Производные сульфонамида
Номер патента: 4868
Опубликовано: 26.08.2004
Авторы: Орнштейн Пол Лесли, Фрэй Эндрю Хендли, Зарринмайех Хамидех, Айкинс Джеймс Абрахам, Зиммерман Деннис Майкл, Миллер Вилльям Дэвид
Формула / Реферат
1. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы
3. Композиция, включающая соединение формулы
или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
4. Способ потенцирования функции глутаматного рецептора у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы
или его фармацевтически приемлемой соли.
5. Способ лечения депрессии у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы
или его фармацевтически приемлемой соли.
6. Способ лечения шизофрении у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы
или его фармацевтически приемлемой соли.
7. Способ лечения расстройства познавательной способности у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы
или его фармацевтически приемлемой соли.
8. Способ получения соединения формулы Ia
включающий нитрование сульфонамида (5)
для получения п-нитропроизводного (6)
гидрирование п-нитропроизводного (6) для получения п-аминопроизводного (7)
обработку п-аминопроизводного (7) подходящей кислотой, затем обработку подходящим основанием, и затем обработку 3,5 дифторбензоилхлоридом.
9. Изделие, включающее упаковочный материал и соединение формулы
или его фармацевтически приемлемую соль, содержащееся внутри указанного упаковочного материала, где указанный упаковочный материал содержит этикетку, которая указывает, что указанное соединение можно использовать для лечения по крайней мере одного из следующего: болезни Альцгеймера, шизофрении, недостатка познавательной способности, связанного с шизофренией, депрессии и расстройства познавательной способности.
10. Изделие по п.9, где указанная этикетка показывает, что указанное соединение можно использовать для лечения болезни Альцгеймера.
11. Изделие по п.9, где указанная этикетка показывает, что указанное соединение можно использовать для лечения шизофрении.
12. Изделие по п.9, где указанная этикетка показывает, что указанное соединение можно использовать для лечения депрессии.
13. Изделие по п.10, где указанная этикетка показывает, что указанное соединение можно использовать для лечения недостатка познавательной способности, связанного с шизофренией.
14. Применение соединения формулы
для получения лекарственного средства для потенцирования функции глутаматного рецептора.
15. Применение соединения формулы
для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.
16. Применение соединения формулы
для получения лекарственного средства для лечения шизофрении.
17. Применение соединения формулы
для получения лекарственного средства для лечения недостатка познавательной способности, связанного с шизофренией.
18. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль для потенцирования функции глутаматного рецептора.
19. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль для получения лекарственного средства для потенцирования функции глутаматного рецептора.
Текст
1 В центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих передача нервных импульсов контролируется взаимодействием между нейротрансмиттером, который высвобождается посылающим нейроном, и поверхностным рецептором на принимающем нейроне, что вызывает возбуждение такого принимающего нейрона. LГлютамат, который представляет собой наиболее распространенный нейротрансмиттер в ЦНС, опосредует основной путь возбуждения у млекопитающих и его называют возбуждающей аминокислотой (ЕАА) . Рецепторы, которые отвечают на глутамат, называют рецепторами возбуждающей аминокислоты (ЕАА рецепторы). См.Monaghan, Bridges and Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins,Krogsgaard-Larsen and Honore, Trans. Pharm. Sci.,11, 25 (1990). Возбуждающие аминокислоты имеют большое физиологическое значение, играя роль в различных физиологических процессах, таких как продолжительное потенцирование (обучение и память), развитие синаптической пластичности, моторный контроль, дыхание, сердечно-сосудистое регулирование и чувственное восприятие. Рецепторы возбуждающей аминокислоты классифицируют на два общих типа. Рецепторы,которые непосредственно связаны с открытием катионных каналов в клеточной мембране нейронов, называют ионотропными. Данный тип рецептора подразделяется по крайней мере на три подтипа, которые определяют путем деполяризующего действия селективных агонистов:N-метил-D-аспартата (NMDA), альфа-амино-3 гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты (АМРА) и каиновой кислоты (КА). Второй общий тип рецептора представляет собой Gбелок или связанный со вторичным мессенджером метаботропный рецептор возбуждающей аминокислоты. Такой второй тип связывается со множеством систем вторичных мессенджеров,что приводит к усилению гидролиза фосфоинозитида, активации фосфолипазы D, увеличению или уменьшению к-АМФ образования и изменению функции ионного канала. Schoepp andConn, Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993). Оказывается, что оба типа рецепторов не только опосредуют нормальную синаптическую передачу по путям возбуждения, но также участвуют в модификации синаптических связей в процессе развития и на протяжении жизни. Schoepp,Bockaert and Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci.,11, 508 (1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990) . Четыре белковых субъединицы, известные как GluRl-GluR4, составляют АМРА рецепторы,тогда как рецепторы каиновой кислоты составляют субъединицы GluR5-GluR7 и КА-1 и КА-2.Wong and Mayer, Molecular Pharmacology 44:505-510, 1993. До сих пор неизвестно, каким 2 образом данные субъединицы объединены в природном состоянии. Однако были определены структуры некоторых вариантов каждой из субъединиц человека, и были клонированы клеточные линии, экспрессирующие индивидуальные варианты субъединиц, и введены в тестсистемы, разработанные для идентификации соединений, которые связываются или взаимодействуют с ними, и следовательно, могут модулировать их функцию. Таким образом, в заявке на Европейский патент, публикация номер ЕР-А 2-0574257, описаны варианты субъединиц человека GluR1B, GluR2B, GluR3A и GluR3B. Вариант субъединицы человека GluR4B описан в заявке на Европейский патент, публикация номер ЕР-А 1-0583917. Одним характерным свойством АМРА рецепторов и рецепторов каиновой кислоты является их быстрая деактивация и десенсибилизация в отношении глутамата. Yamada and Tang,The Journal of Neuroscience, September 1993,13(9): 3904-3915 и Kathryn M. Partin,J.Neuroscience, November 1, 1996, 16(21): 66346647. Известно, что быстрая десенсибилизация и деактивация АМРА рецепторов и/или рецепторов каиновой кислоты в отношении глутамата может ингибироваться при использовании некоторых соединений. Такое действие данных соединений частоPartin,J.Neuroscience, November 1, 1996, 16(21): 66346647. Известно, что быстрая десенсибилизация и деактивация АМРА рецепторов и/или рецепторов каиновой кислоты в отношении глутамата может ингибироваться при использовании некоторых соединений. Такое действие данных соединений часто альтернативно упоминается как потенцирование данных рецепторов. Одно из таких соединений, которое селективно потенцирует функцию АМРА рецепторов, представляет собой циклотиазид. Partin et al., Neuron. Vol. 11,1069-1082, 1993. В публикации заявки на Международный патент WO98/33496, опубликованной 6 августа 1998, описаны некоторые сульфонамидные производные, которые могут использоваться, например, для лечения психиатрических и неврологических заболеваний, например, нарушений познавательной способности; нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера; возрастного слабоумия; индуцированного возрастом ухудшения памяти; двигательных заболеваний, таких как медленная дискинезия, хорея Хантингтона, миоклонус и болезнь Паркинсона; отказа от наркотически-зависимых состояний (таких как кокаин-, амфетамин-, алкоголь-зависимых состояний); депрессии; дефицита внимания; гиперактивного заболевания дефицита внимания; психоза; дефицита познавательной способности, связанного с психозом,и индуцированного наркотиками психоза. 3 Настоящее изобретение относится к соединениям формулы Iа: или их фармацевтически приемлемым солям. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу потенцирования функции глутаматного рецептора у пациента, включающему введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы Iа. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения депрессии у пациента,включающему введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулыIа. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения шизофрении у пациента, включающему введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы Iа. Помимо этого, настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства познавательной способности у пациента, включающему введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы Iа. Далее изобретение относится к фармацевтическим композициям соединений формулы Iа,включая их гидраты, содержащим в качестве активного ингредиента соединение формулы Iа в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. В дополнение, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы Iа или его фармацевтически приемлемой соли для потенцирования функции глутаматного рецептора. В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы Iа для получения лекарственного средства для потенцирования функции глутаматного рецептора. Далее, настоящее изобретение относится к изделию, включающему упаковочный материал и соединение формулы Iа или его фармацевтически приемлемую соль, содержащееся внутри указанного упаковочного материала, где указанный упаковочный материал содержит этикетку, которая указывает, что указанное соединение формулы Iа можно использовать для лечения по крайней мере одного из следующего: болезни Альцгеймера, шизофрении, недостатка познавательной способности, связанного с шизофренией, депрессии и расстройств познавательной способности. 4 Подробное описание изобретения В данном описании термин потенцирование функции глутаматного рецептора относится к любой повышенной ответной реакции глутаматных рецепторов, например, АМРА рецепторов, в отношении глутамата или агониста и включает, но не огранивается этим, ингибирование быстрой десенсибилизации или деактивации АМРА рецепторов в отношении глутамата. Широкий круг болезненных состояний можно лечить или предотвращать с помощью соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, благодаря их действию в качестве потенциаторов функции глутаматного рецептора. Такие заболевания включают те, которые связаны с глутаматной гипофункцией,такие как психиатрические и неврологические заболевания, например, расстройства познавательной способности; нейро-дегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера; возрастное слабоумие; индуцированное возрастом ухудшение памяти; двигательные заболевания, такие как медленная дискинезия, хорея Хантингтона, миоклонус, дистония и болезнь Паркинсона; отказ от наркотически-зависимых состояний (таких как кокаин-, амфетамин-, алкоголь-индуцированных состояний); депрессия; дефицит внимания; гиперактивное заболевание дефицита внимания; психоз; дефицит познавательной способности, связанный с психозом, и индуцированный наркотиками психоз. Кроме того, соединения формулы I полезны для лечения сексуальной дисфункции. Соединения формулы I также можно использовать для улучшения памяти (как кратковременной, так и долговременной) и познавательной способности. Настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I для лечения каждого из данных заболеваний. Обычному специалисту в данной области следует понимать, что соединение формулы Iа представляет собой (R)-энантиомер. Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений, определенных формулой I и формулой Iа. Термин фармацевтически приемлемая соль, как он использован в данном описании, относится к солям соединений вышеуказанной формулы,которые по существу являются нетоксичными для живых организмов. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают в себя соли,полученные взаимодействием соединений настоящего изобретения с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими основаниями. Такие соли известны как основноаддитивные соли. Такие соли включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные вJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977),которые известны квалифицированному специалисту в данной области. Основно-аддитивные соли включают соли,полученные из неорганических оснований, та 5 ких как гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты аммония или щелочных или щелочноземельных металлов, и тому подобные. Таким образом,такие основания, которые можно использовать для получения солей по данному изобретению,включают гидроксид натрия, гидроксид калия,гидроксид аммония, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия,гидроксид кальция, карбонат кальция и тому подобные. Особенно предпочтительными являются солевые формы калия и натрия. Следует понимать, что конкретный противоион, образующий часть любой соли по данному изобретению, обычно не имеет решающего значения до тех пор, пока соль, как целое,является фармакологически приемлемой, и до тех пор, пока противоион не придает соли, как целому, нежелательные качества. Кроме того,понятно, что вышеуказанные соли могут образовывать гидраты или существовать в практически безводной форме. Как использовано в данном описании, термин стереоизомер относится к соединению,полученному из тех же атомов, связанных теми же связями, но имеющему различные пространственные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Пространственные структуры называют конфигурациями. Как использовано в данном описании, термин энантиомер относится к двум стереоизомерам, молекулы которых представляют собой несовмещаемые зеркальные изображения друг друга. Термин хиральный центр относится к атому углерода, к которому присоединены четыре различные группы. Как использовано в данном описании, термин диастереомеры относится к стереоизомерам, которые не являются энантиомерами. В дополнение,два диастереомера, которые имеют различную конфигурацию только при одном хиральном центре, упоминаются в данном описании как эпимеры. Термины рацемат, рацемическая смесь или рацемическая модификация относятся к смеси равных частей энантиомеров. Термин энантиомерное обогащение, как он использован в данном описании, относится к увеличению количества одного энантиомера по сравнению с другим. Удобный способ выражения энантиомерного обогащения достигается в концепции энантиомерного избытка, или ее,который находят с использованием следующего уравнения: где Е 1 представляет собой количество первого энантиомера, а Е 2 представляет собой количество второго энантиомера. Таким образом, если первоначальное соотношение двух энантиомеров составляет 50:50, такое как присутствует в рацемической смеси, и достигается энантиомерное обогащение, достаточное для получения 6 конечного соотношения 70:30, ее по отношению к первому энантиомеру составляет 40%. Однако, если конечное соотношение составляет 90:10, то ее по отношению к первому энантиомеру составляет 80%. Предпочтительным является ее, превышающее 90%, наиболее предпочтительно ее, превышающее 95%, и особенно наиболее предпочтительно ее, превышающее 99%. Энантиомерное обогащение легко определяется обычным специалистом в данной области с помощью стандартных методов и способов,таких как газовая или высокоэффективная жидкостная хроматография с использованием хиральной колонки. Выбор подходящей хиральной колонки, элюента и условий, необходимых для эффективного разделения энантиомерных пар,находится в пределах знаний обычного специалиста в данной области. Термины "R" и "S" используются в данном описании так, как их обычно применяют в органической химии для обозначения определенной конфигурации хирального центра. Термин "R"(rectus - правый, лат.) относится к конфигурации хирального центра с взаимоотношением старшинства групп, направленным по часовой стрелке (от наивысшего ко второму младшему) при рассмотрении вдоль связи, направленной к самой низшей по старшинству группе. Термин"S" (sinister - левый, лат.) относится к конфигурации хирального центра с взаимоотношением старшинства групп, направленным против часовой стрелки (от наивысшего ко второму младшему) при рассмотрении вдоль связи, направленной к самой низшей по старшинству группе. Старшинство групп основано на номерах их атомов (в порядке уменьшения номера атома). Частичный перечень старшинства заместителей и обсуждение стереохимии содержатся в "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and(J.H. Fletcher et al., eds., 1974) на страницах 103120. Как использовано в данном описании, термин "Lg" относится к подходящей уходящей группе. Примерами удобных уходящих групп являются Сl, Вr и тому подобные. Соединения формулы I могут быть получены, например, в соответствии со способами,аналогичными указанным в публикации заявки на международный патент WO98/33496, опубликованной 6 августа 1998 (смотри там пример 196). Более конкретно, соединения формулы I и формулы Iа могут быть получены, например,как описано на схеме I. Реагенты и исходные вещества легко доступны для обычного специалиста в данной области. Все заместители, если не указано другого, являются такими, как определено ранее. На схеме I, стадия А, нитрил (1) гидрируют для получения первичного амина (2) в виде НСl соли. Например, нитрил (1) растворяют в подходящем органическом растворителе, таком как этанол, обрабатывают подходящим катализатором гидрирования, таким как палладий-наугле, обрабатывают концентрированной HCl и помещают в атмосферу водорода при давлении и температуре, достаточных для осуществления восстановления нитрила (1) в первичный амин(2). Реакционную смесь затем фильтруют и фильтрат концентрируют для получения неочищенного амина (2) в виде HCl соли. Данное неочищенное вещество затем очищают способами, хорошо известными в данной области,такими как перекристаллизация из подходящего растворителя. На схеме I, стадия В, НСl соль первичного амина (2) может быть обработана подходящим разделяющим агентом для получения соли (3). Например, НСl соль первичного амина (2) растворяют в подходящем органическом растворителе, таком как этанол, и обрабатывают примерно эквивалентом подходящего основания,такого как гидроксид натрия. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат обрабатывают подходящим разделяющим реагентом, таким как L-яблочная кислота. Например, примерно 0,25 эквивалента L-яблочной кислоты в подходящем органическом растворителе, таком как этанол, добавляют к фильтрату. Раствор затем нагревают примерно до 75 С и перемешивают в течение примерно 30 минут. Затем раствор оставляют медленно охлаждаться при перемешивании. Затем осадок отфильтровывают, промывают этанолом и сушат в вакууме, получая соль(3). Соль (3) затем суспендируют в подходящем органическом растворителе, таком как этанол, и добавляют воду. Суспензию нагревают при ки 004868 8 пении с обратным холодильником до тех пор,пока твердые вещества не перейдут в раствор. Затем раствор оставляют медленно охлаждаться при перемешивании в течение 8-16 ч. Суспензию дополнительно охлаждают приблизительно до 0-5 С и соль (3) отфильтровывают. Соль (3) затем промывают этанолом и сушат примерно при 35 С. На схеме I, стадия С, соль (3) превращают в свободное основание (4) и на стадии D свободное основание (4) сульфонилируют, получая сульфонамид (5). Например, соль (3) суспендируют в подходящем органическом растворителе,таком как хлористый метилен, и обрабатывают примерно 2 эквивалентами подходящего основания, такого как водный гидроксид натрия. Смесь перемешивают в течение примерно одного часа и органическую фазу отделяют. Затем органическую фазу сушат, например, азеотропной отгонкой с гептаном, получая свободное основание (4). Затем высушенное свободное основание (4) в гептане обрабатывают, например,каталитическим количеством 4 диметиламинопиридина, избытком триэтиламина и добавляют хлористый метилен, для получения общего раствора. Раствор охлаждают примерно до 5 С и обрабатывают примерно одним эквивалентом соединения формулы LgSO2CH(CH3)2, таким как изопропилсульфонилхлорид. Затем реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение примерно 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают примерно до 8 С и обрабатывают 2 н водной НСl. Органическую фазу затем отделяют и промывают водой, бикарбонатом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая сульфонамид (5). На схеме I, стадия Е, сульфонамид (5) нитруют, получая п-нитропроизводное (6). Более конкретно, сульфонамид (5) объединяют с трифторуксусной кислотой в смеси подходящих органических растворителей, таких как хлористый метилен и гептан. Смесь охлаждают примерно до -5 С и добавляют к смеси примерно 1,2 эквивалента 98% дымящей азотной кислоты. Затем реакционную смесь перемешивают примерно при -5 С - 5 С в течение примерно 3-5 ч,а затем нагревают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом и водой и перемешивают в течение примерно 15 мин. Водную фазу затем отделяют и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу и органические экстракты объединяют, обрабатывают водой и водным основание, таким как 10%-ный гидроксид натрия. рН доводят до примерно 6,5-7,5 насыщенным раствором карбоната натрия. Смесь перемешивают в течение примерно 10-15 мин и органический слой отделяют. Затем органический слой концентрируют в вакууме, получая 9 неочищенное п-нитропроизводное (6), которое непосредственно вводят на стадию F. На схеме I, стадия F, п-нитропроизводное(7) и выделяют в виде подходящей соли, такой как п-толуолсульфонатная соль. Более конкретно, неочищенное п-нитропроизводное (6) растворяют в этаноле, обрабатывают подходящим катализатором гидрирования, таким как палладий-на-углероде и помещают в атмосферу водорода при давлении, достаточном для осуществления восстановления п-нитропроизводного (6) до п-аминопроизводного (7). Реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме и неочищенное п-аминопроизводное (7) растворяют в подходящем органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран. К данному раствору добавляют при перемешивании эквивалент подходящей кислоты, такой как моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты. Затем к данному раствору добавляют МТВЕ, и суспензию перемешивают в течение примерно 1-2 часов. Затем суспензию фильтруют и промывают смесью МТВЕ/ТГФ (3:1), получая очищенное паминопроизводное (7). На схеме I, стадия G, п-аминопроизводное(7) превращают в соответствующее свободное основание (8). Например, п-аминопроизводное(7) суспендируют в подходящем органическом растворителе, таком как хлористый метилен и обрабатывают подходящим основанием, таким как насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, до тех пор, пока рН водной фазы не станет равным примерно 6,5. Фазы разделяют, и органическую фазу промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия, водой и затем концентрируют в вакууме, получая свободное основание (8). К нему для осуществления кристаллизации добавляют диэтиловый эфир, или, более предпочтительно, метил-трет-бутиловый простой эфир. Полученное твердое вещество отфильтровывают для получения очищенного свободного основания (8). На схеме I, стадия Н, свободное основание(8) обрабатывают 3,5-дибензоилхлоридом для получения соединения формулы Iа. Например,свободное основание (8) объединяют примерно с 1,15 эквивалента триэтиламина в подходящем органическом растворителе, таком как хлористый метилен. К раствору при комнатной температуре добавляют 1,1 эквивалента 3,5 дифторбензоилхлорида и перемешивают в течение примерно 1 ч. Затем реакционную смесь промывают водой и разбавленной водной кислотой. Затем органическую фазу разбавляют ацетоном и промывают насыщенным раствором карбоната калия, разбавленной водной кислотой, сушат над безводным сульфатом магния,фильтруют и концентрируют в вакууме с добавлением этилацетата. Остаток кристаллизуют с добавлением подходящего органического растворителя, такого как этилацетат. Полученные 10 твердые вещества отфильтровывают и сушат в вакууме, получая соединение формулы Iа. Кроме того, стадия В может быть пропущена, и НСl соль первичного амина (2) может быть непосредственно введена на стадию D после превращения в свободное основание. Таким образом в конечном счете получают соединение формулы I. Альтернативно, соединения формулы Iа также могут быть получены, например, как далее описано на схеме II. Реагенты и исходные вещества легко доступны для обычного специалиста в данной области. Все заместители, если не указано другого, являются такими, как определено ранее. На схеме II, стадия А, кислота (9) может быть обработана подходящим разделяющим агентом, для получения соли (10). Например,кислоту (9) растворяют в подходящем органическом растворителе, таком как этилацетат, раствор нагревают до примерно 30 С и обрабатывают 0,5 эквивалента подходящего разделяющего агента, такого как (S)-(-)метилбензиламин. Затем реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение примерно 10 минт, затем охлаждают до комнатной температуры при перемешивании в течение примерно от 8 до примерно 16 чв. Полученный осадок отфильтровывают, получая неочищенную соль. Неочищенную соль (10) повторно суспендируют в этилацетате при кипении с обратным холодильником в течение примерно 10 минут и затем охлаждают до комнатной температуры при перемешивании в течение от 8 до примерно 16 ч. Соль (10) отфильтровывают и вышеуказанный способ повторного суспендирования повторяют. Затем полученную соль (10) сушат в вакууме. На схеме II, стадия В, соль (10) обрабатывают водной кислотой в стандартных условиях,хорошо известных обычному специалисту в(11). Например, соль (10) объединяют с подходящим органическим растворителем, таким как хлористый метилен, и обрабатывают 1 н. НСl. После перемешивания реакционной смеси в течение примерно от 1 до примерно 3 ч слои отделяют и органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая свободную кислоту (11). На схеме II, стадия С, кислоту (11) восстанавливают подходящим восстановителем, получая первичный спирт (12). Например, кислоту(11) растворяют в подходящем органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, и обрабатывают подходящим восстанавливающим агентом, таким как диметилсульфид борана. Реакционную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником в течение примерно 5 ч, охлаждают до комнатной температуры и гасят насыщенным раствором карбоната калия. Затем реакционную смесь перемешивают в течение примерно 3 ч и верхний органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют подходящим органическим растворителем, таким как хлористый метилен. Органический слой и органические экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая первичный спирт (12). На схеме II, стадия D, первичный спирт(12) превращают во фталимидное производное(13). Например, первичный спирт (12) объединяют примерно с одним эквивалентом фталимида и примерно 1,5 экивалента трифенилфосфина в подходящем органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран. К данному раствору добавляют примерно 1,5 эквивалента диэтилазодикарбоксилата. Затем реакционную смесь перемешивают в течение от примерно 8 ч до примерно 16 ч, гасят водой и экстрагируют подходящим органическим растворителем, таким как хлористый метилен. Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают, пропуская его через слой силикагеля с подходящим элюентом, таким как смесь этилацетат/гексан (1:1), получая фталимидное производное (13). На схеме II, стадия Е, фталимидное производное (13) превращают в первичный амин (14). Например, фталимидное производное (13) объединяют с подходящим органическим растворителем, таким как толуол, и обрабатывают избытком гидразина или соответствующим эквивалентом гидразина. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 45 мин, нагревают примерно при 90-95 С до исчезновения исходного вещества, охлаждают примерно до 0 С и первичный амин (14) отфильтровывают. 12 На схеме II, стадия F, первичный амин (14) сульфонилируют, получая сульфонамид (6) способом, аналогичным методике, описанной ранее на схеме I, стадия D. На схеме II, стадия G, сульфонамид (6) восстанавливают, получая свободное основание(8) способом, аналогичным методике, описанной ранее на схеме I, стадия F. На схеме II, стадия Н, свободное основание (8) обрабатывают 3,5-дибензоилхлоридом,получая соединение формулы Iа способом, аналогичным методике, описанной на схеме I, стадия Н. Кроме того, на схеме II стадия А может быть пропущена, и кислота (9) может быть непосредственно введена на стадию восстановления С. Таким образом, в конечном счете, получают соединение формулы I. Следующие примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом. Реагенты и исходные вещества легко доступны для обычного специалиста в данной области. Все заместители, если не указано другого, являются такими, как определено ранее. Обычному специалисту в данной области следует понимать,что (R) и (S) энантиомеры формулы I могут быть получены, исходя из, например, (R)-2 фенил-1-пропиламина или(S)-2-фенил-1 пропиламина, скорее чем из рацемата 2-фенил 1-пропиламина, или путем разделения соединения формулы I с использованием стандартных способов, хорошо известных в данной области,таких как описанные J. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Энантиомеры,рацематы и разделение), John Wiley and Sons,Inc., 1981. Примеры таких разделений включают способы кристаллизации или хиральную хроматографию. Как использовано в данном описании, следующие термины имеют указанные значения: экв. относится к эквиваленту/ г относится к граммам; мг относится к миллиграммам, нг относится к нанограммам; л относится к литрам; мл относится к миллилитрам; мкл относится к микролитрам; моль относится к молям; ммоль относится к миллимолям; фн/кв.д относится к фунтам на квадратный дюйм; мин относится к минутам; ч относится к часам С относится к градусам Цельсия; ТСХ относится к тонкослойной хроматографии; ВЭЖХ относится к высокоэффективной жидкостной хроматографии; ГХ относится к газовой хроматографии; Rf относится к коэффициенту удерживания;относится к миллионной доле в слабом поле относительно тетраметилсилана; ТГФ относится к тетрагидрофурану; ДМФА относится к Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным методике, описанной в примере 196 публикации заявки на международный патент WO 98/33496, опубликованной 6 августа 1998, из 3,5-дифторбензоилхлорида. Альтернативно, указанное в заголовке соединение можно получать способом, аналогичным методикам, описанным в общих чертах на схемах I и II, и, более конкретно, как описано ниже в примерах 2 и 3 без стадии разделения,что должно быть очевидно для обычного специалиста в данной области. Более конкретно, в 3-горлую колбу, емкостью 500 мл, оборудованную мешалкой и термометром, при комнатной температуре в атмосфере азота к перемешиваемому раствору [2-(4 аминофенил)пропил][(метилэтил)сульфонил] амина (1,50 г) и триэтиламина (625 мг) в хлористом метилене (200 мл) добавляли по каплям 3,5-дифторбензоилхлорид (1,13 г). После перемешивания в течение одного часа при данной температуре ТСХ показало, что исходный анилин израсходовался. Органический слой промывали один раз водой, сушили над карбонатом калия, и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт (2,61 г) в виде твердого вещества. Данное неочищенное вещество очищали перекристаллизацией из смеси гексан/этилацетат 1:1, получая указанное в заголовке соединение (1,64 г, 71,%) в виде желтых кристаллов. Т.пл.158 С-160 С. Масс-спектр Схема I, стадия А: В автоклав для гидрирования в атмосфере азота загружали влажный 5% палладий-на-углероде (453 г), этанол (6,36 л), 2-фенилпропионитрил (636 г, 4,85 моль) и, в последнюю очередь, концентрированную (12 М) соляную кислоту (613 г, 5,6 моль). Смесь быстро перемешивали и создавали давление водорода 75-78 фунтов/кв.дюйм. Затем смесь нагревали при 50-64 С в течение 3 ч. 1 Н ЯМР анализ аликвоты показал, что осталось менее 5% исходного вещества. Сбрасывали давление в реакционной смеси и фильтровали, получая две порции фильтрата, которые концентрировали при пониженном давлении, каждую примерно до 400 мл. В каждую порцию добавляли метилтрет-бутиловый эфир (МТВЕ) (2,2 л в каждую) и выпавшие в осадок твердые вещества оставляли при перемешивании на ночь. Каждую порцию фильтровали и выделенные твердые вещества, каждое, промывали свежим МТВЕ (100 мл) и сушили в течение ночи. Порции объединяли, получая 2-фенил-1-пропиламинНСl (634,4 г, 76,2%) в виде белого порошка. Анализ свободного основания: 1 Н ЯМР: Схема I, стадия В: В сухую 3-литровую круглодонную колбу в атмосфере азота загружали 2-фенил-1-пропиламинНСl (317,2 г, 1,85 моль), безводный этанол (2,0 л) и гранулыNaOH (75,4 г, 1,89 моль), которые промывали дополнительным количеством этанола (500 мл). Смесь перемешивали в течение 1,6 ч и полученную молочно-белую соль NaCl отфильтровали. Аликвоту фильтрата анализировали с помощью газовой хроматографии, получая количество свободного амина, 2-фенил-1-пропиламина,(1,85 моль). К желтому фильтрату добавляли по каплям раствор L-яблочной кислоты (62,0 г,0,462 моль, 0,25 эквивалента) в этаноле (320 мл) и раствор нагревали до 75 С. Раствор перемешивали при 75 С в течение 30 минут. Нагрев прекращали, и раствор оставляли медленно охлаждаться. Полученный густой осадок оставляли при перемешивании на ночь. Осадок фильтровали и сушили в вакууме, после промывания этанолом (325 мл), получали малат (2R)-2 фенилпропиламина (147,6 г, 39,5%) в виде белого кристаллического твердого вещества. Хи 15 ральный ГХ анализ свободного основания, 2 фенил-1-пропиламина, выявил обогащение Rизомером, составляющее 83,2% ее (конфигурацию приписывали при спектроскопическом сопоставлении, с помощью хиральной ВЭЖХ, с коммерчески доступным(2R)-2 фенилпропиламина (147,1 г, 83,2% ее) в 1325 мл этанола и 150 мл деионизированной воды нагревали при кипении с обратным холодильником (79,2 С) до тех пор, пока твердые вещества не переходили в раствор. Гомогенный раствор оставляли медленно охлаждаться при перемешивании в течение ночи. Выпавшие в осадок белые твердые вещества охлаждали (0-5 С) и отфильтровали. Собранные твердые вещества промывали этанолом (150 мл) и сушили при 35 С, получая малат (2R)-2-фенилпропиламина(125,3 г, 85,2% выделение) в виде белого порошка. Хиральный ГХ анализ свободного основания, (2R)-2-фенилпропиламина, выявил обогащение R-изомером, составляющее 96,7% ее. 1 Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц)7,32 (м, 10 Н),4,26 (дд, 1 Н, J=3,6, 9,9), 3,08 (м, 6 Н), 2,72 (дд,1 Н, J=9,3, 15,3), 2,38 (дд, 1 Н, J=9,3, 15,6), 1,33 Схема I, стадии С и D: К перемешиваемой суспензии малата (2R)-2-фенилпропиламина(200 г, 0,494 моль) в СН 2 Сl2 (1000 мл) добавляли 1,0 н. NaOH (1050 мл, 1,05 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и органическую фазу отделяли и фильтровали под действием силы тяжести в 3,0 литровую круглодонную колбу, промывая СН 2 Сl2 (200 мл). Полученное свободное основание, (2R)-2 фенилпропиламин, сушили азеотропной отгонкой. Соответственно, прозрачный фильтрат концентрировали до 600 мл при атмосферном давлении отгонкой с использованием простой насадки для отгонки. Добавляли гептан (1000 мл) и раствор опять концентрировали при атмосферном давлении до объема 600 мл, используя продувание азотом для ускорения отгонки. Конечная температура в колбе составляла 109 С. Раствор охлаждали до комнатной температуры в атмосфере азота при перемешивании,получая прозрачный бесцветный раствор (2R)-2 фенилпропиламина в гептане (600 мл). К данному раствору добавляли 4-диметиламинопиридин (6,04 г, 0,0494 моль), триэтиламин (200 г,1,98 моль) и СН 2 Сl2 (500 мл). Смесь перемеши 004868 16 вали при комнатной температуре до тех пор,пока не получали прозрачный раствор. Данный раствор охлаждали до 5 С и добавляли по каплям при перемешивании в течение 2 часов раствор изопропилсульфонилхлорида (148 г, 1,04 моль) в CH2Cl2 (250 мл). Смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры в течение 16 ч. ГХ анализ указывал на то,что исходный (2R)-2-фенилпропиламин израсходован полностью. Перемешиваемую смесь охлаждали до 8 С и добавляли по каплям 2 н HCl (500 мл). Органическую фазу отделяли и экстрагировали водой (1x500 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (1x500 мл). Органическую фазу выделяли,сушили (Nа 2SO4) и фильтровали под действием силы тяжести. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 2R)-2 фенилпропил)[(метилэтил)сульфонил] амин[(метилэтил)сульфонил]амин (5,00 г, 0,0207 моль), трифторуксусную кислоту (15 мл), дихлорметан (1,2 мл) и гептан (8 мл). Смесь охлаждали до -5 С и добавляли по каплям дымящую 98% азотную кислоту (1,60 г, 0,0249 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от -5 до +5 С в течение 3-5 ч и затем нагревали до 20-25 С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться до тех пор, пока ГХ анализ не показал, что 2R)-2-фенилпропил) [(метилэтил)сульфонил]амина осталось менее 1% (площадь %). Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и деионизированной водой(20 мл) и смесь переносили в 3-х горлую круглодонную колбу подходящего размера, имеющую выход в дне. Смесь перемешивали в течение 10-15 мин. Водную фазу отделяли, экстрагировали дихлорметаном (1x20 мл), и органические фазы объединяли. К органической фазе добавляли воду (15 мл), 10% NaOH (10 мл) и рН доводили до 6,5-7,5 насыщенным раствором карбоната натрия. После 10-15 мин перемешивания органический слой отделяли и концентрировали до получения масла при пониженном давлении (25-35 С).(промывали 5 мл ТГФ) в атмосфере азота (всего этанола = 45 мл). Реакционную смесь гидрировали в течение 16-20 часов при 20-25 С до тех пор, пока ГХ площадь % [(2R)-2-(4 аминофенил)пропил][(метилэтил)сульфонил] амина не стала превышать 70%. Реакционную смесь фильтровали через фильтр Hyflo с последующим промыванием этанолом (25 мл). Масло разбавляли ТГФ (35 мл) и добавляли при перемешивании при 20-25 С моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (3,94 г, 0,0207 моль). Когда твердые вещества растворились полностью, добавляли МТВЕ (22 мл) и суспензию перемешивали в течение 1-2 ч. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали три раза раствором смеси 3:7 (об/об) МВТЕ и ТГФ. Такой способ давал п-толуолсульфонат[(2R)-2-(4-аминофенил)пропил][(метилэтил) сульфонил]амина с 53,5% выходом в виде не совсем белого порошка. Хиральный анализ свободного основания, [(2R)-2-(4-аминофенил)пропил][(метилэтил)сульфонил]амина, полученного экстракцией из п-толуолсульфоната [(2R)-2-(4 аминофенил)пропил][(метилэтил)сульфонил] амина, показал % ее, составляющий 99,5%. 1 Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц)7,70 (д, 2 Н,J=8,4), 7,43 (д, 2 Н, J=8,4), 7,33 (д, 2 Н, J=8,4),7,23 (д, 2 Н, J=7,8), 3,22 (м, 2 Н), 3,08 (квинтет,1 Н, J=6,9), 2,99 (кв, 1 Н, J=6,9), 1,29 (д, 3 Н,J=6,6), 1,23 (д, 3 Н, J=6,6). Получение (2R)-2-(4-аминофенил)пропил](41,2 г,0,0961 моль) в СН 2 Сl2 (300 мл) добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 до тех пор,пока рН водной фазы не достигал 6,5. Фазы отделяли, и органическую фазу промывали 5%ным NaHCO3 (2 х 100 мл), Н 2 О (100 мл) и концентрировали, получая [(2R)-2-(4-аминофенил пропил][(метилэтил)сульфонил]амин в виде масла. После разбавления масла диэтиловым эфиром (50 мл) через 10 мин начиналась кристаллизация. Внимание: тепло кристаллизации вызывает закипание эфира. После завершения экзотермической реакции (45 мин), суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали диэтиловым эфиром (2 х 20 мл) и сушили при пониженном давлении, получая [ (2R)-2-(4 004868[(2R)-2-(4-аминофенил)пропил][(метилэтил) сульфонил]амина (60,0 г, 0,140 моль), суспендированный в дихлорметане (375 мл), обрабатывали насыщенным водным раствором NаНСО 3 в количестве, достаточном для переведения соли в раствор. Органическую фазу отделяли и промывали дважды водным раствором NaHCO3. ВЭЖХ анализ показал, что п-толуолсульфонат был полностью удален из органической фазы. Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и охлаждали до -10 С. Добавляли по каплям в течение 10 мин 3,5-дифторбензоилхлорид(27,2 г, 0,154 моль) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. По завершении реакции смесь разбавляли водой (100 мл) и ацетоном (75 мл). Фазы отделяли, и органическую фазу промывали 0,1 н. НСl(2 х 100 мл), 0,01 н. NaOH (3 х 100 мл), и 0,1 н. НСl (1 х 100 мл). Органическую фазу отделяли и концентрировали до получения твердого вещества. Твердое вещество повторно суспендировали в этилацетате и дважды упаривали совместно с этилацетатом (2 х 60 мл) для удаления следов дихлорметана. Остаток переносили в 500 мл колбу с этилацетатом (150 мл) и данную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником, получая прозрачный раствор. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение 5 часов и суспензию оставляли медленно перемешиваться в течение ночи. Суспензию охлаждали до 0 С и перемешивали в течение 1 часа. Продукт отфильтровывали и сушили в вакууме, получая N-[4-1R)-1-метил 2-[(метилэтил)сульфонил]аминоэтил)фенил](3,5-дифторфенил) карбоксамид (43,9 г, 79,0%) в виде белого кристаллического твердого вещества. 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)7,80 (с, 1 Н),7,59 (д, 2 Н, J=8,4), 7,40 (м, 2 Н) , 7,23 (д, 2 Н,J=8,7), 7,01 (тт, 1 Н, J=2,l, 8,7), 3,87 (дд, 1 Н, J=5,l,7,5), 3,36 (м, 1 Н), 3,21 (м, 1 Н), 3,09 (м, 1 Н), 2,98[(2R)-2-(4-аминофенил)пропил][(метилэтил) фонил)]амина (21,5 г, 0,0838 моль) и триэтила 19 мина (9,75 г, 13,4 мл, 0,0964 моль) в CH2Cl2 (86 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин 3,5 дифторбензоилхлорид (16,3 г, 0,0922 моль). После завершения прибавления реакционную смесь перемешивали при 20 С в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали деионизированной водой (2 х 100 мл) и 0,1 н. НСl (2 х 100 мл). Органическую фазу разбавляли ацетоном (50 мл) для того, чтобы гарантировать полное растворение продукта, и органическую фазу промывали насыщенным раствором K2 СО 3 (100 мл), 0,1 н. НСl (100 мл), сушили (MgSO4, 3 г),фильтровали и упаривали совместно с EtOAc,получая масло. Это масло разбавляли диэтиловым эфиром (125 мл), который индуцировал кристаллизацию. Твердые вещества отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (2 х 20 мл) и сушили при пониженном давлении при комнатной температуре в течение ночи, получаяN-[4-1R)-1-метил-2-[(метилэтил)сульфонил] аминоэтил)фенил](3,5-дифторфенил)карбоксамид (31,8 г, 95,7%) в виде белого кристаллического порошка. Аналитический образец получали перекристаллизацией из EtOAc. Таким образом, прозрачный раствор N-[4-1R)-1-метил-2-[(метилэтил)сульфонил]аминоэтил)фенил](3,5-дифторфенил) карбоксамида (28 г) получали нагреванием при кипении с обратным холодильником вEtOAc (90 мл, минимальное количество). Данный раствор оставляли охлаждаться в течение 2 часов до комнатной температуры без перемешивания. Полученную плотную массу измельчали стеклянной палочкой и отфильтровывали. Полученные твердые вещества повторно суспендировали в диэтиловом эфире, фильтровали и сушили при пониженном давлении, получая N[4-1R)-1-метил-2-[(метилэтил)сульфонил] аминоэтил)фенил](3,5-дифторфенил)карбоксамид (22,2 г, 79% выделение) в виде белого кристаллического порошка. Кроме того, обычный специалист в данной области может измельчить указанное в заголовке конечное соединение, N-[4-1R)-1-метил-2[(метилэтил)сульфонил]аминоэтил)фенил]Inc., получая соединение со средним размером частиц примерно 5,5 микрон. Пример 3. Альтернативное получение N[4-1R)-1-метил-2-(метилэтил]сульфонил] аминоэтил)фенил](3,5-дифторфенил)карбоксамида. Получение (2R)-2-(4-нитрофенил)пропановой кислоты, S(-)метилбензиламина. 20 Схема II, стадия А: В 2-х литровую трехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой, загружали рацемическую 2-(4 нитрофенил)пропионовую кислоту (40,55 грамма, 0,208 моль) и этилацетат (1600,0 мл). К данному раствору при 30 С затем добавляли S(-)-метилбензиламин (13,49 мл, 0,104 моль) в виде одной порции. Экзотермический подъем температуры реакции достигал 38 С, сопровождаясь интенсивным образовании белого осадка менее чем за 15,0 минут. Реакционную смесь затем нагревали в этилацетате при кипении с обратным холодильником в течение 10,0 мин и оставляли до достижения равновесия при комнатной температуре при перемешивании в течение ночи. Осадок затем отфильтровывали, получая полусухой, белый продукт, (2R)-2-(4-нитрофенил)пропановую кислоту, S(-)метилбензиламин (масса влажного осадка на фильтре = 25,43 грамма). Повторно суспендировали влажный осадок на фильтре в этилацетате (1600,0 мл) при кипении с обратным холодильником в течение 10,0 мин, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и фильтровали белый осадок, (2R)-2-(4-нитрофенил)пропановую кислоту, S(-)метилбензиламин (влажный осадок на фильтре = 21,02 грамма, ее=91,4%). Последнюю процедуру повторяли еще раз и сушили осадок при 40 С в вакуумной печи в течение 24,0 ч, (2R)-2-(4-нитрофенил) пропановая кислота, S(-)метилбензиламин, (18,02 г,55%, ее=95%); 1 Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц)1,31,-1,32 (д, 3 Н), 1,37-1,38 (д, 3 Н), 3,56-3,60 (м,1 Н), 4,18-4,20 (м, 1 Н), 7,27-7,53 (ароматический,7 Н), 8,09-8,12 (ароматический, 2 Н); 13 С ЯМР(2R)-2-(4-нитрофенил) пропановой кислоты,S(-)метилбензиламина (56,04 г, 0,177 моль) в хлористом метилене (400,0 мл) при комнатной температуре добавляли 1 н. HCl (300,0 мл), всю в виде одной порции, перемешивая в течение 45,0 минут. Нижний органический слой затем отделяли, сушили безводным сульфатом магния,фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, (2R)-2-(4-нитрофенил)пропановую кислоту, (34,58 г, 100%) в виде масла.(2R)-2-(4-нитрофенил)пропановую кислоту (8,12 г, 41,6 ммоль) и ТГФ (120,0 мл). К данному раствору добавляли 10,0 М борандиметилсульфид (10,56 мл, 105,66 ммоль) в течение 30,0 мин при комнатной температуре. Реакция является экзотермической с выделением газа(экзотермический подъем температуры можно контролировать скоростью прибавления раствора борана). Затем реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 5,0 ч, доводят до комнатной температуры и затем очень осторожно гасят насыщенным раствором карбоната калия (100,0 мл). Наблюдаемое во время гашения вспенивание можно контролировать скоростью добавления раствора карбоната. После 3,0 часового перемешивания верхний органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют хлористым метиленом (130,0 мл). Объединенный органический слой затем промывают насыщенным раствором соли (100,0 мл), сушат над безводным сульфатом магния,фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при 50 С, получая (2R)-2-(4 нитрофенил)пропан-1-ол (7,24 г, 96%); 1 Н ЯМР Схема II, стадия D: В трехгорлую круглодонную колбу, емкостью 250 мл, оборудованную механической мешалкой, капельной воронкой, термометром и обратным холодильником,загружали при комнатной температуре (2R)-2(4-нитрофенил)пропан-1-ол (2,0 г, 11,04 ммоль),фталимид (1,62 г, 11,04 ммоль), трифенилфосфин (4,3 г, 16,59 ммоль) и ТГФ (50,0 мл). К данному раствору добавляли DEAD (2,6 мл, 16,59 ммоль) в течение 5 мин (в конце прибавления экзотермическая реакция приводила к кипению смеси с обратным холодильником). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи для удобства, гасили водой (50,0 мл) и экстрагировали органические вещества хлористым метиленом (50,0 мл). 22 Органический слой затем сушили безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении при 50 С до получения масла (11,62 г). Фильтрование масла через слой силикагеля с использованием смеси 1:1 этилацетат/гексан (470,0 мл) и последующее концентрирование содержащих продукт фракций давало светло-желтый осадок. Осадок затем сушили в обычном вакууме при 40 С, получая 2-[(2R)-2-(4-нитрофенил)пропил]изоиндолин 1,3-дион (3,32 г, 96,9%); 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)1,50 (д, 3 Н, J=6,74 Гц), 3,45 (м, 1 Н), 3,893,95 (м, 2 Н), 7,5 (д, 2 Н), 7,67 (м, 2 Н), 7,68 (м,2 Н), 8,10 (д, 2 Н); 13 С ЯМР (CDCl3, 300 МГц)19,21, 38,90, 44,45, 123,59, 123,99, 128,50,131,86, 134,35, 151,13, 168,34. Получение (2R)-2-(4-нитрофенил)пропиламина. Схема II, стадия Е: В трехгорлую круглодонную колбу, емкостью 250 мл, оборудованную механической мешалкой, термометром,обратным холодильником и капельной воронкой, загружали 2-[(2R)-2-(4-нитрофенил)пропил]изоиндолин-1,3-дион (25,02 г, 80,6 ммоль) и толуол (200,0 мл). К данному раствору при комнатной температуре добавляли безводный гидразин (7,08 мл, 226,0 ммоль). Реакция была слабо экзотермической, смесь перемешивали в течение 45 мин, нагревали при 90 С-95 С до исчезновения исходного вещества. По окончании реакции образовывалось большое количество осадка. Охлаждали до комнатной температуры и перед фильтрованием охлаждали до 0 С. Концентрирование фильтрата давало (2R)-2-(4 нитрофенил) пропиламин (14,11 г, 97%) в виде масла; 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)1,01 (ушир.,1 Н), 1,27 (д, 3 Н, J= 6,4 Гц), 2,87 (м, 2 Н), 7,36 (д,2 Н), 8,14 (д, 2 Н); 13 С ЯМР (CDCl3, 300 МГц)19,03, 43,51, 49,21, 123,67, 128,09, 153,04. Получение [(2R)-2-(4-нитрофенил)пропил](18,2 мл, 130,4 ммоль). К данному раствору при 0 С добавляли изопропилсульфонилхлорид(8,92 мл, 63,9 ммоль) в течение 20 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили 1 н. НСl (150,0 мл). Нижний органический слой отделяли, сушили безводным сульфатом маг 23 ния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая [(2R)-2-(4 нитрофенил)пропил][(метилэтил)сульфонил] амин (14,11 г, 97%) в виде масла; 1 Н ЯМР Схема II, стадия G: В сосуд Парра емкостью 500 мл загружали[(2R)-2-(4 нитрофенил)пропил][(метилэтил)сульфонил] амин (14,45 г, 50,60 ммоль), 3 А EtOH (80,0 мл) и 10%P/C (4,0 г). Реакционную смесь затем гидрировали при комнатной температуре и давлении 55 фунтов/кв.дюйм в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через фильтр Hyflo и промывали осадок 3 А EtOH (100,0 мл). Затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая [(2R)-2-(4-нитрофенил)пропил][(метилэтил)сульфонил]амин Схема II, стадия Н: В трехгорлую круглодонную колбу, емкость 500 мл, оборудованную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и принудительной подачей азота,загружали [(2R)-2-(4-нитрофенил)пропил][(метилэтил)сульфонил] амин (12,02 г, 46,85 ммоль) и хлористый метилен (200,0 мл). К данному раствору в виде одной порции добавляли триэтиламин (6,53 мл, 46,85 ммоль). Раствор перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли по каплям неразбавленный 3,5 дифторбензоилхлорид (5,9 мл, 46,85 ммоль) в течение 20 мин. В конце прибавления экзотермический подъем температуры реакции приводил к кипению смеси с обратным холодильником. Перемешивали при комнатной температуре в течение недели для удобства. Гасили реакцию 1 н. НСl (100,0 мл) и отделяли нижний органический слой. Органический слой промывали 25%-ным раствором соли (70,0 мл) и сушили безводным сульфатом магния. Осадок отфильтровывали и концентрировали фильтрат до рыжеватого масла (20,0 24 г). К данному маслу добавляли при перемешивании смесь 1:1 этилацетат/гексан (125,0 мл). Образовывалось большое количество не совсем белого осадка. Затем осадок отфильтровывали,и осадок на фильтре промывали смесью 1:1 этилацетат/гексан (50,0 мл). Затем осадок сушили в обычной вакуумной печи при 40 С, получая(1 Н), 3,3-3,4 (м, 1 Н), 7,0 (триплет, 1 Н) , 7,20 (д,2 Н), 7,40 (д, 2 Н) , 7,60 (м, 2 Н), 8,19 (с, 1 Н) ; 13 С ЯМР (CDCl3, 300 МГц)17,19, 17,30, 19,75,41,03, 50,99, 54,15, 107,68, 107,86, 108,08,111,12, 111,33, 121,81, 128,59, 136,97, 138,77,140,51, 162,62, 162,71, 164,12, 164,61, 164,71. Пример 4. Альтернативное получение птолуолсульфоната [(2R)-2-(4-аминофенил)пропил][(метилэтил)сульфонил]амина. К механически перемешиваемому раствору 2-фенил-1-пропиламина (50,0 г, 0,370 моль,может быть получен способом, аналогичным описанному A. W. Weston, et al., J. Am. Chem.(денатурированным с 0,5% толуола) (4 50 мл) добавляли при комнатной температуре порциями L-яблочную кислоту (24,8 г, 0,185 моль),промывая смесью 90% этанол/Н 2 О (50 мл), получая после слабо экзотермической реакции прозрачный раствор. Данный раствор оставляли охлаждаться и через 30 мин наблюдалось появление белого осадка. Давали возможность протекать образованию осадка при медленном перемешивании в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали с отсасыванием в вакууме(денатурированным с 0,5% толуола) (2 х 100 мл), получая, после высушивания на воздухе, 30 г малата (2R)-2-фенилпропиламина в виде белого твердого вещества. Хиральный хроматографический анализ изопропилсульфонамидного производного свободного основания показал 84% ее. Данный малат (2R)-2-фенилпропиламина(300 мл) и нагревали до 78 С при медленном перемешивании, получая прозрачный бесцветный раствор. Раствор оставляли охлаждаться медленно до комнатной температуры в течение ночи. Выпадение осадка начиналось при 6065 С. Твердые вещества отфильтровывали и промывали при комнатной температуре 100% этанолом (2 х 50 мл), получая малат (2R)-2 25 фенилпропиламина (24,3 г, 32%) в виде белого кристаллического твердого вещества. Хиральный хроматографический анализ изопропилсульфонамидного производного свободного основания показал 96,5% ее. Получение (2R)-2-фенилпропиламина. К перемешиваемой суспензии малата (2R)2-фенилпропиламина (24,3 г, 0,0601 моль, непосредственно полученной выше) в СН 2 Сl2 (200 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре 1,0 н. раствор NaOH. Органическую фазу отделяли, экстрагировали насыщенным раствором соли (1 х 125 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая (2R)-2-фенилпропиламин (19 г) в виде прозрачного, бесцветного масла. Получение 2R)-2-фенилпропил)[(метилэтил)сульфонил]амина.(0,12 моль) и триэтиламина (24,3 г, 0,240 моль) в СН 2 Сl2 (140 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям раствор изопропилсульфонилхлорида(97%) (16,3 г, 0,118 моль) в СН 2 Сl2 (20 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 15 С. Остаточный изопропилсульфонилхлорид промывали СН 2 Сl2 (10 мл). Данный раствор перемешивали при 0 С в течение 1 ч и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь повторно охлаждали до 0 С перед добавлением по каплям при перемешивании 1 н. НСl (125 мл). Органическую фазу затем отделяли и промывали насыщенным водным растворомNаНСО 3 (1 х 125 мл) и органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении,получая 2R)-2-фенилпропил)[(метилэтил) сульфонил]амин (25,76 г, 90%) в виде желтого масла. Получение п-толуолсульфоната [(2R)-2-(4 аминофенил)пропил][(метилэтил)сульфонил] амина. К раствору 2R)-2-фенилпропил)[(метилэтил)сульфонил]амина (43,3 г, 0,179 моль) в трифторуксусной кислоте (344 мл) при комнатной температуре добавляли NаNО 3 (45,7 г, 0,538 моль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (1 л), промывали Н 2 О (2 х 300 мл) и отделяли. Органическую фазу опять разбавляли Н 2 О (150 мл) и гетерогенную смесь нейтрализовали твердым NаНСО 3 до тех пор, 004868 26 пока рН водного слоя не достигал 5,7. Органическую фазу концентрировали до получения масла (43 г), которое растворяли в 3 А этаноле(250 мл). Затем раствор гидрировали в течение ночи при давлении 50-60 фунтов/кв.дюйм над 7 г 5%-ного палладия-на-углероде. 1 Н ЯМР анализ аликвоты реакционной смеси указывал на завершение восстановления и присутствие 70% пара-изомера в региоизомерной смеси. Смесь фильтровали через целит (Celite), и фильтрат концентрировали до получения масла (41 г, 0,160 моль), которое впоследствии разбавляли ТГФ (125 мл). Данный раствор в ТГФ добавляли к раствору моногидрата птолуолсульфоновой кислоты (37 г, 0,195 моль) в смеси 1:1 (об/об) ТГФ/диэтиловый эфир. К данному прозрачному раствору добавляли диэтиловый эфир до начала помутнения. Примерно через 10 мин твердые вещества выпадали в осадок в виде плотной неперемешиваемой массы. Смесь дополнительно разбавляли диэтиловым эфиром (300 мл) и ТГФ (350 мл) и полученную суспензию фильтровали. Осадок на фильтре промывали смесью 2:5 (об/об) ТГФ/диэтиловый эфир (3 х 80 мл) и сушили осадок при пониженном давлении, получая п-толуолсульфонат Получение (2R)-2-фенилпропан-1-ола. В высушенную в печи трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, оборудованную механической мешалкой, термометром и капельной воронкой, при непрерывном токе азота загружали 2,0 М раствор триметилалюминия(65,6 мл, 131,2 ммоль) и толуол (75,0 мл). Реакционный раствор затем охлаждали до -60 С с использованием бани со смесью сухой лед/ацетон. К данному раствору затем добавляли R-стиролоксид, растворенный в 100,0 мл толуола, в течение 50,0 мин (реакция является полностью экзотермической и может контролироваться скоростью добавления субстрата). После перемешивания при данной температуре в течение 60,0 мин реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 4,0 ч. Очень осторожно в течение 90 минут проводили обратное гашение реакционной смеси при комнатной температуре в суспензии ТГФ (100,0 мл) и декагидрата сульфата натрия (46,0 г) (гашение было полностью экзотермическим с выделением газа). Образовавшийся осадок отфильтровали через фильтр Hyflo, затем концентрировали фильтрат, получая указанное в заголовке промежуточное соединение, (2R)-2 27 фенилпропан-1-ол, (11,03 г, 92,6%) в виде масла; 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)1,28-1,29 (д, 3 Н,J=6,9 Гц), 1,5 (ушир., 1 Н), 2,9-3,0 (м, 1 Н), 3,693,70 (д, 2 Н, J=6,64 Гц), 7,24-7,35 (ароматический); 13 С ЯМР (CDCl3, 300 МГц)18,31, 43,15,69,40, 127,38, 128,20, 129,26, 144,39. Получение 2-2R)-2-фенилпропил)изоиндолин-1,3-диона. В высушенную в печи трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, оборудованную механической мешалкой, термометром и капельной воронкой, при непрерывном токе азота загружали (2R)-2-фенилпропан-1-ол (2,0 мл,14,32 ммоль), фталимид (2,1 г, 14,32 ммоль),трифенилфосифин (5,63 г, 21,48 ммоль) и ТГФ(70,0 мл). К данному раствору при комнатной температуре затем добавляли раствор диэтилазодикарбоксилата (3,38 мл, 21,48 ммоль), растворенного в ТГФ (10,0 мл), в течение 15-20 мин (реакция является слабо экзотермической,температура поднимается до 50 С в конце прибавления, прозрачный раствор приобретает красноватый цвет). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К красному раствору добавляли воду (50,0 мл) и органический слой экстрагировали хлороформом (140,0 мл). Сушили органический раствор безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до получения масла. К данному маслу добавляли гептан (150,0 мл) при перемешивании. Осадок отфильтровывали, затем концентрировали фильтрат до получения масла. Фильтрование масла через слой силикагеля с помощью смеси 1:1 этилацетат/гексан и концентрирование фракций продукта давали указанное в заголовке промежуточное соединение, 2-2R)-2 фенилпропил)изоиндолин-1,3-дион, (4,27 г,96%) в виде масла, которое отверждалось при достижении равновесия при комнатной температуре; 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)1,3 (д, 3 Н),3,3-4,0 (м, 1 Н), 3,7-3,9 (м, 2 Н), 7,1-7,3 (аромат. м, 2 Н), 7,63-7,7 (аромат. м, 2 Н), 7,8-7,85 (аромат. м, 4 Н). Получение (2R)-2-фенилпропиламина. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, оборудованную механической мешалкой, термометром и капельной воронкой,загружали 2-2R)-2-фенилпропил)изоиндолин 1,3-дион (11,54 г, 43,49 ммоль), толуол (200,0 мл) и безводный гидразин (2,73 мл, 86,99 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3,0 ч и затем нагревали при 90 С-95 С в течение 2,0 ч. Суспензию охлаждали до комнатной температуры, отфильтровали осадки, затем концентрировали фильтрат, получая указанное в заголовке промежуточное соединение,(2R)-2 фeнилпpoпилaмин, (5,58 г, 94,9%) в виде масла; 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)1,21, (д, 3 Н) , 1,40 004868 28 1,60 (ушир., 2 Н), 2,68-2,80 (м, 1 Н) , 2,81-2,87 (м,2 Н) , 7,20 (м, 2 Н), 7,32 (м, 2 Н). Получение конечного указанного в заголовке соединения. К раствору (2R)-2-фенилпропиламина (1,2 г, 8,87 ммоль) в гексане (16,0 мл) добавляли триэтиламин (2,47 мл, 17,74 ммоль) и диметиламинопиридин (0,30 г, 2,47 ммоль). Охлаждали реакционную смесь до 5 С, затем добавляли раствор изопропилсульфонилхлорида (0,97 мл,8,69 ммоль), растворенного в хлористом метилене (6,0 мл), в течение 15 мин. Перемешивали в течение 45,0 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 120,0 мин. Гасили реакцию 1 н. НСl (20,0 мл) и экстрагировали органические вещества хлористым метиленом (25,0 мл). Органический слой сушили безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали фильтрат, получая конечное указанное в заголовке соединение 2R)-2 фенилпропил)[(метилэтил)сульфонил]амин,(1,93 г, 90,1%) в виде масла; 1 Н ЯМР (CDCl3,300 МГц)1,25 (д, 3 Н, J=6,9 Гц), 1,29 (д, 3 Н,J=6,9 Гц), 1,30 (д, 3 Н, J= 7,2 Гц), 2,98 (м, 1 Н),3,05 (м, 1 Н), 3,22 (м, 1 Н), 3,36 (м, 1 Н), 3,89(ушир., 1 Н), 7,23 (м, 2 Н), 7,34 (м, 2 Н) . Способность соединений формулы I потенцировать опосредованную реакцию глутаматного рецептора может быть определена с использованием флуоресцентных кальциевых индикаторных красителей (Molecular Probes,Eugene, Oregon, Fluo-3) и путем измерения вызванного глутаматом выделения кальция вGluR4 трансфектированных НЕK293 клетках,как подробно описано ниже. В одном испытании готовят 96-луночные планшеты, содержащие конфлюэнтные монослои НЕК 293 клеток, стабильно экспрессирующих GluR4B человека (подготовка описана в публикации заявки на Европейский патент ЕРА 1-583917). Тканевую культуральную среду в лунках затем отбрасывают и каждую лунку промывают один раз 200 мкл буфера (глюкоза,10 мМ, хлорид натрия, 138 мМ, хлорид магния,1 мМ, хлорид калия, 5 мМ, хлорид кальция, 5 мМN-[2-гидроксиэтил]пиперазин-N-[2-этансульфоновая кислота] 10 мМ, рН от 7,1 до 7,3). Затем планшеты инкубируют в течение 60 мин в темноте с 20 мкМ Fluo3-AM красителя (полученного от Molecular Probes Inc., Eugene,Oregon) в буфере в каждой лунке. После инкубирования каждую лунку промывают один раз 100 мкл буфера, добавляют 200 мкл буфера и планшеты инкубируют в течение 30 мин. Также следующим образом получают растворы для испытаний. С использованием буфера готовят 30 мкМ, 10 мкМ, 3 мкМ и 1 мкМ разведения тестируемого соединения из 10 мМ раствора тестируемого соединения в ДМСО. Получают 100 мкМ раствор циклотиазида, добавляя 3 мкл 100 мМ раствора циклотиазида к 3 мл бу 29 фера. Контрольный буферный раствор получают, добавляя 1,5 мкл ДМСО к 498,5 мкл буфера. Каждое испытание затем проводят следующим образом. 200 мкл контрольного буфера в каждой лунке сливают и заменяют 45 мкл контрольного буферного раствора. Получают базовую линию флуоресцентного измерения с использованием флуориметра FLUOROSKAN II(получен от Labsystems, Needham Heights, MA,USA, a Division of Life Sciences International Plc). Затем буфер удаляют и заменяют 45 мкл буфера и 4 5 мкл тестируемого соединения в буфере в соответствующих лунках. Проводят второе снятие флуоресцентных показаний по окончании 5 минутного инкубирования. Затем в каждую лунку добавляют 15 мкл 400 мМ раствора глутамата (конечная концентрация глутамата 100 мкМ) и проводят третье снятие показаний. Активность тестируемых соединений и растворов циклотиазида определяют путем вычитания второго показания из третьего (флуоресценция вследствие добавления глутамата в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения или циклотиазида) и выражают относительно усиления флуоресценции, продуцируемой 100 мкМ циклотиазида. В другом испытании НЕК 293 клетки, стабильно экспрессирующие GluR4 человека (полученные, как описано в публикации заявки на Европейский патент ЕР-А 1-0583917), используют в электрофизиологическом охарактеризовывании потенциаторов АМРА рецепторов. Межклеточный регистрирующий раствор содержит (в мМ): 140 NaCl, 5 KС 1, 10 HEPES, 1MgCl2, 2 СаСl2, 10 глюкоза, рН=7,4 с NaOH, 295 мОм-см-кг-1. Внутриклеточный регистрирующий раствор содержит (в мМ) : 140 CsCl, 1(этилен-бис(оксиэтиленнитрило)тетрауксусная кислота), рН=7,2 с CsOH, 295 мОм-см-кг-1. Для данных растворов регистрирующие пипетки имели сопротивление 2-3 М. Используя метод фиксированного напряжения смещения цельной клетки (Hamill et al., (1981), Pflugers Arch.,391: 85-100), фиксировали напряжение смещения для клеток при 60 мВ и вызывали контрольный ток в качестве ответной реакции на 1 мМ глутамата. Затем определяли ответную реакцию на 1 мМ глутамата в присутствии тестируемого соединения. Соединения считали активными в данном испытании, если при тестируемой концентрации 10 мкМ или менее они давали больше чем 10%ное увеличение значения тока, вызванного 1 мМ глутамата. Для определения эффективности тестируемых соединений увеличивали в полулогарифмических единицах концентрацию тестируемого соединения как в промывочном растворе, так и в совместно применяемом с глутаматом растворе, до тех пор, пока не наблюдался максимальный эффект. Собранные таким обра 004868 30 зом данные соответствовали уравнению Хилла,давая значение ЕС 50, показывающее эффективность тестируемого соединения. Обратимость активности тестируемого соединения определяли путем оценки контрольной ответной реакции на 1 мМ глутамата. Поскольку контрольная ответная реакция на глутаматный вызов восстанавливается, определяли потенцирование таких ответных реакций с использованием 100 мкМ циклотиазида, добавляя его как в промывочный раствор, так и в глутаматсодержащий раствор. Таким образом, может быть определена эффективность тестируемого соединения относительно эффективности циклотиазида. Было установлено, что соединения формулы Iа обладают превосходными показателями активности. Такие свойства позволяют усилить воздействие при сравнении, например, с упоминаемым в данном описании как N-[4-(1 метил-2-[(метилэтил)сульфонил]аминоэтил) фенил](2,4-дифторфенил)карбоксамид, которое описано в примере 196 публикации заявки на международный патент WO98/33496, опубликованной 6 августа 1998 г. В результате удается справляться более эффективно с подвергаемым лечению заболеванием. Например, более эффектно удается справляться с заболеванием при введении соединения формулы Iа, поскольку частота дозирования может быть уменьшена. При снижении частоты дозирования можно проводить лечение в течении ночи, когда пациент спит. Кроме того, более низкая частота дозирования могла бы облегчать согласие пациента с режимом лечения. Более конкретно, в табл. 1 приведено сравнение концентраций в плазме крови крысы дляN-[4-(1-метил-2-[(метилэтил)сульфонил]амино этил)фенил](2,4-дифторфенил)карбоксамида и N[4-1R)-1-метил-2-[(метилэтил)сульфонил]аминоэтил)фенил](3,5-дифторфенил)карбоксамида. Общая методика определения воздействия исследуемых соединений на плазму крови крыс Каждое соединение вводили в виде суспензии в носителе, состоящем из 5% этанола,95% смеси в воде по 0,5% каждого Полисорбата 80/натрий карбоксиметилцеллюлозы. Трем самцам крыс F-344 вводили дозировку перорально из расчета 30 мг/кг через желудочный зонд и собирали кровь в натрий-гепаринизированные контейнеры посредством пункции орбитальной вены при анестезии изофураном через 0,5, 1 и 2 ч после введения. Образец конечной временной точки, составлявшей 6 ч, собирали посредством сердечной пункции. Образцы плазмы крови собирали после короткого центрифугирования и замораживали при -70 С до анализа. Образцы плазмы крови анализировали с помощью ЖХ/МС с использованием стандартов, получен 31 ных добавлением к плазме крови исследуемых соединений. Таблица 1. Концентрации в плазме крови крыс после введения дозы 30 мг/кг 1. Время Концентрация КонцентрацияB=N-[4-1R)-1-метил-2-[(метилэтил) сульфонил]аминоэтил)фенил](3,5-дифторфенил)карбоксамид В табл. 2 приведена площадь под кривой(ППК), максимальная концентрация исследуемого соединения (Смакс) и время, за которое достигалась максимальная концентрация (tмакс) для:N-[4-1R)-1-метил-2-[(метилэтил)сульфонил]аминоэтил)фенил](3,5-дифторфенил)карбоксамида. Таблица 2. Фармакокинетические параметры,полученные для крыс после перорального введения в дозе 30 мг/кг 1. 2B=N-[4-1R)-1-метил-2-[(метилэтил) сульфонил]аминоэтил)фенил](3,5-дифторфенил)карбоксамид В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулыIа или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Фармацевтические композиции получают известными способами с использованием хорошо известных и легко доступных ингредиентов. При получении композиций по настоящему изобретению активный ингредиент обычно смешивают с носителем или разбавляют носи 2 32 телем, или включают в носитель, и они могут быть в виде капсулы, саше, в бумажном или другом контейнере. Когда носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое выступает в качестве носителя, эксципиента или среды для активного ингредиента. Композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок для рассасывания, саше, крахмальных капсул,эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей, мазей, содержащих, например, до 10% по весу активного соединения,твердых или мягких желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков. Некоторые примеры подходящих носителей, эксципиентов и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит,крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция,альгинаты, трагантовую камедь, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу,поливинилпирролидон, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Рецептуры дополнительно могут включать смазывающие агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консерванты, подсластители или вкусовые агенты. Композиции по изобретению могут быть составлены таким образом, что они будут обеспечивать быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, с применением способов, хорошо известных в данной области. Композиции предпочтительно получают в виде единичной дозированной формы, где каждая дозировка содержит примерно от 150 микрограммов до примерно 150 мг активного ингредиента, предпочтительно примерно от 150 микрограммов до примерно 30 мг активного ингредиента и наиболее предпочтительно примерно от 150 микрограммов до примерно 1 мг активного ингредиента. Как использовано в данном описании, термин активный ингредиент относится к соединению, включенному в объем формулы I, такому как N-[4-1R)-1 метил-2-[(метилэтил)сульфонил]аминоэтил) фенил](3,5-дифторфенил)карбоксамид. Термин единичная дозированная форма относится к физически дискретной единице, подходящей для разового дозирования пациенту, каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанного для получения желаемого терапевтического действия, в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем, разбавителем или эксципиентом. Компоненты рецептуры объединяют вместе в соответствии со стандартной практикой и с помощью способов, хорошо известных обычному специалисту в данной области, с использованием обычных методов рецептурирования и изготовления. Следующие при 33 меры композиций являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения каким-либо образом объема изобретения. Реагенты и исходные вещества легко доступны обычному специалисту в данной области. Рецептура Твердые желатиновые капсулы получают с использованием следующих ингредиентов, получая капсулы, содержащие 0,15 мг, 1 мг, 5 мг и 30 мг мг/ мг/ мг/ мг/ капсула капсула капсула капсулаN-[4-1R)-1-метил-2-[(метилэтил)сульфонил]аминоэтил)фенил](3,5-дифторфенил)карбоксамид смешивают с лактозой, которую гранулируют влажным способом с использованием повидона и полисорбата 80. Влажный гранулят затем шлихтуют и сушат. Сухой гранулят измельчают и затем смешивают со стеаратом магния. Данным конечным составом затем наполняют твердые желатиновые капсулы. Как использовано в данном описании, термин пациент относится к млекопитающему,такому как мышь, морская свинка, крыса, собака или человек. Следует понимать, что предпочтительным пациентом является человек. Термин лечение (или проведение курса лечения), как он использован в данном описании, включает его общепринятое значение, которое охватывает предотвращение, профилактику, ограничение и замедление, остановку или обращение прогрессирования конечного симптома. Как таковые, способы данного изобретения охватывают как терапевтическое, так и профилактическое введение. Как использовано в данном описании, термин эффективное количество относится к количеству или дозе соединения, при введении пациенту единичной или многократной дозы,которое обеспечивает желаемое действие для пациента при диагностике или лечении. Эффективное количество легко может быть определено врачом-диагностом, как специалистом в данной области, с использованием известных методов и с учетом результатов, полученных при аналогичных обстоятельствах. При определении эффективного количества или дозы вводимого соединения лечащим врачом рассматривается ряд факторов, включая, но не ограничиваясь ими: вид млекопитающего, его 34 размер, возраст и общее состояние здоровья; конкретное имеющееся заболевание; степень или наличие, или серьезность заболевания; индивидуальную ответную реакцию пациента; конкретное водимое соединение; способ введения; характеристики биодоступности вводимого препарата; выбранный режим дозировки; применение сопутствующего лечения; и другие относящиеся к делу обстоятельства. Например,типичная дневная доза может содержать примерно от 150 микрограммов до примерно 150 мг активного ингредиента. Соединения можно вводить с использованием множества путей, включая пероральный, ректальный, чрескожный,подкожный, внутривенный, внутримышечный,буккальный или внутриназальный способы введения. Альтернативно, соединение можно вводить в виде непрерывного вливания. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. 4. Способ потенцирования функции глутаматного рецептора у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли. 5. Способ лечения депрессии у пациента,включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли. 6. Способ лечения шизофрении у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли. 7. Способ лечения расстройства познавательной способности у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы 36 или его фармацевтически приемлемую соль,содержащееся внутри указанного упаковочного материала, где указанный упаковочный материал содержит этикетку, которая указывает, что указанное соединение можно использовать для лечения по крайней мере одного из следующего: болезни Альцгеймера, шизофрении, недостатка познавательной способности, связанного с шизофренией, депрессии и расстройства познавательной способности. 10. Изделие по п.9, где указанная этикетка показывает, что указанное соединение можно использовать для лечения болезни Альцгеймера. 11. Изделие по п.9, где указанная этикетка показывает, что указанное соединение можно использовать для лечения шизофрении. 12. Изделие по п.9, где указанная этикетка показывает, что указанное соединение можно использовать для лечения депрессии. 13. Изделие по п.10, где указанная этикетка показывает, что указанное соединение можно использовать для лечения недостатка познавательной способности, связанного с шизофренией. 14. Применение соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли. 8. Способ получения соединения формулыIа для получения лекарственного средства для потенцирования функции глутаматного рецептора. 15. Применение соединения формулы включающий нитрование сульфонамида (5) для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера. 16. Применение соединения формулы обработку п-аминопроизводного (7) подходящей кислотой, затем обработку подходящим основанием, и затем обработку 3,5 дифторбензоилхлоридом. 9. Изделие, включающее упаковочный материал и соединение формулы для получения лекарственного средства для лечения шизофрении. 17. Применение соединения формулы для получения лекарственного средства для лечения недостатка познавательной способности,связанного с шизофренией. или его фармацевтически приемлемая соль для потенцирования функции глутаматного рецептора. или его фармацевтически приемлемая соль для получения лекарственного средства для потенцирования функции глутаматного рецептора.
МПК / Метки
МПК: C07C 311/05, A61K 31/18
Метки: производные, сульфонамида
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/20-4868-proizvodnye-sulfonamida.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные сульфонамида</a>
Предыдущий патент: Замещенные пиримидиноновые соединения, композиция и способ лечения, ингибирования или предупреждения тромботических состояний у млекопитающих
Следующий патент: Минеральная вата и способ ее получения
Случайный патент: Волокнистые материалы и композиции