы или изоксазолы. В предпочтительном варианте L1 и L2 вместе образуют 5-6-членное насыщенное циклическое алкильное кольцо, содержащее 2-3 атома азота. В объем настоящего изобретения входят также геометические изомеры, оптически активные формы, энантиомеры и диастереомеры соединений формулы I, а также их рацематы, фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически активные производные производных сульфонамида формулы I. Предпочтительные Аr1 и Аr2 в формуле I независимо выбраны из группы, состоящей из или включающей фенил, тиенил, фуранил, пиридил, необязательно замещенные такими группами, как замещенный или незамещенный C1-C6-алкил, например, тригалогенметил, замещенный или незамещенный C1-С 6 алкокси, замещенный или незамещенный С 2-С 6-алкенил, замещенный или незамещенный С 2-С 6-алкинил,амино, ациламино, аминокарбонил, C1-С 6-алкоксикарбонил, арил, карбоксил, циано, галоген, гидрокси,нитро, сульфонил, сульфокси, ацилокси, C1-С 6-тиоалкокси. Наиболее предпочтительным Ar1 является замещенный фенил, например, 4-хлорфенил, нитрофенил, гидроксифенил, алкоксифенил, пиридил, 3,4 дигидроксифенил, тиоксодигидропиридин или его таутомер, пиразол, в то время как наиболее предпочтительным Ar2 является незамещенная или замещенная тиенильная или фуранильная группа. Когда Ar1 означает 4-хлорфенил, нитрофенил, гидроксифенил, алкоксифенил, пиридил, 3,4 дигидроксифенил, тиоксодигидропиридин или его таутомер, пиразольную группу, Х предпочтительно означает О, R1 означает водород, n равно 1 и Ar2 означает тиенил или фуранил. Особенно предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к производным сульфонамида, где Y является замещенным или незамещенным пиперидиновым остатком формулы в которой R6, n', L1 и L2 имеют указанные выше значения. В более предпочтительном варианте производных сульфонамида формулы I Ar1 означает 4 хлорфенил, Х означает О, R1 означает водород, n равно 1, Ar2 означает тиенил, Y означает где L2 означает Н и L1 означает 5-членную циклическую группу, содержащую 3 гетероатома, предпочтительно триазольное кольцо, которое конденсировано с замещенной или незамещенной арильной группой, например, бензотриазол; либо L2 означает -C(O)-R3 или -NHR3.R3 является заместителем, выбираемым из группы, состоящей из или включающей замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный арилC1-С 6-алкил, замещенный или незамещенный гетероарил-С 1-С 6-алкил. Указанные арильные или гетероарильные группы могут быть необязательно замещены галогеном,гидрокси, нитро, сульфонилом, например, трифторметилсульфонильной группой. Ниже приведены типичные примеры соединений формулы I: 4-хлор-N-[5-(пиперазин-1-сульфонил)тиофен-2-илметил]бензамид,4-хлор-N-5-[4-(3-трифторметансульфонилфениламино)пиперидин-1-сульфонил]тиофен-2 илметилбензамид,4-хлор-N-(5-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[5-(4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метилбензамид,4-хлор-N-(5-[(4-2-нитрофенилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)бензамид,4-хлор-N-(5-[(4-4-нитрофенилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(4-гидроксифенил)пипераэин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2 ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2 ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(2-тиен-2-илэтил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(циклогексилметил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,N-(5-[(4-бензилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)-4-хлорбензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[5-(4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метил бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(3-пиперидин-1-илпропил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-(5-[(4-4-хлор-2-нитрофенилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-(5-[(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)бензамид,N-(5-[(4-бензоилпиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)-4-хлорбензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2 ил)метил]бензамид,N-(5-[(4-бензилпиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)-4-хлорбензамид,4-хлор-N-(5-[(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-8-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)бензамид,4-хлор-N-[5-(4-[2-(метиланилино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метилбензамид,4-хлор-N-[5-(4-[гидрокси(дифенил)метил]пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метилбензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(3-цианопиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]сульфонил)тиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-(5-[(4-5-нитропиридин-2-илпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)бензамид,4-хлор-N-[5-(4-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илсульфонил)тиен-2-ил] метилбензамид,4-хлор-N-[5-(4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метил бензамид,4-хлор-N-[5-(4-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метил бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,метил 5-4-[(5-[(4-хлорбензоил)амино]метилтиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил-7-(трифторметил)тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат,этил 2-4-[(5-[(4-хлорбензоил)амино]метилтиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил-5-циано-6 метилникотинат,4-хлор-N-[5-(4-[5-циано-4,6-бис(диметиламино)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илсульфонил)тиен-2 ил]метилбензамид,4-хлор-N-[5-(4-[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]пиперазин-1-илсульфонил)тиен-2-ил] метилбензамид,трет-бутил 4-[(5-[(4-хлорбензоил)амино]метилтиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-карбоксилат,-6 005368 2-4-[(5-[(4-хлорбензоил)амино]метилтиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил-8-этил-5-оксо-5,8 дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоновая кислота,7-4-[(5-[(4-хлорбензоил)амино]метилтиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил-1-этил-6-фтор-4 оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота,7-4-[(5-[(4-хлорбензоил)амино]метилтиен-2-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил-1-этил-6-фтор-4 оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота,4-хлор-N-[(5-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2 ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[5-(4-[(2 Е)-3-фенилпроп-2-енил]пиперазин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метилбензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(3,4,5-триметоксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,N-[(5-[4-(4-трет-бутилбензил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,4-xлop-N-[(5-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[5-4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метил бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,трет-бутил 1-[(5-[(4-хлорбензоил)амино]метилтиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-илкарбамат,4-хлор-N-(5-[(4-фенилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)бензамид,4-хлор-N-[5-(пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метилбензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(1-нафтил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[5-(4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метилбензамид,4-хлор-N-[5-(3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метилбензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(2-метилфенил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,N-[(5-[(1R,4R)-5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]-4 хлорбензамид,N-[(5-[4-(бензилокси)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(2-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил) метил]бензамид,N-(4-хлорфенил)-2-(5-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)ацетамид,4-хлор-N-(5-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)бензамид,N-[(5-[4-(4-ацетилфенил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,N-(5-[(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)-4-хлорбензамид,N-[5-(4-[(2-трет-бутил-1 Н-индол-5-ил)амино]пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метил-4 хлорбензамид,4-хлор-N-[5-(4-[(фенилацетил)амино]пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метилбензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил] бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,N-[(5-[4-(2 Н-1,2,3-бензотриазол-2-ил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]-4 хлорбензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-(5-[(4-феноксипиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)бензамид,N-[5-(4-[бензил(метил)амино]пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метил-4-хлорбензамид,4-хлор-N-[5-(4-[3-(2,4-дихлорфенил)-1 Н-пиразол-5-ил]пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метилбензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(5-тиен-2-ил-1 Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(2,3,4,5,6-пентаметилбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(фенилацетил)-1,4-диазепан-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[5-(4-[5-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метилбензамид,N-(5-[(4-анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)-4-хлорбензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,-7 005368 4-хлор-N-[(5-[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-(5-[(4-гептилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)бензамид,4-хлор-N-(5-[(4-октилпиперазин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)бензамид,N-[(5-[4-(1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,2-(5-[4-(1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)-N-(4-хлорфенил)ацетамид,2-1-[(5-[(4-хлорбензоил)амино]метилтиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил-2 Н-1,2,3-бензотриазол-5-карбоновая кислота,4-хлор-N-[(5-[4-(5-хлор-1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил] бензамид метил 1-1-[(5-[(4-хлорбензоил)амино]метилтиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил-1 Н-1,2,3 бензотриазол-5-карбоксилат,метил 1-1-[(5-[(4-хлорбензоиламино]метилтиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил-1 Н-1,2,3 бензотриазол-6-карбоксилат,метил 2-1-[(5-[(4-хлорбензоил)амино]метилтиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил-2 Н-1,2,3 бензотриазол-5-карбоксилат,4-хлор-N-[(5-[4-(6-хлор-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил] бензамид,4-хлор-N-[5-4-[5-(трифторметил)-1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил]пиперидин-1-илсульфонил)тиен 2-ил]метилбензамид,N-[(5-[4-(7-аза-1 Н-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,1-1-[(5-[(4-хлорбензоил)амино]метилтиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил-1 Н-1,2,3-бензотриазол-5-карбоновая кислота,1-1-[(5-[(4-хлорбензоил)амино]метилтиен-2-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил-1 Н-1,2,3-бензотриазол-6-карбоновая кислота,N-[(5-[4-(2-амино-9 Н-пурин-9-ил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(9 Н-пурин-9-ил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,N-[(5-[4-(6-амино-9 Н-пурин-9-ил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,4-хлор-N-(5-[(4-6-нитро-1 Н-бензимидазол-1-илпиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил) бензамид,4-хлор-N-(5-[(4-5-нитро-1H-бензимидазол-1-илпиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил) бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(2 Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,N-[(5-[4-(1 Н-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,4-хлор-N-[5-(4-[3-пропиланилино]пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метилбензамид,4-хлор-N-[5-(4-[3-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метилбензамид 4-хлор-N-[5-(4-[3-(диметиламино)анилино]пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метилбензамид метил 4-хлор-N-[5-(4-[3-(метилсульфанил)анилино]пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метил бензамид; 4-хлор-N-(5-[(4-3-нитроанилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(2-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,3-(1-[(5-[(4-хлорбензоил)амино]метилтиен-2-мл)сульфонил]пиперидин-4-иламино)бензамид,4-хлор-N-[5-(4-[2-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метилбензамид,4-хлор-N-(5-[(4-2-нитро-4-[(трифторметил)сульфонил]анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен 2-илметил)бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[5-(4-[4-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метилбензамид 4-хлор-N-(5-[(4-4-[(трифторметил)сульфонил]анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил метил)бензамид,4-хлор-N-(5-[(4-2-нитроанилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)бензамид,N-[5-(4-[4-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метил-4 хлорбензамид,4-хлор-N-[5-(4-[4-(1,3-дитиолан-2-ил)анилино]пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метилбензамид,N-[(5-[4-(3-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]-3-нитробензамид,4-хлор-N-[(5- [4-(3-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,-8 005368 4-хлор-N-[(5-[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[5-(4-[3-(метилсульфонил)анилино]пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метилбензамид,N-(5-[(4-3-[амино(имино)метил]анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)-4-хлорбензамид,4-хлор-N-(5-[(4-3-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2 илметил)бензамид,N-[(5-[4-(2-аминоанилино)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(2-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(4-гидроксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-(5-[(4-3-[(трифторметил)сульфанил]анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил метил)бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(3-толуидино)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-(5-[(4-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]аминопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен 2-илметил)бензамид,4-хлор-N-[5-(4-[3-(1,3-оксазол-5-ил)анилино]пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метилбензамид,N-[(5-[4-(3-трет-бутиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(2-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[5-(4-[(2,2-диоксидо-1,3-дигидро-2-бензотиен-5-ил)амино]пиперидин-1-илсульфонил) тиен-2-ил]метилбензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(2,3-дигидро-1 Н-инден-5-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил] бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(4-пропиланилино)пиперидин-1-ил]-сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(3-нитропиридин-2-иламино)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамидN-[(5-[4-(1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]пиридин-2 карбоксамид,N-[(5-[4-(гексилокси)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]-3-метоксибензамид,N-(5-[(4-гептаноилпиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)-3-метоксибензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(3-пропиланилино)пиперидин-1-ил]сульфонил-2-фурил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(3-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил-2-фурил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил-2-фурил)метил]бензамид,4-хлор-N-[5-(4-[3-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-илсульфонил)-2-фурил]метилбензамид,- 13005368 4-хлор-N-[5-(4-[3-(диметиламино)анилино]пиперидин-1-илсульфонил)-2-фурил]метилбензамид,4-хлор-N-[5-(4-[3-(метилсульфонил)анилино]пиперидин-1-илсульфонил)-2-фурил]метилбензамид,4-хлор-N-[5-(4-[3-(метилсульфанил)анилино]пиперидин-1-илсульфонил)-2-фурил]метилбензамид,N-[5-(4-[3-(аминосульфонил)анилино]пиперидин-1-илсульфонил)-2-фурил]метил-4-хлорбензамид,метил 3-1-[(5-[(4-хлорбензоил)амино]метил-2-фурил)сульфонил]пиперидин-4-иламино)бензоат,3-(1-[(5-[(4-хлорбензоил)амино]метил-2-фурил)сульфонил]пиперидин-4-иламино)бензамид,4-хлор-N-(5-[(4-3-нитроанилинопиперидин-1-ил)сульфонил]-2-фурилметил)бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(2-метоксианилино)пиперидин-1-ил]сульфонил-2-фурил)метил]бензамид,4-хлор-N-[5-(4-[2-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-илсульфонил)-2-фурил]метилбензамид,4-хлор-N-(5-[(4-2-нитроанилинопиперидин-1-ил)сульфонил]-2-фурилметил)бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил-2-фурил)метил]бензамид,4-хлор-N-[5-(4-[4-(трифторметил)анилино]пиперидин-1-илсульфонил)-2-фурил]метилбензамид,4-хлор-N-(5-[(4-4-[(трифторметил)сульфонил]анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]-2-фурилметил)бензамид,N-[5-(4-[4-(аминокарбонил)анилино]пиперидин-1-илсульфонил)-2-фурил]метил-4-хлорбензамид,4-хлор-N-[5-(4-[4-(1,3-дитиолан-2-ил)анилино]пиперидин-1-илсульфонил)-2-фурил]метилбензамид,N-(5-[(4-3-[амино(имино)метил]анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]-2-фурилметил)-4-хлорбенамид,4-хлор-N-(5-[(4-3-[(трифторметил)сульфонил]анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]-2-фурилметил)бензамид,N-(5-[(4-анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]-2-фурилметил)-4-хлорбензамид,4-нитро-N-(5-[(4-3-[(трифторметил)сульфанил]анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]-2-фурил метил)бензамид,4-хлор-N-(5-[(3-3-[(трифторметил)сульфонил]анилинопирролидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил метил)бензамид,4-хлор-N-(5-[(4-(3-[(трифторметил)сульфонил]анилиноазепан-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил) бензамид. Наиболее предпочтительные соединения выбирают из группы, включающей 4-хлор-N-[(5-[4-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(фенилацетил)-1,4-диазепан-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,N-(5-[(4-анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)-4-хлорбензамид,N-[(5-[4-(1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,N-[(5-[4-(1 Н-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид,4-хлор-N-[5-(4-[3-пропиланилино]пиперидин-1-ил сульфонил)тиен-2-ил]метилбензамид,4-хлор-N-[(5-([4-(4-хлоранилино)пиперидин-1-ил]сульфонил тиен-2-ил)метил]бензамид,4-хлор-N-(5-[(4-3-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]анилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-ил метил)бензамид,N-[5-(4-[3-(аминосульфонил)анилино]пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метил-4-хлорбензамид,4-хлор-N-[(5-[4-(1-нафтоил)пиперазин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,4-нитро-N-[(5-[4-(3-метоксианилино)пиперидин-1-ил] сульфонилтиен-2-ил)метил]бензамид,метил 3-[1-(5-[(4-нитробензоиламино)метил]тиен-2-илсульфонил)пиперидин-4-ил]аминобензоат,N-[(5-[4-(1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]-2-гидроксибензамид,N-(5-[(4-2-нитроанилинопиперидин-1-ил)сульфонил]тиен-2-илметил)-3-метоксибензамид. Еще одним объектом настоящего изобретения является применение производных сульфонамида формулы I для изготовления фармацевтических композиций, предназначенных для модуляции, преимущественно для обратного регулирования, например, вплоть до ингибирования - функции JNK или нарушений, связанных с путями передачи сигналов, в частности, заболеваний нервной и/или иммунной системы. Предпочтительными путями передачи сигналов JNK являются JNK1 и/или, 2 и/или JNK3. Как указывалось выше, соединения формулы I пригодны при использовании в качестве лекарственных средств. Некоторые соединения общей формулы I были описаны ранее до подачи настоящей заявки,причем для 9 таких соединений до сих пор не описаны данные о лечебном или биологическом действии. Поэтому следует отметить, что как новые, так и немногочисленные известные соединения, определяемые общей формулой I, пригодны для лечения заболеваний аутоиммунной и нервной системы у млекопитающих, в частности у человека. Более конкретно можно отметить, что соединения формулы I, используемые отдельно или в форме фармацевтической композиции, позволяют эффективно модулировать путь передачи сигналов JNK, а также лечить или предотвращать нарушения, связанные с аномальной экспрес- 14005368 сией или активностью JNK, в частности JNK2 и 3. Указанная модуляция обычно предпочтительно включает ингибирование путей передачи сигналов JNK, в частности JNK2 и/или 3. Аномальную экспрессию или активность JNK вызывают разные раздражители (например, стресс, септический шок, окислительный стресс, цитокины), что часто является причиной нерегулируемого апоптоза или аутоиммунных заболеваний. Таким образом, соединения формулы I можно применять для лечения указанных нарушений путем модуляции функции JNK или путей передачи сигналов. Указанная модуляция функции JNK или путей передачи сигналов может включать активацию указанной функции, но обычно она предполагает снижение активности вплоть до ингибирования путей передачи сигналов JNK, в частности JNK 1 и/или 2, и/или JNK3. Соединения формулы I можно использовать отдельно или в сочетании с другими фармацевтическими средствами, например, с другим модулятором JNK. В частности, соединения формулы I пригодны для лечения и профилактики иммунных и/или нервных заболеваний или патологических состояний, в которых важное значение имеет ингибирование JNK2 или JNK3, таких как эпилепсия; нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона; заболевания сетчатки; повреждение спинного мозга; травмы головы, аутоиммунные болезни, включая рассеянный склероз, слизистый колит (IBD), ревматоидный артрит; астма; септический шок; отторжение трансплантата; злокачественные опухоли, включая рак молочной железы, ободочной и прямой кишки и поджелудочной железы, сердечно-сосудистые заболевания, включая инсульт, ишемию головного мозга, артериосклероз, инфаркт миокарда, нарушение кровоснабжения миокарда. Весьма удивительным является открытие того, что новые соединения формулы I обладают высокой активностью в качестве ингибиторов JNK2 и 3. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения соединения по настоящему изобретения не воздействуют на два другие модулирующие апоптоз фермента, то есть р 38 и/или ERK2, которые относятся к тому же семейству, что и JNK2 и 3. Следовательно, соединения по настоящему изобретению позволяют избирательно модулировать пути передачи сигналов JNK и таким образом лечить заболевания, связанные с путями передачи сигналовJNK, не поражая другие ферменты, такие как р 38 и ERK2, поэтому указанные соединения можно рассматривать в качестве избирательно действующих ингибиторов. Это имеет важное значение, так как указанные родственные ферменты обусловливают различные заболевания, поэтому для лечения различных нарушений желательно использовать соответствующие избирательные лекарственные средства. До открытия фармацевтически активных производных сульфонамида формулы I ничего не было известно об использовании химических соединений с малыми молекулами в качестве ингибиторов пути передачи сигналов JNK-киназой. Другим объектом настоящего изобретения являются новые производные сульфонамида формулы I,то есть ранее не описанные производные сульфонамида формулы I. Компания CEREP (www.cerep.fr) представила в общей сложности 9 соединений, которые указаны в каталоге компании без каких-либо медицинских показаний. Компанией CEREP описаны только соединения формулы I, в которых Ar1 означает 4-хлорфенил, Х означает О, R1 означает Н, Ar2 означает тиенильную группу, когда Y означает пиперазино, 3-метилпиперазино, пиперазино-3,5-дионовую или пиперидино-группу, замещенную следующим образом: когда Y означает пиперазиногруппу, L1 означает дифенилметил, бензо[1,3]диоксол-5-илметил, 4 метоксифенил, 2-гидроксиэтил, метил, 4-хлорфенилметил; когда Y означает 3-метилпиперазиногруппу, L1 означает 4-хлорфенилметил; когда Y означает пиперазино-3,5-дионовую группу, L1 означает 2-фенилэтил; и когда Y означает пиперидиногруппу, L1 означает Н и L2 означает 2-гидроксиэтил. С указанием лечебных свойств ранее описаны соединения формулы I, в которыхY означает пиперидино- или пирролидиногруппу, замещенную в -положении по отношению к азоту сульфонамида одним R6, означающим бензо[5,6]циклогепта]1,2-b]пиридин или бензо[5,6]циклогепт(3,4)ен[1,2-b]пиридин, когда Ar1 означает фенил, Ar2 означает тиенил, Х означает кислород, R1 означает водород; L1 и L2 означают Н и n равно 1; указанные соединения предназначены для лечения пролиферативных заболеваний (WO 96/30017). Х означает кислород, R1 означает водород, n равно 1, когда Y означает пиперазиногруппу, когда L1 является заместителем, который включает фенил, обязательно замещенный группой -C(=NH)-NH2 (бензамидин) или ее защищенной формой; указанные соединения предназначены для использования в качестве ингибиторов фактора ХА (WO99/16751). Два других соединения описаны в заявке WO 97/45403 (то есть 2-[2-(бензоиламинометил)тиофен]5-сульфонил-1,2,3,5,6, 7-гексагидро-N,N-дипропилциклопент[f]изоиндол-6-амин, предназначенный для использования в качестве избирательного лиганда допамина D3) и в заявке WO 97/30992 (то есть N-57-циано-1,2,3,5-тетрагидро-1-(1 Н-имидазол-4-илметил)-3-(фенилметил)-4 Н-1,4-бензодиазепин-4 ил]сульфонил]-2-тиенил]метил]бензамид и его гидрохлорид, предназначенные для ингибирования фарнезилпротеинтрансферазы). И, наконец, соединения формулы I, в которой Х означает кислород и Y означает 4-8-членный насыщенный циклический алкил, содержащий один или два атома азота, причем указанный Y обязательно- 15005368 замещен амидной группой (C=O)N(R,R') в альфа-положении к атому азота сульфонамида, описаны в заявке WO 98/53814. Указанные соединения предназначены для ингибирования клеточной адгезии. Таким образом, совершенно новыми производными сульфонамида являются соединения общей формулы I за исключением указанных выше известных соединений. Другим объектом настоящего изобретения является способ получения новых производных сульфонамида формулы I, которые приведены выше. Производные сульфонамида по данному изобретению можно получить из легко доступных исходных веществ при помощи нижеследующих общих способов. Следует отметить, что в тех случаях, когда указаны типичные или предпочтительные экспериментальные условия (то есть температура реакции, время, молярное содержание реагентов, растворители и т.д.), можно использовать и другие экспериментальные условия за исключением особо оговоренных случаев. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от используемых реагентов или растворителя, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области обычными способами оптимизации условий реакции. В предпочтительном способе синтеза производные сульфонамида данного изобретения получают сначала реакцией сочетания амина формулы II: где Ar2 и R1 имеют указанные выше значения с ацилхлоридом формулы III где Ar1 имеет указанные выше значения, получая амид формулы IV Амины формулы II являются известными соединениями или могут быть получены из известных соединений обычными способами. Предпочтительные амины, используемые в качестве исходных веществ, включают тиен-2 илметиламин, фуран-2-илметиламин, пиридил-2-илметиламин и тому подобное. Ацилхлориды формулыIII также являются коммерчески доступными или ранее описанными соединениями. Предпочтительные ацилхлориды включают 4-хлорбензоилхлорид, 4-фторбензоилхлорид, 4-трифторметилбензоил-хлорид и тому подобное. Неизвестный галогенангидрид можно получить в результате взаимодействия соответствующей карбоновой кислоты с неорганическим галогенангидридом, таким как тионилхлорид, трихлорид фосфора или оксалилхлорид, в обычных условиях. Указанную реакцию обычно осуществляют, используя 1-5 молярных эквивалентов неорганического галогенангидрида или оксалилхлорида в чистом виде или в инертном растворителе, таком как четыреххлористый углерод, при температуре от около 0 до около 80 С в течение примерно 1-48 ч. При проведении указанной реакции можно также использовать катализатор, такой как N,N-диметилформамид. При использовании в реакции сочетания ацилгалогенида его обычно подвергают взаимодействию с амином формулы II в присутствии приемлемого основания для удаления кислоты, образующейся в ходе"реакции. Приемлемые основания включают, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, Nметилморфолин и тому подобное. Альтернативно, избыток амина формулы II можно использовать для удаления кислоты, образующейся в ходе реакции. Альтернативно, в реакции сочетания можно использовать карбоновую кислоту соединения формулы III. Карбоновые кислоты соединения формулы III обычно являются коммерчески доступными реагентами или могут быть получены известными способами. Реакцию сочетания карбоновой кислоты соединения формулы III (то есть ацилхлорида) выполняют,используя любые обычные конденсирующие реагенты, например карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид, N-(3-диметиламинопропил)-N'-этил-карбодиимид и другие промоторы, такие как N,Nкарбонил-диимидазол или РуВОР. Указанную реакцию можно осуществлять без использования или с использованием хорошо известных добавок, таких как N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол и т.д., которые, как известно, облегчают сочетание карбоновых кислот и аминов. Реакцию сочетания с использованием галогенангидрида формулы III или его карбоновой кислоты предпочтительно осуществляют при температуре от около 0 до около 6 С в течение примерно 1-24 ч. Указанную реакцию обычно проводят в инертном апротонном полярном растворителе, таком как N,Nдиметилформамид, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетра-гидрофуран и тому подобное, используя примерно 1-5 молярных эквивалентов амина в расчете на карбоновую кислоту или ее галогенангид- 16005368 рид. После окончания реакции выделяют карбоксамид формулы IV при помощи обычных способов, таких как осаждение, хроматография, фильтрация, перегонка и тому подобное. Сульфонилхлориды формулы V, необходимые для получения сульфонилпиперидинов или пиперазинов формулы I, получают обычными методами сульфирования. Предпочтительным сульфирующим реагентом, используемым при осуществлении данной реакции,является хлорсульфоновая кислота. Реакцию сульфирования осуществляют, обрабатывая карбоксамид формулы (IV) примерно 5-10 молярными эквивалентами сульфирующего реагента в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от около -70 до около 50 С. Хлорсульфоновую кислоту предпочтительно добавляют при -70 С, в результате чего образуется промежуточная сульфоновая кислота. При увеличении температуры до 20 С образуется сульфонилхлорид формулы V. В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения, в частности тогда, когда не применим описанный выше способ получения, требующий предварительного синтеза сульфонилхлорида формулы V, сульфонилпиперидины и пиперазины по данному изобретению получают, выполняя следующие стадии: защита функциональной аминогруппы соединений формулы II; хлорсульфонилирование ароматической группы; создание функциональной сульфонамидной группы; удаление защитной группы; ацилирование полученного свободного амина. Амины формулы II защищают приемлемой защитной группой для аминогруппы и получают промежуточное соединение формулы VI, в которой Р означает защитную группу Многие защитные группы Р для функциональной аминогруппы, способы их введения и удаления всесторонне описаны в публикации T.W.Greene and G.M. Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis,Third Edition, Wiley, New York, 1998, и приведенных в ней ссылках. Предпочтительны защитные группы,устойчивые к воздействию кислот и оснований, которые можно удалить при помощи комплексов переходных металлов, таких как комплексы палладия, например, аллилкарбаматная группа (Alloc) или N,N'бисаллильная группа. Другой предпочтительной защитной группой является группа малеимида, которая сохраняет устойчивость при всех экспериментальных условиях. Указанные группы можно вводить, осуществляя взаимодействие с соответствующим ангидридом бисаллилкарбоновой кислоты, аллилбромидом или малеиновым ангидридом в присутствии основания,такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и тому подобное, в апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран и тому подобное, при температуре от около 0 до около 80 С. Соединения формулы VI затем сульфируют в очень мягких условиях, которые позволяют получить сульфонилхлорид формулы VII Защищенный амин формулы VI обычно обрабатывают основанием, таким как н-бутиллитий или трет-бутиллитий, в инертной атмосфере в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, простой эфир или диоксан, при температуре от -70 до 0 С в течение периода времени от 15 мин до 4 ч. Полученный таким образом анион затем обрабатывают SO2Cl2 или наиболее предпочтительно SO2,барботируя газ в реакционную смесь при температуре от -70 до 20 С в течение периода времени от 5 мин до 1 ч. Полученный сульфонат затем превращают in situ в сульфонилхлорид формулы VII, осуществляя взаимодействие с N-хлорсукцинимидом при температуре от 0 до 70 С. Производные сульфонамида формулы I затем получают из соответствующего вышеуказанного сульфонилхлорида формулы V или VII, осуществляя взаимодействие с соответствующим циклическим амином, например производным пиперазина или пиперидина общей формулы VIII или IX где R6, n, L1 и L2 имеют указанные выше значения. Вышеуказанные циклические амины, в частности соединения формулы VIII или IX, можно приобрести коммерческим путем или получить известными способами. Пиперазины формулы VIII можно получить обычными способами, известными в данной области. Способы получения соединений, в которых L1 и/или L2 означает арил, описаны в публикации Tetrahedron Lett., 1996, 37, 8487-8488, и приведенных в ней ссылках. В соответствии с другим предпочтительным способом получения соединений, в которых L1 и/или 2L означает арил-С 1-С 6-алкил, соответствующий пиперазин или моно-N-защищенный пиперазин подвергают взаимодействию с соединениями формулы Х где Х означает Cl, Br, I, OTs, OMs. Указанную реакцию обычно осуществляют в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия и тому подобное, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид,диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, этанол, ацетонитрил, при температуре от около 0 до около 100 С. Другим предпочтительным способом получения соединений, в которых L1 и/или L2 означает -C(S)-,является превращение соединений формулы XI с использованием реагента Лавессона, позволяющего превращать амид в тиоамидную группу, как это описано в Bull.Soc.Chim.Belgium, 1978, 87, 229. Сульфонамиды формулы I можно легко получить, осуществляя взаимодействие сульфонилхлоридов формулы V с амином формулы VIII в присутствии приемлемого основания для удаления кислоты,образующейся в ходе реакции. В качестве примеров приемлемых оснований можно привести триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и тому подобное. Указанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, таком как N,N-диметил-формамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон,этанол, ацетонитрил, при температуре от около 0 С до около 100 С. Альтернативно, производные сульфонамида формулы I можно легко получить из соответствующего сульфонилхлорида формулы V или VII, осуществляя взаимодействие с пиперидином общей формулыIX. Пиперидины формулы IX можно приобрести коммерческим путем или получить известными способами. Пиперидины формулы IX можно получить обычными способами, которые известны в данной области и описаны в виде примеров в публикациях J. Pharm. Sci. 1972, 61, 1316; J. Heterocyclic. Chem., 1986,23, 73; Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1297, патенте США 5106983 и заявках WO/9113872 и WO/9606609. Ниже приведены предпочтительные способы получения пиперидинов формулы IX. Соединения, в которых L1 означает Н и L2 означает (СН 2)n-арил, где n = 0, 1, 2, получают присоединением металл-органических соединений, таких как Ar3(CH2)nLi или Ar3(CH2)nMgBr, к монозащищенному 4-пиперидону с последующим восстановлением образованной таким образом двойной связи, что дает соединения формулы IX. Соединения, в которых L2 означает -NR-(CH2)n-арил, где n = 0, 1, 2, предпочтительно получают восстановительным аминирова-нием 4-пиперидона аминами типа арил-(CH2)n-NR-H. Другим предпочтительным способом получения указанных соединений в том случае, когда n = 0,является осуществление реакции сочетания "типа Мицунобу" между активированным анилином формулы XII и моно-N-защищенным 4-пиперидолом, как это описано в Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374. Затем снимают защиту с сульфаминогруппы при помощи тиофенола в присутствии карбоната калия. Соединения формулы IX, в которых L2 означает -NR3'C(O)R3, -NR3'C(O)NR3'R3, NR3'SO2-R3, предпочтительно синтезируют, осуществляя взаимодействие коммерчески доступного N-BOC-4 аминопиперидина, соответственно, с ацилхлоридами, изоцианатами и сульфонилхлоридами в классических условиях реакции, хорошо известных в данной области.- 18005368 Соединения формулы IX, в которых L2 означает -СО-арил, получают, осуществляя взаимодействие соответственно выбранных ароматических или гетероароматических колец с промежуточным соединением формулы XIII в присутствии кислоты Льюиса, такой как трихлорид алюминия или тетрахлорид титана, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан. Промежуточное соединение XIII можно легко получить первоначальным ацетилированием пиперид-4-илкарбоновой кислоты, с последующим образованием ацилхлорида в результате обработки тионилхлоридом. Сульфонамиды формулы I можно легко получить, осуществляя взаимодействие сульфонилхлорида формулы V с амином формулы IX в присутствии приемлемого основания для удаления кислоты, образующейся в ходе реакции. В качестве примеров приемлемых оснований можно привести триэтиламин,диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и тому подобное. Указанную реакцию предпочтительно выполняют в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон,этанол, ацетонитрил, при температуре от около 0 С до около 100 С. Сульфонамиды формулы XIV можно легко получить, осуществляя взаимодействие сульфонилхлорида VII с амином формулы VIII или IX в присутствии приемлемого основания для удаления кислоты,образующейся в ходе реакции. В качестве примеров приемлемых оснований можно привести триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и тому подобное. Указанную реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, этанол, ацетонитрил, при температуре от около 0 до около 100 С. Используя сульфонилхлорид формулы VII, можно получить амины, у которых необходимо удалить защитную группу способами, хорошо известными в данной области, в результате чего образуется амин общей формулы XIV где R1, Ar2, Y и n имеют указанные выше значения. Производные формулы XIV затем ацилируют способами, предназначенными для получения амидов конденсацией аминов с хлорангидридами или карбоновыми кислотами в предпочтительных описанных выше условиях, получая при этом соединения общей формулы I. Соединения общей формулы I, в которых Y означает производное пиперазина, получают альтернативным способом, также входящим в объем данного изобретения, который заключается в том, что производное пиперазина формулы XV конденсируют с электрофилами L1, которые выбирают в зависимости от природы L1 (см. приведенное выше определение L1, L2). Способы осуществления конденсации подобного типа хорошо известны и всесторонне описаны в публикациях, посвященных синтезу производных N-замещенного пиперазина. Если ни один из вышеописанных общих способов синтеза не пригоден для получения соединений формулы I, необходимо использовать приемлемые способы получения, известные в данной области. Например, когда Ar2 означает фенил, в качестве исходного вещества можно использовать коммерчески доступный 4-цианофенилсульфонилхлорид и при помощи обычных способов, известных специалисту в данной области, получить затем производные сульфонамида формулы I. Последним объектом настоящего изобретения является применение соединений формулы I для модуляции функции JNK или путей передачи сигналов, а также применение указанных соединений для получения фармацевтических композиций, предназначенных для модуляции пути передачи сигналов JNK, и составов, содержащих активные соединения формулы I. Указанная модуляция пути передачи сигналов JNK рассматривается эффективный способ лечения различных заболеваний. При использовании в качестве фармацевтических средств производные сульфонамида настоящего изобретения обычно вводят в виде фармацевтической композиции. Следовательно, фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, также входят в объем настоящего изобретения. Специалисту в данной области известен целый ряд носителей, разбавителей или эксципиентов, пригодных для изготовления фармацевтических композиций. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям, предназначенным для использования в качестве лекарственного средства. В частности,данное изобретение относится к соединениям формулы I, предназначенным для использования в качестве ингибитора JNK, преимущественно JNK2 и JNK3, для лечения нарушений иммунной и нервной системы млекопитающих, в частности человека, при использовании в отдельности или в сочетании с другими лекарственными средствами. Соединения по данному изобретению вместе с обычным адъювантом, носителем, разбавителем или эксципиентом могут быть представлены в форме фармацевтических композиций и их единичных доз и в- 19005368 такой форме могут использоваться в виде твердых веществ, таких как таблетки или заполненные капсулы; жидких веществ, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или капсулы, заполненные указанными веществами, которые предназначены для перорального введения, или в виде стерильных инъекционных растворов, предназначенных для парентерального введения (включая подкожные инъекции). Такие фармацевтические композиции и единичные дозировки могут включать ингредиенты в обычных пропорциях вместе с дополнительными активными соединениями или составляющими либо без них,причем указанные единичные дозированные формы могут содержать активные ингредиенты в любом приемлемом эффективном количестве в пределах требуемой суточной дозы. При использовании в качестве фармацевтических средств производные сульфонамидов по данному изобретению обычно вводят в виде фармацевтической композиции. Такие композиции получают известными в фармацевтической области способами, при этом они включают, по крайней мере, одно активное соединение. Соединения данного изобретения обычно вводят в фармацевтически эффективном количестве. Количество вводимого соединения обычно определяет лечащий врач с учетом конкретных факторов, таких как характер заболевания, выбранный способ введения, вводимое соединение, возраст, масса тела и реакция данного пациента, серьезность симптомов и тому подобное. Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить различными способами,включающими пероральное, ректальное, чрескожное, подкожное, внутривенное, внутримышечное и назальное введение. В зависимости от предполагаемого способа введения указанные соединения используют для изготовления инъецируемых или пероральных композиций. Композиции для перорального введения могут иметь форму нерасфасованных жидких растворов или суспензий или нерасфасованных порошков. Однако обычно данные композиции получают в виде единичных дозировок, облегчающих точное дозирование. Термин "единичные дозированные формы" означает единичные дозы, необходимые для однократного приема человеком и другим млекопитающим, причем каждая единичная форма содержит заранее определенное количество активного вещества, рассчитанное для обеспечения требуемого лечебного действия, в сочетании с приемлемым фармацевтическим эксципиентом. Обычные единичные дозированные формы включают предварительно заполненные ампулы или шприцы, содержащие заранее отмеренное количество жидких композиций, а также пилюли, таблетки, капсулы и тому подобное в случае твердых композиций. Соединение сульфонамида содержится в таких композициях в небольшом количестве (от около 0,1 до около 50 мас.%, предпочтительно от около 1 до около 40 мас.%), остальную часть которых составляют разные наполнители или носители и вспомогательные средства, используемые для получения требуемой дозировочной формы. Жидкие формы, предназначенные для перорального введения, включают приемлемые водные или неводные носители в сочетании с буферными растворами, суспендирующими и диспергирующими агентами, красителями, ароматизаторами и тому подобное. Твердые формы включают, например, любые нижеследующие ингредиенты или соединения подобного типа: связывающие вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза, трагант или желатин; эксципиенты, такие как крахмал или лактоза; дезинтеграторы, такие как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающие вещества, такие как стеарат магния; вещества, улучшающие скольжение, такие как коллоидный диоксид кремния; подслащивающие вещества, такие как сахароза или сахарин; и ароматизаторы, такие как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор. Инъецируемые композиции обычно получают на основе инъекционного стерильного физиологического раствора, физиологического раствора, забуференного фосфатом или других носителей для инъекционных растворов, известных в данной области. Как указывалось выше, такие композиции обычно содержат соединения сульфонамида формулы I в количестве от 0,05 до 10 мас.%, при этом остальную часть составляет инъекционный носитель и тому подобное. Описанные выше компоненты для пероральных или инъецируемых композиций приведены в качестве примеров. Другие вещества и способы получения описаны в части 8 публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, которая включена в данное описание изобретения в качестве ссылки. Соединения данного изобретения можно также вводить в формах длительного высвобождения или системах доставки лекарственных средств длительного высвобождения. Описание типичных веществ длительного высвобождения можно также найти среди зарегистрированных материалов в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences. Далее настоящее изобретение проиллюстрировано несколькими примерами, не ограничивающими его объем. Примеры Способ 1. Пример 1. Получение 4-хлор-N-[5-(пиперазин-1-сульфонил)тиофен-2-илметил]бензамида (1). 4-Хлор-N-тиофен-2-илметилбензамид (1 а). Раствор 4-хлорбензоилхлорида (0,114 моль) в 50 мл сухого CH2Cl2 добавляют в течение 30 мин к перемешиваемому раствору 2-аминометилтиофена (0,137 моль) и iPr2NEt (0,25 моль) в СН 2 Сl2 (200 мл)- 20005368 при 0 С. Образуется белое твердое вещество, после чего реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Смесь разбавляют 200 мл СН 2 Сl2, дважды промывают водным раствором НСl (0,1 н раствор) и сушат над МgSO4. Растворители выпаривают, получая при этом 28 г(98%) указанного в заголовке бензамида в виде белого твердого вещества, т.п. 153-154 С. 1H ЯМР (СDСl3) : 7,9 (д, J = 8,67 Гц, 2 Н), 7,58 (д, J= 8,67 Гц, 2 Н), 7,44 (дд, J = 3,77, 1,13 Гц, 1 Н),7,22 (д, J = 5,27 Гц, 1 Н), 7,16 (дд, J = 3,39, 5,27 Гц, 1 Н), 6,62 (шд, 1 Н), 4,98 (д, J = 5,65 Гц, 2 Н). 5-([1-(4-Хлорфенил)метаноил]аминометил)тиофен-2-сульфонилхлорид (1b). Хлорсульфоновую кислоту (20,1 мл, 198 ммоль) в CH2Cl2 (80 мл) по каплям добавляют к раствору соединения 1 а (10 г, 40 ммоль) в CH2Cl2 (500 мл) при -80 С. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 5 ч. Затем реакционную смесь выливают на лед и быстро экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой сушат над MgSO4 и растворитель выпаривают досуха, получая при этом 8,8 г (63%) требуемого сульфонилхлорида 1b; т.п. 133-135 С. 1(д, J = 3,39 Гц, 1 Н), 6,77 (д, J = 3,39 Гц, 1 Н), 4,53 (д, J = 3,77 Гц, 2 Н). 4-хлор-N-[5-(пиперазин-1-сульфонил)тиофен-2-илметил]бензамид (1). Раствор соединения 1b (1 г, 2,9 ммоль) в 0,5 мл ДМФ и 2 мл CH2Cl2 медленно добавляют при 0 С к пиперазину (985 мг, 11,4 ммоль) в CH2Cl2 (11 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч до достижения комнатной температуры. Затем реакционную смесь промывают насыщенным раствором NaHCO3 и сушат над MgSO4. Растворитель выпаривают и выделяют 1,76 г (62%) соединения 1. 1(д, J = 3,77 Гц, 1 Н), 7,18 (д, J = 4,14 Гц, 1 Н), 4,67 (д, J = 6,03 Гц, 2 Н), 2,66-2,84 (м, 8 Н). Пример 2. Получение 4-хлор-N-5-[4-(3-трифторметансульфонил-фениламино)пиперидин-1 сульфонил]тиофен-2-илметилбензамида (2). К перемешиваемому раствору 4-3-трифторметансульфонил)фениламино)пиперидина (580 мг, 1,88 ммоль) и iPr2NEt (1,46 мкл, 8,6 ммоль) в СН 2 Сl2 (250 мл) добавляют соединение 1b (600 мг, 1,71 ммоль) в ДМФ/СН 2 Сl2 (1:3, 15 мл). Через 3 ч реакционную смесь промывают НСl (0,1 н. раствор) и насыщенным раствором NaCl и сушат над MgSO4. Растворитель выпаривают и остаток фильтруют через силикагель,используя в качестве элюента циклогексан/этилацетат (1:1). Соединение 2 выделяют в виде белого твердого вещества (840 мг, 79%), т.п. 198-199 С. 1H ЯМР (ДМСО-d6) : 9,38 (т, J = 5,6 Гц, 1 Н), 7,74 (д, J = 8,6 Гц, 2 Н), 7,45-7,33 (м, 4 Н), 7,28 (д, J = 7,9 Гц, 1 Н), 7,06 (д, J = 3,8 Гц, 1 Н), 7,02 (с, 1 Н), 6,90 (д, J = 7,9 Гц, 1 Н), 6,69 (т, J = 5,6 Гц, 1 Н), 4,68 (д, J = 5,6 Гц, 2 Н), 4,00 (с, ш, Гц, 1 Н), 3,71 (д, J = 12,1 Гц, 2 Н), 3,32 (с, ш, 1 Н), 2,62 (дд, J = 12,1 Гц, 2,26 Гц, 2 Н),2,11 (д, J = 13,56 Гц, 2 Н), 1,65-1,48 (м, 2 Н). M/Z APCI: 622,2 (М + 1), 620,1 (М -1). C24H23ClF3N3O5S3. Вычислено: С, 46,34%; Н, 3,73%; N, 6,75%. Найдено: С, 46,05%; Н, 3,84%; N, 6,69%. Соединение 2 можно альтернативно синтезировать аналогичным методом в фазе раствора. В 4 мл пробирке Alltech встряхивают 1 экв. амина с полимерсвязанным NMM (4 экв.) в 1,2 мл СН 2 Сl2/ДМФ. Через 15 минут добавляют 1 мл исходного раствора соединения 1b в СН 2 Сl2/ДМФ (1,2 экв.) и продолжают встряхивать реакционную суспензию. Через 3 ч добавляют аминометиловую смолуMerryfield (0,4 экв.) и встряхивают реакционную смесь в течение ночи. Раствор отфильтровывают, смолы трижды промывают CH2Cl2 и растворители выпаривают при средней температуре в вакуумной центрифуге Savant Speed Vac Plus в течение 1 ч. Следующие соединения получены аналогично приведенным выше примерам. В нижеследующей таблице приведены данные ВЭЖХ и масс-спектроскопии для указанных примеров.1,2 Условия ВЭЖХ: симметрия С 8 а - MeCN, 0,09% ТФУ, 0-100% (10 мин). Условия ВЭЖХ: С 18 b - MeCN, 0,09% ТФУ, 0-100% (20 мин); с -MeCN, 0,09% ТФУ, 0-100%. 2 Масс-спектр APCI (масс-спектроскопия с применением химической ионизации при атмосферном давлении). Пример 91. Получение N-[(5-[4-(1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2 ил)метил]-4-хлорбензамида (91) Трифторацетат 4-(1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидиния (91 а). К раствору Вос-4-гидроксипиперидина (201 мг, 1 ммоль), бензотриазола (238 мг, 2 ммоль) и трифенилфосфина (523 мг, 2 ммоль) в 15 мл ТГФ добавляют раствор диэтилазодикарбоксилата (326 мкл, 2 ммоль) в 10 мл ТГФ. Желтый раствор перемешивают в течение ночи, растворитель выпаривают досуха и сырой остаток элюируют на силикагеле (AcOEt/циклогексан, 7:3). Выделяют фракции, содержащие 1-и 2-региоизомеры. Фракция 1, содержащая изомер 2-бензотриазолпиперидина (250 мг, 82%). 1(м, 4 Н), 1,68 (с, 9 Н). M/Z APCI: 303,2 (М+1), 247 (М-трет-бутил+1), 203 (М-Вос+1). Фракция 2, содержащая изомер 1-бензотриазолпиперидина (50 мг, 16%). 1H ЯМР (СDСl3) : 8,06 (д,J = 8,3 Гц, 1 Н), 7,92 (д, J = 8,3 Гц, 1 Н), 7,58 (т, J = 8,3 Гц), 7,42 (т, J = 8,3 Гц), 5,25 (м, 1 Н), 3,52 (м, 2 Н),3,20 (м, 2 Н), 2,55-2,25 (м, 4 Н), 1,66 (с, 9 Н). M/Z APCI: 303,2 (М+1), 247 (М-трет-бутил+1), 203 (М-Вос+1). Соединение 91 а (250 мг, 0,82 ммоль) растворяют в 5 мл CH2Cl2, по каплям добавляют 1 мл ТФУ и перемешивают раствор в течение 3 часов. Растворители выпаривают досуха и маслянистый остаток осаждают диэтиловым эфиром, получая при этом 240 мг (95%) соединения XXI.N-[(5-[4-(1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонилтиен-2-ил)метил]-4-хлорбензамид (91). Соединение 91 синтезируют в соответствии со способом синтеза соединения 2. После флешхроматографии основные фракции перекристаллизовывают из СН 2 Сl2/циклогексана. Выход выделенного соединения равен 3,1 г (71%), т.п. 174-175 С. 1APCI: 516,2 (М+1), 514,1 (М-1). C23H22ClN5O3S2. Вычислено: С 53,53%; Н, 4,30%; N, 13,57%. Найдено: С 52,74%; Н 4,29%; N 13,26%. Соединение 3 можно альтернативно синтезировать аналогично в фазе раствора способом, используемым для получения соединения 2. Следующие соединения получены аналогично приведенным выше примерам. В нижеследующей таблице приведены данные ВЭЖХ и масс-спектроскопии для указанных примеров. Пример 110. Получение 4-хлор-N-[5-(4-[3-пропиланилино]пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2 ил]метилбензамида (110) 4-(3-Пропиланилино)пиперидинтрифторацетат (соль) (110b) Вос-пиперидин 4-он (2,5 г, 12,5 ммоль), гидрохлорид 3-пропиланилина (2,15 г, 12,5 ммоль) и 2,1 мл DIEA перемешивают в 15 мл DCE в течение 1 ч. К полученному раствору добавляют уксусную кислоту (750 мкл, 12,5 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (3,72 г, 17,6 ммоль) и перемешивают раствор в атмосфереAr в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и добавляют 12 мл NaOH (2 н раствор) (рН 910). Органическую фазу дважды промывают насыщенным раствором соли и сушат над МgSO4. Сырой продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента петролейный эфир/EtOAc (7:1). Выделяют 3,7 г (94%) чистого соединения 110 а в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (ДМСО-d6) : 6,93 (т, J = 7,7, 1 Н), 6,31-6,39 (м, 3 Н), 5,31 (д, J = 8,2 Гц, 1 Н), 3,84 (д, J = 13,2 Гц, 2 Н), 3,33 (м, 1 Н), 2,89 (м, 2 Н), 2,39 (т, J = 7,7 Гц, 2 Н), 1,84 (д, J= 11,3 Гц, 2 Н), 1,55 (м, 2 Н), 1,51 (с,9 Н), 1,20 (м, 2 Н), 0,86 (т, J = 7,3 Гц, 3 Н). M/Z ESI: 319,2 (М+1). Соединение 110 а (1,5 г, 4,71 ммоль) растворяют в 20 мл CH2Cl2, добавляют по каплям 5 мл ТФУ и перемешивают раствор в течение 3 часов. Растворители выпаривают досуха и маслянистый осадок осаждают диэтиловым эфиром, получая при этом 1,45 г (92%) соединения 110b. 1ESI: 219,2 (М+1). 4-Xлop-N-[5-(4-[3-пропиланилино]пиперидин-1-илсульфонил)тиен-2-ил]метилбензамид (110). Соединение 110 синтезируют в соответствии со способом синтеза соединения 2. После выполнения флеш-хроматографии основные фракции перекристаллизовывают из СН 2 Сl2/циклогексана. Выход выделенного продукта равен 430 мг (56%), т.п. 169-170 С. 1H ЯМР (ДМСО-d6) : 9,36 (т, J = 5,8 Гц, 1 Н), 7,89 (д, J = 8,7 Гц, 2 Н), 7,56 (д, J = 8,7 Гц, 2 Н), 7,47 (д,J = 3,8 Гц, 1 Н), 7,19 (д, J = 3,8 Гц, 1 Н), 6,90 (т, J = 7,5 Гц, 1 Н), 6,49-6,42 (м, ЗН), 5,33 (д, J = 7,9 Гц, 1 Н),4,68 (д, J = 5, 6 Гц, 2 Н), 3,51 (д, J = 11,7 Гц, 2 Н), 3,29 (м, 1 Н), 2,55 (т, J = 10,5 Гц, 2 Н), 2,36 (т, J = 7,3 Гц,2 Н), 1,97 (д, J = 10,9 Гц, 2 Н), 1,56-1,37 (м, 4 Н), 0,84 (т, J = 7,3 Гц, 3 Н). M/Z APCI: 532,2 (М+1), 530,1 (М 1). С 26 Н 30 СlN3O3S2. Вычислено: С 58,70%; Н 5,68%; N 7,90%. Найдено: С 58,55%; Н 5,67%; N 7,93%. Соединение 110 можно альтернативно синтезировать аналогично в фазе раствора. В 4 мл пробирке Alltech встряхивают 1 экв. пиперидинтри-фторацетата (соль) с полимерсвязанным NMM (4 экв.) в 1,2 мл СН 2 Сl2/ДМФ. Через 15 мин добавляют 1 мл исходного раствора соединения 1b в СН 2 Сl2/ДМФ (1,2 экв.) и продолжают встряхивать реакционную суспензию. Через 3 ч добавляют- 28005368 аминометиловую смолу Merryfield (0,4 экв.) и встряхивают реакционную смесь в течение ночи. Оставшийся амин иногда удаляют полимерсвязанным изоцианатом (0,2 экв.). Суспензию снова встряхивают в течение 1 ч. Раствор отфильтровывают, смолы трижды промывают CH2Cl2 и растворители выпаривают при средней температуре в вакуумной центрифуге Savant Speed Vac Plus в течение 1 ч. Следующие соединения получены аналогично приведенным выше примерам. В нижеследующей таблице приведены данные ВЭЖХ и масс-спектроскопии для указанных примеров.