Топикальные, содержащие нимесулид фармацевтические составы

1 Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к области медицины и касается составов нимесулида для местного применения. Уровень техники Нимесулид - нестероидное противовоспалительное средство (NSAID), трудно растворимое, особенно в воде. Его помещают в различных концентрациях в суспензию носителей, содержащих фармацевтически приемлемые наполнители. Эти носители обычно состоят из водных гелей, содержащих приблизительно 1% нимесулида. Нимесулид в суспензии может иметь ограниченную терапевтическую активность, поскольку его чрескожному поглощению вредит затрудненность освобождения свободных молекул лекарственного средства из коллоидной суспензии. Растворенный нимесулид, с другой стороны, может обеспечить преимущество непосредственной пригодности свободных молекул лекарственного средства для клеточного рецептора, и гели, включающие растворенный нимесулид, были получены путем использования различных фармацевтических растворителей. Однако, когда гелевые продукты, содержащие растворенный нимесулид, применяются местно, они оставляют неприятное желтоватое пятно на коже и/или одежде. Было предпринято много попыток, чтобы обеспечить составы нимесулида различных видов. Они включают, те,что описаны в ЕР-А-0782855 и EP-A-0812587. В ЕР-А-20 0782855, частицы нимесулида диспергированы (не растворены) в основном компоненте. В EP-A-0812587, нимесулид включен в среду, неопределенно описанную как основной носитель, усиливающий чрескожное поглощение, который содержит воду как существенный(необходимый) компонент и сурфактант типа глицерилмоноолеал в количестве до 12% в/в. Учитывая сказанное выше, целью настоящего изобретения является создание составов нимесулида, которые являются терапевтически эффективными и неокрашивающими или существенно неокрашивающими при местном применении. Было найдено, что эта желательная комбинация свойств достигается в составах данного изобретения. Составы настоящего изобретения могут позволять нимесулиду быстро проникнуть через верхний слой кожи. Находясь в пределах верхнего слоя кожи, нимесулид может быть выпущен в более глубокие слои кожи более медленно, что выгодно при лечении состояний, для которых нимесулид используется. Изобретение обеспечивает состав для местного применения, содержащий нимесулид в глицерилмоноолеатной фазе, которая, в свою очередь содержит глицерилмоноолеат в количестве 17-59 % от веса состава. Кроме того, изобретение обеспечивает состав для местного применения, включающий 2 нимесулид в глицерилмоноолеатной фазе, где глицерилмоноолеатная фаза может иметь жидкую кристаллическую структуру. Изобретение далее обеспечивает состав для местного применения, включающий нимесулид, глицерилмоноолеат и неводный растворитель. Состав может также необязательно включать агент, образующий гель, воду и другие добавки. Нимесулид предпочтительно использует в составе в количестве 0,1-5% по весу, более предпочтительно в количестве 0,1-3% по весу,наиболее предпочтительно в количестве около 1% по весу. Глицерилмоноолеат (или глицерилмоноолеиновая кислота) может использоваться в количестве 10-45% по весу, предпочтительно в количестве 17-45% по весу, более предпочтительно в количестве 17-59% по весу от веса всего состава. Глицерилмоноолеат доступен на рынке, как дистиллированная моноглицеридная смесь с высоким содержанием моноолеиновой кислоты (например "GMOrphic" от EastmanChemicals, США, или Glycerol Monooleate от альтернативного изготовителя). Неводный растворитель предпочтительно используется в количестве 40-82% по весу, более предпочтительно 60-82% по весу от веса всего состава. Растворитель должен быть фармацевтически приемлем, это может, например,быть C1-6 спирт, н-метилпирролидон, гликоль или эфир гликоля (например, С 2-6 соединение типа пропиленглиголь, 1,3-бутиленгликоль, дипропиленгликоль или диэтиленгликоль) и эфир(например, С 2-6 эфир типа диэтилового эфира или диэтиленгликоль моноэтилового эфира(DGME, или C8-22 глицерида или этоксилированного глицерида (например, глицериды капроновой кислоты, каприловой кислоты арахиновой кислоты, и бехановой кислоты, и их этоксилированные производные этого, в частности каприловые/капроновые триглицериды или производные, содержащие, например, 6 полиоксиэтиленовых единиц). Смеси этих растворителей могут также использоваться. Предпочтительно используют систему растворителя, содержащую DGME и C1-6 спирт типа этанол,предпочтительно с DGME в количестве 35-45% по весу и спирт в количестве 25-35% по весу всего состава. Более предпочтительно DGME используется, как растворитель, предпочтительно в количестве 40:82% по весу, более предпочтительно в количестве 60-82% от веса состава. Состав может также произвольно включать агент, образующий гель, типа гидроксипропил целлюлозы или вспененного силиконового диоксида (например, Cab-0-Sil). Предпочтительно используется гидроксипропилцеллюлоза. Хотя агенты, образующие гель не требуются, они могут помогать сохранять целостность длительно существующей структуры и могут влиять на стабильность срока годности 3 готового изделия. Эти агенты могут дополнительно обеспечивать большую гибкость в препаративных формах при в проектировании готовых изделий с различной консистенцией и уровнями толщины. Предпочтительно гелеобразующие агенты используются в количестве 0,1 10% по весу, более предпочтительно в количестве 0,5-3% от веса состава. Состав не нуждается в присутствии в нем какой-либо воды. Однако он может произвольно включать воду, предпочтительно в количестве до 15% по весу (например, 5-15% по весу), более предпочтительно в количестве до 10% от веса состава. Другие компоненты могут также произвольно быть включены в состав, например смола стручкового перца, капсаицин, никотинаты,камфора, ментол, терпентиновое масло, консерванты (например, пропилпарабен), антиоксиданты (например, ВНТ или ВНА), хелирующие агенты (например, EDTA) или красители (например, FDC Синий 1 или Желтый 5). Предпочтительно такие необязательные добавки включены в количестве до 0,25 вес.%, например 0,001-0,25 вес.% состава. Предпочтительно состав находится в форме геля, раствора, мази или спрея. Наиболее предпочтительно состав находится в форме геля. Гель легко применять - он не капает подобно раствору, используя гель, легче добиться желательной дозировки, чем при использовании спрея. Гель может быть желеобразным материалом, например, сформированным из раствора нимесулида путем добавления к нему гелеобразующего агента. Спрей нимесулида может быть раствором нимесулида в устройстве распыления. Составы нимесулида могут использоваться при разнообразных показаниях, характеризующихся болью и воспалением, или неподвижностью. Такими показаниями являются: остеоартрит суставов, типа колена, лодыжки (голеностопного сустава), запястья и локтя; ревматизм; острые мышечно-скелетные повреждения и/или избиение; мышечная судорога; напряжения; растяжения связок; периартрит; эпикондилит; тендинит; бурсит; тендовагинит; теннисный локоть; прострел, ишиалгия; невралгия и фиброз. Составы могут быть приготовлены путем растворения нимесулида в неводном растворителе (ях) с образованием раствора. Этот раствор может быть нагрет до 30-90 С и смешан с глицерилмоноолеатом, который может быть предварительно нагрет до 35-55 С. Эта стадия смешивания может сопровождаться перемешиванием и охлаждением до комнатной температуры до образования прозрачного раствора нимесулида. Этот прозрачный раствор может быть получен альтернативно, когда первым растворяют глицерилмоноолеат в неводном растворите 002694 4 ле(ях) до образования раствора. Этот раствор может быть нагрет до 30-90 С и смешан с нимесулидом при перемешивании и охлаждении до комнатной температуры с образованием прозрачного раствора нимесулида. Произвольно гелеобразующий агент может быть смешан с раствором нимесулида сам по себе или будучи растворенным в неводном растворителе(ях). Если вода и другая необязательная добавка включены в состав, они могут быть смешаны с составом на заключительной стадии. Настоящее изобретение делает возможным обеспечить составы, которые имеют те преимущества, что они не оставляют желтые пятна на коже и одежде при применение. Предполагается, что эти составы нимесулида настоящего изобретения могут быть в форме жидкой кристаллической структуры. Составы наносят местно на кожу, которая должна быть чистой. Очищение кожи обеспечивает лучшую поверхность для проникновения состава, тем самым помогает избежать окрашивания и предотвратить образование комплексов между поверхностными материалами, такими как соли или грязь и гелеобразующим агентом состава. Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Пример 1 Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (DGME) 42,5% в/вSD спирт (этанол) 30% в/в Вода 10% в/в Нимесулид 1% в/в Глицерилмоноолеат 16,5% в/в Нимесулид был растворен в DGME и этаноле с образованием раствора, который нагревали до 45 С. Этот нагретый раствор добавляли к глицерилмоноолеату, который предварительно был нагрет до 45 С. Смесь перемешивали и охлаждали до комнатной температуры. Получали прозрачный раствор, к которому добавляли воду. Пример 2 Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (DGME) 40 % в/вSD спирт (этанол) 25,5 % в/в Вода 10 % в/в Вспененый силиконовый диоксид 7 % в/в Нимесулид 1 % в/в Глицерилмоноолеат 16,5 % в/в Нимесулид растворяли в DGME и этаноле до получения раствора, который нагревали до 45 С. Этот нагретый раствор добавляли к глицерилмоноолеату, который был предварительно нагрет до 45 С. Смесь перемешивали и охлаждали до комнатной температуры. Получали прозрачный раствор. Гелеобразующий аген (силиконовый диоксид) смешивали с раствором до желательной консистенции, чтобы обеспечить прозрачный гель. В последнюю очередь смешивали воду с гелем. Альтернативно, нимесулид медленно добавляли к DGME при 48-50 С чтобы получить раствор. Глицерилмоноолеат нагревали до 4850 С и добавляли медленно к раствору нимесулида при перемешивании. Получали прозрачный раствор нимесулида, который охлаждали до комнатной температуры. Этанол и гелеобразующий агент тщательно смешивали с образованием спиртового геля, который медленно смешали с раствором нимесулида при комнатной температуре. Получали прозрачный гель. В конце гель смешивали с водой. Пример 3 Моноэтиловый эфир диэтиленгли 42,5% в/в коля (DGME)SD спирт 30% в/в Вода 10% в/в Нимесулид 1% в/в Глицерилмоноолеат 16,475% в/в Капсаицин 0,025% в/в Прозрачный гель получали, как описано в примере 1. Капсаицин добавляли на заключительной стадии, перемешивали и растворяли до получения гомогенной массы. Пример 4 Моноэтиловый эфир диэтиленгли 81%в/в коля (DGME) Гидроксипропилцеллюлоза 1% в/в Нимесулид 1% в/в Глицерилмоноолеат 17% в/в Нимесулид растворяли в DGME, с получением прозрачного раствора, который нагревали до 43-47 С. Глицерилмоноолеат нагревали до 43-47 С и смешивали с раствором с получением прозрачного раствора, который перемешивали и охлаждали до комнатной температуры. Скорость перемешивания увеличивали настолько,чтобы создать воронку смешивания, и добавляли гидрогсипропилцеллюлозу. Перемешивание продолжали, пока не получали прозрачный гель. Пример 5 Моноэтиловый эфир диэтиленгли 63,1% в/в коля (DGME) Гидроксипропилцеллюлоза 1,4% в/в Нимесулид 1% в/в Глицерилмоноолеат 34,5% в/в Гель получали, используя метод, описанный в примере 5. Пример 6 Моноэтиловый эфир диэтиленгли 82% в/в коля (DGME) Нимесулид 1% в/в Глицерилмоноолеат 17% в/в Нимесулид растворяли в DGME до получения прозрачного раствор, который нагревали до 43-47 С. Глицерилмоноолеат нагревали до 6 43-47 С и смешивали с раствором, получая прозрачный раствор, который перемешивали и охлаждали до комнатной температуры. При визуальном осмотре наблюдалась ясная прозрачная среда, не наблюдались никакие кристаллы нимесулида, это свидетельствует о том, что нимесулид присутствует только в растворе. Было обнаружено также, что составы примеров являются физически устойчивыми,например они выдерживали температуру 40 С в течение 60 дней или больше. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Состав, включающий нимесулид в фазе растворителя глицерилмоноолеата, содержащей глицерилмоноолеат в количестве 17-59 вес.% состава. 2. Состав, включающий нимесулид в фазе растворителя глицерилмоноолеата, где фаза растворителя глицерилмоноолеата имеет жидкую кристаллическую структуру. 3. Состав, включающий нимесулид в количестве 0,1-5 вес.% состава, глицерилмоноолеат в количестве 17-59 вес.% состава и неводный растворитель в количестве 40-82 вес.% состава. 4. Состав по п.3, где нимесулид используют в количестве 0,1-3 вес.%, предпочтительно в количестве приблизительно 1 вес.% состава. 5. Состав по п.3 или 4, где неводный растворитель представляет собой систему растворителей, содержащую DGME в количестве 3545 вес.% и этанол в количестве 25-35 вес.% состава. 6. Состав по любому из пп.3 или 4, где неводный растворитель является DGME, используемым в количестве 40-82 вес.%, предпочтительно в количестве 60-82 вес.% состава. 7. Состав по любому из пп.3-6, который дополнительно включает гелеобразующий агент в количестве 0,5-3 вес.% состава. 8. Состав по п.7, где гелеобразующий агент является гидроксипропилцеллюлозой. 9. Состав по любому из пп.3-8, который дополнительно включает воду в количестве 0-15 вес.% состава. 10. Состав по п.9, где вода используется в количестве 0-10 вес.% состава. 11. Состав по п.9 или 10, где состав не содержит воду. 12. Состав по любому из пп.3-11, который дополнительно включает, по крайней мере, одну другую добавку в количестве до 0,25 вес.%,предпочтительно 0,001-0,25 вес.% состава. 13. Состав по п.12, где, по крайней мере,одна другая добавка выбрана из группы, включающей смолу стручкового перца, капсаицин,никотинаты, камфору, ментол, терпентиновое масло, консерванты типа пропилпарабен, антиоксиданты типа ВНТ или ВНА, хелирующие агенты типа EDTA или красители типа FDC Синий 1 или Желтый 5. 14. Состав по любому из предшествующих пунктов где состав находится в форме геля, раствора, мази или спрея, предпочтительно в форме геля. 15. Способ получения состава согласно любому из предшествующих пунктов, который включает следующие стадии:(I) растворение нимесулида в неводном(ых) растворителе(ях) с получением раствора, который нагревают до 30-90 С,(II) смешивание этого раствора с глицерилмоноолеатом, который предварительно нагревают до 35-55 С,(III) с последующим перемешиванием и охлаждением до комнатной температуры, с образованием прозрачного раствора нимесулида. 16. Способ получения состава согласно любому из предшествующих пунктов, который включает следующие стадии:(I) растворение глицерилмоноолеата в неводном(ых) растворителе(ях) с получением раствора, который нагревают до 30-90 С,(II) смешивание этого раствора с нимесулидом,(III) с последующим перемешиванием и охлаждением до комнатной температуры с образованием прозрачного раствора нимесулида. 17. Способ по п.15 или 16, дополнительно включающий стадию (IV) смешивания гелеобразующего агента с раствором нимесулида, как собственно самого агента, так и его геля, полученного с неводным растворителем(ями). 18. Способ по любому из пп.15-17, дополнительно включающий стадию (V) смешивания воды с раствором или гелем.