C-3 циклоалкенил тритерпеноиды, ингибирующие созревание вич

Описаны соединения, имеющие лекарственную и биологическую активность, их фармацевтические композиции и способы их применения. В частности, предусмотрены С-3 циклоалкенил тритерпеноиды,которые обладают уникальной противовирусной активностью в качестве ингибиторов созревания ВИЧ,представленные соединениями формул I, II, III и IV Формула IV где X может представлять собой С 4-8 циклоалкил, С 4-8 циклоалкенил, С 4-9 спироциклоалкил, С 4-9 спироциклоалкенил, С 4-8 оксациклоалкил, С 4-8 диоксациклоалкил, C6-8 оксациклоалкенил, C6-8 диоксациклоалкенил, С 6 циклодиалкенил, C6 оксациклодиалкенил, C6-9 оксаспироциклоалкил и C6-9 оксаспироциклоалкенил. Указанные соединения полезны для лечения ВИЧ и СПИД. Перекрестная ссылка на родственные заявки Эта заявка испрашивает приоритет по заявке США 13/760726, поданной 6 февраля 2013 г. и предварительной заявке США 61/599040, поданной 15 февраля 2012 г. Область техники Настоящее изобретение относится к новым соединениям, используемым против ВИЧ, и, в частности, к соединениям, полученным из бетулиновой кислоты и других структурно родственных соединений,которые используют в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к способам их получения. Уровень техники ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека-1), инфекция остается одной из главных медицинских проблем, по подсчетам, в конце 2010 г. в мире инфицировано 45-50 млн человек. Число случаев ВИЧ и СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита человека) резко возросло. В 2005 г. было зарегистрировано около 5 млн новых случаев инфицирования, и 3,1 млн человек умерли от СПИДа. Существующие лекарственные препараты для лечения ВИЧ включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ОТ) или одобренные комбинации в одной таблетке: зидовудин (или AZT, или Retrovir), диданозин(или FTC - Emtriva), Combivir (содержит ЗТС плюс AZT), Trizivir (содержит абакавир, ламивудин и зидовудин), Epzicom (содержит абакавир и ламивудин), Truvada (содержит Viread и Emtriva); ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: невирапин (или Viramune), делавирдин (или Rescriptor) и эфавиренц (или Sustiva), Atripla (Truvada + Sustiva) и этравирин, и пептидомиметические ингибиторы протеаз или одобренные препараты: саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир,ампренавир, лопинавир, Kaletra (лопинавир и ритонавир), дарунавир, атазанавир (Reyataz), типранавир (Aptivus) и кобицистат, и ингибиторы интегразы, такие как ралтегравир (Isentress), и ингибиторы проникновения, такие как энфувиртид (Т-20) (Fuzeon) и маравирок (Selzentry). Каждый из этих лекарственных препаратов может только временно сдерживать репликацию вируса,если используется в одиночку. Тем не менее, при использовании в комбинации эти лекарственные препараты оказывают значительное влияние на виремию и течение заболевания. Действительно, недавно было документировано значительное снижение смертности среди больных СПИДом как результат широкого применения комбинированной терапии. Тем не менее, несмотря на эти впечатляющие результаты,от 30 до 50% пациентов могут в конечном итоге не получить результат от терапии комбинированными препаратами. Недостаточная активность лекарственных препаратов, непереносимость пациентами, ограниченное проникновение в ткани и специфичные для конкретных лекарств ограничения в конкретных типах клеток (например, большинство нуклеозидных аналогов не могут быть фосфорилированы в покоящихся клетках), могут быть причиной неполной супрессии чувствительных вирусов. Кроме того, высокий уровень репликации и быстрый оборот ВИЧ-1 в сочетании с частым включением мутаций/высокой мутагенностью приводят к появлению вариантов, устойчивых к лекарственным препаратам, и неэффективному лечению, когда используют не оптимальные концентрации лекарственных препаратов. Таким образом, для предоставления большего числа вариантов лечения необходимы новые анти-ВИЧ агенты,характеризующиеся различными паттернами устойчивости и подходящими фармакокинетическими характеристиками, а также благоприятным профилем безопасности. Двумя примерами новых классов антиВИЧ агентов, которые продолжают изучаться рядом исследователей, являются улучшенные ингибиторы слияния ВИЧ и антагонисты корецепторов проникновения ВИЧ. Ингибиторы прикрепления ВИЧ представляют собой подкласс противовирусных соединений, которые связываются с поверхностным гликопротеином gp120 ВИЧ и препятствуют взаимодействию между поверхностным белком gp120 и рецептором CD4 клетки-хозяина. Таким образом, они предотвращают прикрепление ВИЧ к CD4 Т-клеткам человека и блокируют репликацию ВИЧ на первой стадии жизненного цикла ВИЧ. Свойства ингибиторов прикрепления ВИЧ были улучшены в целях получения соединений с максимальной полезностью и эффективностью как противовирусных агентов. В частности, в US 7354924 и US 7745625 приведены примеры ингибиторов прикрепления ВИЧ. Еще один новый класс соединений для лечения ВИЧ называется ингибиторами созревания ВИЧ. Созревание представляет собой последнюю стадию из 10 или более стадий репликации ВИЧ или жизненного цикла ВИЧ, в которой ВИЧ становится инфекционным в результате расщепления белка gag протеазами ВИЧ, которое в конечном итоге приводит к высвобождению капсидного (СА) белка. Ингибиторы созревания препятствуют надлежащей сборке и созреванию капсида ВИЧ, образованию защитной внешней оболочки или выходу из клеток человека. Вместо этого продуцируются неинфекционные вирусы, что делает невозможным последующие циклы ВИЧ инфекции. Уже было показано, что некоторые производные бетулиновой кислоты обладают высокой антиВИЧ активностью как ингибиторы созревания ВИЧ. Например, US 7365221 раскрывает моноацилированные производные бетулина и дигидробетулина и их применение в качестве анти-ВИЧ агентов. Как обсуждается в ссылке '221, в результате этерификации бетулиновой кислоты (1) некоторыми замещен-1 024361 ными ацильными группами, такими как 3',3'-диметилглутариловые и 3',3'-диметилсукциниловые группы,получаются производные, обладающие повышенной активностью (Kashiwada, Y., et al., J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996. Ацилированные производные бетулиновой кислоты и дигидробетулиновой кислоты, являющиеся сильнодействующими анти-ВИЧ агентами, также описаны в патенте США 5679828. В результате этерификации гидроксила у 3 атома углерода в молекуле бетулина янтарной кислотой получается соединение, обладающее ингибирующей активностью по отношению к ВИЧ-1 (Pokrovskii, A.G., etRazvitiya, 9:485-491 (2001. Другие ссылки по применению соединений, полученных из бетулиновой кислоты, для лечения ВИЧ инфекции включают US 2005/0239748 и US 2008/0207573, а также WO 2006/053255, WO 2009/100532 иWO 2011/007230. Одно из соединений ингибиторов созревания ВИЧ, находящееся в разработке, было идентифицировано как бевиримат, или РА-457, и имеет химическую формулу C36H56O6 и название в соответствии сIUPAC 3-(3-карбокси-3-метилбутаноилокси)луп-20(29)-ен-28-овая кислота. В настоящем документе также приведена ссылка на заявки, поданные Bristol-Myers Squibb и озаглавленные "Модифицированные С-3 производные бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания ВИЧ" USSN 13/151706, поданная 2 июня 2011 г. (US 2012-0142707), и "С-28 амиды модифицированных С-3 производных бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания ВИЧ" USSN 13/151722, поданная 2 июня 2011 г. (US 2012-0142653). В настоящем документе также приведена ссылка на заявку, озаглавленную "С-28 амиды С-3 модифицированных производных бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания ВИЧ" USSN 13/359680, поданную 27 января 2012 г. Кроме того, приведена ссылка на заявку, озаглавленную "С-17 и С-3 модифицированные тритерпеноиды, ингибирующие созревание ВИЧ" USSN 13/359727, поданную 27 января 2012 г. В настоящее время в данной области существует потребность в новых соединениях, которые могут использоваться как ингибиторы созревания ВИЧ, а также в фармацевтических композициях, содержащих эти соединения. Сущность изобретения В настоящем изобретении предусмотрены соединения, соответствующие формулам I и IV, приведенным ниже, в том числе их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтические препараты и их применение для лечения пациентов, страдающих от вируса, такого как ВИЧ, или восприимчивых к вирусу, такому как ВИЧ. Соединения, соответствующие формулам I-IV, представляют собой эффективные противовирусные агенты, в особенности, как ингибиторы ВИЧ. Они могут использоваться для лечения ВИЧ и СПИД. Один из вариантов воплощения настоящего изобретения относится к соединению, в том числе к его фармацевтически приемлемым солям, которое выбирают из группы соединение формулы I Формула IV где R1 представляет собой изопропенил или изопропил;J и Е независимо представляют собой -Н или -СН 3 и Е отсутствует, если присутствует двойная связь;X выбирают из группы С 4-8 циклоалкил, С 4-8 циклоалкенил, С 4-9 спироциклоалкил, С 4-9 спироциклоалкенил, С 4-8 оксациклоалкил, С 4-8 диоксациклоалкил, С 6-8 оксациклоалкенил, С 6-8 диоксациклоалкенил,C6 циклодиалкенил, C6 оксациклодиалкенил, C6-9 оксаспироциклоалкил и C6-9 оксаспироциклоалкенил,где X замещен А, где А представляет собой по меньшей мере одну группу, выбранную из -Н, -галогена,-гидроксила, -C1-6 алкила, -C1-6 алкокси, -C1-6 алкил-Q, -алкилзамещенного С 1-6 алкил-Q, -CN, -CF2Q,-NR8R9, -COOR2 и -CONR2R2,X может быть также выбран из группы где Q выбирают из группы арил, гетероарил, замещенный гетероарил, -OR2, -COOR3, -NR2R2, -SO2R7,-CONHSO2R3 и -CONHSO2NR2R2;Y выбирают из группы -COOR2, -C(O)NR2SO2R3, -C(O)NHSO2NR2R2, -NR2SO2R2, -SO2NR2R2, -С 3-6 циклоалкил-COOR2, -С 2-6 алкенил-COCR2, -С 2-6 алкинил-COOR2, -С 1-6 алкил-COCR2, -алкилзамещенныйW отсутствует или представляет собой CH2 или СО;R4 выбирают из группы -Н, -C1-6 алкил, -C1-6 алкил-C(OR3)2-C3-6 циклоалкил, -C1-6 замещенный алкил, -C1-6 алкил-С 3-6 циклоалкил, -C1-6 алкил-Q1, -С 1-6 алкил-С 3-6 циклоалкил-Q1, арил, гетероарил, замещенный гетероарил, -COR6, -COCOR6, -SO2R7, -SO2NR2R2, при условии, что R4 и R5 не могут представлять собой COR6 или COCOR6, если W представляет собой СО; где Q1 выбирают из группы гетероарил, замещенный гетероарил, галоген, -CF3, -OR2, -COOR2,-NR8R9, -CONR10R11 и -SO2R7;R5 выбирают из группы -Н, -C алкил, -С 3-6 циклоалкил, -C1-6 алкилзамещенный алкил, -C1-6 алкилNR8R9,-COR10, -COR6, -COCOR6, -SO2R7 и -SO2NR2R2; при условии, что только один R4 или R5 может быть выбран из группы -COR6, -COCOR6, -SO2R7 и-SO2NR2R2; или если W отсутствует или представляет собой CH2, тогда R4 и R5 вместе со смежным атомом N образуютR6 выбирают из группы -Н, -C1-6 алкил, -C1-6 алкилзамещенный алкил, -С 3-6 циклоалкил, -С 3-6 замещенный циклоалкил-Q2, -C1-6 алкил-Q2, -С 1-6 алкилзамещенный алкил-Q2, -C3-6 циклоалкил-Q2, арил-Q2,-NR13R14 и -OR15; где Q2 выбирают из группы арил, гетероарил, замещенный гетероарил, -OR2, -COOR2, -NR8R9,SO2R7, -CONHSO2R3 и -CONHSO2NR2R2;R7 выбирают из группы -C1-6 алкил, -C1-6 замещенный алкил, -С 3-6 циклоалкил, -CF3, арил и гетероарил;R8 и R9 независимо выбирают из группы -Н, -C1-6 алкил, -C1-6 замещенный алкил, арил, гетероарил,замещенный арил, замещенный гетероарил, -С 1-6 алкил-Q2 и -COOR3,R8 и R9 также могут быть независимо выбраны из группы или R8 и R9 вместе со смежным атомом N образуют цикл, выбранный из группы при условии, что только один из R8 или R9 может представлять собой -COOR3;R10 и R11 независимо выбирают из группы -Н, -C1-6 алкил, -C1-6 замещенный алкил и -С 3-6 циклоалкил,или R10 и R11 вместе со смежным атомом N образуют цикл, такой какR12 выбирают из группы -C1-6 алкил, -C1-6 алкил-ОН; -C1-6 замещенный алкил, -С 3-6 циклоалкил,-COR7, -COONR22R23, -SOR7 и -SONR24R25;R13 и R14 независимо выбирают из группы -Н, -C1-6 алкил, -С 3-6 циклоалкил, -C1-6 замещенный алкил,-C1-6 алкил-Q3, -C1-6 алкил-С 3-6 циклоалкил-Q3, C1-6 замещенный алкил-Q3 и или R13 и R14 вместе со смежным атомом N образуют цикл, выбранный из группыQ3 выбирают из группы гетероарил, замещенный гетероарил, -NR20R21, -CONR2R2, -COOR2, -OR2 иR15 выбирают из группы -C1-6 алкил, -С 3-6 циклоалкил, -C1-6 замещенный алкил, -C1-6 алкил-Q3, -C1-6 алкил-C3-6 циклоалкил-Q3 и -С 1-6 замещенный алкил-Q3,R16 выбирают из группы -Н, -C1-6 алкил, -NR2R2 и -COOR3;R17 выбирают из группы -Н, -C1-6 алкил, -COOR3 и арил;R18 выбирают из группы -COOR2 и -C1-6 алкил-COOR2;R19 выбирают из группы -Н, -C1-6 алкил, -C1-6 алкил-Q4, -COR3, -COOR3,где Q4 выбирают из группы -NR2R2 и -OR2;R20 и R21 независимо выбирают из группы -Н, -C1-6 алкил, -C1-6 замещенный алкил, -С 1-6 замещенный алкил-OR2 и -COR3,или R20 и R21 вместе со смежным атомом N образуют цикл, выбранный из группы при условии, что только один из R20 или R21 может представлять собой -COR3,R22 и R23 независимо выбирают из группы Н, -C1-6 алкил, -C1-6 замещенный алкил и -С 1-6 циклоалкил,или R22 и R23 вместе со смежным атомом N образуют цикл, выбранный из группыR24 и R25 независимо выбирают из группы Н, -C1-6 алкил, -C1-6 замещенный алкил, -C1-6 алкил-Q5,-С 1-6 циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил, иQ5 выбирают из группы галоген и SO2R3. В еще одном варианте воплощения предусмотрен способ лечения млекопитающих, инфицированных вирусом, в особенности, если указанным вирусом является ВИЧ, включающий введение указанному млекопитающему эффективного против вируса количества соединения, которое выбирают из группы соединений, соответствующих формулам I и IV, раскрытым выше, и одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей. Необязательно, соединение, соответствующее формулам I и/или IV, можно вводить в комбинации с эффективным против вируса количеством другого агента для лечения СПИДа, который выбирают из группы, состоящей из (а) противовирусного агента против СПИД; (b) противоинфекционного агента; (с) иммуномодулятора и (d) других ингибиторов проникновения ВИЧ. Другой вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, включающую эффективное против вируса количество соединения, которое выбирают из группы соединений, соответствующих формулам I и IV, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов и разбавителей; и необязательно в комбинации с эффективным против вируса количеством другого агента для лечения СПИДа, который выбирают из группы, состоящей из (а) противовирусного агента против СПИД; (b) противоинфекционного агента; (с) иммуномодулятора и (d) других ингибиторов проникновения ВИЧ. В другом варианте воплощения настоящего изобретения предусмотрены один или несколько способов получения соединений, соответствующих формулам I и IV, раскрытых в настоящем документе. Также здесь предусмотрены интермедиаты, которые могут использоваться для получения соединений, соответствующих формулам I и IV, раскрытых в настоящем документе. Настоящее изобретение относится к указанным выше, а также к другим важным задачам, описанным здесь далее. Подробное описание изобретения Поскольку соединения согласно настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры и поэтому существовать в виде смеси диастереомеров и энантиомеров, настоящее описание включает индивидуальные диастереомерные и энантиомерные формы соединений, соответствующих формулам I, а также их смеси. Определения. Если специально не указано иное, в настоящем документе могут использоваться один или несколько нижеследующих терминов, которые будут иметь следующие значения."Н" относится к водороду, в том числе к его изотопам, таким как дейтерий. Используемый здесь и в формуле изобретения термин "C1-6 алкил" (если не указано иное) означает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил,изобутил, трет-бутил, амил, гексил и тому подобные."C1-C4 фторалкил" относится к F-замещенному С 1-С 4 алкилу, где по меньшей мере один атом Н замещен атомом F, и каждый атом Н может быть независимо замещен на атом F."Арильная" или "Ar" группа относится к моноциклическим или конденсированным полициклическим (т.е. циклам, которые имеют смежные пары атомов углерода) группам, содержащим только атомы углерода в цикле и имеющим полностью сопряженную -электронную систему. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафталенил и антраценил. Арильная группа может быть замещенной или не замещенной. В случае замещенной группы замещающая группа(группы) предпочтительно представляет собой одну или несколько групп, выбранных из алкила, циклоалкила, арила,гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро,карбонила, О-карбамила, N-карбамила, С-амидо, N-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметила, уреидо, амино и -NRxRy, где Rx и Ry независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, циклоалкила, арила, карбонила, С-карбокси, сульфонила, тригалогенметила, и в комбинации пяти- или шестичленного гетероалициклического цикла. Используемый здесь термин "гетероарильная" группа относится к моноциклической или конденсированной циклической (т.е. циклы имеют смежные пары атомов) группе, имеющей в цикле(циклах) один или несколько атомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу и в дополнение имеющей полностью сопряженную -электронную систему. Если не указано иное, гетероарильная группа может быть присоединена либо по атому углерода, либо по атому азота гетероарильной группы. Следует отметить, что термин гетероарил включает N-оксид исходного гетероарила, если такой N-оксид может существовать, как известно в данной области техники. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, фурил, тиенил, бензотиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, пирролил, пиранил, тетрагидропиранил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, карбазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, пиразинил, диазинил, пиразин, триазинил, тетразинил и тетразолил. В случае замещенной группы замещающая группа(группы) предпочтительно представляет собой одну или несколько групп, выбранных из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиоалкокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, О-карбамила, N-карбамила, С-амидо, N-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметила, уреидо, амино и -NRxRy, где Rx и Ry такие же, как определено выше. Используемая здесь "гетероалициклическая" группа относится к моноциклической или конденсированной циклической группе, имеющей в цикле(циклах) один или несколько атомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Циклы выбирают из тех, которые обеспечивают образование стабильных связей и не включают системы, которые не могут существовать. Циклы также могут иметь одну или несколько двойных связей. Тем не менее, циклы не имеют полностью сопряженной электронной системы. Примеры гетероалициклических групп включают, но не ограничиваются ими, азетидинил, пиперидил, пиперазинил, имидазолинил, тиазолидинил, 3-пирролидин-1-ил, морфолинил, тиоморфолинил и тетрагидропиранил. В случае замещенной группы замещающая группа(группы) предпочтительно представляет собой одну или несколько групп, выбранных из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена,нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, Самидо, С-тиоамидо, N-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметансульфонамидо, тригалогенметансульфонила, силила, гуанила, гуанидино, уреидо, фосфонила,амино и -NRxRy, где Rx и Ry такие же, как определено выше."Алкильная" группа относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, в том числе с прямой цепью и разветвленной цепью. Предпочтительно алкильная группа имеет от 1 до 20 атомов углерода (когда указан численный диапазон; например "1-20", это означает, что группа, в данном случае алкильная группа, может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д. до 20 атомов углерода включительно). Более предпочтительной является алкильная группа среднего размера, имеющая от 1 до 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительной является низшая алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или не замещенной. В случае замещенной группы замещающая группа(группы) предпочтительно представляет собой одну или несколько групп, независимо выбранных из тригалогеналкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галоген, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, N-амидо,С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметансульфонамидо, тригалогенметансульфонила, и в комбинации пяти- или шестичленного гетероалициклического цикла."Циклоалкильная" группа относится к моноциклической или конденсированной циклической (т.е. циклы имеют смежную пару атомов углерода) группе, содержащей в цикле только атомы углерода, и где один или несколько циклов не имеют полностью сопряженной -электронной системы. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогептан, циклогептен и адамантан. Циклоалкильная группа может быть замещенной или не замещенной. В случае замещенной группы замещающая группа(группы) предпочтительно представляет собой одну или несколько групп, независимо выбранных из алкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано,галоген, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила,С-амидо, С-тиоамидо, N-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметансульфонамидо, тригалогенметансульфонила, силила, амидино, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -NRxRy, где Rx и Ry такие же, как определено выше."Алкенильная" группа относится к алкильной группе, такой, как это определено выше, имеющей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь."Алкинильная" группа относится к алкильной группе, такой, как определено в настоящем документе, имеющей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь."Алкокси" группа относится как к -О-алкильной, так и к -О-циклоалкильной группе, как они определены в настоящем документе."Арилокси" группа относится как к -О-арильной, так и к -О-гетероарильной группе, как они определены в настоящем документе."Гетероарилокси" группа относится к гетероарил-О- группе, где гетероарил определен в настоящем документе выше."Гетероалициклокси" группа относится к -О-гетероалициклической группе, где гетероалициклическая группа определена в настоящем документе выше."Тиоалкокси" группа относится как к S-алкильной, так и к -S-циклоалкильной группе, как они определены в настоящем документе."Тиоарилокси" группа относится как к -S-арильной, так и к -S-гетероарильной группе, как они определены в настоящем документе."Тиогетероарилокси" группа относится к гетероарил-S- группе, где гетероарил определен в настоящем документе выше."Тиогетероалициклокси" группа относится к -S-гетероалициклической группе, где гетероалициклическая группа определена в настоящем документе выше."Карбонильная" группа относится к группе -C(=O)-R", где R" выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил (связанный через атом углерода цикла) и гетероалициклическую группу (связанную через атом углерода цикла), как они определены в настоящем документе."Кето" группа относится к группе -СС(=О)С-, где углерод с любой одной или обеих сторон от С=О может представлять собой алкил, циклоалкил, арил или углерод гетероарильной или гетероалициклической группы."Тригалогенметильная" группа относится к -CZ3 группе, где Z представляет собой галоген, как он определен в настоящем документе."Тригалогенметансульфонильная" группа относится к Z3CS(=O)2- группам с таким Z, как это определено выше."Тригалогенметансульфонамидо" группа относится к Z3CS(=O)2NRx- группе, где таким Z, как это определено выше, и с Rx, который представляет собой Н или (C1-6)алкил."S-сульфонамидо" относится к -S(=O)2NRxRy, где Rx и Ry независимо представляют собой Н или"О-карбамил" относится к -OC(=O)NRxRy группе, где Rx и Ry независимо представляют собой Н или"N-карбамил" относится к RxOC(=O)NRy группе, где Rx и Ry независимо представляют собой Н или"О-тиокарбамил" относится к -OC(=S)NRxRy группе, где Rx и Ry независимо представляют собой Н или (С 1-6)алкил."N-тиокарбамил" относится к RxOC(=S)NRy- группе, где Rx и Ry независимо представляют собой Н или (С 1-6)алкил."С-амидо" группа относится к -C(=O)NRxRy группе, где Rx и Ry независимо представляют собой Н или (С 1-6)алкил."N-амидо" группа относится к RxC(=O)NRy- группе, где Rx и Ry независимо представляют собой Н или (С 1-6)алкил."Уреидо" группа относится к -NRxC(=O)NRyRy2 группе, где Rx, Ry и Ry2 независимо представляют собой Н или (С 1-6)алкил."Гуанидино" группа относится к -RxNC(=N)NRyRy2 группе, где Rx, Ry и Ry2 независимо представляют собой Н или (С 1-6)алкил."Амидино" группа относится к RxRyNC(=N)- группе, где Rx и Ry независимо представляют собой Н или (С 1-6)алкил."Гидразино" относится к -NRxNRyRy2 группе, где Rx, Ry и Ry2 независимо представляют собой Н или"Спиро" группа представляет собой бициклическую органическую группу с циклами, соединенными через один атом. Эти циклы могут быть различной природы или могут быть одинаковыми. Соединительный атом также называется спироатомом, чаще всего он представляет собой четвертичный углерод"Оксоспиро" или "оксаспиро" группа представляет собой спирогруппу, имеющую кислород в бициклической структуре. "Диоксоспиро" или "диоксаспиро" группа имеет два атома кислорода в бициклической структуре. Любые две смежные группы R могут образовывать в комбинации дополнительные арильные, циклоалкильные, гетероарильные или гетероциклические циклы, конденсированные с циклом, первоначально содержащим эти группы R. В данной области известно, что атомы азота в гетероарильных системах могут "участвовать в гетероарильной циклической двойной связи", и это относится к образованию двойных связей в двух таутомерных структурах, которые содержат пятичленные циклические гетероарильные группы. Это определяет, могут ли атомы азота быть замещены, что хорошо понятно химикам, специализирующимся в данной области. Описание и формула настоящего изобретения основаны на известных общих принципах образования химической связи. Понятно, что формула изобретения не включает нестабильные или невозможные на основе литературных данных структуры. Фармацевтически приемлемые соли и пролекарства раскрытых здесь соединений также охватываются настоящим изобретением. Используемый здесь и в формуле изобретения термин "фармацевтически приемлемая соль" предназначен для обозначения нетоксичных солей присоединения основания. Подходящие соли включают соли, которые получены из органических и неорганических кислот, включая, например, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, сульфоновую кислоту,лимонную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, сорбиновую кислоту, аконитовую кислоту, салициловую кислоту, фталевую кислоту и тому подобные. Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемая соль" также предназначен для обозначения солей кислотных групп, например карбоксильной группы, с таким противоионами, как аммоний, солей щелочных металлов, в частности натрия или калия, солей щелочно-земельных металлов, в частности кальция или магния, и солей с подходящими органическими основаниями, такими как низшие алкиламины (метиламин, этиламин, циклогексиламин и тому подобные) или замещенные низшие алкиламины (например, гидроксилзамещенные алкиламины, такие как диэтаноламин, триэтаноламин или трис(гидроксиметил)аминометан), или с основаниями, такими как пиперидин или морфолин. Как указано выше, соединения настоящего изобретения также включают "пролекарства". Используемый здесь термин "пролекарство" включает как термин "сложные эфиры пролекарства", так и термин"простые эфиры пролекарства". Как указано выше, настоящее изобретение относится к соединению, в том числе к его фармацевтически приемлемым солям, которое выбирают из группы соединение формулы I Формула IV где R1 представляет собой изопропенил или изопропил;J и Е независимо представляют собой -Н или -СН 3 и Е отсутствует, если присутствует двойная связь;X выбирают из группы С 4-8 циклоалкил, С 4-8 циклоалкенил, С 4-9 спироциклоалкил, С 4-9 спироциклоалкенил, С 4-8 оксациклоалкил, С 4-8 диоксациклоалкил, C6-8 оксациклоалкенил, C6-8 диоксациклоалкенил,C6 циклодиалкенил, C6 оксациклодиалкенил, C6-9 оксаспироциклоалкил и C6-9 оксаспироциклоалкенилциклов, где X замещен А, где А представляет собой по меньшей мере одну группу, выбранную из -Н, галогена, -гидроксила, -С 1-6 алкила, -C1-6 алкокси, -С 1-6 алкил-Q, -алкилзамещенного C1-6 алкил-Q, -CN,-CF2Q, -NR8R9, -COOR2 и -CONR2R2;X также может быть выбран из группы где Q выбирают из группы арил, гетероарил, замещенный гетероарил, -OR2, -COOR3, -NR2R2, -SO2R7,-CONHSO2R3 и -CONHSO2NR2R2;Y выбирают из группы -COOR2, -C(O)NR2SO2R3, -C(O)NHSO2NR2R2, -NR2SO2R2, -SO2NR2R2, -C3-6 циклоалкил-COOR2, -C2-6 алкенил-COOR2, -C2-6 алкинил-COOR2, -C1-6 алкил-COOR2, -алкилзамещенныйW отсутствует или представляет собой СН 2 или СО;R4 выбирают из группы -Н, -C1-6 алкил, -С 1-6 алкил-C(OR3)2-C3-6 циклоалкил, -C1-6 замещенный алкил, -C1-6 алкил-С 3-6 циклоалкил, -C1-6 алкил-Q1, -С 1-6 алкил-С 3-6 циклоалкил-Q1, арил, гетероарил, замещенный гетероарил, -COR6, -COCOR6, -SO2R7, -SO2NR2R2,при условии, что R4 или R5 не могут представлять собой COR6 или COCOR6 , если W представляет собой СО; где Q1 выбирают из группы гетероарил, замещенный гетероарил, галоген, -CF3, -OR2, -COOR2,-NR8R9,-CONR10R11 и -SO2R7;R5 выбирают из группы -Н, -C1-6 алкил, -С 3-6 циклоалкил, -C1-6 алкилзамещенный алкил, -C1-6 алкилNR8R9, -COR10, -COR6, -COCOR6, -SO2R7 и -SO2NR2R2; при условии, что только один из R4 или R5 может быть выбран из группы -COR6, -COCOR6, -SO2R7 и -SO2NR2R2; или если W отсутствует или представляет собой СН 2, тогда R4 и R5 вместе со смежным атомом N образуютR6 выбирают из группы -Н, -C1-6 алкил, -C1-6 алкилзамещенный алкил, -С 3-6 циклоалкил, -С 3-6 замещенный циклоалкил-Q2, -C1-6 алкил-Q2, -С 1-6 алкилзамещенный алкил-Q2, -C3-6 циклоалкил-Q2, арил-Q2,-NR13R14 и -OR15; где Q2 выбирают из группы арил, гетероарил, замещенный гетероарил, -OR2, -COOR2, -NR8R9,SO2R7, -CONHSO2R3 и -CONHSO2NR2R2;R7 выбирают из группы -C1-6 алкил, -C1-6 замещенный алкил, -С 3-6 циклоалкил, -CF3, арил, и гетероарил;R8 и R9 независимо выбирают из группы -Н, -C1-6 алкил, -C1-6 замещенный алкил, арил, гетероарил,замещенный арил, замещенный гетероарил, -С 1-6 алкил-Q2 и -COOR3, иR8 и R9 также могут быть независимо выбраны из группы или R8 и R9 вместе со смежным атомом N образуют цикл, выбранный из группы при условии, что только один из R8 или R9 может представлять собой -COOR3;R10 и R11 независимо выбирают из группы -Н, -C1-6 алкил, -C1-6 замещенный алкил и -С 3-6 циклоалкил,или R10 и R11 вместе со смежным атомом N образуют цикл, такой какR12 выбирают из группы -C1-6 алкил, -C1-6 алкил-ОН; -C1-6 замещенный алкил, -С 3-6 циклоалкил,-COR7, -COONR22R23, -SOR7 и -SONR24R25;R13 и R14 независимо выбирают из группы -Н, -C1-6 алкил, -С 3-6 циклоалкил, -C1-6 замещенный алкил,-С 1-6 алкил-Q3, -C1-6 алкил-С 3-6 циклоалкил-Q3, C1-6 замещенный алкил-Q3 и или R13 и R14 вместе со смежным атомом N образуют цикл, выбранный из группыQ3 выбирают из группы гетероарил, замещенный гетероарил, -NR20R21, -CONR2R2, -COOR2, -OR2 иR15 выбирают из группы -С 1-6 алкил, -С 3-6 циклоалкил, -C1-6 замещенный алкил, -C1-6 алкил-Q3, -C1-6 алкил-С 3-6 циклоалкил-Q3 и -С 1-6 замещенный алкил-Q3,R16 выбирают из группы -Н, -C1-6 алкил, -NR2R2 и -COOR3;R17 выбирают из группы -Н, -C1-6 алкил, -COOR3 и арил;R18 выбирают из группы -COOR2 и -C1-6 алкил-COOR2;R19 выбирают из группы -Н, -C1-6 алкил, -C1-6 алкил-Q3, -COR3, -COOR3,где Q4 выбирают из группы -NR2R2 и -OR2;R20 и R21 независимо выбирают из группы -Н, -C1-6 алкил, -C1-6 замещенный алкил, -С 1-6 замещенный алкил-OR2 и -COR3,или R20 и R21 вместе со смежным атомом N образуют цикл, выбранный из группы при условии, что только один из R20 или R21 может представлять собой -COR3,R22 и R23 независимо выбирают из группы Н, -С 1-6 алкил, -C1-6 замещенный алкил и -С 1-6 циклоалкил,или R22 и R23 вместе со смежным атомом N образуют цикл, выбранный из группыR24 и R25 независимо выбирают из группы Н, -C1-6 алкил, -C1-6 замещенный алкил, -C1-6 алкил-Q5,-С 1-6 циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил,и Q5 выбирают из группы галоген и SO2R3. Еще более предпочтительные соединения включают соединения, в которых R1 представляет собой изопропенил. Также предпочтительными являются соединения, в которых W отсутствует. Также предпочтительные соединения включают соединения, которые охватывает формула I. Из них еще более предпочтительными являются соединения, в которых X представляет собой С 4-8 циклоалкенильную, С 4-9 спироциклоалкильную или С 4-9 спироциклоалкенильную группу. Также предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, в которых Y находится в пара-положении. Также предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, в которых А предствляет собой по меньшей мере одну группу, выбранную из группы -Н, -ОН, -галоген, -C1-3 алкил и -C1-3 алкокси, где -галоген выбирают из группы -Cl, -F и -Br, при этом более предпочтительно -F. Еще более предпочтительно, если А представляет собой -Н. Также предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, где Y представляет собой -COOR2, и более предпочтительно -СООН. Предпочтительный класс соединений, включая их фармацевтически приемлемые соли, включает следующие структуры: Другие соединения, включая их фармацевтически приемлемые соли, которые являются предпочтительными в рамках настоящего изобретения, включают следующие соединения: Соединения согласно настоящему изобретению в соответствии со всеми различными вариантами воплощения, описанными выше, могут вводиться перорально, парентерально (в том числе, путем подкожной инъекции, внутривенно, внутримышечно, путем внутригрудинной инъекции или инфузии), с помощью ингаляционного спрея или ректально или другим способом, в дозированных препаратах, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты и разбавители, доступные специалисту в данной области. Также могут быть включены один или несколько вспомогательных веществ. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением также предусмотрен способ лечения и фармацевтическая композиция для лечения вирусных инфекций, например ВИЧ инфекции и СПИДа. Лечение включает введение нуждающемуся в таком лечении пациенту фармацевтической композиции,которая содержит эффективное против вируса количество одного или нескольких соединений, соответствующих формулам I и/или IV, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. Используемый здесь термин "эффективное против вируса количество" означает общее количество каждого активного компонента композиции и способ, достаточный для того, чтобы показать значимую пользу для пациента, т.е. ингибирование, ослабление или излечение симптомов острых состояний, характеризующиеся ингибированием ВИЧ инфекции. Применительно к индивидуальному активному ингредиенту, который вводится один, термин относится к этому ингредиенту как таковому. Применительно к комбинации, термин относится к комбинированным количествам активных ингредиентов, которые оказывают терапевтический эффект при введении в комбинации, последовательно или одновременно. Используемый здесь и в формуле изобретения термин "лече- 13024361 ние" означает предотвращение, ослабление или излечение заболеваний, ассоциированных с ВИЧ инфекцией. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть в виде перорально вводимых суспензий или таблеток; а также в виде назальных спреев, стерильных инъекционных препаратов, например в виде стерильных инъекционных водных или масляных суспензий, или суппозиториев. В фармацевтических композициях могут использоваться фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или разбавители, которые используют в области фармацевтических препаратов. При пероральном введении в виде суспензии эти композиции получают в соответствии с методиками, общепринятыми в области фармацевтических препаратов, и они могут содержать микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или натрия альгинат в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве загустителя и подсластители/вкусовые агенты, известные в данной области. В виде таблеток с немедленным высвобождением эти композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальция фосфат, крахмал, магния стеарат и лактозу и/или другие эксципиенты, связующие, добавки, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества, известные в данной области. Инъекционные растворы или суспензии могут быть получены в соответствии с методиками, известными в данной области, с использованием подходящих нетоксичных, парентерально приемлемых разбавителей или растворителей, таких как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор натрия хлорида, или подходящих диспергирующих или смачивающих и суспендирующих агентов, таких как стерильные, мягкие, нелетучие масла, в том числе синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту. Приведенные здесь соединения могут вводиться перорально человеку в диапазоне доз примерно от 1 до 100 мг/кг массы тела раздельными дозами, как правило, на протяжении длительного периода, например дней, недель, месяцев или даже лет. Один из предпочтительных диапазонов доз составляет примерно от 1 до 10 мг/кг массы тела перорально раздельными дозами. Другой предпочтительный диапазон доз составляет примерно от 1 до 20 мг/кг массы тела раздельными дозами. Следует понимать, тем не менее, что конкретный уровень дозы и частота дозирования для любого конкретного пациента будут варьировать и будут зависеть от разнообразных факторов, в том числе от активности конкретного используемого соединения, метаболической стабильности и продолжительности действия этого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, способа и времени введения, скорости выведения, комбинации лекарственных препаратов, тяжести конкретного заболевания и человека, подвергающегося лечению. Также здесь предусмотрены комбинации соединений, соответствующих формулам I и /или IV, приведенным здесь, вместе с одним или несколькими другими агентами, использующимися для лечения СПИДа. Например, соединения из настоящего описания могут быть эффективно введены, либо в период до экспозиции, либо в период после экспозиции, в комбинации с эффективным количеством противовирусных препаратов против СПИДа, иммуномодуляторов, противоинфекционных препаратов или вакцин,таких как те, которые приведены в нижеследующей не ограничивающей таблице. Кроме того, соединения из настоящего описания, приведенные здесь, могут использоваться в комбинации с ингибиторами проникновения ВИЧ. Примеры таких ингибиторов проникновения ВИЧ обсуждаются в DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999;host cells. Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F., Current Opinion in Drug DiscoveryDevelopment (2003),6(4), 451-461. В частности, соединения могут использоваться в комбинации с ингибиторами прикрепления, ингибиторами слияния и антагонистами хемокиновых рецепторов, направленными либо на CCR5,либо на CXCR4 корецептор. Ингибиторы прикрепления ВИЧ также приведены в US 7354924 и US 7745625. Следует понимать, что варианты комбинаций соединений согласно настоящему документу с противовирусными препаратами против СПИД, иммуномодуляторами, противоинфекционными препаратами,ингибиторами проникновения ВИЧ или вакцинами не ограничены списком, приведенным в таблице выше, но включают, по существу, любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, используемой для лечения СПИДа. Предпочтительные комбинации представляют собой одновременное или чередующееся лечение соединением из настоящего описания и ингибитором протеазы ВИЧ и/или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. Необязательный четвертый компонент в комбинации представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, например AZT, ЗТС, ddC или ddI. Предпочтительным ингибитором протеаз ВИЧ является Reyataz (активный ингредиент атазанавир). Как правило,доза составляет от 300 до 600 мг и вводится один раз в день. Совместно можно вводить низкую дозу ритонавира (от 50 до 500 мг). Другим предпочтительным ингибитором протеазы ВИЧ является Kaletra. Другим используемым ингибитором протеаз ВИЧ является индинавир, который представляет собой N(2(R)-гидрокси-1-(S)-инданил)-2(R)-фенилметил-4-(S)-гидрокси-5-(1-(4-(3-пиридилметил)-2(S)-N'-(третбутилкарбоксамидо)пиперазинилпентанамид этанолат сульфат, и синтезируется в соответствии с U.S. 5413999. Индинавир обычно вводят в дозе, составляющей 800 мг, три раза в день. Другими предпочтительными ингибиторами протеазы ВИЧ являются нельфинавир и ритонавир. Другим предпочтительным ингибитором протеаз ВИЧ является саквинавир, который вводят в дозе, составляющей 600 или 1200 мг,три раза в день. Предпочтительные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ включают эфавиренц. Эти комбинации могут иметь неожиданный эффект для ограничения распространения и развития инфекции ВИЧ. Предпочтительные комбинации включают комбинации со следующими агентами: (1) индинавир с эфавиренцом и, необязательно, AZT, и/или ЗТС, и/или ddI, и/или ddC; (2) индинавир и любой из AZT, и/или ddI, и/или ddC, и/или ЗТС, в частности индинавир, AZT и 3 ТС; (3) ставудин и ЗТС и/или зидовудин; (4) тенофовир дизопроксил фумарат и эмтрицитабин. В таких комбинациях соединение согласно настоящему изобретению и другой активный агент можно вводить по отдельности или вместе. Кроме того, вводить один агент можно до, одновременно или после введения другого агента(агентов). Общие химические методики (способы синтеза) Настоящее изобретение включает соединения, соответствующие формулам I и IV, их фармацевтические препараты и их применение для пациентов, страдающих от ВИЧ-инфекции или восприимчивых к ВИЧ-инфекции. Соединения, соответствующие формулам I и IV, также включают их фармацевтически приемлемые соли. Общие методики получения соединений, соответствующих формулам I и IV, и интермедиаты, используемые для их синтеза, описаны в нижеследующих схемах (после раздела, описывающего аббревиатуры). Аббревиатуры. Одна или несколько из нижеследующих аббревиатур, большинство из которых являются общепринятыми аббревиатурами, хорошо известными специалистам в данной области, могут использоваться в этом описании и в примерах.Bz2O = бензойный ангидрид,TBTU = О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат,HATU = 2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат метанаминий,DCE = дихлорэтан,DCM = дихлорметан,CDI = карбонил диимидазол,преп. HPLC = препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография,rt = комнатная температура,DIPEA = диизопропилэтиламин,DMAP = 4-диметиламинопиридин,DMSO = диметилсульфоксид,THF = тетрагидрофуран,KHMDS = калия бис(триметилсилил)амид,мин = минута (минуты),ч = час (часы),насыщ. = насыщенный,TEA = триэтиламин,EtOAc = этилацетат,- 21024361TFA = трифторуксусная кислота,РСС = хлорхромат пиридиния,TLC = тонкослойная хроматография,Tf2NPh = (трифторметилсульфонил)метансульфонамид,диоксан = 1,4-диоксан,PG = защитная группа,атм = атмосфера (атмосферы),моль = моль,ммоль = миллимоль,мг = миллиграмм (миллиграммы),мкг = микрограмм (микрограммы),мкл = микролитр (микролитры),мкм= микрометр (микрометры),мм= миллиметр (миллиметры),НОАс= уксусная кислота,МеОН= метанол,DMF= N,N-диметилформамид,TBAF= тетрабутиламмония фторид,TBDMSCl= трет-бутилдиметилсилил хлорид,RBF = круглодонная колба,DI= деионизированный. Термины "С-3" и "С-28" относятся к определенным положениям тритерпенового ядра, пронумерованного в соответствии с правилами IUPAC (положения указаны ниже для бетулина в качестве примера тритерпена) Такая же нумерация сохраняется для серии соединений в схемах и в общем описании способов. Получение соединений, соответствующих формулам I и IV. Общая схема получения. Соединение, соответствующее формуле I, может быть получено из коммерчески доступной(Aldrich, другие) бетулиновой кислоты химическими способами, описанными в нижеследующих схемах. Соединения, соответствующие IV, описаны после. Общие схемы реакций представлены следующим образом. Соединение, соответствующее формуле I, может быть получено из бетулиновой кислоты, как описано в схеме 1. Перегруппировку Курциуса бетулиновой кислоты можно осуществить без защиты С-3 гидроксильной группы, что дает С-17 изоцианат, из которого в результате кислотного гидролиза образуется С-17 амин. С-17 амин далее селективно защищают защитной группой для аминогруппы (т.е. F-moc,Вос), чтобы провести окисление С-3 гидроксигруппы до кетона в стандартных условиях (т.е. РСС, реактив Десса-Мартина и т.п.). Превращение кетона в его трифлат можно осуществить любыми способами,известными специалистам в данной области. Защитную группу аминогруппы в дальнейшем удаляют для получения С-17 незамещенного амина. Присоединение С-3 фрагмента осуществляют посредством реакции Сузуки взаимодействием трифлата с соответствующей бороновой кислотой, как описано выше. Альтернативно, сочетание трифлата с соответствующей бороновой кислотой можно осуществить до деблокирования С-17 амина. После снятия защиты далее могут быть получены производные С-17 аминогруппы любыми способами, известными специалистам в данной области, например алкилированием, восстановительным аминированием, ацилированием и т.п. Несколько таких способов описаны в схемах ниже(схемы 2-7). В некоторых случаях необходима дополнительная стадия для деблокирования любой функциональной группы, которая могла быть функционализирована с помощью защитной группы (т.е. если Y представляет собой СООН, она обычно блокирована путем образования соответствующего эфира COOR до этой последней стадии). С-17 первичный амин может быть далее модифицирован стандартными способами, известными специалисту в данной области. Некоторые примеры приведены в следующих схемах. Схема 2 С-17 амиды могут быть получены реакцией карбоновой кислоты с С-17 первичным амином в присутствии соответствующего реагента, такого как HATU, DCC и других, известных специалистам в данной области, в присутствии основания, такого как основание Хунига, TEA, т.п., в соответствующем рас- 23024361 творителе (DCM, THF, DMF, т.п.). В результате гидролиза сложного эфира карбоновой кислоты образуется бензойная кислота. Альтернативно, некоторые амиды могут быть получены путем обработки С-17 первичного амина вместо кислоты соответствующим хлорангидридом карбоновой кислоты. Аналогично,сульфонамины и сульфонамиды могут быть получены из С-17 первичного амина с использованием сульфонилхлорида в качестве сульфонилирующего агента. Схема 3 С-17 карбамиды могут быть получены реакцией соответствующего карбамоилхлорида или изоцианата в присутствии основания, такого как основание Хунига, TEA и т.п., в присутствии соответствующего растворителя (DCM, THF, DMF и т.п.). С-17 карбаматы могут быть получены аналогичным образом с использованием вместо карбамоилхлорида хлорформиата. Схема 4 Для получения С-17 вторичных аминов С-17 первичный амин можно обработать альдегидом в условиях восстановительного аминирования (например, NaBH(OAc)3) в присутствии AcOH/NaOAc или Некоторые С-17 амины могут быть получены алкилированием С-17 первичного амина с помощью алкилирующего агента (R-LG), где LG представляет собой уходящую группу, такую как, например, Br,Cl, I, мезилат, тозилат или трифлат, в присутствии основания. В некоторых случаях может быть необходимо нагревание. В результате гидролиза сложного эфира карбоновой кислоты образуется продукт бензойная кислота. Схема 6 В некоторых случаях при увеличении времени реакции и при нагревании реакционной смеси также может образоваться диалкилированный продукт. Схема 7 Альтернативно, некоторые С-17 амины могут быть получены в результате реакции 1,4 присоединения к акцепторам Михаэля. Заместители R, R' и R" могут содержать функциональные группы (т.е. СООН, COOR, ОН, NHR),которые в дальнейшем могут быть модифицированы способами, известными специалистам в данной области. Модифицирование можно осуществить до или после конечного деблокирования карбоновой кислоты, что зависит от природы функциональной группы. Альтернативно, С-17 вторичный амин может быть в дальнейшем модифицирован (т.е. алкилирован,- 24024361 Соединения, соответствующие формуле IV, могут быть получены из бетулина или бетулиновой кислоты, как это описано в схеме ниже Примеры Следующие примеры иллюстрируют примеры вариантов синтеза соединений, соответствующих формулам I и IV, как это в общем описано выше. Указанные примеры приведены исключительно в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения объема изобретения и данного описания каким-либо образом. Реактивы и исходные вещества легко доступны любому специалисту в данной области. Химические методики. Примеры методики и характеристика выбранных примеров. Если не указано иное, использовали непосредственно полученные из коммерческих источников растворители и реактивы, и реакции проводили в атмосфере азота. Флэш-хроматографию проводили на силикагеле Silica gel 60 (размер частиц 0,040-0,063; поставщик ЕМ Science). lH ЯМР спектры получали наBruker DRX-500f при 500 МГц (или Bruker AV 400 МГц, Bruker DPX-300B или Varian Gemini 300 при 300 МГц, как указано ниже). Химический сдвиг записывали в ppm пошкале относительно TMS = 0. Для остаточных протонов в нижеследующих растворителях использовали следующие внутренние стандарты: CDCl3 (Н 7,26), CD3OD (Н 3,30), ацетат-d4 (уксусная кислота d4) (Н 11,6, 2,07), DMSO смесь илиDMSO-D6CDCl3 (H 2,50 и 8,25) (отношение 75%:25%) и DMSO-D6 (Н 2,50). Для описания мультиплетных сигналов использовали стандартные сокращения: s (синглет), br. s (широкий синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет), b (широкий), арр (кажущийся). Константа взаимодействия(J) выражена в Герцах. Все данные жидкостной хроматографии (LC) были получены на жидкостном хроматографе Shimadzu LC-10AS с использованием детектора SPD-10AV UV-Vis, массспектрометрические данные (MS) были получены с использованием Micromass Platform для LC с электрораспылением. Методики LC/MS: Методика 1: Градиент: от %В = 0 до %В = 100 в течение 2 мин, продолжать при 100% В. Скорость потока = 1 мл/мин. Длина волны = 220 нм. Растворитель А = 90% воды, 10% ацетонитрила, 0,1% TFA. Растворитель В = 10% воды, 90% ацетонитрила, 0,1% TFA. Колонка = Phenomenex Luna С 18, 3 мкм, 2,030 мм. Методика 2: Градиент: от % В = 0 до % В = 100 в течение 2 мин, продолжать при 100% В. Скорость потока = 1 мл/мин. Длина волны = 220 нм. Растворитель А = 90% воды, 10% метанол/0,1% TFA. Растворитель В = 10% воды, 90% метанол/0,1% TFA. Колонка = Phenomenex Luna С 18, 3 мкм, 2,030 мм. Методика 3: Градиент: от % В = 0 до % В = 100 в течение 2 мин, продолжать при 100% В. Скорость потока = 1 мл/мин. Длина волны = 220 нм. Растворитель А = 95% воды, 5% метанол/10 мМ ацетат аммония. Растворитель В = 5% воды, 95% метанол/10 мМ ацетат аммония. Колонка = Phenomenex Luna С 18, 3 мкм, 2,030 мм. Методика 4: Градиент: от % В = 30 до % В = 100 в течение 2 мин. Скорость потока = 0,8 мл/мин. Длина волны = 220 нм. Растворитель А = 10% МеОН - 90% Н 2 О (0,1% TFA). Растворитель В = 90% МеОН - 10% Н 2 О (0,1% TFA). Колонка = Xbridge Phenyl 2,150 мм, 2,5 мкм. Методика 5: Градиент: от % В = 30 до % В = 100 в течение 2 мин. Скорость потока = 1 мл/мин. Длина волны = 220 нм. Растворитель А = 5% МеОН - 95% Н 2 О - 10 мМ NH4OAc. Растворитель В = 95% МеОН - 5% Н 2 О - 10 мМ NH4Oac. Колонка = Phenomenex LUNA C18 2,030 мм, 3 мкм. Методика 6: Градиент: от % В = 0 до % В = 100 в течение 4 мин. Скорость потока = 0,8 мл/мин. Длина волны = 220 нм. Система растворителей = МеОН:Н 2 О:(0,1% TFA). Растворитель А = 10% МеОН - 90% Н 2 О (0,1% TFA). Растворитель В = 90% МеОН - 10% Н 2 О (0,1% TFA). Колонка = Xbridge Phenyl 2,150 мм, 2,5 мкм. Методика 7: