C-17 и c-3 модифицированные тритерпеноиды с ингибиторной активностью созревания вич

C-17 И C-3 МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ТРИТЕРПЕНОИДЫ С ИНГИБИТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ СОЗРЕВАНИЯ ВИЧ Изобретатель: Рассмотрены соединения, имеющие лекарственные свойства и оказывающие биовоздействие, их фармацевтические композиции и способы применения. В частности, C-17 и C-3 модифицированные тритерпеноиды, которые обладают уникальной противовирусной активностью, описаны в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, которые представлены соединениями формул I, II и III Эти соединения являются пригодными для лечения ВИЧ и СПИД. Перекрестная ссылка на родственные заявки Заявка на данный патент испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США 61/437893, поданной 31 января 2011 г. Область техники Настоящее изобретение относится к новым соединениям, пригодным против ВИЧ, и, в частности, к соединениям, полученным из бетулиновой кислоты и других структурно родственных соединений, которые являются пригодными в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также к способам их получения. Уровень техники ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека 1 типа) инфекция остается одной из главных медицинских проблем, принимая во внимание, что по оценкам к концу 2010 года во всем мире количество инфицированных составляло 45-50 млн человек. Число случаев ВИЧ и СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) резко возросло. В 2005 году было зарегистрировано около 5,0 млн новых инфекций, и 3,1 млн человек умерли от СПИДа. Имеющиеся в настоящее время лекарственные средства для лечения ВИЧинфекции включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (RT) или утвержденные композиции в одной таблетке: зидовудин (или AZT, или Retrovir), диданозин (или Videx), ставудин (илиZiagen), тенофовира дизопроксилфумарат соль (или Viread), эмтрицитабин (или FTC - Emtriva),Комбивир (содержит 3 ТС плюс AZT), Trizivir (содержит абакавир, ламивудин и зидовудин), Epzicom (содержит абакавир и ламивудин), Truvada (содержит Viread и Emtriva); ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, невирапин (или Viramune), делавирдин (или Rescriptor) и эфавиренз (или Sustiva), Atripla (Truvada + Sustiva) и этравирин, и пептидомиметические ингибиторы протеазы или утвержденные композиции: саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир,лопинавир, Kaletra (лопинавир и ритонавир), дарунавир, атазанавир (Reyataz) и типранавир (Aptivus),и ингибиторы интегразы, такие как ралтегравир (Isentress), и ингибиторы входа, такие как энфувиртид(Т-20) (Fuzeon) и маравирок (Selzentry). Каждое из этих лекарственных средств может лишь временно сдерживать репликацию вируса, если используется как таковое. Однако при применении в комбинации эти лекарственные средства имеют огромное влияние на вирусемию и прогрессирование заболевания. В действительности, значительные снижения смертности среди пациентов, больных СПИДом, недавно были документированы как следствие широкого применения комбинированной терапии. Однако, несмотря на эти впечатляющие результаты,для 30-50% пациентов комбинированная лекарственная терапия может в конечном итоге не дать результатов. Недостаточная действенность лекарственного средства, несовместимость, ограниченное проникновение в ткани и определенные лекарственные ограничения в пределах определенных типов клеток(например, большинство аналогов нуклеозидов не могут быть фосфорилированы в дремлющих клетках) могут быть причиной неполного подавления поддающихся лечению вирусов. Кроме того, высокая скорость репликации и циркуляции ВИЧ-1 в сочетании с частым включением мутаций приводит к появлению лекарственно-устойчивых вариантов, и при неоптимальных концентрациях лекарственных средств наблюдаются терапевтические неудачи. Таким образом, новые лекарственные средства против ВИЧ,представляющие различные формы противодействия и благоприятную фармакокинетику, а также профили безопасности, являются необходимыми для обеспечения новых возможностей лечения. Улучшенные ингибиторы слияния ВИЧ и антагонисты корецепторов входа ВИЧ представляют собой два примера новых классов анти-ВИЧ агентов, которые также изучаются рядом исследователей. Ингибиторы прикрепления ВИЧ являются другим подклассом противовирусных соединений, которые связываются с поверхностным гликопротеином ВИЧ gp120, и препятствуют взаимодействию между поверхностным белком gp120 и рецептором CD4 клетки хозяина. Таким образом, они препятствуют прикреплению ВИЧ кCD4 Т-клеткам человека, и блокируют репликацию ВИЧ на первой стадии жизненного цикла ВИЧ. Свойства ингибиторов прикрепления ВИЧ были улучшены с целью получения соединений с максимальной полезностью и эффективностью в качестве противовирусных препаратов. В частности, в патентах США US 7354924 и US 2005/0209246 демонстрируются ингибиторы прикрепления ВИЧ. Другим перспективным классом соединений для лечения ВИЧ-инфекции являются соединения, называемые ингибиторами созревания ВИЧ. Созревание является последней из 10 или более стадий репликации ВИЧ или жизненного цикла ВИЧ, в которых ВИЧ становится инфекционным после нескольких стадий расщепления ВИЧ, опосредованных протеазой, в GAG белок, который в конечном итоге приводит к высвобождению капсидного (СА) белка. Ингибиторы созревания препятствуют правильной сборке капсида ВИЧ и созреванию, образованию защитной наружной оболочки, или выходу из клеток человека. Вместо этого, образуются неинфекционные вирусы, предотвращая последующие циклы ВИЧ-инфекции. Некоторые производные бетулиновой кислоты, как уже показано в настоящее время, обладают мощной анти-ВИЧ активностью как ингибиторы созревания ВИЧ. Например, в патенте США US 7365221 раскрываются моноацилированный бетулин и производные дигидробетулина, а также их использование в качестве анти-ВИЧ агентов. Как отмечается в '221 ссылке, этерификация бетулиновой ки-1 022470 слоты (1) с некоторыми замещенными ацильными группами, такими как 3',3'-диметилглутарил и 3',3'диметилсукцинил группами, приводит к получению производных, обладающих повышенной активностью (Kashiwada, Y., et al., J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996. Ацилированная бетулиновая кислота и призводные дигидробетулиновой кислоты, которые являются потенциальными анти-ВИЧ агентами, также описаны в патенте США US5679828. Этерификация гидроксильных 3 углеродных атомов бетулина с янтарной кислотой также дает соединение, способное ингибировать ВИЧ-1 активность (Pokrovskii,A.G. et al., Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. "Vector" 9:485-491 (2001. Другие ссылки на использование для лечения ВИЧ-инфекции соединений, полученных из бетулиновой кислоты, включают патенты США US 2005/0239748 и US 2008/0207573, также как и WO 2006/053255, WO 2009/100532 и WO 2011/007230. Одно соединение, ингибирующее созревание ВИЧ, которое находится в разработке, было идентифицировано как бевиримат (Bevirimat) или РА-457 с химической формулой C36H56O6 и обозначением по номенклатуре IUPAC 3-(3-карбокси-3-метилбутаноилокси)луп-20(29)-ен-28-оевая кислота. В настоящем документе также делается ссылка на предварительные заявки Bristol-Myers Squibb,озаглавленные "Модифицированные C-3 производные бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания ВИЧ" USSN 13/151706, поданную 2 июня 2011 г., и "C-28 амиды модифицированных производных C-3 бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания ВИЧ" USSN 13/151722, поданную 2 июня 2011 г. Также делается ссылка на предварительную заявку, озаглавленную "C-28 амины C-3 модифицированных производных бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания ВИЧ" USSN 61/437870, поданную 31 января 2011 г. То, что сейчас является необходимым в данной области, это создание новых соединений, которые являются пригодными в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, а также новых фармацевтических композиций, содержащих эти соединения. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к нижеприведенным соединениям формул I и II, включая их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтические композиции и их применение для пациентов,страдающих или восприимчивых к вирусу, такому как ВИЧ соединения формул I-II, представляют собой эффективные противовирусные вещества, в частности, в качестве ингибиторов ВИЧ. Они пригодны для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы соединение формулы I в которых R1 представляет собой изопропенил или изопропил,X представляет собой фенил, замещенный А, где А представляет собой -H или -гало,когда Y представляет собой -COOR2, R2 представляет собой -H, -C1-6 алкил, -3,4,5-тригидрокси-6 бензилоксикарбонилтетрагидропиран-2-илокси,3,4,5-тригидрокси-6-карбонилтетрагидропиран-2 илокси, и когда Y представляет собой -C(O)NR2SO2R3, R2 представляет собой -H и R3 представляет собой циклопропил;a) 5-6-членный гетероциклил или возможно бензоконденсированный 5-6-членный гетероарил, со-2 022470 держащий 1-4 гетероатомов, выбранных из О, N, S, возможно замещенные 1-2 радикалами, выбранными из группы (C1-C4)алкила, оксо, фтор, карбокси, трифторметил, трет-бутоксикарбонил, (C1C3)алкилсульфонил, диметилкарбамоил, циклопропилсульфонил;b) мезилат, гидрокси, циклопропил, карбокси, 2-гидроксиэтилсульфонил, NR8R9, CONR10R11, где R8 представляет собой Н, метил, 2-карбоксиэтил, R9 представляет собой 2-карбоксиэтил, 2 диметилкарбамоилэтил, 2-гидроксиэтил, трет-бутоксикарбонил, метил, ацетил, фенил, спиро[3,3]оксетаназетин-1-ил; 5-6-членный насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S, О, возможно замещенный одним радикалом, выбранным из метила,метилсульфонила; R10 представляет собой Н, (C1-C2)алкил, R11 представляет собой (C1-C3)алкил или атомa) 5-6-членный гетероциклил или возможно бензоконденсированный 4-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатомов, выбранных из O, N, S, возможно замещенный 1-2 радикалами, выбранными из группы (C1-C4)алкил, оксо, фтор, хлор, фенил, 2-карбоксиэтил, трет-бутоксикарбонил;R13 и R14 выбраны из -H, -C1-6 алкила, возможно замещенного диметиламино, -C1-6 алкил-Q3, возможно замещенного циклопропилом, метилом, гидроксиметилом, где Q3 представляет собой карбокси, третбутоксикарбониламино,диэтиламино,гидроксиэтил,метиламино,мезилатамино,индол,C1-6 алкокси, 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатомов, выбранных из O, N, S, возможно замещенный 1-2 радикалами, выбранными из группы оксо, или 5-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из N и S, возможно замещенных 1-2 метилами, или атом N вместе с R13 и R14 образует пиперазинил, 1,4-диазепанил, возможно замещенные 1-2 радикалами, выбранными из метила,ацетила, оксо, циклопентила, 2-гидроксиэтила, гидроксиметила, гидрокси, 2-диметиламиноэтила, карбоксиметила, трет-бутоксикарбонила, 1-метилпиперидин-4-ила;R5 представляет собой Н, 2-(морфолин-4-ил)этил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, метил, ацетил, 2 оксобутил, 2-диметиламиноэтил; или вместе с атомом азота N, R4 и R5 образуют 1-азациклопропил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения млекопитающих, зараженных вирусом, особенно, если указанный вирус представляет собой ВИЧ, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества противовирусного соединения, которое выбрано из группы соединений формул I и II, и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей. Необязательно, соединения формул I и II могут быть введены в комбинации с эффективным количеством другого противовирусного агента для лечения СПИДа, выбранного из группы, состоящей из (а) противовирусного средства против СПИДа, (б) противоинфекционного средства; (с) иммуномодулятора и (г) других ингибиторов входа ВИЧ. Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество противовирусного соединения, которое выбрано из группы соединений формул I и II и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей и разбавителей, и, необязательно, в сочетании с эффективным количеством противовирусного агента для лечения СПИДа, выбранного из группы, состоящей из (а) противовирусного средства против СПИДа, (б) антибактериального средства; (с) иммуномодулятора и (г) других ингибиторов входа ВИЧ. В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем документе обеспечивается один или более способов получения соединений формул I и II. Также в настоящем документе предлагаются промежуточные соединения, пригодные для приготовления соединений формул I и II, указанных здесь. Настоящее изобретение относится к этим, а также другим важным концевым группам, описанным ниже. Подробное описание изобретения Поскольку соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры и, следовательно, встречаются в виде смесей диастереомеров и энантиомеров, настоящее изобретение включает в себя отдельные диастереоизомерные и энантиомерные формы соединений формул I и III, в дополнение к их смесям. Определения. Если другое не сформулировано конкретно в каком-либо месте в этом изобретении, то один или более из следующих терминов могут быть использованы в настоящем документе и будут иметь следующие значения."Н" относится к водороду, в том числе к его изотопам, таким как дейтерий. Термин "C1-6 алкил", используемый здесь и в формуле изобретения (если не указано иное), означает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, такие как метил-, этил-, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, амил, гексил и подобные."C1-C4-фторалкил" относится к F-замещенному C1-C4-алкилу, в котором по меньшей мере один атом водорода замещен атомом F и каждый атом Н может быть независимо замещен атомом F."Арил" или "Ар" группа относится к моноциклическим или полициклическим конденсированным кольцевым (т.е. к кольцам, которые разделяют смежные пары атомов углерода) группам, имеющим полностью сопряженную пи-электронную систему. Примеры, без ограничения, арильных групп представляют собой фенил, нафталенил и антраценил. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения замещенная группа(группы), предпочтительно одна или более, выбрана из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, О-карбамила, Nкарбамила, С-амидо, N-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометил, уреидо, амино и -NRxRy, где Rx и Ry независимо выбраны из группы, состоящей из водорода,алкила, циклоалкила, арила, карбонила, С-карбокси, сульфонила, тригалометила, и объединенного 5- или 6-членного гетероалициклического кольца. Используемый здесь термин "гетероарильная" группа относится к моноциклической или конденсированной кольцевой (т.е. кольцам, которые разделяют пары соседних атомов) группе, имеющей в кольце(кольцах) один или более атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы и, кроме того, имеющей полностью сопряженную пи-электронную систему. Если не указано иное, то гетероарильная группа может быть присоединена к любому атому углерода или азота в пределах гетероарильной группы. Следует отметить, что термин "гетероарил", как предполагается, охватывает N-оксид исходного гетероарила, если такой N-оксид является химически возможным, как известно в данной области. Примеры, без ограничения, гетероарильных групп представляют собой фурил, тиенил, бензотиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, пирролил, пиранил, тетрагидропиранил, пиразолил, пиридил, пиримидинил,хинолинил, изохинолинил, пуринил, карбазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил,пиразинил, диазинил, пиразин, триазинил, тетразинил и тетразолил. В случае замещения замещенная группа(ы), предпочтительно одна или более, выбрана(ы) из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила,гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиоалкокси,тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, пиано, галогена, нитро,карбонила, О-карбамила, N-карбамила, С-амидо, N-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила,сульфонила, сульфонамидо, тригалометила, уреидо, амино и -NRxRy, где Rx и Ry такие, как определены выше. Используемый здесь термин "гетероалициклическая группа" относится к группе, представляющей собой моноциклическое или конденсированное кольцо и имеющей в кольце (кольцах) один или несколько атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Кольца выбраны из тех, которые обеспечивают устойчивое распределение связей, и, как предполагается, не включают системы, которые не могли бы существовать. Кольца также могут иметь одну или несколько двойных связей. Однако кольца не имеют полностью сопряженной пи-электронной системы. Примеры, без ограничения, гетероалициклогрупп представляют собой азетидинил, пиперидил, пиперазинил, имидазолинил тиазолидинил, 3 пирролидин-1-ил, тиоморфолинил и тетрагидропиранил. В случае замещения замещенная группа, предпочтительно одна или несколько, выбрана из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло,гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, тиокарбонила, Окарбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, N-амидо, С-карбокси,О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометансульфонамидо, тригалометансульфонила, силила, гуанила, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -NRxRy, где Rx и Ry такие, как определены выше. Группа "алкил" относится к насыщенному алифатическому углеводороду, включая группы с прямыми и разветвленными цепями. Предпочтительно алкильная группа имеет от 1 до 20 атомов углерода(когда здесь устанавливается числовой диапазон, например "1-20", это означает, что группа, в данном случае алкильная группа, может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д. вплоть до 20 атомов углерода). Более предпочтительно это средний размер алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительно, чтобы это был низший алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения замещающая группа(ы) представляет собой предпочтительно одну или несколько групп, отдельно выбранных из тригалоалкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, гало, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, Nтиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, N-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометансульфонамидо, тригалометансульфонила, и объединенного 5- или 6-членного гетероалициклического кольца. Группа "циклоалкил" относится к полностью углеродной моноциклической или конденсированной кольцевой (т.е. кольцам, которые делят смежную пару атомов углерода) группе, где одно или несколько колец не имеют полностью сопряженной пи-электронной системы. Примерами, без ограничения, "циклоалкильной" группы являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогептан, циклогептен и адамантан. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения замещающая группа(ы) представляет собой предпочтительно одну или несколько отдельно выбранных из алкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси,тиогетероалициклокси, циано, гало, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, Отиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, N-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила,сульфонила, сульфонамидо, тригалометансульфонамидо, тригалометансульфонила, силила, амидино,гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -NRxRy, где Rx и Ry такие, как определены выше. Группа "алкенил" относится к алкильной группе, как здесь определено, имеющей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Группа "алкинил" относится к алкильной группе, как здесь определено, имеющей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Группа "гидрокси" относится к -OH группе. Группа "алкокси" относится как к -O-алкильной, так и к -O-циклоалкильной группе, как здесь определено. Группа "арилокси" относится как к -O-арильной, так и к -O-гетероциклоалкильной группе, как здесь определено. Группа "гетероарилокси" относится к гетероарил-O- группе с гетероарилом, как здесь определено. Группа "гетероалициклокси" относится к гетероалицикло-O- группе с гетероалицикло, как здесь определено. Группа "тиогидрокси" относится к -SH группе. Группа "тиоалкокси" относится как к S-алкильной, так и к -S-циклоалкильной группе, как здесь определено. Группа "тиоарилокси" относится как к S-арильной, так и к -S-гетероарильной группе, как здесь определено. Группа "тиогетероарилокси" относится к гетероарил-S- группе с гетероарилом, как здесь определено. Группа "тиогетероалициклокси" относится к гетероалицикло-S- группе с гетероалицикло, как здесь определено. Группа "карбонил" относится к -C(=O)-R" группе, где R" выбран из группы, состоящей из водорода,алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного посредством углеродного кольца) и гетероалициклической группы (связанной посредством углеродного кольца), как каждый определен в настоящем документе. Группа "альдегид" относится к карбонильной группе, где R" представляет собой водород. Группа "тиокарбонил" относится к -C(=S)-R" группе с R", как здесь определено. Группа "кето" относится к -CC(=О)C- группе, в которой углерод на одной или на обеих сторонахC=O может быть алкилом, циклоалкилом, арилом или углеродом гетероарильной или гетероалициклической группы. Группа "тригалометанкарбонил" относится к Z3CC(=O)- группе, в которой указанный Z является галогеном. Группа "С-карбокси" относится к -C(=O)O-R", в которой R", как здесь определено. Группа "О-карбокси" относится к R"C(-O)O- группе, в которой R", как здесь определено. Группа "карбоновая кислота" относится к С-карбоксигруппе, в которой R" представляет собой водород. Группа "тригалометил" относится к -CZ3, группе, в которой Z представляет собой группу галогена,как здесь определено. Группа "тригалометансульфонил" относится к Z3CS(=O)2- группам, в которых Z такой, как определен выше. Группа "тригалометансульфонамидо" относится к Z3CS(=O)2NRx- группе, в которой Z такой, как определен выше, и Rx представляет собой Н или (C1-6)алкил. Группа "сульфинил" относится к -S(=O)-R" группе, в которой R" представляет собой (C1-6)алкил. Группа "сульфонил" относится к -S(=O)2R" группе, в которой R" представляет собой (C1-6)алкил. Группа "S-сульфонамидо" относится к -S(=O)2NRXRY, в которой RX и RY независимо представляют собой Н или (C1-6)алкил. Группа "N-сульфонамидо" относится к R"S(=O)2NRx- группе, в которой Rx представляет собой Н или (C1-6)алкил. Группа "О-карбамил" относится к -OC(=O)NRXRY группе, в которой RX и RY независимо представляют собой Н или (C1-6)алкил. Группа "N-карбамил" относится к RXOC(=O)NRY группе, в которой RX и RY независимо представляют собой Н или (C1-6)алкил.-5 022470 Группа "О-тиокарбамил" относится к -OC(=S)NRXRY группе, в которой RX и RY независимо представляют собой Н или (C1-6)алкил. Группа "N-тиокарбамил" относится к RXOC(=S)NRY- группе, в которой RX и RY независимо представляют собой Н или (C1-6)алкил. Группа "амино" относится к -NH2 группе. Группа "С-амидо" относится к -C(=O)NRXRY группе, в которой RX и RY независимо представляют собой Н или (C1-6)алкил. Группа "С-тиоамидо" относится к -C(=S)NRXRY группе, в которой RX и RY независимо представляют собой Н или (C1-6)алкил. Группа "N-амидо" относится к RXC(=O)NRY- группе, в которой RX и RY независимо представляют собой Н или (C1-6)алкил. Группа "уреидо" относится к -NRxC(=O)NRyRy2 группе, в которой Rx, Ry и Ry2 независимо представляют собой Н или (C1-6)алкил. Группа "гуанидино" относится к -RxNC(=N)NRyRy2 группе, в которой Rx, Ry и Ry2 независимо представляют собой Н или (C1-6)алкил. Группа "амидино" относится к RxRyNC(=N)- группе, в которой Rx и Ry независимо представляют собой Н или (C1-6)алкил. Группа "циано" относится к -CN группе. Группа "силил" относится к -Si(R")3, в которой R" представляет собой (C1-6)алкил или фенил. Группа "фосфонил" относится к P(=O)(ORx)2, в которой Rx представляет собой (C1-6)алкил. Группа "гидразино" относится к -NRxNRyRy2 группе, в которой Rx, Ry и Ry2 независимо представляют собой Н или (C1-6)алкил. Группа "циклический N-лактам с 4-, 5- или 6-членным кольцом" относится к группе Любые две смежные R группы могут объединяться с образованием дополнительного арильного,циклоалкильного, гетероарильного или гетероциклического кольца, конденсированного с кольцом, изначально несущим эти R группы. Как известно в данной области, атомы азота в гетероарильных системах могут "принимать участие в гетероарильной кольцевой двойной связи", и это относится к образованию двойных связей в двух таутомерных структурах, которые содержат пятичленное кольцо гетероарильной группы. Это определяет возможность замещения атомов азота, как хорошо понимали химики в данной области. Описание настоящего изобретения и формула изобретения основаны на известных общих принципах образования химической связи. Понятно, что формула изобретения не охватывает структуры, которые, как известно,являются нестабильными или не могут существовать, как следует из литературы. Фармацевтически приемлемые соли и пролекарства соединений, описанных здесь, находятся в пределах объема изобретения. Термин "фармацевтически приемлемые соли", как используется здесь и в формуле изобретения, предназначен для включения нетоксичной соли присоединения основания. Подходящие соли включают соли,полученные из органических и неорганических кислот, таких как, без ограничения, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота,уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, сульфиновая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, сорбиновая кислоты, аконитовая кислота, салициловая кислота, фталевая кислота и т.п. Термин "фармацевтически приемлемая соль", используемый здесь, также предназначен для включения солей кислотных групп, таких как карбоксилат, с такими противоионами, как аммоний,соли щелочных металлов, в частности натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, в частности кальция или магния, и соли с подходящими органическими основаниями, такими как низшие алкиламины (метиламин, этиламин, циклогексиламин и подобные), или с замещенными низшими алкиламинами(например, гидроксил-замещенные алкиламины, такие как диэтаноламин, триэтаноламин или трис(гидроксиметил)аминометан), или с основаниями, такими как пиперидин или морфолин. Как было установлено выше, соединения по изобретению включают также "пролекарства". Термин"пролекарства", используемый здесь, включает в себя как термин "пролекарственные сложные эфиры",так и термин "пролекарственные простые эфиры". Термин "пролекарственные сложные эфиры", используемый здесь, включает сложные эфиры и карбонаты, полученные посредством реакции одного или более гидроксилов соединений формулы I либо с алкилом, алкокси, либо с арилом, замещенным ацилирующими агентами или фосфорилирующими агентами, с использованием процедур, известных специалистам в данной области, для получения ацетатов, пивалатов, метилкарбонатов, бензоатов, сложных эфиров аминокислот, фосфатов, полукислотных сложных эфиров, таких как малонаты, сукцинаты или глутараты и т.п. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения сложные эфиры аминокислот могут быть особенно предпочтительными. Примеры таких пролекарственных сложных эфиров включают Термин "пролекарственные простые эфиры" включает как фосфат ацетали, так и О-глюкозиды. Типичные примеры таких пролекарственных простых эфиров включают Как указано выше, настоящее изобретение относится к соединению, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы соединение формулы I где R1 представляет собой изопропенил или изопропил,X представляет собой фенил, замещенный А, где А является -H или -гало,когда Y представляет собой -COOR2, R2 представляет собой -H, -C1-6 алкил, -3,4,5-тригидрокси-6 бензилоксикарбонилтетрагидропиран-2-илокси, 3,4,5-тригидрокси-6-карбонилтетрагидропиран-2- илокси, и когда Y представляет собой -C(O)NR2SO2R3, R2 представляет собой -H и R3 представляет собой циклопропил,R4 представляет собой: 1) Н, (C1-C4)алкил, COR6, COCOR6a, где R6a представляет собой диметиламино, тиазол-2-иламино,циклогексиламино, OH,2) тиазол-2-ил, замещенный 1-2 радикалами, выбранными из (C1-C4)алкила, тиен-2-ила, пиридинила,3) (C1-C6) алкил-Q1, где Q1 представляет собой: а) 5-6-членный гетероциклил или возможно бензоконденсированный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатомов, выбранных из О, N, S, возможно замещенные 1-2 радикалами, выбранными из группы (C1-C4)алкила, оксо, фтор, карбокси, трифторметил, трет-бутоксикарбонил, (C1C3)алкилсульфонил, диметилкарбамоил, циклопропилсульфонил,b) мезилат, гидрокси, циклопропил, карбокси, 2-гидроксиэтилсульфонил, NR8R9, CONR10R11, где R8 представляет собой Н, метил, 2-карбоксиэтил, R9 представляет собой 2-карбоксиэтил, 2 диметилкарбамоилэтил, 2-гидроксиэтил, трет-бутоксикарбонил, метил, ацетил, фенил, спиро[3,3]оксетаназетин-1-ил; 5-6-членный насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатомов, выбранных из N, S, О, возможно замещенный одним радикалом, выбранным из метила,метилсульфонила; R10 представляет собой Н, (C1-C2)алкил, R11 представляет собой (C1-C3)алкил или атомa) 5-6-членный гетероциклил или возможно бензоконденсированный 4-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатомов, выбранных из O, N, S, возможно замещенный 1-2 радикалами, выбранными из группы (C1-C4)алкил, оксо, фтор, хлор, фенил, 2-карбоксиэтил, трет-бутоксикарбонил; но замещенного циклопропилом, метилом, гидроксиметилом, где Q3 представляет собой карбокси, третбутоксикарбониламино, диэтиламино, гидроксиэтил, метиламино, мезилатамино, индол, C1-6 алкокси, 56-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатомов, выбранных из O, N, S, возможно замещенный 12 радикалами, выбранными из группы оксо, или 5-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов,выбранных из N и S, возможно замещенных 1-2 метилами, или атом N вместе с R13 и R14 образует пиперазинил, 1,4-диазепанил, возможно замещенные 1-2 радикалами, выбранными из метила, ацетила, оксо,циклопентила, 2-гидроксиэтила, гидроксиметила, гидрокси, 2-диметиламиноэтила, карбоксиметила,трет-бутоксикарбонила, 1-метилпиперидин-4-ила;R5 представляет собой Н, 2-(морфолин-4-ил)этил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, метил, ацетил, 2 оксобутил, 2-диметиламиноэтил; или вместе с атомом азота N, R4 и R5 образуют 1-азациклопропил. Даже более предпочтительными являются соединения, включающие такие, где R1 представляет собой изопропенил. Более предпочтительными являются соединения, включающие такие, которые охватываются формулой I. Предпочтительными являются соединения формулы I, где Y находится в пара-положении. Также предпочтительными являются соединения формулы I, где А представляет собой -гало, где-гало выбран из группы, состоящей из -Cl, -F и -Br, с более предпочтительным -F. Также предпочтительными являются соединения формулы I, где Y представляет собой -COOR2 и более предпочтительно -COOH. Также предпочтительными являются соединения, где R4 выбран из группы, состоящей из -H,-C1-6 алкила, -C1-6 алкил-Q1 и -COR6. Особенно предпочтительными являются соединения, где R4 представляет собой -C1-6 алкил-Q1 или -COR6. Также предпочтительным является то, что R5 представляет собой -H. В дополнение, предпочтительным является то, что Q1 представляет собой -NR8R9. Другие соединения, включая их фармацевтически приемлемые соли, которые являются предпочтительными как часть настоящего изобретения, включают следующие: Также предпочтительными являются следующие соединения, включая их фармацевтически приемлемые соли: Соединения по настоящему изобретению, согласно всем различным вариантам осуществления,описанные выше, могут быть введены перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутригрудинные инъекции или вливания), посредством ингаляции или ректально, и с помощью других средств, в виде композиций в единице дозирования, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, наполнители и разбавители, имеющиеся в распоряжении специалистов в данной области. Также могут быть включены одно или более вспомогательных средств. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением дополнительно описывается способ лечения и фармацевтическая композиция для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ-инфекция и СПИД. Лечение включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, которая содержит противовирусное эффективное количество одного или нескольких соединений формул I и II, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями. Используемый здесь термин "противовирусное эффективное количество" означает общее количество каждого активного компонента композиции и способ, который является достаточным,чтобы показать значимые преимущества пациенту, т.е. замедление, улучшение или исцеление острого состояния, характеризующегося торможением ВИЧ-инфекции. Применительно к отдельному активному ингредиенту, вводимому отдельно, термин относится к этому одному ингредиенту. При применении к комбинации термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые в результате обеспечивают терапевтический эффект, независимо от того, вводят их в комбинации, последовательно или одновременно. Термины "лечить", "лечение", используемые здесь и в формуле изобретения,означают предупреждение, облегчение или исцеление заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть в форме перорально вводимых суспен- 16022470 зий или таблеток, а также назальных спреев, стерильных инъецируемых препаратов, например, стерильных инъецируемых водной или масляной суспензий или суппозиториев. Фармацевтически приемлемые носители, наполнители или разбавители могут быть использованы в фармацевтических композициях, и являются такими, которые используются в области фармацевтических препаратов. При пероральном введении в виде суспензии эти композиции получают с помощью технических приемов, как правило, известных в области технологии приготовления лекарственных средств, и они могут содержать микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу для увеличения вязкости, и подсластители/ароматизаторы, известные в данной области. Как таблетки немедленного высвобождения, эти композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие наполнители, связующие вещества, удешевляющие добавки, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества, известные в данной области. Инъецируемые растворы или суспензии могут быть приготовлены в соответствии с известными в данной области способами, с использованием подходящих нетоксичных, парентерально приемлемых разбавителей или растворителей, таких как маннитол, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или подходящих диспергирующих или смачивающих и суспендирующих агентов, таких как стерильные легкие нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту. Соединения, представленные здесь, могут быть введены человеку перорально в диапазоне доз от около 1 до 100 мг/кг массы тела небольшими дозами, как правило, в течение длительного периода времени, например, дней, недель, месяцев или даже лет. Один предпочтительный диапазон доз составляет от около 1 до 10 мг/кг массы тела перорально небольшими дозами. Другой предпочтительный диапазон доз составляет около от около 1 до 20 мг/кг массы тела небольшими дозами. Следует понимать, однако, что конкретный уровень доз и частота введения дозы для каждого конкретного пациента может изменяться и будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, режим и время введения, скорость выведения, лекарственной комбинации,тяжесть конкретного состояния и пациента, проходящего курс лечения. Кроме того, в настоящем изобретении описываются комбинации соединений формул I и II, предлагаемых здесь, вместе с одним или более другими агентами, используемыми при лечении СПИДа. Например, соединения по настоящему изобретению можно эффективно вводить или в периоды предъинфекционные, и/или постконтактные, в сочетании с эффективным количеством противовирусных препаратов против СПИДа, иммуномодуляторов, противомикробных средств или вакцин, таких как показано в следующей неограничивающей таблице.