Соединение гуанидинобензойной кислоты

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и к фармацевтической композиции, содержащей это соединение для предупреждения или лечения болезней почек. Изобретение также относится к способу предупреждения или лечения болезней почек, включающему введение субъекту эффективного количества указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединению гуанидинобензойной кислоты, которое пригодно в качестве активного ингредиента фамацевтической композиции, например фармацевтической композиции для лечения почечной недостаточности. Предпосылки создания изобретения Терапию путем безбелковой диеты в случае хронической болезни почек (которую в дальнейшем будут называть CKD) применяют в течение длительного времени. Механизм до сих пор не выяснен, однако предполагают (1) снижение общего количества азотсодержащих соединений, образующихся из белка, и уменьшение гломерулярной нагрузки, (2) подавление продуцирования уремических токсинов, которые вызывают ренальное повреждение, (3) подавление аккумуляции фосфора или калия, (4) подавление продуцирования кислот и т.п. путем ингибирования потребления получаемого с пищей белка. В последние годы доказано воздействие терапии путем безбелковой диеты на ингибирование прогрессированияCKD согласно некоторым клиническим исследованиям a) "The New England Journal of Medicine", 1989,т. 321,26, стр. 1773-1777; (b) "The Lancet", 1991, т. 337,8753, стр. 1299-1304; (с) "American Journalof Kidney-Diseases", 2003, т. 41,3, стр. S31-S34) и установлено в руководствах (Japan Society of Nephrology, "Evidence-Based CKD Guidelines 2009", 2009, стр. 40-49). Недавно предположено, что терапия путем безбелковой диеты предотвращает не только прогрессирование CKD, но и также диабетическую нефропатию, хронический нефрит, нефроз, "подагрическую" почку, гепатическую энцефалопатию и т.п. и, таким образом, является в настоящее время клинически применимой. Однако известно, что, так как терапия, при рассмотрении с одной точки зрения, требует специализированого знания, необходима тесная кооперация между врачом, специалистом в области диетотерапии и пациентом, и дополнительно, так как сама безбелковая диета представляет собой специальную диету, она является трудной для осуществления на практике диетой. С другой стороны, известно, что соединение, ингибирующее трипсин, который является одним из ферментов, классифицируемых как серинпротеаза, пригодно в случае заболеваний, вовлекающих в патологический процесс этот фермент, таких как панкреатит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, и камостатмезилат (который в дальнейшем будут называть камостат) (А) (патентный документ 1) в настоящее время используют в клинической практике в случае хронического панкреатита и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Далее также сообщалось, что камостат снижает выделение мочевого белка в случае животных моделей с сахарным диабетом ("Nephron", 1996, т. 74,4, стр. 709-712). В дополнение, также сообщалось, что трипсин вовлекается в пролиферацию вирусов гриппа, так как необходимо, чтобы гемагглютинин (НА) на поверхности вируса был расщеплен на две субъединицы НА 1 и НА 2 посредством трипсина в эпителии дыхательных путей или слизистом кишечном эпителии,чтобы получить инфективность вируса, однако за счет ингибирования трипсина расщепление этого НА подавляется, и вирус теряет инфективность, в соответствии с чем подавляется пролиферация. Следовательно, соединение, ингибирующее трипсин, также может быть использовано в качестве противогриппозного лекарственного средства ("Antiviral Research", 2011, том 92,1, стр. 27-36; (b) "Protease Groupsof Individuals which Determine Susceptibility to Infection of Influenza Virus and Pathogenesis of InfluenzaAssociated Encephalopathy", "The Japanese Journal of Pharmacology", 2003, т. 122, стр. 45-53). В качестве соединения, оказывающего ингибирующее трипсин воздействие, другого, чем камостат,сообщалось о соединении (В) (патентный документ 2), соединении (С) (патентный документ 3), соединении (D) (патентный документ 4), соединении (Е) (патентный документ 5), соединении (F)(патентный документ 6), соединении (G) (патентный документ 7) и соединении (Н) (патентный документ 8). Однако в этих документах не раскрыто соединение формулы (I) или его соль согласно настоящей заявке, как описано далее в настоящем документе.(В формуле (С) А означает -N(R1,R2) или т.п., и R1 и R2, каждый, означает Н, низший алкил, имеющий 1-8 атомов углерода, аралкил, который может иметь заместитель, или т.п. В формуле (D) X означает атом кислорода или атом серы, и R означает -C(O)N(R1)-(CH2)m- (1-азабицикло[3,3,0]октан-5-ил) или т.п. В формуле (Е) R1 означает атом водорода или атом галогена, и R2 означает -OCOR или т.п. В формуле (F) А означает (СН 2)n или стирольную группу, R2 означает -NH (CH2)nCOOR4, -NHCH-(-R5)-COOR4, -NHC6H4-(СН 2)p-COOR4 или т.п., n означает 0-5, р означает целое число, равное 0 или 1, R4 означает атом водорода, низший алкил или замещенную или незамещенную бензильную группу, R5 означает замещенную или незамещенную бензильную группу, метоксикарбонилметильную группу, и заместитель замещенной бензильной группы представляет собой атом галогена, нитрогруппу, низшую алкильную группу,гидроксигруппу, алкоксигруппу, имеющую 2-6 атомов углерода, или т.п. В формуле (G) X означает низший алкилен или т.п., Y означает карбонильную группу или т.п., А означает -NR6R7, причем R6 и R7 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый означает атом водорода, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель, или т.п., или R6 и R7 могут быть связаны друг с другом с образованием циклической аминогруппы, которая может иметь заместитель. В формуле (Н) R2 означает замещенную фенильную группу или т.п., и R3 означает любой из различных заместителей. В отношении других символов ссылаются на соответствующие патентные публикации. Кроме того, в качестве гуанидинового соединения, обладающего эффектом ингибирования в отношении продуцирования и высвобождения воспалительных цитокинов, сообщалось о соединении (J) (патентный документ 9). где R означает гуанидиновую группу, амидиновую группу или т.п., каждый А 1, А 2 и А 3 представляет собой связь или т.п., L означает ариленовую группу или т.п., X означает -СОО- или т.п., М означает ариленовую группу, двухвалентную гетероциклическую группу, которая имеет по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы или атома кислорода, и которая может образовывать конденсированный цикл или т.п., R5 означает атом водорода или т.п., R6 означает -CR12R13-(CH2)m-R11 или т.п., R12 и R13 означают атом водорода или т.п., R11 означает -COOR16, где R16 означает атом водорода или т.п. В отношении других символов ссылаются на соответствующие патентные публикации. Однако не раскрыто или не предложено конкретное соединение в качестве соединения формулы (I) или его соли согласно настоящей заявке, как описано далее в данных документах. Аналогичные технические решения Патентные документы Патентный документ 1: JP-A-52-089640; Патентный документ 2: JP-A-57-053454; Патентный документ 3: публикация Международной заявки WO 1994/013631; Патентный документ 4: JP-А-7-053500; Патентный документ 5: публикация Международной заявки WO 1991/018869; Патентный документ 6: JP-A-8-048664; Патентный документ 7: публикация Международной заявки WO 2011/071048; Патентный документ 8: публикация Международной заявки WO 1997/037969; Патентный документ 9: JP-A-9-0124571. Раскрытие данного изобретения Проблемы, решаемые данным изобретением Получают соединение гуанидинобензойной кислоты, которое является пригодным в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, например фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения заболеваний почек. Способы решения данных проблем Потребляемые во время приема пищи белки расщепляются различными протеазами в двенадцатиперстной кишке и кишечнике и в результате абсорбируются в виде аминокислот или пептидов. Трипсин, продуцируемый в поджелудочной железе и выделяемый в тонкую кишку при протеолитическом процессе, является особенно важным протеолитическим ферментом. Далее за счет подавления фермента полагают, что может быть имитирован статус безбелковой диеты, при котором подавляется вызываемый диетой протеолиз и также подавляется абсорбция. То есть, полагают, что ингибитор трипсина, который действует в кишке, потенциально может быть использован в качестве агента, заменяющего терапию путем безбелковой диеты. В этом отношении авторы настоящего изобретения провели обширные исследования относительно соединений, обладающих ингибирующей трипсин активностью. В результате, авторы данного изобретения обнаружили, что соединение гуанидинобензойной кислоты согласно настоящему изобретению обладает ингибирующей трипсин активностью и является пригодным для предупреждения и лечения заболеваний почек в качестве агента, заменяющего терапию путем безбелковой диеты, таким образом завершая настоящее изобретение. Конкретно, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли и к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль и эксципиент. где цикл А представляет собой следующую формулу (а), (b) или (с):R1 являются одинаковыми или отличными друг от друга и означают низший алкил, галоген или-ОН,R2 означает Н, (низший алкил, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем,выбранным из группы, состоящей из галогена, -СО 2 Н, -ОН, -О-низшего алкила, циклоалкила, который может быть замещен, арила, который может быть замещен, ароматического гетероцикла, который может быть замещен, и неароматического гетероцикла, который может быть замещен), циклоалкил, который может быть замещен, арил, который может быть замещен, ароматический гетероцикл, который может быть замещен, неароматический гетероцикл, который может быть замещен, или -С(О)-низший алкиленарил, который может быть замещен,L1 означает -Y1-низший алкилен-Y2- или -С(О)-N(R6)-, и, когда цикл А имеет формулу (b) или формулу (с), L1 также может означать -С(О)-,L2 означает -(низший алкилен, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем,выбранным из группы, состоящей из галогена, -СО 2 Н, -ОН, -О-низшего алкила, циклоалкила, который может быть замещен, арила, который может быть замещен, ароматического гетероцикла, который может быть замещен, и неароматического гетероцикла, который может быть замещен), -Y3-циклогександиилY4- или -Y3-фенилен-Y4-, и L2 может быть комбинирован с атомом азота, связанным с ним, и группой R2 у атома азота с образованием циклической аминогруппы, которая может быть замещена,R3 означает Н, низший алкил, который может быть замещен галогеном, галоген, -ОН, -О-низший алкил, циклоалкил, арил, ароматический гетероцикл или неароматический гетероцикл, при условии, что,когда -L2-N(R2)-L1- означает -(СН 2)n-NH-C(О)-(CH2)n-, -CH(-Rz) -NH-C(O)-(СН 2)n- или (СН 2)r-фениленNH-С(О) -(СН 2)n- (где все n являются одинаковыми или отличными друг от друга и означают целое число от 0 до 5, r означает 0 или 1, Rz означает бензил или -СН 2-С(О)-ОСН 3, и бензил может иметь замести-3 025164 тель(и), выбранный из группы, состоящей из галогена, нитрогруппы, низшего алкила, -ОН и -О-низшего алкила), и R3 означает группу, другую, чем Н,R4 являются одинаковыми или отличными друг от друга и означают низший алкил, который может быть замещен галогеном, галоген, -ОН, -О-низший алкил, циклоалкил, арил, ароматический гетероцикл или неароматический гетероцикл,R5 означает Н или низший алкил,R6 означает Н или низший алкил,X1, X2 и X3 являются одинаковыми или отличными друг от друга и означают СН или N, при условии, что по меньшей мере один из X1,X2 и X3 означает N,Y1 означает связь или -С(О)-,Y2 означает связь, -N(R6)- или -С(О)-N(R6)-,Y3 являются одинаковыми или отличными друг от друга и означают связь или низший алкилен,Y4 являются одинаковыми или отличными друг от друга и означают связь, низший алкилен или-С(О)-,m означает целое число от 0 до 4,р означает целое число от 0 до 3, иq означает целое число от 0 до 4. Кроме того, если не указано иное, в случае, где символы формулы в описании настоящего изобретения также используются в другой химической формуле, те же самые символы имеют те же самые значения. В формуле (I), например, в случае, где цикл А имеет формулу (а), соединение представляет собой соединение следующей формулы (II) или его соль. В формуле (I), например, в случае, где L1 означает -Y1-низший алкилен-Y2-, соединение представляет собой соединение следующей формулы (III) или его соль. где Lz означает низший алкилен. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения болезней почек (почечная недостаточность, диабетическая нефропатия, хроническая нефропатия, нефроз, "подагрическая" почка и т.п.) и связанных с трипсином заболеваний (панкреатит,гастроэзофагеальное рефлюксное заболевание, печеночная энцефалопатия, грипп и т.п.), содержащей соединение формулы (I) или его соль. Далее фармацевтическая композиция включает агент для предупреждения и/или лечения болезней почек (почечная недостаточность, диабетическая нефропатия, хроническая нефропатия, нефроз, "подагрическая" почка и т.п.) и связанных с трипсином заболеваний (панкреатит, гастроэзофагеальное рефлюксное заболевание, печеночная энцефалопатия, грипп и т.п.), содержащий соединение формулы (I) или его соль. В дополнение, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли для получения фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения болезней почек или связанных с трипсином заболеваний; соединению формулы (I) или его соли для предупреждения и/или лечения болезней почек или связанных с трипсином заболеваний; и способу предупреждения и/или лечения болезней почек или связанных с трипсином заболеваний, включающему введение эффективного количества соединения формулы (I) или его соли субъекту. Далее, термин "субъект" означает человека или другого млекопитающего, нуждающегося в таком предупреждении или лечении, и в определенном варианте осуществления, человека, нуждающегося в таком предупреждении или лечении. Эффекты данного изобретения Соединение формулы (I) или его соль обладает ингибирующей трипсин активностью и может быть использовано в качестве агента для предупреждения и/или лечения болезни почек, в качестве агента,заменяющего терапию путем безбелковой диеты, и в качестве агента для предупреждения и/или лечения связанных с трипсином заболеваний, например, панкреатита, гастроэзофагеального рефлюскного заболе-4 025164 вания, печеночной энцефалопатии, гриппа и т.п. варианты осуществления данного изобретения Далее настоящее изобретение будет описано подробно. В описании настоящего изобретения термин "низший алкил" относится к алкилу с линейной или разветвленной цепью, имеющему 1-6 атомов углерода (который в дальнейшем просто упоминают как С 1-6), примеры которого включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил и гексил, или т.п.; в дополнительном варианте осуществления C1-3 алкил; еще в одном дополнительном варианте осуществления метил, этил, пропил и изопропил; еще в одном дополнительном варианте осуществления метил или этил; еще в одном дополнительном варианте осуществления метил и еще в одном дополнительном варианте осуществления этил. "Низший алкилен" представляет собой двухвалентную группу, образованную путем удаления любого атома водорода от"низшего алкила", примеры которого включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, метилметилен, диметилметилен, этилметилен, изобутилметилен, метилэтилен, диметилэтилен, этилэтилен, метилтетраметилен, метилтриметилен, диметилтетраметилен и т.п.; в дополнительном варианте осуществления метилен и этилен; еще в одном дополнительном варианте осуществления метилен; и еще в одном дополнительном варианте осуществления этилен. Термин "низший алкенилен" относится к С 2-6-алкенилену с линейной или разветвленной цепью,примеры которого включают винилен, этилиден, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, 1,3 бутадиенилен, 1,3-пентадиенилен и т.п.; в дополнительном варианте осуществления С 2-4-алкенилен; и еще в одном дополнительном варианте осуществления винилен и этилиден. Термин "циклоалкил" относится к насыщенной углеводородной циклической группе, имеющей 3-10 членов цикла, в которой циклоалкил может иметь мостиковую связь и может быть конденсирован с бензольным кольцом, и часть связей может быть ненасыщенной, конкретные примеры которого включают циклопропил, циклобутил,циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил, циклогексенил, инданил, инденил и т.п.; в дополнительном варианте осуществления к насыщенной углеводородной циклической группе,имеющей 3-6 членов цикла; еще в одном дополнительном варианте осуществления циклопропил, циклопентил и циклогексил; и еще в одном дополнительном варианте осуществления циклогексил. Термин "арил" относится к от моноциклической до трициклической ароматической углеводородной циклической группе, имеющей 6-14 атомов углерода, и конкретно к фенилу, нафтилу, антранилу и т.п.; в дополнительном варианте осуществления фенилу; и еще в одном дополнительном варианте осуществления, нафтилу. "Ароматический гетероцикл" представляет собой ароматическую моноциклическую гетерогруппу, имеющую 5-6 членов цикла, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О,N и S, в качестве составляющего цикл атома, или ароматический бигетероцикл, образованный путем конденсирования ароматического моногетероцикла с бензольным кольцом или тиофеновым кольцом,конкретные примеры которого включают пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил,тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразил, индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензоимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиенопиридил, тиенопиримидинил, тиенопиразил и т.п.; в определенном варианте осуществления ароматический моногетероцикл; в дополнительном варианте осуществления ароматический бигетероцикл; еще в одном дополнительном варианте осуществления тиенил, имидазолил, тиазолил, оксадиазолил, тетразолил, индолил, пиридил, хинолил или изохинолил; еще в одном дополнительном варианте осуществления тиенил, тиазолил, пиридил, хинолил, тиенил, имидазолил или индолил; еще в одном дополнительном варианте осуществления тиенил, тетразолил, оксадиазолил или хинолил; и еще в одном дополнительном варианте осуществления хинолил."Неароматический гетероцикл" представляет собой неароматическую гетероциклическую группу,имеющую 3-7 членов цикла, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S, в качестве составляющего цикл атома, и неароматический гетероцикл может быть комбинирован с бензольным кольцом, тиофеновым кольцом или циклогексановым кольцом с образованием конденсированного цикла, и часть связей может быть ненасыщенной. Далее атом серы, который является составляющим цикл атомом, может быть окислен. Неароматический гетероцикл также может быть замещен оксогруппой. Конкретные примеры неароматического гетероцикла включают азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, оксетанил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиетанил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, 1,1-диоксидотетрагидротиопиранил, оксазолидинил, тиазолидинил,1,1-диоксидотиазолидинил, изооксазолидинил, изотиазолидинил, 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолинил, 5 оксо-1,2,4-оксадиазолинил, 1,1-диоксидоизотиазолидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил,1,1-диоксидотиоморфолинил, диоксанил, индолинил, изоиндолинил, дигидрохинолил, тетрагидрохинолил, дигидроизохинолил, тетрагидроизохинолил, декагидроизохинолил, тетрагидротиенопиридил, тетрагидробензоазепин, тетрагидробензодиазепин, дигидробензофурил, дигидробензотиенил, дигидробензопиранил, дигидробензотиопиранил, дигидробензодиоксинил, бензодиоксолил и т.п.; в дополнительном варианте осуществления пирролидинил, тетрагидроизохинолил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолинил, пиперидинил, морфолинил и тетрагидропиранил; и еще в одном дополнительном варианте осуществления пирролидинил, пиперидинил, морфолинил и тетрагидропиранил. "Циклическая аминогруппа" представляет собой неароматическую гетероциклическую группу, имеющую атом азота из вышеуказанных "неарома-5 025164 тических гетероциклов", которая имеет связывающее "плечо" у атома азота, и конкретные примеры включают пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азепан-1-ил, оксазолидин-3-ил, тиазолидин-3-ил, 1,1 диоксидотиазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, изотиазолидин-2-ил, 1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил,пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил, индолин-1-ил, изоиндолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинол:ин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, декагидрохинолин 1-ил, декагидрохинолин-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-5-ил и т.п.; в дополнительном варианте осуществления пирролидин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил; и еще в одном дополнительном варианте осуществления пирролидин-1-ил и 1,2,3,4 тетрагидроизохинолин-2-ил. Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или иоду; и в дополнительном варианте осуществления к фтору или хлору. В варианте осуществления термином "фенилен" охвачены 1,2-фенилен, 1,3 фенилен и 1,4-фенилен и в варианте осуществления термином "циклогександиил" охвачены циклогексан-1,2-диил, циклогексан-1,3-диил и циклогексан-1,4-диил."Биологический эквивалент -СО 2 Н" представляет собой другой атом или атомную группу, имеющие общие биологические свойства, эквивалентные -СО 2 Н, которые способны высвобождать кислотные протоны. Примеры этих эквивалентов включают -C(O)-NH-OH, -C(O)-NH-O-низший алкил, -C(O)-NHCN, -С(O)-NH-SO2-низший алкил, С(О)-NH-SO2-N(низший алкил)2 или тетразолил, оксадиазолонил, оксадиазолтионил и оксатиадиазолил, тиадиазолонил, триазолтионил, гидроксиизоксазолил; в дополнительном варианте осуществления -С(О)-NH-SO2-низший алкил, -С(О)-NH-SO2-N(низший алкил)2, или тетразолил и т.п.; и еще в одном дополнительном варианте осуществления тетразолил. В описании настоящего изобретения выражение "который может быть замещен" означает незамещение или замещение с помощью 1-5 заместителей. Далее, относительно имеющегося множества заместителей, заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Примеры заместителя в случае "циклоалкила, который может быть замещен", "арила, который может быть замещен", "ароматического гетероцикла, который может быть замещен", "неароматического гетероцикла, который может быть замещен" в R2 формулы (I) и в случае "циклоалкила, который может быть замещен", "арила, который может быть замещен", "ароматического гетероцикла, который может быть замещен", "неароматического гетероцикла, который может быть замещен" и "циклической аминогруппы, которая может быть замещена" в L2 включают заместители, выбранные из группы D1. Группа(1) галоген,(2) -ОН и -О-низший алкил,(3) -SH и -S-низший алкил,(4) -S(O)-низший алкил и -S(О)2-низший алкил,(5) -CN,(6) -NO2,(7) -NH2, -NH-(низший алкил) и -N-(низший алкил)2,(8) -С(О)-низший алкил,(9) -C(O)-NH2, -С(О)-NH-(низший алкил) и -С(О)-N(низший алкил)2,(10) -О-С(О)-низший алкил,(11) циклоалкил, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, -O-низшего алкила, галогена и -ОН,(12) арил, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, -O-низшего алкила, галогена и -ОН,(13) ароматический гетероцикл, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, -О-низшего алкила, галогена и -ОН,(14) неароматический гетероцикл, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, -O-низшего алкила, галогена и -ОН,(15) -С(О)-низший алкилен-NH2, -С(О)-низший алкилен-NH(низший алкил) и -С(О)-низший алкилен-N(низший алкил)2,(16) -С(О)-О-низший алкил и -СО 2 Н или его биологический эквивалент,(17) -NH-S(O)2-NH2 и(18) -О-(арил, который может быть замещен -СО 2 Н),(19) -оксо, и(20) низший алкил, -О-низший алкил и низший алкенил, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей, описанных в(1)-(18) выше. Другой вариант осуществления группы D1 включает:(1) галоген,(2) -ОН,(3) -О-низший алкил,(4) ароматический гетероцикл, который может быть замещен -ОН,-6 025164(6) низший алкил и -О-низший алкил, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей, описанных в (1)-(5) выше. Дополнительный вариант осуществления группы D1 включает:(1) галоген,(2) -ОН,(3) -О-низший алкил,(4) ароматический гетероцикл, который может быть замещен -ОН,(5) -СО 2 Н,(6) низший алкил, который может быть замещен галогеном, и(7) -О-низший алкилен-СО 2 Н. Примеры конкретных соединений, к которым относится настоящее изобретение, включают следующие соединения:N-(6-[(4-карбамимидамидобензоил)окси]хинолин-2-илкарбонил)-N-[4-(карбоксиметил)бензил]глицин,или их соли. Соли вышеуказанных соединений представляют собой фармацевтически приемлемые соли и могут принимать форму аддитивной соли с кислотой или соли с основанием, в зависимости от типа заместителей. Конкретные примеры этих солей включают аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота,дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота,этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п., и соли с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий,-7 025164 магний, кальций, алюминий и т.п., или с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин,этаноламин, лизин, орнитин и т.п., соли с различными аминокислотами или производными аминокислот,такими как ацетиллейцин и т.п., аммониевые соли и т.д. Предпочтительно настоящее изобретение относится к 3-[(3-4-[(4-карбамимидамидобензоил)окси]-2-хлорфенилпропаноил)(карбоксиметил)амино]метилбензойной кислоте, или 4- [(3-4[(4-карбамимидамидобензоил)окси]-2-хлорфенилпропаномл)(карбоксиметил)амино]метилтиофен-2 карбоновой кислоте,или 4-([4-[(4-карбамимидамидобензоил)окси]-2-хлорфенил(метил)карбамоил](карбоксиметил)аминометил)тиофен-2-карбсновой кислоте. Более предпочтительно настоящее изобретение относится к монометансульфонату 3-[(3-4-[(4-карбамимидамидобензоил)окси]-2 хлорфенилпропаноил)(карбоксиметил)амино]метилбензойной кислоты или гидрохлориду 4-([4-[(4 карбамимидамидобензоил)окси]-2-хлорфенил(метил)карбамоил](карбоксиметил)аминометил)тиофен 2-карбоновой кислоты. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения болезней почек, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 и фармацевтически приемлемый эксципиент. Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для получения фармацевтической композиции для предупреждения или лечения болезней почек. Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для предупреждения или лечения болезней почек. Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения болезней почек,включающему введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Способы получения Соединения формулы (I) и его соли может быть получено, используя характеристики, основанные на базовой структуре или типе его заместителей, и путем применения различных известных способов синтеза. Во время получения замещение релевантной функциональной группы пригодной защитной группой (группа, которая может быть легко превращена в релевантную функциональную группу), на стадии от исходного вещества до промежуточного продукта, в некоторых случаях по технологии получения может быть эффективным в зависимости от типа функциональной группы. Защитная группа для такой функциональной группы может включать, например, защитные группы, описанные в руководстве"Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" (40-е изд., 2006), P.G.M. Wuts and T.W. Greene, и одна из них может быть выбрана и использована, при необходимости, в зависимости от условий реакции. В случае этого типа способа, требуемое соединение может быть получено путем введения защитной группы,осуществления реакции и удаления защитной группы, когда необходимо. Далее будут описаны типичные способы получения соединения формулы (I). Каждый из способов получения также может быть осуществлен, ссылаясь на рекомендации, прилагаемые к описанию настоящего изобретения. Кроме того, способы получения согласно настоящему изобретению не ограничиваются примерами, как представлено ниже. Способ получения 1. где Boc означает трет-бутоксикарбонил, и R7 означает Н или трет-бутил. Данный способ получения представляет собой способ получения соединения (I), которое является соединением согласно настоящему изобретению, путем снятия защиты с соединения 1. Данную реакцию осуществляют путем использования соединения 1 и реагента для снятия защиты в эквивалентных количествах, или каждого из них в избыточном количестве, и перемешивания смеси в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, или в отсутствие растворителя, в диапазоне температуры от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником, обычно в течение от 0,1 ч до 5 суток. Примеры растворителя, используемого в данном случае, особенно не ограничены, однако включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п. Примеры реагента для снятия защиты конкретно не ограничены, но включают раствор хлороводорода в диоксане, раствор хлороводорода в этилацетате, трифторуксусную кислоту и т.п. Получение исходного соединения В вышеуказанном способе получения исходное соединение может быть получено путем использования любого из, например, нижеуказанных способов, описанных в примерах получения способов, как описано далее, известных способов или их модифицированных способов. Синтез исходного вещества 1. где Lx означает связь, -N(R6)-, -низший алкилен-N(R6)-, -низший алкилен-С(О)-N(R6)-, -низший алкилен- или -низший алкенилен-, LY означает связь, -N(R6)-, -низший алкилен-N(R6)-, -низший алкиленС(О)-N(R6)- или -низший алкилен-, RC означает бензил, бензилоксиметил, фенацил, трифенилметил, 9 антрилметил, 2-(9,10-диоксо)антрилметил, пиперонил или триметилсилил, и R8 означает бензил, бензилоксиметил или трет-бутил. Способ получения представляет собой способ получения соединения 2g, в котором L1 означает-С(О)-низший алкилен-, -С(О)-низший алкилен-N(R6)-, -С(O)-, -C(O)-N(R6)- или -С(О)-низший алкиленC(O)-N(R6)-, охватываемого соединениями 1 способа получения 1. Первая стадия. Данная стадия представляет собой стадию получения соединения 2 с путем реакции конденсации соединения 2 а с соединением 2b, получаемым способом, описанным в Tetrahedron Letters, 19 93, том 34, 21, стр. 3389-3392, или эквивалентным ему способом. Данную стадию осуществляют путем использования соединения 2 а и соединения 2b в эквивалентных количествах, или каждого из них в избыточном количестве, и перемешивания смеси в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в диапазоне температуры от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником, и предпочтительно от -20 до 60 С, обычно в течение 0,1 ч до 5 суток в присутствии конденсирующего агента. Примеры растворителя, используемого в данном случае, конкретно не ограничены, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., галогенированные углеводороды,такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир,тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметоксиэтан и т.п., N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), этилацетат, ацетонитрил, вода или их смесь. Примеры конденсирующего агента включают, не не ограничиваясь этим, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол, дифенилфосфорилазид, оксихлорид фосфора, О-(7-азабензотриазол-1 ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (HATU) и т.п. В некоторых случаях для прогрессирования реакции предпочтительным является использование добавки, такой как 1-гидроксибензотриазол. В дополнение, в некоторых случаях для прогрессирования реакции предпочтительным является использование органических оснований, таких как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин,диметиламинопиридин, пиридин и т.п., или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и т.п. Вторая стадия. Данная стадия представляет собой стадию получения соединения 2d путем снятия защиты группыRC в остатке сложноэфирной группы (RCO-C(O)-) в соединении 2 с. Данную стадию осуществляют путем перемешивания соединения 2 с в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в диапазоне температуры от комнатной температуры до нагревания и кипячения с обратным холодильником, и предпочтительно при комнатной температуре обычно в течение от 0,1 ч до 5 суток в атмосфере водорода в присутствии металлического катализатора. Примеры растворителя, используемого в данном случае, конкретно не ограничены, но включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и т.п.,простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., воду, этилацетат, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смесь. В качестве металлического катализатора подходящим образом используют катализаторы на основе палладия, такие как палладий-на-угле, палладиевая чернь, гидроксид палладия и т.п., катализаторы на основе платины, такие кар: платиновая пластинка, оксид платины и т.п., катализаторы на основе никеля, такие как восстановленный никель, никель Ренея и т.п., катализаторы на основе родия, такие как тристрифенилфосфинродийхлорид и т.п., или катализаторы на основе железа, такие как восстановленное железо и т.п. Предпочтительным является осуществление реакции в атмосфере водорода в диапазоне давления от нормального давления до 3 атм. В некоторых случаях для прогрессирования реакции предпочтительным является использование неорганической кислоты, такой как соляная кислота. Кроме того, посредством данной стадии одновременно может быть синтезировано соединение, образующееся за счет восстановления двойной связи соединения, включающего -низший алкилен- в частиLX. Третья стадия. Данная стадия представляет собой стадию получения соединения 2f путем амидирования соединения 2d с помощью заданного амина 2 е. Для амидирования может быть использован способ первой стадии в случае синтеза исходного вещества 1, и дополнительно также вместо конденсирующего агента может быть использован 1-хлор-N,N,2-триметилпроп-1-ен-1-амин, описанный в Journal of Chemical Society.Chemical communications, 1979, том 24, стр. 1180-1181. Четвертая стадия. Данная стадия представляет собой стадию получения соединения 2g из соединения 2f путем снятия зашиты бензильной группы или бензилоксиметильной группы, в дополнение к вышеуказанной стадии, в случае, где R8 означает бензильную группу или бензилоксиметильную группу. Для снятия защиты может быть использован способ второй стадии в случае синтеза исходного вещества 1. Синтез исходного вещества 2. Данный способ получения представляет собой способ получения соединения 2g, в котором L1 означает -С(О)-низший алкилен-, С(О)-низший алкилен-N(N6)-, -С(О)-, -C(O)-N(R6)- или -С(О)-низший алкилен-С(О)-N(R6)-, охватываемого исходными соединениями 1 способа получения 1. Первая стадия. Данная стадия представляет собой стадию получения соединения 3b путем амидирования соединения 3 а с помощью предопределенного амина 2 е. Для амидирования может быть использован способ первой стадии в случае синтеза исходного вещества 1. Вторая стадия. Данная стадия представляет собой стадию получения соединения 2f путем реакции конденсации соединения 3b с соединением 2b, получаемым способом, описанным в Tetrahedron Letters, 1993, том 34, 21, стр. 338 9-3392, или эквивалентным ему способом. Для реакции конденсации может быть использован способ первой стадии в случае синтеза исходного вещества 1. Третья стадия. Данная стадия представляет собой стадию получения соединения 2g из соединения 2f путем снятия защиты бензильной группы или бензилоксиметильной группы, в дополнение к вышеуказанной стадии, в случае, где R8 означает бензильную группу или бензилоксиметильную группу. Для снятия защиты может быть использован способ второй стадии в случае синтеза исходного вещества 1. Синтез исходного вещества 3. Данный способ получения представляет собой способ получения соединения 4d, в котором L1 означает -С(О)-N(R6)-, охватываемого исходными соединениями 1 способа получения 1. Первая стадия. Первая стадия представляет собой стадию получения соединения 4b путем реакции конденсации соединения 4 а с соединением 2b, получаемым способом, описанным в Tetrahedron Letters, 1993, том 34, 21, стр. 3389-3392, или эквивалентным ему способом. Для реакции конденсации может быть использован способ первой стадии в случае синтеза исходного вещества 1. Вторая стадия. Данная стадия представляет собой способ получения соединения 4 с путем образования изоцианата за счет реакции конденсации заданного амина 2 е с трифосгеном и затем конденсации соединения с соединением 4b. Реакцию осуществляют путем использования заданного амина 2 е и трифосгена в эквивалентных количествах, или каждого из них в избыточном количестве, и перемешивания их смеси в растворителе,который является инертным по отношению к реакции, в диапазоне температуры от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником и предпочтительно от -20 С до комнатной температуры,обычно в течение времени от 0,1 ч до 5 суток, в присутствии основания. Примеры растворителя, используемого в данном случае, конкретно не ограничены, но включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п. В дополнение, в некоторых случаях для прогрессирования реакции предпочтительным является использование органического основания, такого как триэтиламин, пиридин и т.п. в качестве основания. Затем соединение 4b в эквивалентном количестве или в избыточном количестве добавляют к изоцианату и смесь перемешивают в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в диапазоне температуры от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником, и предпочтительно при комнатной температуре, обычно в течение времени от 0,1 ч до 5 суток, в присутствии основания. Примеры растворителя, используемого в данном случае, конкретно не ограничены, но включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п. В дополнение, в некоторых случаях для прогрессирования реакции предпочтительным является использование органического основания, такого как триэтиламин, пиридин и т.п. в качестве основания. Третья стадия. Данная стадия представляет собой стадию получения соединения 4d из соединения 4 с путем снятия защиты бензильной группы или бензилоксиметильной группы, в дополнение к вышеуказанной стадии, в случае, где R8 означает бензильную группу или бензилоксиметильную группу. Для снятия защиты может быть использован способ второй стадии в случае синтеза исходного ве- 11025164 щества 1. Синтез исходного вещества 4.(где Rd означает галоген). Данный способ получения представляет собой способ получения соединения 5 е, в котором L1 означает -низший алкилен-С(О)-N(R6)-, охватываемого исходными соединениями 1 способа получения 1. Первая стадия. Первая стадия представляет собой стадию получения соединения 5b путем амидирования соединения 4 а с помощью заданного ацильного соединения 5 а. Реакцию осуществляют путем использования соединения 4 а и заданного ацильного соединения 5 а в эквивалентных количествах, или каждого из них в избыточном количестве, и перемешивания их смеси в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в диапазоне температуры от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником, и предпочтительно от -20 до 60 С, обычно в течение времени от 0,1 ч до 5 суток, в присутствии основания. Примеры растворителя, используемого в данном случае, конкретно не ограничены, но включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п. В дополнение, в некоторых случаях для прогрессирования реакции предпочтительным является использование органического основания, такого как триэтиламин,пиридин и т.п. в качестве основания. Вторая стадия. Данная стадия представляет собой стадию получения соединения 5 с путем алкилирования соединения 5b с помощью заданного амина 2 е. Реакцию осуществляют путем использования соединения 5b и заданного амина 2 е в эквивалентеных количествах, или каждого из них в избыточном количестве, и перемешивания их смеси в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в диапазоне температуры от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником, и предпочтительно от комнатной температуры до 100 С, обычно в течение времени от 0,1 ч до 5 суток, в присутствии основания. Примеры растворителя, используемого в данном случае, конкретно не ограничены, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметоксиэтан и т.п., N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), этилацетат, ацетонитрил или их смесь. В дополнение, в некоторых случаях для прогрессирования реакции предпочтительным является использование органических оснований, таких как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, диметиламинопиридин, пиридин и т.п.,или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия и т.п. Кроме того, в некоторых случаях для прогрессирования реакции предпочтительным является использование иодида калия или т.п. в качестве добавки. Третья стадия. Данная стадия представляет собой стадию получения соединения 5d путем реакции конденсации соединения 5 с с соединением 2b, получаемым способом, описанным в Tetrahedron Letters, 1993, том 34,- 12025164 21, стр. 3389-3392, или эквивалентным ему способом. Для реакции конденсации может быть использован способ первой стадии в случае синтеза исходного вещества 1. Четвертая стадия. Данная стадия представляет собой стадию получения соединения 5 е из соединения 5d путем снятия защиты бензильной группы или бензилоксиметильной группы, в дополнение к вышеуказанной стадии, в случае, где R8 означает бензильную группу или бензилоксиметильную группу. Для снятия защиты может быть использован способ второй стадии в случае синтеза исходного вещества 1. Синтез исходного вещества 5. где R9 означает Н или низший алкил, LP означает связь, -низший алкилен- или -низший алккленNR -, LQ означает -низший алкилен-или -низший алкилен-NR6-. Данный способ получения представляет собой способ получения соединения 6d, в котором L1 означает -низший алкилен- или -низший алкилен-NR6-, охватываемого исходными соединениями 1 способа получения 1. Первая стадия. Данная стадия представляет собой стадию получения соединения 6b путем восстановительного аминирования соединения 6 а с помощью заданного амина 2 е. Реакцию осуществляют путем использования соединения 6 а и заданного амина 2 е в эквивалентных количествах или каждого из них в избыточном количестве, и перемешивания их смеси в растворителе,который является инертным по отношению к реакции, в диапазоне температуры от -45 С до нагревания и кипячения с обратным холодильником, и предпочтительно от 0 С до комнатной температуры, обычно в течение времени от 0,1 ч до 5 суток, в присутствии восстановителя. Примеры растворителя, используемого в данном случае, конкретно не ограничены, но включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., спирты, такие как метанол, этанол и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п. и их смесь. Примеры восстановителя включают цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия и т.п. В некоторых случаях предпочтительным является осуществление реакции в присутствии дегидратирующего агента, такого как молекулярные сита или кислота, такая как уксусная кислота, соляная кислота, титан(IV)изопропоксидный комплекс и т.п. В зависимости от реакции, имин может быть получен путем конденсации соединения 6 а с соединением 2 е и в некоторых случаях выделен в качестве стабильного промежуточного продукта. В таком случае, соединение 6b может быть получено путем реакции восстановления промежуточного имина. Далее, для осуществления реакции, вместо обработки восстановителем может быть использован катализатор восстановления (например, палладий-на-угле, никель Ренея и т.п.) в присутствии или в отсутствие кислоты, такой как уксусная кислота, соляная кислота и т.п., в растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат и т.п. В этом случае предпочтительным является осуществление реакции в атмосфере водорода при давлении от нормального давления до 50 атм, в диапазоне температуры от охлаждения до нагревания. Ссылки Вторая стадия. Данная стадия представляет собой стадию получения соединения 6 с путем реакции конденсации соединения 6b с соединением 2b, получаемым способом, описанным в Tetrahedron Letters, 1993, том 34, 21, стр. 3389-3392, или эквивалентным ему способом. Для реакции конденсации может быть использован способ первой стадии в случае синтеза исходного вещества 1. Третья стадия. Данная стадия представляет собой стадию получения соединения 6d из соединения 6 с путем снятия защиты бензильной группы или бензилоксиметильной группы, в дополнение к вышеуказанной стадии, в случае, где R8 означает бензильную группу или бензилоксиметильную группу. Для снятия защиты может быть использован способ второй стадии в случае синтеза исходного вещества 1. Соединения формулы (I) могут быть выделены и очищены в виде их свободных соединений, их солей, гидратов, сольватов или полиморфных кристаллических веществ. Соли соединения формулы (I) могут быть получены путем осуществления обработки при использовании обычной реакции солеобразования. Выделение и очистку осуществляют посредством использования обычных химических операций,таких как экстракция, фракционная кристаллизация, различные типы фракционной хроматографии и т.п. Различные изомеры могут быть получены путем выбора соответствующего исходного соединения или разделены путем использования различия по физико-химическим свойствам между изомерами. Например, оптические изомеры могут быть получены при помощи обычного способа проектируемого оптического расщепления рацемических продуктов (например, фракционная кристаллизация для индуцирования диастереоизомерных солей с оптически активными основаниями или кислотами, хроматография с использованием хиральной колонки или т.п., и другие), и, кроме того, изомеры также могут быть получены из соответствующего оптически активного исходного соединения. Фармакологическая активность соединения формулы (I) подтверждена тестами, представленными ниже. 1. Ингибирующая активность в отношении фермента трипсина у людей и мышей В эксперименте использовали человеческий рекомбинантный трипсин (r-h-трипсин; выпускается: фирмой WAKO, номер по каталогу 206-17171) и мышиный трипсин (m-трипсин; очищенный от содержимого тонкой кишки мыши данной фирмой). Способ извлечения трипсина из тонкой кишки мыши представлен ниже. Содержимое тонкой кишки и желудочно-кишечный тракт 10 мышей суспендировали в PBS, используя Polytron, и несколько раз подвергали центрифугированию при ускорении 15000g. Супернатант смешивали при температуре 4 С в течение 16 ч, с Benzamidine Sepharose 4 Fast Flow смолой (GE Healthcare:17-5123-10). После промывки смолы с помощью PBS m-трипсин элюировали при использовании глицинового буфера для элюирования (рН 3,0). Посредством вестерн-блст-анализа подтверждено, что очищенная фракция распознается как антитело против мышиного трипсина (Santa Cruz Biotechnology,Inc.: sc-67388. Схема способа измерения представлена ниже. Соединение растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) и разводили до произвольно выбранной концентрации (А). А 100-кратно разводили буфером (0,1 М Tris (рН = 8,0), 0,15 М NaCl, 10 мМ CaCl2,0,05% Brij38) (В). r-h-Трипсин разводили буфером до 0,088 мкг/мл, а m-трипсин разводили буфером до 1/50 (С). Степень разведения m-трипсина (1/50) устанавливали по проявлению такой же активности, как и в случае 0,088 мкг/мл r-h-трипсина, как определено кинетическим анализом. Раствор субстрата при использовании субстрата для ферментативной реакции, BZiPAR, (стандартный родаминовый субстрат) разводили буфером до 5 мкмоль/л (D). В: 5 мкл; С: 5 мкл и D: 10 мкл добавляли на 384-луночный планшет и инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин. Сигналы флуоресценции детектировали с Ех/Em=497/520, используя флуориметр Tecan Safire. Соединение анализировали от 2500 нМ до его 3-кратной величины, 0,0075 нМ, при 12 концентрациях, и степень ингибирования каждого соединения рассчитывали, принимая ингибирование без добавления соединения (только ДМСО) в присутствии фермента в качестве 0% ингибирования и принимая ингибирование без добавления соединения в отсутствие фермента в качестве 100% ингибирования. Базируясь на полученных степенях ингибирования, значенияIC50 (нМ) рассчитывали методом нелинейной регрессии. Тест осуществляли таким же образом, используя камостат в качестве контрольного соединения. Значения IC50 (нМ) некоторых типичных соединений представлены в табл.1. Ех в таблице означает пример , как указано ниже. Некоторые типичные соединения проявляют хорошие ингибирующие трипсин воздействия по сравнению с камостатом, который является контрольным соединением. 2. Углубленное исследование концентрации фекального белка у мышей Для эксперимента использовали ICR-мышей (самцы) в возрасте 6 недель, и эксперимент осуществляли при использовании пяти мышей на группу. После 15 ч голодания мышам контрольной группы принудительно перорально вводили 0,5% раствор метилцеллюлозы (МС) и предназначенной для тестирования лекарственного средства группе принудительно перорально вводили (5 мг/кг) раствор или суспензию, получаемую путем растворения или суспендирования соединения в 0,5% растворе МС. Затем немедленно прекращали голодание, начинали свободное кормление (СЕ-2) и после этого собирали фекалии во время от спустя 3 до спустя 9 ч. Все полученные фекалии растворяли и суспендировали в 6 мл дистиллированной воды и подвергали центрифугированию в течение 10 мин со скоростью 3000 об./мин. Концентрацию белка в супернатанте определяли по методу Бредфорда, и количество белка в 1 г фекалиев рассчитывали путем деления концентрации белка в фекалиях на общую массу фекалиев. Далее, эффективность изучали по отношению к контролю. В случае соединений, которые оценивали многократно,рассчитывали средние значения. Для некоторых типичных соединений возрастающие активности белка в фекалиях представлены в табл. 2, принимая значение для контроля за 1. Ех в таблице означает пример , как указано ниже, относительно тестируемого соединения. Некоторые типичные соединения показывают, что пищевой белок выделяется как непереваренный за счет ингибирующего активность трипсина действия, и, таким образом, потребление белка в биологическом объекте в значительной степени подавлено. 3. Тест на мышиной модели нефропатии за счет доксорубицина (DXR) (модель ослабления почечной функции) Для эксперимента использовали BALB/мышей (самцы). Во время, когда они достигли возраста 6 недель, DXR инъецировали через каудальную вену для индуцирования нефропатии. Тестируемое соединение вводили один раз в сутки немедленно после введения DXR. Вводимые количества устанавливали в трех дозах, 3, 10 и 30 мг/кг, а в случае контрольной группы вводили наполнитель в таких же дозах. В недели 1, 2, 3 и 4 после начала введения лекарственного средства осуществляли сбор мочи в течение каждой недели, и измеряли количество белка, выделенного в моче. Далее по окончании сбора мочи в неделю 4, осуществляли отбор образцов крови и измеряли количество креатинина в плазме и количество азота мочевины (BUN). В результате вышеуказанного теста подтверждено, что некоторые соединения согласно настоящему изобретению значительно снижают количество белка, выделенного в моче, по сравнению с контрольной группой. В дополнение, подтверждено, что увеличение количества креатинина в плазме не обнаружено и количество BUN значительно уменьшено по сравнению с контрольной группой. Исходя из результатов данного теста, подтверждено, что соединение благоприятно подавляет симптомы ослабленной почечной функции, такой как увеличивающееся количество выделенного в моче белка, и подавляет ухудшение статуса заболевания. 4. Тест на унинефректомической крысиной модели нефропатии, индуцируемой доксорубицином(DXR) (модель ослабленной почечной функции) Унинефректомию осуществляли в случае правой почки у крыс Wistar в возрасте 10 недель (самцы),и спустя одну неделю после этого вводили DXR (5 мг/кг) через каудальную вену для получения модели. Тестируемое соединение суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы (МС) немедленно после получения модели, и принудительно перорально вводили дважды в сутки каждую из доз: 3, 10 и 30 мг/кг. 0,5% раствор МС принудительно перорально вводили каждой из симулирующей группы и контрольной группы. В недели 1, 2, 3 и 4 после начала введения тестируемого лекарственного средства, осуществляли сбор 24-часовой мочи и измеряли количество выделенного в моче белка. По окончании сбора мочи в неделю 4, осуществляли отбор образцов крови, и измеряли концентрацию креатинина в плазме, а также было подтверждено воздействие на почечную функцию. В результате вышеприведенного теста некоторые соединения согласно настоящему изобретению в значительной степени подавляют количество белка, выделенного в моче, зависимым от дозы образом, по сравнению с контрольной группой, и подавляют в максимальной степени на примерно 45%. Далее, соединение согласно настоящему изобретению в значительной степени подавляет увеличение креатинина в плазме зависимым от дозы образом и подавляет в макимальной степени на примерно 70%. Исходя из результатов данного теста, подтверждено, что соединения подавляют увеличение количества белка, выделенного в моче, и подавляют увеличение креатинина в плазме, и, таким образом, подавляют прогрессирование статуса заболевания. Как видно из вышеприведенного теста, подтверждено, что некоторые типичные соединения согласно настоящему изобретению обладают хорошей ингибирующей активностью относительно трипсина и ингибирующими воздействиями на абсорбцию белка согласно количеству белка, выделяемого вследствие подавления в фекалиях, воздействиями в отношении снижения экскрекции белка в моче на модели с ослаблением почечной функции, воздействием на снижение количестваBUN и воздействиями в отношении ингибирования увеличения креатинина в плазме. Следовательно,соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве агента для предотвращения и/или лечения связанных с трипсином заболеваний, а также агента для предотвращения и/или лечения почечных болезней, особенно хронической болезни почек, диабетической нефропатии, хронического нефрита, нефроза,"подагрической" почки и т.п., в качестве агента, заменяющего безбелковую диету. Фармацевтическая композиция, содержащая один, или два, или более типов соединения формулы (I) или его соли в качестве активного ингредиента, может быть получена, используя эксципиенты, которые обычно применяют в данной области, то есть, эксципиенты для фармацевтических препаратов, носители для фармацевтических препаратов и т.п., в соответствии с обычно используемыми способами. Введение может быть осуществлено либо путем перорального введения посредством таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и т.п., либо путем парентерального введения, такого как инъекции, такие как внутрисуставная, внутривенная и внутримышечная инъекции, суппозитории, офтальмические растворы, мази для глаз, трансдермальные жидкие препараты, мази, трансдермальные пластыри,трансмукозальные жидкие препараты, трансмукозальные пластыри, ингаляторы и т.п. Твердую композицию для применения при пероральном введении применяют в форме таблеток, порошков, гранул или т.п. В такой твердой композиции, один или более активных ингредиентов смешаны с по меньшей мере одним неактивным эксципиентом. Согласно стандартному способу композиция может содержать неактивные добавки, такие как смазывающее вещество, дезинтегрирующий агент, стабилизатор или агент, способствующий солюбилизации. При необходимости таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром или пленкой из гастрального или энтерального покровного вещества. Жидкая композиция для перорального введения содержит фармацевтически приемлемые эмульсии,растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или т.п., и также содержит обычно используемые инертные разбавители, например, очищенную воду или этанол. В дополнение к инертному разбавителю жидкая композиция также может содержать вспомогательные агенты, такие как агент, способствующий солюбилизации, смачиватель и суспендирующий агент, подсластители, вкусовые добавки, ароматизаторы или антисептические средства. Инъекции для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы,суспензии и эмульсии. Водный растворитель включает, например, дистиллированную воду для инъекции и физиологический раствор. Примеры неводного растворителя включают спирты, такие как этанол. Такая композиция дополнительно может содержать агент для усиления тонуса, антисептическое средство,смачиватель, эмульгатор, диспергатор, стабилизатор или агент, способствующий солюбилизации. Эти композиции стерилизуют, например, путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр, путем бактерицидного смешивания, или путем облучения. В дополнение, композиции также могут быть использованы посредством приготовления стерильной твердой композиции и растворения или суспендирования в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекции, перед их применение. Агент для наружного применения включает мази, пластыри, крема, желе, припарки, спреи, лосьоны, капли для глаз, мази для глаз и т.п. Данные агенты содержат обычно используемые основы для мазей, основы для лосьонов, водные или неводные жидкие композиции, суспензии, эмульсии и т.п. В качестве трансмукозальных агентов, таких как ингалятор, трансназальный агент и т.п., их используют в твердом, жидком или полутвердом состоянии, и их можно получать в соответствии с традиционно известным способом. Например, можно, соответственно, добавлять туда известный эксципиент, а также агент, регулирующий рН, антисептическое средство, поверхностно-активное вещество, смазывающее вещество, стабилизатор, загуститель или т.п. Для введения этих агентов можно использовать соответствующее устройство для ингаляции или для продувки. Например, соединение можно вводить отдельно или в виде порошка из составленной смеси, или в виде раствора или суспензии в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, используя известное устройство или пульверизатор, такой как устройство для ингаляции с дозированным введением, и т.п. Ингалятор с сухим порошком или т.п. может быть для однократного или многократного применения, и может быть использован сухой порошок или капсула, содержащая порошок. Альтернативно, устройство может быть в форме, такой как герметичный аэрозольный спрей, в случае которого используют агент эжекции, например подходящий газ, такой как хлорфторалкан, диоксид углерода и т.п. При пероральном введении суточная доза, соответственно, составляет от примерно 0,001 мг/кг до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,1-30 мг/кг, и более предпочтительно 0,1-10 мг/кг массы тела,вводимая в виде одной порции или в виде 2-4 раздельных порций. В случае внутривенного введения суточную дозу соответствующим образом вводят в количестве от примерно 0,0001 до 10 мг/кг массы тела,- 17025164 один раз в сутки или два или более раз в сутки. В дополнение, трансмукозальный агент вводят в дозе от примерно 0,001 мг/кг до 100 мг/кг массы тела, один раз в сутки или два или более раз в сутки. Дозу соответственно выбирают в ответ на индивидуальный случай, принимая во внимание симптомы, возраст и пол и т.п. Несмотря на различия в зависимости от путей введения, лекарственных форм, мест введения или типов эксципиентов и добавок, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит 0,01-100% масс, и в некоторых вариантах осуществления 0,01-50 мас.% одного или более типов соединения формулы (I) или его соли, которое является активным ингредиентом. Соединение формулы (I) может быть использовано в комбинации с различными агентами для лечения или предупреждения заболеваний, для которых соединение формулы (I) считается эффективным, как описано выше. Комбинированный препарат можно вводить одновременно или раздельно и непрерывно,или через требуемыйй интервал времени. Препараты, вводимые одновременно, могут быть смесью или могут быть получены индивидуально. Примеры Ниже будут описаны более подробно способы получения соединения формулы (I) или его соли,ссылаясь на примеры, но настоящее изобретение не ограничено соединениями, описанными в примерах,как представлено ниже. Кроме того, способы получения исходных соединений должны быть описаны в примерах получения. Далее, способы получения соединения формулы (I) не ограничены способами получения соединений конкретных примеров, как представлено ниже, но соединение формулы (I) может быть получено путем любой комбинации способов получения или способов, которые очевидны для квалифицированного специалиста в данной области. Кроме того, в некоторых случаях в примерах, примерах получения и таблицах, приводимых ниже,могут быть использованы следующие аббревиатуры. РЕх: пример получения,(соединения, в случае которых в таблицах приписан знак , этот знак указывает на то, что данные соединения находятся в оптически активных формах), Ех: Пример,(также, соединения, в случае которых в таблицах приписан знак , этот знак указывает на то, что данные соединения находятся в оптически активных формах), PSyn: пример получения соединения , получаемого посредством одного и того же способа, Syn: пример соединения, получаемого посредством одного и того же способа, No: Соединение , Str: Структурная формула (Me: метил, iPr: изопропил, iBu: изобутил, tBu: трет-бутил, Ph: фенил, Boc: трет-бутоксикарбонил, Вп: бензил, TBS: трет-бутилдиметилсилил),Данные: физико-химические данные, ESI+: значения m/z в масс-спектрометрии (ионизация ESI (электронным распылением), представляющая собой (М+Н)+, если не указано иное), ESI-: значения m/z в масс-спектрометрии (ионизация ESI (электронным распылением), представляющая собой (М-Н)-, если не указано иное), APCI+: значения m/z (химическая ионизация при атмосферном давлении, представляющая собой (М+Н)+, если не указано иное), APCI-: значения m/z (химическая ионизация при атмосферном давлении, представляющая собой (М-Н)-, если не указано иное), APCI/ESI+: APCI/ESI-MS[M+H]+ (APSI/ESI означает одновременное измерение APCI и ESI), APCI/ESI-: APCI/ESI-MS[М-Н]- (APCI/ESI означает одновременное измерение APCI и ESI), EI: EI[M]+, CI: CI [М]+, ЯМР 1:(м.д.), в спектре 1 Н-ЯМР в ДМСОd6, ЯМР 2:(м.д.), в спектре 1 Н-ЯМР в CDCl3, т.пл.: температура плавления (С), при которой точку плавления измеряют способом, описанным для измерения при термическом анализе. "М" в примерах получения и примерах: моль/л, RT: указывает время удерживания в случае сверхкритической хроматографии или жидкостной хроматографии, в минутах (мин). Кроме того, в структурной формуле, HCl означает гидрохлорид, TFA означает трифторацетат, MsOH означает мезилат, и цифра перед HCl означает молярное соотношение. Например, 2HCl означает дигидрохлорид. В структурной формуле соединение, имеющее перекрещивание двойных связей (например, РЕх. 107), представляет собой смесь Е-изомера и Z-изомера. Тест-пример Измерение при термическом анализеDSC-Анализ осуществляли, используя приборы Q2000 и Q1000, каждый из которых выпускается фирмой ТА Instruments. Приблизительно 2 мг образца вводили в исключительно используемую, сделанную из алюминия, чашку для образца, и непрерывно измеряли и регистрировали изменение количества тепла, генерируемого между образцом и эталоном (пустая, сделанная из алюминия чашка для образца), с диапазоном измерения от комнатной температуры до температуры 300 С, в атмосфере азота (50 мл/мин) и при скорости повышения температуры 10 С/мин. Кроме того, устройствами, включая обработку данных, управляли в соответствии со способами и процедурами, как указано в инструкции для каждого устройства. В дополнение, термин "приблизительно", как используемый в случае значений температуры эндотермического начала при DSC, главным образом означает величины температуры эндотермического начала (инициирование экстраполяции) и предпочтительно означает, что величины являются не больше или не меньше, чем величины на 2 С (2 С) и более предпочтительно означает, что величины являются не больше или не меньше, чем величины на 1 С (1 С). Пример получения 1. К раствору 4-(4-гидроксифенил)масляной кислоты (2,00 г) в N,N-диметилформамиде (28,0 мл) добавляют карбонат калия (1,61 г) и бензилбромид (1,46 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную суспензию концентрируют при пониженном давлении, и затем к остатку добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат), получая бензил-4-(4-гидроксифенил)бутаноат (2,64 г). Пример получения 2. К раствору 4 -[N',N"-бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидамидо]бензойной кислоты (2,96 г) в дихлорметане (20,0 мл), добавляют 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (1,80 г),бензил-4-(4-гидроксифенил)бутаноат (2,00 г) и N,N-диметил-4-аминопиридин (286 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют 1 М соляную кислоту, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая 4-[4-(бензилокси)-4-оксобутил]фенил-4-[N',N"-бис(третбутоксикарбонил)карбамимидамидо]бензоат (3,98 г). Пример получения 3. К раствору 4-[4-(бензилокси)-4-оксобутил]фенил-4-[N',N"-бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидамидо]бензоата (3,98 г) в тетрагидрофуране (40,0 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (398 мг),затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч под давлением водорода 3 атм. Реакционную суспензию отфильтровывают через целит и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 4-[4-(4-[N',N"-бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидамидо]бензоилокси)фенил]масляную кислоту (3,30 г). Пример получения 4. К раствору 4-[4-(4-[N',N"-бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидамидо]бензоилокси)фенил]масляной кислоты (250 мг) в N,N-диметилформамиде (5,00 мл) добавляют трет-бутил-О-трет-бутилb-тирозинатгидрохлорид (152 мг), 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (88,5 мг), 1 Н-бензотриазол-1-ол (62,4 мг) и триэтиламин (0,0643 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в такой последовательности, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая третбутил-N-4-[4-(4-[N',N"-бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидамидо]бензоилокси)фенил]бутаноилO-трет-бутил-b-тирозинат (327 мг). Пример получения 5. К раствору бензил-(2-бром-4-гидроксифенил)ацетата (400 мг) в диметоксиэтане (4,00 мл) и воде(1,20 мл) добавляют фенилбороновую кислоту (182 мг), карбонат натрия (396 мг) и комплекс 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлориддихлорметана (50,9 мг), затем перемешивают при температуре 80 С в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в такой последовательности, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая бензил(5-гидроксибифенил-2-ил)ацетат (344 мг). Пример получения 6. К раствору 4-метокси-2-(трифторметил)фенилуксусной кислоты (500 мг) в уксусной кислоте (5,00 мл) добавляют 48% водный раствор бромоводородной кислоты (5,00 мл), затем перемешивают при температуре 145 С в течение ночи. Реакционную суспензию концентрируют при пониженном давлении, к остатку затем добавляют воду и полученное твердое вещество собирают путем фильтрации, получая 4 гидрокси-2-(трифторметил)фенилуксусную кислоту (300 мг). Пример получения 7. К раствору бензил(2-бром-4-гидроксифенил)ацетата (2,00 г) в дихлорметане (30,0 мл) добавляют трет-бутил(хлор)диметилсилан (1,13 г) и N,N-диметил-4-аминопиридин (913 мг) при охлаждении льдом,затем перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. Реакционную смесь разбавляют водой, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат), получая бензил(2-бром-4-[трет-бутил(диметил)силил]оксифенил)ацетат (2,63 г). Пример получения 8. К раствору бензил(2-бром-4-[трет-бутил(диметил)силил]оксифенил)ацетата (250 мг) в толуоле(5,00 мл) добавляют воду (0,250 мл), фосфат калия (366 мг), трициклогексилфосфин (64,4 мг), ацетат палладия (II) (25,8 мг) и циклопропилбороновую кислоту (98,6 мг), затем перемешивают при температуре 110 С в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в такой последова- 19025164 тельности, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая бензил(4[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-циклопропилфенил)ацетат (210 мг). Пример получения 9. К раствору бензил(4-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-циклопропилфенил)ацетата (586 мг) в тетрагидрофуране (6,89 мл) добавляют 1 М раствор тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране(2,23 мл) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в такой последовательности, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая бензил(2-циклопропил-4 гидроксифенил)ацетат (398 мг). Пример получения 10. К раствору 4-[2-(бензилокси)-2-оксоэтил]-2-хлорфенил-4-[N',N"-бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидамидо]бензоата (1,98 г) в тетрагидрофуране (27,1 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (196 мг),затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч при нормальном давлении в атмосфере водорода. Реакционную суспензию отфильтровывают через целит и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении,получая[4-(4-[N',N"-бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидамидо]бензоилокси)-3-хлорфенил]уксусную кислоту (1,78 г). Пример получения 11. К смеси 1,3-дихлор-5-метоксибензола (10,0 г), параформальдегида (2,21 г) и концентрированной соляной кислоты (100 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (1,00 мл) при комнатной температуре. После нагрвания и кипячения с обратным холодильником при температуре 100 С в течение 8 ч смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, добавляют туда воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют диоксан (56,0 мл) и 1 М водный раствор гидроксида натрия(113 мл), затем нагревают и кипятят с обратным холодильником при температуре 100 С в течение 3 ч. Реакционный раствор оставляют охлаждаться и затем добавляют туда воду, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая (2,6-дихлор-4-метоксифенил)метанол (4,67 г). Пример получения 12. К раствору (2,6-дихлор-4-метоксифенил)метанола (4,66 г) в тетрагидрофуране (50,0 мл) добавляют трибромид фосфора (0,846 мл) при охлаждении льдом, затем перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. К реакционной суспензии добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия,затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрируют при пониженном давлении, получая 2-(бромметил)-1,3-дихлор-5-метоксибензол (5,45 г). Пример получения 13. К раствору 1,2-дихлор-3-метоксибензола (5,00 г) в уксусной кислоте (14,0 мл) добавляют параформальдегид (1,00 г) и 25% раствор бромоводородной кислоты в уксусной кислоте (8,00 мл), затем перемешивают при температуре 90 С в течение 5 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры к смеси добавляют смесь воды со льдом, и полученное твердое вещество собирают путем фильтрации. Полученное твердое вещество перекристаллизуют из гексана, получая 1-(бромметил)2,3-дихлор-4-метоксибензол (3,90 г). Пример получения 14. К смеси 1-(бромметил)-2,3-дихлор-4-метоксибензола (1,00 г), воды (3,00 мл), метанола (6,00 мл) и диметилсульфоксида (2,00 мл) добавляют цианид натрия (246 мг) при комнатной температуре, затем перемешивают при температуре 40 С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и затем добавляют туда воду. Полученное твердое вещество собирают путем фильтрации, получая (2,3-дихлор-4-метоксифенил)ацетонитрил (776 мг). Пример получения 15.(2,3-Дихлор-4-метоксифенил)ацетонитрил (770 мг) растворяют в 50% водном растворе уксусной кислоты (8,00 мл) и затем добавляют туда концентрированную серную кислоту (4,00 мл), затем перемешивают при температуре 110 С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем к смеси добавляют смесь воды со льдом и полученное твердое вещество собирают путем фильтрации и промывают водой, получая (2,3-дихлор-4-метоксифенил)уксусную кислоту (737 мг). Пример получения 16. К раствору N-[(бензилокси)карбонил]-4-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина (500 мг) в тетрагидрофуране (4,00 мл) и трет-бутиловом спирте (4,00 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (656 мг) иN,N-диметил-4-аминопиридин (30,6 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в такой последовательности, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая трет-бутил-N-[(бензилокси)карбонил]-4-(третбутоксикарбонил)-L-фенилаланинат (641 мг). Пример получения 17. К раствору трет-бутил-N-[(бензилокси)карбонил]-4-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланината (570 мг) в этаноле (3,00 мл) и тетрагидрофуране (3,00 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (138 мг) в атмосфере аргона и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционную суспензию отфильтровывают через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая трет-бутил-4-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланинат (431 мг). Пример получения 18. В атмосфере аргона к суспензии 4-(2-[(бензилокси)карбонил]аминоэтил)бензойной кислоты (469 мг) в толуоле (10,0 мл) добавляют 1,1-ди-трет-бутокси-N,N-диметилметанамин (1,50 мл) при температуре 80 С, затем перемешивают при температуре 80 С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле(гексан-этилацетат),получая трет-бутил-4-(2[(бензилокси)карбонил]аминоэтил)бензоат (439 мг). Пример получения 19. К раствору трет-бутил-4-(2-[(бензилокси)карбонил]аминоэтил)бензоата (515 мг) в N,Nдиметилформамиде (10,0 мл) добавляют 55% гидрид натрия (65,0 мг) при охлаждении льдом, затем перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. При охлаждении льдом туда добавляют третбутилбромацетат (0,300 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония при охлаждении льдом, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель концентрируют при пониженном давлении, и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле(гексан-этилацетат),получая трет-бутил-4-(2[(бензилокси)карбонил](2-трет-бутокси-2-оксоэтил)аминоэтил)бензоат (473 мг). Пример получения 20. К раствору бензил(2-бром-4-гидроксифенил)ацетата (500 мг) в N,N-диметилформамиде (12,5 мл) добавляют хлорид меди (I) (1,62 г), затем перемешивают при температуре 140 С в течение ночи. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и затем добавляют туда смесь воды со льдом и 1 М соляную кислоту, затем перемешивают. После экстракции этилацетатом, органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия,сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая бензил(2-хлор-4 гидроксифенил)ацетат (381 мг). Пример получения 21. К бензил-N-(трет-бутоксикарбонил)-3-фтор-L-фенилаланинату (659 мг) добавляют 4 М раствор хлороводорода в диоксане (8,82 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая бензил-3-фтор-Lфенилаланинатгидрохлорид (505 мг). Пример получения 22. К раствору бензил-N-[4-(4-[N',N"-бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидамидо]бензоилокси)-2 хлорфенил]ацетил-3-фтор-L-фенилаланината (260 мг) в тетрагидрофуране (4,00 мл) добавляют одну каплю 1 М соляной кислоты и 10% палладий-на-угле (20,5 мг) в атмосфере аргона, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч при нормальном давлении в атмосфере водорода. Реакционную смесь отфильтровывают через целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая N[4-(4-[N',N"-бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидамидо]бензоилокси)-2-хлорфенил]ацетил-3 фтор-L-фенилаланин (187 мг). Пример получения 23. К раствору трет-бутил-b-фенилаланинатгидрохлорида (800 мг) в диметилсульфоксиде (3,20 мл) добавляют карбонат калия (429 мг) и трет-бутилакрилат (0,901 мл), затем перемешивают при температуре 150 С в течение 1 ч под воздействием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют туда воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают посредством колоночной хроматографии при использовании (гексан-этилацетат), получая трет-бутил-N-(3-третбутокси-3-оксопропил)-L-фенилаланинат (266 мг). Пример получения 24. К раствору трет-бутил-b-фенилаланинатгидрохлорида (456 мг) в ацетонитриле (8,00 мл) добавляют карбонат калия (510 мг) и трет-бутил-3-(бромметил)бензоат (400 мг), затем перемешивают при комнат- 21025164 ной температуре в течение ночи. К реакционной суспензии добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая трет-бутил-N-[3-(трет-бутоксикарбонил)бензил]-L-фенилаланинат (340 мг). Пример получения 25. К раствору трет-бутил-3-(2-аминоэтил)бензоата (900 мг) в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) добавляют карбонат калия (600 мг) и трет-бутилбромацетат (0,600 мл) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной суспензии добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая трет-бутил-3-2-[(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино]этилбензоат (738 мг). Пример получения 26. К раствору(0,0950 мл) и трет-бутил-N-(2-фенилэтил)глицинат (128 мг) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат),получая 4-2-[(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)(2-фенилэтил)амино]-2-оксоэтил-3 хлорфенил-4-[N',N"-бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидамидо]бензоат (267 мг). Пример получения 27.N,N-Диметилформамид (10,0 мл) барботируют аргоном и затем добавляют туда 4-бром-3 хлорфенол (1,00 г), бензилакрилат (1,00 мл), бис(дибензилиденацетон)палладий (0)(85,0 мг), трис(2 метилфенил)фосфин (150 мг) и триэтиламин (0,700 мл), после чего перемешивают при температуре 100 С в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную суспензию охлаждают на воздухе до комнатной температуры и затем добавляют туда воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая бензил-(2 Е)-3-(2-хлор-4-гидроксифенил)акрилат (1,25 г). Пример получения 28. К раствору трет-бутил-3-(хлорметил)бензоата (25,3 г) в N,N-диметилформамиде (250 мл) добавляют трет-бутилглицинатгидрохлорид (37,4 г) и карбонат калия (61,7 г), затем перемешивают при температуре 60 С в течение ночи. К реакционной суспензии добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая трет-бутил-3-[(2-трет-бутокси-2 оксоэтил)аминометилбензоат (23,0 г). Пример получения 29. К раствору трет-бутил-N-(3-нитробензил)глицината (3,39 г) в дихлорметане (20,0 мл) добавляют триэтиламин (7,99 мл). При охлаждении льдом добавляют туда раствор трифторуксусного ангидрида(2,70 мл) в дихлорметане (13,0 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. При охлаждении льдом смесь разбавляют водой, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая трет-бутил-N-(3-нитробензил)-N-(трифторацетил)глицинат(41,8 мл) и этанола (83,5 мл) добавляют хлорид аммония (2,54 г) при комнатной температуре, затем нагревают и кипятят с обратным холодильником при температуре 100 С в течение 1 ч. Затем оставляют охлаждаться, реакционную суспензию отфильтровывают через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении, получая трет-бутил-N-(3-аминобензил)-N-(трифторацетил)глицинат (3,76 г). Пример получения 31. К раствору трет-бутил-N-(3-аминобензил)-N-(трифторацетил)глицината (1,95 г) и триэтиламина(0,981 мл) в дихлорметане (19,5 мл) добавляют раствор трет-бутил(хлорсульфонил)карбамата (1,52 г) в дихлорметане (10,0 мл) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат и н-гексан. Осажденное твердое вещество собирают путем фильтрации, получая трет-бутил-N-(3-[(трет-бутоксикарбонил)сульфамоил]аминобензил)-N-(трифторацетил)глицинат (2,19 г). Пример получения 32. К трет-бутил-N-(3-[(трет-бутоксикарбонил)сульфамоил]аминобензил)-N-(трифторацетил)глицинату (2,19 г) добавляют 50% водный раствор метанола (43,9 мл) и карбонат калия (1,19 г), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и затем остаток растворяют в воде, затем нейтрализуют с помощью 1 М соляной кислоты. Смесь экстрагируют смешанным растворителем из н-бутанола и этилацетата, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол-хлороформ), получая трет-бутил-N-(3-[(трет-бутоксикарбонил)сульфамоил]аминобензил)глицинат (1,38 г). Пример получения 33. трет-Бутил-N-(3-цианобензил)-N-(трифторацетил)глицинат (1,15 г) и гидроксиламингидрохлорид(703 мг) суспендируют в этаноле (23,1 мл) и добавляют туда триэтиламин (1,41 мл) при комнатной температуре, затем перемешивают при температуре 65 С в течение 6 ч. Реакционную суспензию концентрируют при пониженном давлении и затем к остатку добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая трет-бутил-N-[3-(N'-гидроксикарбамимидоил)бензил]-N-(трифторацетил)глицинат (853 мг). Пример получения 34. К раствору трет-бутил-N-[3-(N'-гидроксикарбамимидоил)бензил]-N-(трифторацетил)глицината (853 мг) в 1,4-диоксане (17,1 мл) добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (479 мг), затем перемешивают при температуре 100 С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая трет-бутил-N-[3-(5-оксо-4,5 дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]-N-(трифторацетил)глицинат (1,01 г). Пример получения 35. К раствору этил-6-формилпиридин-2-карбоксилата (1,74 г) в дихлорэтане (30,0 мл) добавляют третбутилглицинатгидрохлорид (4,89 г), триэтиламин (4,06 мл) и уксусную кислоту (2,78 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (6,18 г) при охлаждении льдом. Реакционную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем добавляют туда гидрокарбонат натрия до тех пор, пока раствор не станет щелочным. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (гексан-этилацетат), получая этил-6-[(2-трет-бутокси-2 оксоэтил)амино]метилпиридин-2-карбоксилат (2,83 г). Пример получения 36. К раствору этил-6-[(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино]метилпиридин-2-карбоксилата (2,81 г) в тетрагидрофуране (30,0 мл) добавляют воду (30,0 мл) и гидрокарбонат натрия (962 мг) и затем добавляют туда бензилхлорформиат (1,47 мл) при охлаждении льдом. Реакционную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и экстрагируют этилацетатом, и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая этил-6-([(бензилокси)карбонил](2-трет-бутокси-2-оксоэтил)аминометил)пиридин-2-карбоксилат (3,27 г). Пример получения 37. К раствору этил-6-([(бензилокси)карбонил](2-трет-бутокси-2-оксоэтил)аминометил)пиридин-2 карбоксилата (3,26 г) в тетрагидрофуране (10,0 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия(8,00 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 1 М соляную кислоту (8,00 мл), затем экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая 6-бензилокси)карбонил](2 трет-бутокси-2-оксоэтил)аминометил)пиридин-2-карбоновую кислоту (2,08 г). Пример получения 38. К смеси трет-бутил-2-метилхинолин-4-карбоксилата (4,61 г) и четыреххлористого углерода (50,0 мл) добавляют N-бромсукцинимид (3,71 г) и азобисизобутиронитрил (156 мг), затем перемешивают при температуре 90 С в течение 5 ч. Реакционную суспензию отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат), получая трет-бутил-2-(бромметил)хинолин-4-карбоксилат (2,62 г). Пример получения 39. К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-циано-5-фторбензоата (3,00 г) в тетрагидрофуране (60,0 мл) и метаноле (30,0 мл) добавляют смесь хлорида кобальта (II)(4,40 г) и воды (60,0 мл) при охлаждении льдом и затем добавляют боргидрид натрия (1,54 г) в токе аргона, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Нерастворимое вещество отфильтровывают через целит и затем промывают смешанным растворителем тетрагидрофуран-метанол-вода (2:1:2), и после этого фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор хлорида натрия,затем экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле(хлороформ-метанол), получая трет-бутил-3-(аминометил)-5-фторбензоат (1,46 г). Пример получения 40. К раствору трет-бутил-3-(хлорметил)бензоата (500 мг) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) добавляют трет-бутил-4-аминобензоат (426 мг), карбонат калия (610 мг) и иодид калия (36,6 мг), затем перемешивают при температуре 60 С в течение ночи. К реакционной суспензии добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая третбутил-3-([4-(трет-бутоксикарбонил)фенил]аминометил)бензоат (671 мг). Пример получения 41. К раствору 3-[4-(4-[N',N"-бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидамидо]бензоилокси)-2 хлорфенил]пропановой кислоты (200 мг) в дихлорметане (3,00 мл) добавляют 1-хлор-N,N,2 триметилпроп-1-ен-1-амин (0,0700 мл) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. При охлаждении льдом добавляют туда раствор трет-бутил-N-[3-(2-трет-бутокси 2-оксоэтил)фенил]глицината (170 мг) и пиридина (0,0500 мл) в дихлорметане (3,00 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат), получая 4-(3-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил) [3-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)фенил]амино-3 оксопропил)-3-хлорфенил-4-[N',N"-бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидамидо]бензоат (210 мг). Пример получения 42. К раствору метил-2-([3-(2-хлор-4-гидроксифенил)пропаноил]аминометил)бензоата (380 мг) вN,N-диметилформамиде (4,00 мл) добавляют хлор-трет-бутилдиметилсилан (215 мг) и имидазол (114 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют воду и 1 М соляную кислоту, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида, натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат),получая метил-2-([3-(4-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-хлорфенил)пропаноил]аминометил)бензоат (500 мг). Пример получения 43. Раствор метил-2-([3-(4-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-хлорфенил)пропаноил]аминометил)бензоата (460 мг) в концентрированной соляной кислоте (10,0 мл) перемешивают при температуре 50 С в течение 4 суток. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем к остатку добавляют смесь хлороформ-метанол и нерастворимое вещество выделяют путем фильтрации. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая 2-([3-(2-хлор-4-гидроксифенил)пропаноил]аминометил)бензойную кислоту (140 мг). Пример получения 44. К раствору трет-бутил-3-[4-(бензилокси)-2-хлорфенил]пропаноата (22,5 г) в дихлорметане (67,6 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (24,8 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая 3-[4-(бензилокси)-2-хлорфенил]пропановую кислоту (13,5 г). Пример получения 45. К раствору бензил[4-(бензилокси)-2-хлорфенил]ацетата (4,39 г) в тетрагидрофуране (80,0 мл) добавляют 1 М раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (37,0 мл) при охлаждении льдом, в атмосфере аргона, затем перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор соли Рошеля при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляют туда воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая 2-[4(бензилокси)-2-хлорфенил]этанол (3,01 г). Пример получения 46. К раствору 2-[4-(бензилокси)-2-хлорфенил]этанола (1,50 г) в дихлорметане (30,0 мл) добавляют 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1 Н)-он (2,70 г) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют 1 М водный раствор тиосульфата натрия, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая [4-(бензилокси)-2 хлорфенил]ацетальдегид (1,01 г). Пример получения 47. К раствору (2-хлор-4-метоксифенил)ацетальдегида (1,22 г) в толуоле (30,0 мл) добавляют третбутил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (2,75 г), затем перемешивают при температуре 80 С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают на воздухе до комнатной температуры и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат), получая трет-бутил-(2 Е)-4-(2-хлор-4-метоксифенил)бут-2-еноат (1,67 г). Пример получения 48. К раствору трет-бутил-4-(2-хлор-4-метоксифенил)бутаноата (1,73 г) в дихлорметане (10,0 мл) при охлаждении льдом добавляют 1 М раствор трибромида бора в дихлорметане (12,2 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и подщелачивают путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, и добавляют туда 1 М соляную кислоту до тех пор, пока жидкость не станет кислой. Осажденное нерастворимое вещество собирают путем фильтрации и сушат при пониженном давлении, получая 4-(2-хлор 4-гидроксифенил)бутановую кислоту (647, мг). Пример получения 49. К раствору метил-5-(2-хлор-4-гидроксифенил)пентаноата (2,28 г) в метаноле (20,0 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (28,2 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют 1 М соляную кислоту (28,2 мл), затем экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат),получая 5-(2-хлор-4-гидроксифенил)пентановую кислоту (2,22 г) в виде смеси. Пример получения 50. К раствору 3-[4-(бензилокси)-2-хлорфенил]пропановой кислоты (1,00 г) в тетрагидрсфуране (20,0 мл) добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (1,11 г), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют туда боргидрид натрия (520 мг) и воду (4,00 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют 1 М соляную кислоту, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая 3-[4(бензилокси)-2-хлорфенил]пропан-1-ол (861 мг). Пример получения 51. К раствору 4-амино-3-хлорфенолгидрохлорида (3,00 г) в пиридине (20,0 мл) добавляют бензилхлорформиат (2,62 мл) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле(195 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и затем к остатку добавляют N,N-диметилформамид (6,00 мл) и тетрагидрофуран (6,00 мл). Добавляют туда боргидрид натрия (89,9 мг) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая 3-хлор-4(метиламино)фенил-4-[N',N"-бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидамидо]бензоат (362 мг). Пример получения 53. К раствору 3-хлор-4-(метиламино)фенил-4-[N',N"-бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидамидо]бензоата (200 мг) в дихлорметане (4,00 мл) добавляют пиридин (0,0341 мл) и раствор трифосгена(40,0 мг) в дихлорметане (2,00 мл) при охлаждении льдом, затем перемешивают при той же самой температуре в течение 30 мин. Далее добавляют туда пиридин (0,0155 мл) и раствор трифосгена (22,9 мг) в дихлорметане (2,00 мл), затем перемешивают при той же самой температуре в течение 30 мин. К реакци- 25025164 онному раствору добавляют воду, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют дихлорметан (4,00 мл) и затем пиридин (33,5 мг), и раствор трет-бутил-3-[(2-трет-бутокси-2 оксоэтил)амино]метилбензоата (124 мг) в дихлорметане (4,00 мл) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая трет-бутил-34-(4-[N',N"-бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидамидо]бензоилокси)-2-хлорфенил](метил)карбамоил(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино]метилбензоат (315 мг). Пример получения 54. К раствору трет-бутил[4-(бензилокси)-2-хлорфенил]карбамата (3,00 г) в N,N-диметилформамиде(45,0 мл) добавляют 55% гидрид натрия (471 мг) при охлаждении льдом и в токе азота, затем перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. Добавляют туда подметан (0,673 мл) при охлаждении льдом, затем перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат),получая трет-бутил[4-(бензилокси)-2-хлорфенил]метилкарбамат (1,42 г). Пример получения 55. К раствору бензил(2-хлор-4-гидроксифенил)карбамата (9,26 г) в дихлорметане (100 мл) добавляют тетра-н-бутиламмонийиодид (12,3 г), диизопропилэтиламин (11,4 мл) и [2-(хлорметокси)этил](триметлл)силан (11,8 мл) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая бензил(2-хлор-4[2-(триметилсилил)этокси]метоксифенил)карбамат (10,3 г). Пример получения 56. К раствору 2-хлор-N-метил-4-[2-(триметилсилил)этокси]метоксианилина (1,00 г) в дихлорметане(20,0 мл) добавляют хлорацетилхлорид (0,415 мл) и триэтиламин (0,872 мл) при охлаждении льдом, затем перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая 2-хлор-N-(2 хлор-4-[2-(триметилсилил)этокси]метоксифенил)-N-метилацетамид (1,08 г). Пример получения 57. К раствору 2-хлор-N-(2-хлор-4-[2-(триметилсилил)этокси]метоксифенил)-N-метилацетамида (500 мг) в ацетонитриле (8,95 мл) добавляют трет-бутил-3-[(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино]метилбензоат(441 мг), карбонат калия (285 мг) и иодид калия (22,8 м:г), затем перемешивают при температуре 60 С в течение ночи. К реакционной суспензии добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая трет-бутил-3-[(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)2-[(2 хлор-4-[2-(триметилсилил)этокси]метоксифенил)(метил)амино]-2-оксоэтиламино]метилбензоат (809 мг). Пример получения 58. К раствору трет-бутил-3-[(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)2-[(2-хлор-4-[2-(триметилсилил)этокси]метоксифенил) (метил)амино]-2-оксоэтиламино]метилбензоата (805 мг) в тетрагидрофуране (16,1 мл) добавляют 1 М раствор тетра-н-бутиламмония в тетрагидрофуране (3,72 мл), затем перемешивают при температуре 50 С в течение 4 суток. К реакционному раствору добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая трет-бутил-3-[(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)2[(2-хлор-4-гидроксифенил)(метил)амино]-2-оксоэтиламино]метилбензоат (583 мг). Пример получения 59. К раствору трет-бутил-N-[(бензилокси)карбонил]-L-тирозината (1,00 г) в N,N-диметилформамиде(10,0 мл) добавляют карбонат калия (2,71 г) и трет-бутил-2-бром-2-метилпропаноат (2,01 мл), затем перемешивают при температуре 90 С в течение ночи. К реакционной суспензии добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат), получая трет-бутил-N-[(бензилокси)карбокил]-О-(1-трет-бутокси-2-метил-1-оксопропан-2 ил)-L-тирозинат (1,21 г). Пример получения 60. К раствору 6-гидрокси-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты (2,66 г) в N,N-диметилформамиде (25,0 мл) добавляют карбонат лития (1,22 г), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляют туда бензилбромид (2,14 мл), затем перемешивают при температуре 100 С в течение 2 ч. Температуру реакционной смеси понижают до 60 С и добавляют туда 1 М соляную кислоту (40,0 мл),затем оставляют охлаждаться и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) и сырой очищенный продукт промывают холодным этанолом (5,00 мл), получая бензил-6-гидрокси-1 Н-индол-2-карбоксилат (1,95 г). Пример получения 61. К раствору 6-гидрокси-1 Н-индол-3-карбоновой кислоты (1,05 г) в N,N-диметилформамиде (11,0 мл) добавляют карбонат натрия (722 мг) и бензилбромид (0,775 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной суспензии добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая бензил-6-гидрокси-1 Н-индол 3-карбоксилат (1,04 г). Пример получения 62. К раствору трет-бутил-4-(бромметил)тиофен-2-карбоксилата (2,00 г) в N,N-диметилформамиде(19,8 мл) добавляют трет-бутил-L-аланинатгидрохлорид (2,62 г) и триэтиламин (4,02 мл), затем нагревают при температуре 60 С в течение 12 ч. К реакционной суспензии добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая трет-бутил-4-([(2S)-1-третбутокси-1-оксопропан-2-ил]аминометил)тиофен-2-карбоксилат (1,31 г). Пример получения 63. трет-Бутил-3-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)пропаноат (11,7 г) суспендируют в 48% водном растворе бромоводорода (200 мл), затем перемешивают при температуре 120 С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и затем к остатку добавляют воду, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида,натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая 3-(2,6-дифтор-4 гидроксифенил)пропановую кислоту (3,17 г). Пример получения 64. К раствору трет-бутил-4-[(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)2-[(4-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2 хлорфенил)амино]-2-оксоэтиламино]метилтиофен-2-карбоксилата (375 мг) в тетрагидрофуране (7,50 мл) добавляют 55% гидрид натрия (25,2 мг) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют туда подметан (0,187 мл) при комнатной температуре, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют этилацетат и воду и добавляют туда насыщенный водный раствор хлорида аммония при охлаждении льдом. Органический слой экстрагируют, затем сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат),получая трет-бутил-4-[(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)2-[(4-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-хлорфенил)(метил)амино]-2-оксоэтиламино]метилтиофен-2-карбоксилат (209 мг). Пример получения 65. К раствору 4-амино-3-фторбензойной кислоты (500 мг) в тетрагидрофуране (10,0 мл) добавляютN,N'-бис-трет-бутоксикарбонил-1-гуанилпиразол (1,20 г), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную суспензию концентрируют при пониженном давлении, и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая 4-[N',N"бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидамидо]-3-фторбензойную кислоту (669 мг). Пример получения 66. К раствору трет-бутил(3-формилфенокси)ацетата (1,50 г) в дихлорэтане (20,0 мл) добавляют третбутилглицинат (874 мг) и уксусную кислоту (1,09 мл) и затем добавляют туда триацетоксиборгидрид натрия (2,69 г) при охлаждении льдом. Реакционную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая трет-бутилN-[3-(2-трет-бутокси-2-оксоэтокси)бензил]-глицинат (1,18 г). Пример получения 67. К раствору трет-бутил[2-(хлорметил)фенил]ацетата (2,31 г) в ацетонитриле (23,1 мл) добавляют трет-бутилглицинатгидрохлорид (2,41 г) и триэтиламин (4,01 мл), затем нагревают при температуре 60 С в течение 3 ч. Реакционную суспензию концентрируют при пониженном давлении, затем к остатку добавляют воду и этилацетат и органический слой экстрагируют. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая трет-бутил-N-[2-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)бензил]глицинат (2,54 г). Пример получения 68. К раствору 5-метил-1-бензотиофен-2-карбоновой кислоты (1,50 г) в N,N-диметилформамиде (10,5 мл) добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (1,27 г), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. После этого добавляют туда трет-бутиловый спирт (1,44 мл) и 1,8-диазабицикло [5,4,0] ундека-7-ен (1,17 мл), затем нагревают при температуре 50 С в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляют этилацетат и органический слой промывают 1 М соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в такой последовательности и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая трет-бутил-5-метил-1 бензотиофен-2-карбоксилат (1,78 г). Пример получения 69. трет-Бутил-3-[2-[4-(4-[N',N"-бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидамидо]бензоилокси)-2 хлорфенил]пропаноил(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)амино]метилбензоат (300 мг) предварительно очищают по способу сверхкритической флэш-хроматографии (CO2-метанол) посредством УФ-триггера и затем концентрируют при пониженном давлении, получая РЕх.69-1 (135 мг, RT: 5,90 мин) и РЕх.69-2(134 мг, RT: 7,35 мин), соответственно, в виде двух энантиомеров трет-бутил-3-[2-[4-(4-[N',N"бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидамидо]бензоилокси)-2-хлорфенил]пропаноил (2-трет-бутокси 2-оксоэтил)амино]метилбензоата. Далее ниже представлены условия для способа сверхкритической флэш-хроматографии, осуществляемой для получения RT. Колонка: CHIRALPAK IC 10250 мм (диаметр частиц: 5 мкм) (выпускается фирмой Daicel ChemicalIndustries, Ltd.); Подвижная фаза: CO2 70%, метанол 30%; Объемная скорость потока: 10 мл/мин; Длина волны детектирования: 220-300 нм; Температура колонки: 40 С; Давление на выходе: 100 бар; Вводимое количество: 200 мкл; Концентрация соединения: 20 мг/мл; Растворитель: метанол. Пример получения 70. К раствору трет-бутил[4-(аминометил)фенил]ацетата (1,00 г) в ацетонитриле (15,0 мл) добавляют трет-бутилбромацетат (0,668 мл) и триэтиламин (0,693 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную суспензию концентрируют при пониженном давлении и затем к остатку добавляют этилацетат. Органический слой промывают 0,1 М соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в такой последовательности, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая трет-бутилN-[4-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)бензил]глицинат (747 мг). Пример получения 71. К смеси 1-[4-(бензилокси)-2-хлорфенил]этанона (500 мг) и толуола (15,0 мл) добавляют птолуолсульфоновую кислоту (110 мг) и трет-бутилглицинат (0,800 мл), затем нагревают при температуре 120 С в течение 18 ч. После завершения этого реакционную смесь оставляют охлаждаться и затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют метанол (10,0 мл) и боргидрид натрия (90,0 мг) при охлаждении льдом, затем перемешивают при охлаждении льдом в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат и органический слой экстрагируют. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая трет-бутил-N-1-[4-(бензилокси)-2-хлорфенил]этилглицинат (560 мг). Пример получения 72. К раствору 2-бензил-1-трет-бутил-(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (565 мг) в тетрагидрофуране(405 мг) и 1,1'(азодикарбонил)дипиперидин (555 мг) и затем добавляют туда три-н-бутилфосфин (0,540 мл) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле(гексан-этилацетат),получая 2-бензил-1-трет-бутил-(2S,4S)-4-4-[(бензилокси)карбонил]феноксипирролидин-1,2-дикарбоксилат (273 мг). Пример получения 73. К раствору 2-хлор-4-гидроксибензальдегида (400 мг) в дихлорметане (4,00 мл) добавляют безводный сульфат магния (615 мг) и трет-бутилглицинатгидрохлорид (679 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывают, и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (12,0 мл) и добавляют туда боргидрид натрия (193 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и органический слой экстрагируют. Органический слой промывают насы- 28025164 щенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая трет-бутил-N- (2 -хлор-4-гидроксибензил) глицинат (613 мг) . Пример получения 74 К раствору диметил(бензилоксикарбокил)метилфосфоната (2,20 г) в тетрагидрофуране (32,0 мл) добавляют 55% гидрид натрия (406 мг) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. После этого добавляют туда трет-бутил-3-формилбензоат (1,60 г), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, и органический слой экстрагируют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая трет-бутил-3-[(1E)-3-(бензилокси)-3 оксопропа-1-ен-1-ил]бензоат (1,60 г). Пример получения 75. К раствору ди-трет-бутил-5-(бромметил)изофталата (1,00 г) в тетрагидрофуране (10,0 мл) добавляют 70% водный раствор этиламина (2,21 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, и органический слой экстрагируют. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат и затем хлороформ-метанол), получая ди-трет-бутил-5-[этиламино(метил)]изофталат (558 мг). Пример получения 76. К раствору этил-3-(2-хлор-4-[2-(триметилсилил)этокси]метоксифенил)бута-2-еноата (525 мг) в тетрагидрофуране (10,0 мл) добавляют 5% родий-на-угле (200 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере водорода. Реакционную суспензию отфильтровывают через целит, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая этил-3-(2-хлор-4-[2-(триметилсилил)этокси]метоксифенил)бутаноат (282 мг). Пример получения 77. К раствору 55% гидрида натрия (128 мг) в тетрагидрофуране (15,0 мл) добавляют бензил-2(диметоксифосфорил)пропаноат (796 мг) при охлаждении льдом, затем перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. После этого добавляют туда раствор 4-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2 хлорбензальдегида (720 мг) в тетрагидрофуране (3,00 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, воду и этилацетат, и органический слой экстрагируют. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К раствору остатка в тетрагидрофуране (10,0 мл) добавляют 1 М раствор тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (2,70 мл) при охлаждении льдом, затем перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. После завершения этого к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, воду и этилацетат и органический слой экстрагируют. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат), получая бензил-(2 Е)-3-(2-хлор-4-гидроксифенил)-2-метилакрилат (587 мг). Пример получения 78. К раствору 6-гидроксихинолин-2-карбоновой кислоты (2,00 г) в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) добавляют карбонат калия (3,07 г) и бензилбромид (3,02 мл), затем перемешивают при температуре 50 С в течение 6 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, добавляют туда 1 М соляную кислоту, этилацетат и тетрагидрофуран, и органический слой экстрагируют. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью смеси гексан-этилацетат, получая бензил-6-(бензилокси)хинолин-2-карбоксилат (1,80 г). Пример получения 79. К раствору бензил-6-(бензилокси)хинолин-2-карбоксилата (650 мг) в тетрагидрофуране (13,0 мл) добавляют 1 М раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (2,64 мл) при температуре -78 С, затем перемешивают при температуре -78 С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют декагидрат сульфата натрия (680 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимое вещество собирают путем фильтрации, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая 6-(бензилокси)хинолин-2-карбальдегид (170 мг). Пример получения 80. К раствору 2-бром-1,3,5-триметилбензола (1,22 г) в тетрагидрофуране (20,0 мл) добавляют 1,59 М раствор н-бутиллития в н-гексане (3,86 мл) при температуре -78 С, затем перемешивают при температуре -78 С в течение 30 мин. После этого добавляют туда раствор трет-бутил(4-бром-2-тиенил)ацетата(1,55 г) в тетрагидрофуране (15,0 мл), затем перемешивают при температуре -78 С в течение 30 мин. После этого добавляют туда 1,59 М раствор н-бутиллития в н-гексане (3,51 мл) при температуре -78 С, за- 29