Производные бициклических гетероциклов для лечения пульмонарной артериальной гипертонии

ПРОИЗВОДНЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПУЛЬМОНАРНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ Бициклические гетероциклические производные формулы (I), пригодные для использования при ингибировании биологической активности, опосредуемой рецепторами PDGF. Где А представляет собой и R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6 и X являются такими, как определено в настоящем документе.(CH), Коллингвуд Стефен Пол (GB),Фюре Паскаль (CH), Ферминджер Викки, Льюис Сара (GB), Лорен Джон Кристофер, Мольтени Валентина,Сондерс Алекс Майкл (US), Шоу Дункан, Свириденко Лиля, Томсон Кристофер (GB), Ех Винс (US), Янус Диана, Уэст Райан (GB) Медведев В.Н. (RU) Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к производным бициклических гетероциклов, к их получению, к их использованию в качестве лекарственных препаратов и к фармацевтическим композициям, содержащим их. Более конкретно, настоящее изобретение относится к их использованию при ингибировании биологической активности, опосредуемой рецептором PDGF. Уровень техники Протеинкиназы (PK) представляют собой большое множество структурно родственных фосфорилтрансфераз, имеющих в высшей степени консервативные структуры и каталитические функции. Протеинкиназы представляют собой ферментативные компоненты путей передачи сигналов, которые катализируют перенос конечного фосфата из АТР на гидрокси группу тирозиновых, сериновых и/или треониновых остатков белков и, следовательно, категоризируются на семейства согласно субстратам, которые они фосфорилируют: протеин-тирозинкиназы (PTK) и протеин-серин/треонинкиназы. Протеинкиназы играют критически важную роль при контроле роста и дифференциации клеток и являются ответственными за контроль разнообразных процессов передачи клеточных сигналов, где протеинкиназы являются ключевыми медиаторами клеточных сигналов, приводящих к продуцированию факторов роста и цитокинов. Сверхэкспрессия или аномальная экспрессия нормальных или мутантных протеинкиназ играет значительную роль при развитии многих заболеваний и расстройств, включая расстройства центральной нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, воспалительные расстройства,такие как артрит, заболевания костей, такие как остеопороз, метаболические расстройства, такие как диабет, пролиферативные расстройства кровеносных сосудов, такие как ангиогенез, аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, глазные заболевания, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, раковые заболевания, тромбоз, псориаз, рестеноз, шизофрения, болевую чувствительность, отторжение трансплантатов, и инфекционные заболевания, такие как вирусные и грибковые инфекции. Агенты по настоящему изобретению действуют в качестве ингибиторов PDGFR киназы, c-Kit киназы и родственных рецепторных и нерецепторных тирозинкиназ. PDGFR активируется посредством связывания фактора роста PDGF с внеклеточной частью рецептора. При активировании, PDGFR фосфорилирует множество белковых субстратов и контролирует разнообразные клеточные функции, включая пролиферацию и миграцию. PDGFR опосредует эти воздействия на множестве типов клеток, включая линии мезенхимальных клеток, фибробласты, клетки гладких мышц сосудов и перициты. Ингибирование PDGFR киназы, как ожидается, будет представлять собой полезную цель для лечения различных сердечнососудистых, пульмонарных, связанных с ремоделированием тканей и гипертрофических расстройств, многих видов рака и других показаний, при которых обусловленные PDGF функциональные реакции вносят вклад в патологию, включая пульмонарную артериальную гипертонию(РАН). PDGFR, лиганды PDGFR и активированный, фосфолированный PDGFR обнаружены в пролиферирующих клетках гладких мышц, которые содержат повреждения, в легочных кровеносных сосудах у пациентов с РАН и на животных моделях РАН. Кроме того, как показано, ингибитор тирозин киназыGleevec является эффективным при клиническом лечении РАН и на предклинических моделях РАН. Другие мишени, ингибируемые с помощью агентов по настоящему изобретению, могут вносить вклад в эффективность агентов при РАН, астме и при других показаниях. Например, ингибирование c-kit вносит вклад в обеднение тучных клеток и является полезным при лечении предклинических моделей астмы. Сущность изобретения В первом аспекте настоящего изобретения, вариант осуществления 1, авторы предлагают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль,где А представляет собойR1 представляет собой C1-C4 алкил или атом галогена;R2 представляет собой Н; C1-C8 алкил, замещенный одной группой ОН; 3-14-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 атома N, замещенный группой, выбранной из C1-1 024068C8 алкила, необязательно замещенного NH2, который в свою очередь необязательно замещен C1-C8 алкилом или С 3-С 8 циклоалкилом;C1-C8 алкокси; С 1-С 8 алкил-3-14-членный гетероциклил, содержащий 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О;C1-C8 алкиламино, замещенный галогеном или С 1-С 8 алкокси;(С 1-С 8 алкил)амино-С 1-С 8 алкил, замещенный ОН или карбамоилом; фенила, замещенного галогеном;C1-C8 алкилом, замещенный аминогруппой; С 1-С 8 алкилом или С 3-С 8 циклоалкилом, замещенным карбамоилом и дополнительно замещенный ОН или галогеном;C1-C8 алкилом, замещенным карбамоилом и дополнительно замещенным 3-14-членным гетероциклом, содержащим 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, причем при наличии двух заместителей в бензольном кольце один из них является атомом галогена;R6 выбирают из C1-C8 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами C1-C4 алкокси или -NH2;-С 6-С 14 арила, необязательно замещенного 2 атомами галогена или 3-14-членным гетероциклилом,содержащим 1 или 2 атома N, замещенного C1-C8 алкилом, причем при наличии двух заместителей в бензольном кольце один из них является атомом галогена; 3-14-членного гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C8 алкила и C1-C8 алкокси. Определения Для целей интерпретации настоящего описания будут применяться следующие далее определения,и по потребности, термины, используемые в единственном числе, будут включать также множественное число, и наоборот. Как используется в настоящем документе, термин "алкил" относится к полностью насыщенному разветвленному или неразветвленному углеводородному остатку, имеющему до 20 атомов углерода. Если не предусмотрено иного, алкил относится к углеводородным остаткам, имеющим 1-8 атомов углерода, 1-6 атомов углерода или 1-4 атомов углерода. Репрезентативные примеры алкила включают, но, не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, нпентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил или н-октил. Как используется в настоящем документе, термин "алкокси" относится к алкил-О-, где алкил определен в настоящем документе, выше. Репрезентативные примеры алкокси включают, но, не ограничиваясь этим, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропилокси, циклогексилокси, и тому подобное. Как правило, алкокси группы имеют примерно 1-6, более предпочтительно примерно 1-4 атома углерода. Как используется в настоящем документе, термин "галогеналкил" относится к алкилу, как определено в настоящем документе, который является замещенным одной или несколькими галогеновыми группами, как определено в настоящем документе. Галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может иметь один атом йода, брома, хлора или фтора в алкильной группе. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут иметь два или более одинаковых атомов галогенов или сочетание различных галогеновых групп в алкиле. Как правило, полигалогеналкил содержит до 12 или 10, или 8, или 6, или 5,или 4, или 3, или 2 галогеновых группы. Неограничивающие примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил относится к алкилу, имеющему все атомы водорода, замещенные атомами галогена. Как используется в настоящем документе, термин "циклоалкил" относится к насыщенным или ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам из 3-10 атомов углерода. Если не предусмотрено иного, циклоалкил относится к циклическим углеводородным группам, имеющим в пределах между 3 и 10 кольцевыми атомами углерода или в пределах между 3 и 8 кольцевыми атомами углерода. Иллюстративные моноциклические углеводородные группы включают,но, не ограничиваясь этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил или циклогексенил. Иллюстративные бициклические углеводородные группы включают, борнил, индил, гексагидроиндил, тетрагидронафтил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептил или бицик-2 024068 ло[2.2.2]октил. Термин "арил" относится к ароматической углеводородной группе, имеющей 6-14 атомов углерода в кольцевой части. Как правило, арил представляет собой моноциклический или бициклический арил,имеющий 6-14 атомов углерода и содержит одно ароматическое кольцо, слитое с одним неароматическим углеводородным кольцом. Неограничивающие примеры включают фенил, индан, нафтил или тетрагидронафтил. Как используется в настоящем документе, термин "4-6-членный гетероциклил", "5-6-членный гетероциклил" и "3-14-членный гетероциклил", относится, соответственно, к 4-6-членным, 5-6-членным и 314-членным гетероциклическим кольцам, содержащим, по меньшей мере, один кольцевой гетероатом,выбранный из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, которые могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными (ароматическими). Гетероциклил включает отдельные кольцевые группы, слитые кольцевые группы и группы, связанные мостиками. Примеры такого гетероциклила включают, но, не ограничиваясь этим, фуран, пиррол, пирролидин, пиразол, имидазол, оксадиазол,пиридин, пиперидин, пиразин, оксазол, изоксазол, пиразин, пиридазин, пиримидин, пиперазин, пирролидин, пирролидинон, морфолин, оксазин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,4-диоксан, 1,4-оксатиан,индазол, хинолин, индазол, индол, 8-аза-бицикло[3.2.1]октан, 2,3-дигидробензофуран или тиазол. Как используется в настоящем документе, термин "галоген" или "галогеновый" относится к фтору,хлору, брому и йоду. В настоящем документе описываются разнообразные варианты осуществления настоящего изобретения. Можно заметить, что особенности, указанные в каждом варианте осуществления, могут быть объединены с другими указанными особенностями с получением других вариантов осуществления. Вариант осуществления 2. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где R1 представляет собой метил или атом галогена. Вариант осуществления 3. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где R1 представляет собой метил или F. Вариант осуществления 4. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где X представляет собой N. Вариант осуществления 5. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где X представляет собой СН. Вариант осуществления 6. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где R2 представляет собой Н;-C1-C8 алкил, замещенный одной или несколькими группами ОН;-C6-C14 арил, необязательно замещенный 2 атомами галогена или 3-14-членным гетероциклилом,содержащим 1 или 2 атома N, замещенного С 1-С 8 алкилом; или 3-14-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 атома N, замещенный группой, выбранной из C1C8 алкила, необязательно замещенного NH2, который в свою очередь необязательно замещен C1-C8 алкилом или С 3-С 8 циклоалкилом;C1-C8 алкокси; С 1-С 8 алкил-3-14-членный гетероциклил, содержащий 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О; С 1-С 8 алкокси-3-14-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N; С 1-С 8 алкиламино, замещенный галогеном или С 1-C8 алкокси;(С 1-С 8 алкил) амино-С 1-С 8 алкил, замещенный ОН или карбамоилом. Вариант осуществления 7. Соединение формулы (I), в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где R2 представляет собой Н; С 1-С 4 алкил, необязательно замещенный одной группой ОН; фенил или - 5-6-членный гетероциклил; где фенил и -(С 0-С 4 алкил) - 5-6-членный гетероциклил являются, каждый, необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из С 1-С 4 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ОН или -NH2; или атома галогена или -(С 0-С 4 алкил)-4-6-членный гетероциклила. Вариант осуществления 8. Соединение формулы (I), в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где R2 представляет собой Н, F, Br, где R2 представляет собой Н, F,Br, Вариант осуществления 9. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где R3 представляет собой Н. Вариант осуществления 10. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где R6 представляет собой Вариант осуществления 11. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где R2 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Za. Вариант осуществления 12. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, гдеR6 представляет собой (С 0-С 2 алкил)-5-6-членный гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Z. Вариант осуществления 13. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где каждый Z независимо представляет собой С 1-С 4-алкокси, галоген, С 1-С 4-алкил или С 1-С 4-галогеналкил. Вариант осуществления 14. Соединение формулы (I), которое выбирают из- 10024068 или их фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления индивидуальные соединения в соответствии с настоящим изобретением представляют собой соединения, перечисленные ниже в разделе "Примеры", в виде свободного основания или в виде их фармацевтически приемлемой соли. Как используется в настоящем документе, термин "оптический изомер" или "стереоизомер" относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения настоящего изобретения, и включает геометрические изомеры. Понятно, что на хиральном центре атома углерода может быть присоединен заместитель. Термин "хиральный" относится к молекулам, которые имеют свойство несовместимости с их зеркальным отражением, в то время как термин"ахиральный" относится к молекулам, которые совместимы с их зеркальным отражением. Следовательно, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения."Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются несовместимыми зеркальными отражениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой "рацемическую" смесь. Термин используют для обозначения рацемической смеси по потребности. "Диастереоизомеры" представляют собой стереоизомеры, которые имеют, по меньшей мере, два асимметричных атома, но которые не являются зеркальными отражениями друг друга. Абсолютная стереохимия описывается в соответствии с R-S системой Кана-Ингольда-Прелога. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия на каждом хиральном атоме углерода может описываться либо как R, либо какS. Разрешенные соединения, абсолютная конфигурация которых является неизвестной, могут обозначаться (+) или (-), в зависимости от направления (право- или левовращающие), в котором они вращают плоскополяризованный свет на длине волны линии D натрия. Определенные соединения, описанные в настоящем документе, содержат один или несколько асимметричных центров или осей и могут, таким образом, образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (R) - или (S)-. В зависимости от выбора исходных материалов и процедур, соединения могут присутствовать в форме одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например, в виде чистых оптических изомеров, или в виде смесей изомеров, таких как рацематы и смеси диастереоизомеров, в зависимости от количества асимметричных атомов углерода. Настоящее изобретение, как подразумевается, включает все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, диастереомерные смеси и оптически чистые формы. Оптически активные (R) - и (S)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разрешаться с использованием обычных методик. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может находиться в Е или Z конфигурации. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Все таутомерные формы, как предполагается, также являются включенными. Как используется в настоящем документе, термины "соль" или "соли" относятся к соли добавления кислоты или добавления основания соединения по настоящему изобретению. "Соли" включают в частности, "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и, которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях, соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли с кислотами и/или основаниями благодаря присутствию амино и/или карбоксильных групп или групп, сходных с ними. Фармацевтически приемлемые соли добавления кислоты могут образовываться с помощью неорганических кислот и органических кислот, например, ацетатные, аспартатные, бензоатные, бесилатные,бромидные/гидробромидные, бикарбонатные/карбонатные, бисульфатные/сульфатные, камфорсульфонатные, хлоридные/гидрохлоридные, хлортеофиллонатные, цитратные, этандисульфонатные, фумаратные, глюцептатные, глюконатные, глюкуронатные, гиппуратные, гидройодидные/йодидные, изетионатные, лактатные, лактобионатные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, манделатные,мезилатные, метилсульфатные, нафтоатные, напсилатные, никотинатные, нитратные, октадеканоатные,олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, фосфатные/гидрофосфатные/дигидрофосфатные, полигалактуронатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, субсалицилатные, тартратные, тозилатные и трифторацетатные соли. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, L-винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, 4-гидроксибензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту, Lглютаминовую кислоту, гиппуровую кислоту, никотиновую кислоту, адипиновую кислоту, сахарин, и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли добавления оснований могут быть образованы с помощью неорганических и органических оснований.- 11024068 Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлов из столбцов I-XII Периодической таблицы. В определенных вариантах осуществления,соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно пригодные для использования соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные,вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы, и тому подобное. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин,пиперазин и трометамин. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из основного или кислотного остатка с помощью обычных химических методов. Как правило, такие соли могут быть получены посредством взаимодействия форм свободной кислоты этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такие как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na,Ca, Mg, или K или что-либо подобное) или посредством взаимодействия форм свободного основания этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции, как правило, осуществляют в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Как правило, практичным является использование неводных сред, подобных простому эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу. Список дополнительных пригодных для использования солей можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishingand Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Любая формула, приведенная в настоящем документе, как предполагается, также представляет немеченые формы, а также изотопно-меченые формы соединений. Изотопно-меченые соединения имеют структуры, изображенные формулами, приведенными в настоящем документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут инкорпорироваться в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 11 С, 13 С,14 С, 15N, 18F 36Cl, 125I, соответственно. Настоящее изобретение включает разнообразные изотопномеченые соединения, как определено в настоящем документе, например, такие, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3 Н и 14 С, или такие, в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как 2 Н и 13 С. Такие изотопно-меченые соединения являются пригодными для использования при исследованиях метаболизма (с помощью 14 С), для исследования кинетики реакции (например, с помощью 2 Н или 3 Н), в методиках детектирования или получения изображений, таких как позитронноэмиссионная томография (PET) или однофотснная эмиссионная компьютерная томография (SPECT),включая анализы распределения лекарственных средств или субстратов в тканях или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, 18F или меченое соединение может быть особенно желательным для исследований PET или SPECT. Изотопно-меченые соединения формулы (I), как правило, могут быть получены с помощью обычных методик, известных специалистам в данной области, или с помощью способов, аналогичных тем,которые описаны в прилагаемых примерах и приготовлениях, с использованием соответствующих изотопно-меченых реагентов вместо немеченого реагента, используемого ранее. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности, дейтерием (то есть, 2 Н или D), может давать определенные терапевтические преимущества, возникающие в результате большей метаболической стабильности, например, повышение половинного времени жизни in vivo или понижение требований к дозировке, или улучшение терапевтических показаний. Понятно, что дейтерий в этом контексте считается заместителем соединения формулы (I). Концентрация такого более тяжелого изотопа, конкретно, дейтерия, может быть определена с помощью коэффициента изотопного обогащения. Термин "коэффициент изотопного обогащения", как используется в настоящем документе, обозначает отношение между конкретным содержанием изотопа и природным содержанием указанного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению представляет собой упомянутый дейтерий, такое соединение имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, по меньшей мере, 3500 (52,5% включения дейтерия на каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000(60% включения дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включения дейтерия), по меньшей мере 5000(75% включения дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включения дейтерия), по меньшей мере 6000(90% включения дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включения дейтерия), по меньшей мере 6466,7(97% включения дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включения дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включения дейтерия). Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с настоящим изобретением включают сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно-замещенным, например D2O, d6 ацетон, d6-DMSO. Соединения по настоящему изобретению, то есть соединения формулы (I), которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов для водородных связей, могут иметь- 12024068 возможность образования совместных кристаллов с помощью пригодных для использования растворителей, образующих совместные кристаллы. Эти совместные кристаллы могут быть получены из соединения формулы (I) с помощью известных процедур образования совместных кристаллов. Такие процедуры включают измельчение, нагрев, совместную сублимацию, совместное плавление или вступление в контакт в растворе соединений формулы (I) с растворителем, образующим совместные кристаллы, при условиях кристаллизации и выделение совместных кристаллов, образующихся при этом. Пригодные для использования растворители, образующие совместные кристаллы, включают те, которые описаны в WO 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение дополнительно предлагает совместные кристаллы,содержащие соединение формулы (I). Как используется в настоящем документе, термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты), изотонические агенты, агенты, замедляющие поглощение, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие вещества, наполнители, разрыхляющие агенты, смазывающие вещества, подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, красители, и тому подобное, и их сочетания, как будет известно специалистам в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. MackPrinting Company, 1990, pp. 1289-1329). За исключением того случая, что любой обычный носитель является несовместимым с активным ингредиентом, предлагается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях. Термин "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое вызовет биологическую или медицинскую реакцию субъекта, например, уменьшение или ингибирование активности фермента или белка,или уменьшение симптомов, облегчение состояний, замедление или отсрочку развития заболевания или предотвращение заболевания, и тому подобное. В одном из неограничивающих вариантов осуществления, термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое, когда вводится субъекту, является эффективным (1) по меньшей мере, для частичного ослабления, ингибирования, предотвращения и/или облегчения состояния или расстройства,или заболевания, (i) опосредуемого PDGFR или (ii) ассоциируемого с активностью PDGFR, или (iii) отличающегося активностью (нормальной или аномальной) PDGFR; или (2) уменьшения или ингибирования активности PDGFR. В другом неограничивающем варианте осуществления, термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое, когда вводится в клетку или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду, является эффективным, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибировэния активности PDGFR. Как используется в настоящем документе, термин "субъект" относится к животному. Как правило,животное представляет собой млекопитающее. Субъект также относится, например, к приматам (например, к людям, мужчинам или женщинам), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам,крысам, мышам, рыбам, птицам, и тому подобное. В определенных вариантах осуществления, субъект представляет собой примата. Еще в одном из вариантов осуществления, субъект представляет собой человека. Как используется в настоящем документе, термин "ингибировать", "ингибирование" или "ингибирующий" относится к уменьшению или подавлению данного состояния, симптома или расстройства, или заболевания, или к значительному уменьшению фоновой активности биологической активности или процесса. Как используется в настоящем документе, термин "лечить", "леченный" или "лечение" для любого заболевания или расстройства в одном из вариантов осуществления относится к облегчению заболевания или расстройства (то есть, к замедлению или приостановке, или уменьшению развития заболевания или,по меньшей мере, одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить","леченный" или "лечение" относится к ослаблению или облегчению, по меньшей мере, одного физического параметра, включая те, которые могут не различаться пациентом. Еще в одном варианте осуществления, "лечить", "леченный" или "лечение" относится к модулированию заболевания или расстройства,либо физически (например, к стабилизации различимого симптома), либо физиологически, (например, к стабилизации физического параметра), либо к тому и другому вместе. Еще в одном варианте осуществления, "лечить", "леченный" или "лечение" относится к предотвращению или отсрочке возникновения или развития, или хода заболевания или расстройства. Как используется в настоящем документе, субъект "нуждается" в лечении, если такой субъект выиграл бы в биологическом, медицинском смысле или в качестве жизни от такого лечения. Как используется в настоящем документе, термины, обозначающие единственное число, и сходные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (в особенности, в контексте формулы изобретения), должны рассматриваться как перекрывающие как единственное, так и множественное число,если только в настоящем документе не указано иного или если это не противоречит четко контексту. Все способы, описанные в настоящем документе, могут осуществляться в любом пригодном для использования порядке, если только в настоящем документе не указано иного или если это не противо- 13024068 речит четко контексту. Использование любого и всех примеров, или иллюстративный язык (например,"такой как"), предлагаемый в настоящем документе, предназначен исключительно для лучшего освещения изобретения и не накладывает ограничения на рамки настоящего изобретения иные, чем в формуле изобретения. Любой асимметричный атом (например, атом углерода или -что-либо подобное) соединения (соединений) по настоящему изобретению может присутствовать в рацемически или энантиомерно обогащенной, например, (R)-, (S) - или (R,S)-конфигурации. В определенных вариантах осуществления, каждый асимметричный атом имеет энантиомерный избыток по меньшей мере 50%, энантиомерный избыток по меньшей мере 60%, энантиомерный избыток по меньшей мере 70%, энантиомерный избыток по меньшей мере 80%, энантиомерный избыток по меньшей мере 90%, энантиомерный избыток по меньшей мере 95% или энантиомерный избыток по меньшей мере 99% в (R)- или (S)-конфигурации. Заместители на атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если это возможно, присутствовать в цис-(Z)- или транс-(Е)-форме. Соответственно, как используется в настоящем документе, соединение по настоящему изобретению может находиться в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде, по существу, чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей. Любые полученные в результате смеси изомеров могут разделяться на основе физико-химических различий составляющих веществ на чистые или, по существу, чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разрешены на оптические антиподы с помощью известных способов, например, посредством разделения их диастереомерных соей, полученных с помощью оптически активной кислоты или основания, и высвобождения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основной остаток может использоваться, таким образом, для разрешения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, посредством фракционной кристаллизации соли, сформированной с помощью оптически активной кислоты, например, винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, ди-О,О'-п-толуоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или камфор-10-сульфоновой кислоты. Рацемические продукты могут также разрешаться с помощью хиральной хроматографии, например, высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), с использованием хирального адсорбента. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, включая их соли, могут также быть получены в форме их гидратов или включать другие растворители, используемые для их кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут изначально или искусственно образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); по этой причине, предполагается, что настоящее изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин"сольват" относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой молекулы, обычно используемые в фармацевтической области,которые, как известно, являются безвредными для пациента, например, воду, этанол, и тому подобное. Термин "гидрат" относится к комплексу, где молекула растворителя представляет собой воду. Общие схемы синтеза Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать с помощью общих путей синтеза,ниже, конкретные примеры которых описаны более подробно в примерах. Схема 1. Способ А и А 1- 14024068 На схеме показано образование амидной связи с использованием либо способа А, либо способа А 1. Способ А представляет собой амидное связывание. Способ А 1 представляет собой TBD связывание. Это образование амида вводит остаток R6. X, R1, R1a, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в настоящем документе. Схема 2. Имидазопиридины На схеме 2 показано образование амидной связи на атоме азота анилина с использованием способа В 1 и способа В 2. Способ В 1 и способ В 2 представляют собой амидные связывания анилина с использованием хлорангидридов. В дополнение к этому, схема 2 изображает образование амидной связи для введения остатка R6 с использованием способа А 2, который представляет собой амидное связывание. Один из Y и Y2 представляет собой атом галогена, такого как бром, и один из Y и Y2 представляет собой атом водорода. X, R1, R1a, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в настоящем документе. Схема 3 На схеме 3, изображено введение R2 и/или R3 в виде реакции замещения на Y или Y2 с использованием Способа С или Способа D. Способ С представляет собой реакцию Судзуки для связывания арильной группы на R2 или R3. Способ D представляет собой для связывания алкильной группы на R2 или R3.R1 не может представлять собой атом брома для этой реакции. Один из Y и Y2 представляет собой атом галогена, такой как бром, и один из Y и Y2 представляет собой атом водорода. X, R1, R1a, R2, R3, R4, R5 и На схеме 4, показано образование амидной связи на атоме азота анилина с использованием способа В 1 и способа В 2. Способ В 1 и способ В 2 представляют собой амидное связывание анилина с использованием хлорангидридов. В дополнение к этому, схема 2 изображает образование амидной связи для введения остатка R6 с использованием способа А 2, который представляет собой амидное связывание. Один из Y и Y2 представляет собой атом галогена, такого как бром, и один из Y и Y2 представляет собой атом водорода. X, R1, R1a, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в настоящем документе. Схема 5 На схеме 5, изображено введение R2 и/или R3 в виде реакции замещения на Y или Y2 с использованием способа С или способа D. Способ С представляет собой реакцию Судзуки для связывания арильной группы на R2 или R3. Способ D представляет собой реакцию Негиши для связывания алкильной группы на R2 или R3. Для этой реакции, R1 не может представлять собой атом брома. Один из Y и Y2 представляет собой атом галогена, такого как бром, и один из Y и Y2 представляет собой атом водорода. X, R1, R1a,R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в настоящем документе. На схеме 6 изображено введение алкильной группы альфа на сложноэфирную группу с использованием способа Е, добавления Гриньяра, с образованием третичного спирта. R1 и R6 являются такими, как определено в настоящем документе. Схема 7 На схеме 7 изображено введение амидной связи от сложноэфирной группы с использованием Способа F. Способ F представляет собой реакцию TBD. R1, R6 и R21 являются такими, как определено в настоящем документе. Схема 8 На схеме 8, изображено введение алкокси остатка с использованием способа G. Способ G представляет собой нуклеофильное замещение галогенида. R' представляет собой C1-C4 алкокси, необязательно замещенную одной или несколькими группами ОН или C1-C4 алкокси. R1 и R6 являются такими, как определено в настоящем документе. Кроме того, настоящее изобретение включает любой вариант представленных способов, в котором промежуточный продукт, который может быть получен на любой их стадии, используют в качестве исходных материалов, и осуществляют остальные стадии, или в котором исходные материалы образуютсяin situ при условиях реакции, или в котором компоненты реакции используют в форме их солей или оптически чистого материала. Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения можно также преобразовывать друг в друга в соответствии со способами, в целом, известными специалистам в данной области. В рамках настоящего текста, только легко удаляемая группа, которая не является составляющим конкретного желаемого конечного продукта соединений по настоящему изобретению, обозначается как"защитная группа", если только контекст не указывает на обратное. Защита функциональных групп с помощью таких защитных групп, сами защитные группы и реакции их отщепления описаны, например, в стандартных справочниках, таких как J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", PlenumDerivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Характеристикой защитных групп является то, что они могут легко удаляться (то есть без осуществления нежелательных вторичных реакций) например, с помощью сольволиза, восстановления, фотолиза или, альтернативно, при физиологических условиях (например, с помощью ферментативного расщепления). Соли соединений по настоящему изобретению, имеющих, по меньшей мере, одну солеобразующую группу, могут быть получены способом, известным специалистам в данной области. Например, соли соединений по настоящему изобретению, имеющих кислотные группы, могут образовываться, например,- 17024068 посредством обработки соединений соединениями металлов, такими как соли щелочных металлов и соответствующих органических карбоновых кислот, например, с помощью натриевой соли 2-этилгексановой кислоты, с органическими соединениями щелочных металлов или щелочно-земельных металлов,такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такими как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, с соответствующими соединениями кальция или с аммиаком,или с соответствующим органическим амином, предпочтительно используют стехиометрические количества или только лишь небольшой избыток солеобразующего агента. Соли добавления кислоты соединений по настоящему изобретению получают специальным образом, например, посредством обработки соединений кислотой или соответствующим анионообменным реагентом. Внутренние соли соединений по настоящему изобретению, содержащие кислотные и основные солеобразующие группы, например,свободную карбокси группу и свободную амино группу, могут образовываться, например, посредством нейтрализации солей, таких как соли добавления кислот, до изоэлектрической точки, например, с помощью слабых оснований или посредством обработки ионообменниками. Соли могут преобразовываться в свободные соединения в соответствии со способами, известными специалистам в данной области. Соли металла и аммония могут преобразовываться, например, посредством обработки соответствующими кислотами, а соли добавления кислот, например, посредством обработки соответствующим основным агентом. Смеси изомеров, которые могут получаться в соответствии с настоящим изобретением, могут разделяться способом, известным специалистам в данной области, на индивидуальные изомеры; диастереоизомеры могут разделяться, например, посредством распределения между многофазными смесями растворителей, перекристаллизации и/или хроматографического разделения, например, над силикагелем или, например, с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой, и рацематы могут разделяться, например, посредством образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами и разделения смеси диастереоизомеров, получаемой таким образом, например, посредством фракционной кристаллизации или посредством хроматографии на колонке с оптически активными материалами. Промежуточные соединения и конечные продукты могут извлекаться и/или очищаться в соответствии со стандартными способами, например, с использованием хроматографических способов, способов распределения, (пере)кристаллизации, и тому подобное. Следующее далее относится в целом ко всем способам, рассмотренным в настоящем документе ранее и далее. Все рассмотренные выше стадии способов могут осуществляться при условиях реакции, которые известны специалистам в данной области, включая те, которые рассмотрены конкретно, в отсутствие или, в обычном порядке, в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые являются инертными по отношению к используемым реагентам и растворяют их, в отсутствие или в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализирующих агентов, например, ионообменников, таких как катионообменники, например, в форме Н+, в зависимости от природы реакции и/или реагентов, при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например в диапазоне температур примерно от 100 С примерно до 190 С, включая, например, приблизительно от -80 С приблизительно до 150 С, например при от -80 до -60 С, при комнатной температуре, при -2040 С или при температуре дефлегмации, при атмосферном давлении или в закрытой емкости, по потребности, под давлением и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота. На всех стадиях реакций смеси изомеров, которые образуются, могут разделяться на индивидуальные изомеры, например, на диастереоизомеры или энантиомеры, или на любые желаемые смеси изомеров, например, рацематы или смеси диастереоизомеров, например, аналогично способам, описанным как"Дополнительные стадии способа". Растворители, из которых могут быть выбраны растворители, которые являются пригодными для использования при любой конкретной реакции, включают те, которые рассмотрены конкретно, или, например, воду, сложные эфиры, такие как низший алкил-низшие алканоаты, например, этилацетат, простые эфиры, такие как простые алифатические эфиры, например, простой диэтиловый эфир, или простые циклические эфиры, например, тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, амиды кислот,такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотные основания, например, пиридин или N-метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды низших алкановых кислот, например, уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метилциклогексан, или смеси этих растворителей, например, водные растворы, если в описании способов не указано иного. Такие смеси растворителей можно также использовать при извлечении, например, с помощью хроматографии или распределения. Соединения, включая их соли, могут также быть получены в форме гидратов, или их кристаллы могут, например, включать растворитель, используемый для кристаллизации. Могут присутствовать раз- 18024068 личные кристаллические формы. Настоящее изобретение также относится к тем формам способа, в которых соединение, получаемое в виде промежуточного соединения на любой стадии способа, используют в качестве исходных материалов, и осуществляют остальные стадии способа, или в которых исходные материалы образуются в условиях реакции или используются в форме производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, получают при условиях способа и дополнительно обрабатывают in situ. Все исходные материалы, элементы структуры, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены с помощью способов органического синтеза, известных специалистам в данной области (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). В другом аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может быть получена для конкретных способов введения, таких как пероральное введение,парентеральное введение и ректальное введение, и тому подобное. В дополнение к этому фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в твердой форме (включая, без ограничения, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории), или в жидкой форме(включая, без ограничения, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут подвергаться воздействию обычных фармацевтических операций, таких как стерилизация, и/или могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферы, и тому подобное. Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с а) разбавителями, например, лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитолом, сорбитолом, целлюлозой и/или глицином;b) смазывающими веществами, например, диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток такжеd) разрыхлителями, например, крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью или шипучими смесями; и/илиe) поглотителями, окрашивающими веществами, ароматизаторами и подсластителями. Таблетки могут иметь либо пленочное покрытие, либо энтеральное покрытие в соответствии со способами, известными в данной области. Композиции, пригодные для использования при пероральном введении включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в форме таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального использования, приготавливают в соответствии с любым способом, известным в данной области для получения фармацевтических композиций,и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих агентов, ароматизирующих агентов, окрашивающих агентов и консервирующих агентов, для получения фармацевтически элегантных и съедобных препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые являются пригодными для изготовления таблеток. Эти наполнители представляют собой, например,инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связывающие агенты, например, крахмал, желатин или смолу акации; и смазывающие агенты,например, стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки не имеют покрытия или покрыты с помощью известных технологий для замедления разрыхления и поглощения в желудочно-кишечном тракте, и, тем самым, обеспечения растянутого по времени действия в течение более продолжительного периода. Например, можно использовать материал с задержкой по времени, такой как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Препараты для перорального использования могут быть представлены как твердые желатиновые капсулы, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем,например, с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, с арахисовым маслом,жидким парафином или оливковым маслом. Определенные композиции для инъекций представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории преимущественно изготавливают из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут стерилизоваться и/или содержать вспомогательные вещества, такие как кон- 19024068 сервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, ускорители растворения,соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. В дополнение к этому, они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают в соответствии с обычными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытий, соответственно, и они содержат примерно 0,1-75%, или содержат примерно 1-50% активного ингредиента. Композиции, пригодные для использования при трансдермальном нанесении, включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению вместе с пригодным для использования носителем. Носители, пригодные для трансдермальной доставки, включают поглощаемые фармакологически приемлемые растворители для облегчения прохождения через кожу хозяина. Например, трансдермальные устройства находятся в форме повязки, содержащей элемент подкладки, резервуар, содержащий соединение, необязательно, с носителями, необязательно, барьер для контроля скорости для доставки соединения с кожи хозяина при контролируемой и заданной скорости в течение пролонгированного периода времени и средства для фиксации устройства на коже. Композиции, пригодные для использования при местном нанесении, например, на кожу и глаза,включают водные растворы, суспензии, мази, крема, гели или распыляемые препараты, например, для доставки с помощью аэрозоля или чего-либо подобного. Такие системы для местной доставки будут, в частности, удобны для дермального нанесения, например, для лечения рака кожи, например, для профилактического использования в кремах для загара, лосьонах, спреях, и тому подобное. Таким образом, они являются особенно пригодными для использования в препаратах для местного введения, хорошо известных в данной области, включая косметику. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты для повышения тоничности, буферы и консерванты. Как используется в настоящем документе, препараты для местного нанесения могут относиться также к ингаляции или к интраназальному введению. Их может быть удобным доставлять в форме сухого порошка (либо самого по себе, как смеси, например, сухой смеси с лактозой, либо частиц смеси компонентов, например, с фосфолипидами) из ингалятора с сухим порошком или посредством высвобождения аэрозольного спрея из контейнера высокого давления, насоса, распылителя, атомайзера или небулайзера, с использованием соответствующего пропеллента или без него. Когда ингалируемая форма активного ингредиента представляет собой аэрозольную композицию,устройство для ингаляции может представлять собой флакон с аэрозолем, снабженный клапаном, адаптированным для доставки отмеренной дозы, такой как 10-100 мкл, например, 25-50 мкл композиции, то есть устройство, известное как ингалятор с отмеряемой дозой. Такие пригодные для использования флаконы с аэрозолем и процедуры для удерживания внутри них композиций аэрозоля под давлением хорошо известны специалистам в области ингаляционной терапии. Например, аэрозольная композиция может вводиться из емкости с крышкой, например, как описано в ЕР-А-0642992. Когда ингалируемая форма активного ингредиента представляет собой небулизируемую водную, органическую или водную/органическую дисперсию, устройство для ингаляции может представлять собой известный небулайзер, например, обычный пневматический небулайзер, такой как струйный воздушный небулайзер, или ультразвуковой небулайзер, который может содержать, например от 1 до 50 мл, обычно от 1 до 10 мл,дисперсии; или ручной небулайзер, иногда упоминаемый как ингалятор с мягким туманом или ингалятор с мягким распылением, например, устройство с электронным управлением, такое как AERx (Aradigm,US) или Aerodose (Aerogen), или механическое устройство, такое как небулайзер RESPIMAT (BoehringerIngelheim), который делает возможными гораздо меньшие небулизируемые объемы, чем обычные небулайзеры, например, от 10 до 100 мкл. Когда ингалируемая форма активного ингредиента представляет собой мелкодисперсные частицы, устройство для ингаляции может представлять собой, например, устройство для ингаляции сухого порошка, адаптируемое для доставки сухого порошка из капсулы или блистера, содержащего сухой порошок, содержащее единичную дозу (А) и/или (В) множество доз сухого порошка для устройства для ингаляции (MDPI), адаптированного для доставки, например, 3-25 мг сухого порошка, содержащего единичную дозу (А) и/или (В), на одно действие. Композиция сухого порошка предпочтительно содержит разбавитель или носитель, такой как лактоза, и соединение, которое помогает защищать против ухудшения рабочих характеристик продукта из-за влажности, например, стеарат магния. Такие пригодные для использования устройства для ингаляции сухого порошка включают устройства, описанные в патенте США 3991761 (включая устройство AEROLIZER), WO 05/113042, WO 97/20589 (включая устройство CERTIHALER), WO 97/30743 (включая устройство TWISTHALER) иWO 05/37353 (включая устройство GYROHALER). Настоящее изобретение также включает (А) агент по настоящему изобретению в свободной форме или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в ингалируемой форме; (В) ингалируемый лекарственный препарат, содержащий такое соединение в ингалируемой форме вместе с фармацевтически приемлемым носителем в ингалируемой форме; (С) фармацевтический продукт, содержащий такое соединение в ингалируемой форме в ассоциации с устройством для ингаляции; и (D) устройство для ингаляции, содержащее такое соединение в ингалируемой форме. Дозировки агентов по настоящему изобретению, используемых при осуществлении настоящего- 20024068 изобретения, будут, разумеется, изменяться, в зависимости, например, от конкретного состояния, которое должно излечиваться, желаемого воздействия и режима введения. В целом пригодные для использования ежедневные дозы для введения посредством ингаляции составляют порядка от 0,0001 до 30 мг/кг,как правило от 0,01 до 10 мг на пациента, в то время как для перорального введения соответствующие ежедневные дозы составляют порядка от 0,01 до 100 мг/кг. Кроме того, настоящее изобретение предлагает безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, содержащие соединения по настоящему изобретению в виде активных ингредиентов,поскольку вода может ускорить деградацию определенных соединений. Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы по настоящему изобретению могут быть получены с использованием безводных или имеющих низкое содержание влажности, ингредиентов и условий с низкой влажностью или с низким содержанием воды. Безводная фармацевтическая композиция может быть получена и храниться таким образом, что сохраняется ее безводная природа. Соответственно, безводные композиции упаковывают с использованием материалов, известных как предотвращающие экспонирование для воды, таким образом, что они могут включаться в соответствующие наборы препаратов. Примеры пригодной для использования упаковки включают, но, не ограничиваясь этим, герметически упакованную фольгу, пластик, контейнеры для единичных доз (например, флаконы),блистерные упаковки и отрывные упаковки. Кроме того, настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции и дозированные формы, которые содержат один или несколько агентов, которые понижают скорость, с которой будет разлагаться соединение по настоящему изобретению, как активный ингредиент. Такие агенты, которые упоминаются в настоящем документе как "стабилизаторы", включают, но, не ограничиваясь этим, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферы для установления рН или солевые буферы, и тому подобное. Соединение по настоящему изобретению может вводиться либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, либо до или после них. Соединение по настоящему изобретению может вводиться по отдельности, с помощью такого же или иного способа введения, или вместе в такой же фармацевтической композиции, как и другие агенты. Другой аспект по настоящему изобретению относится к тому факту, что соединения формулы (I),(II) или (III) и их фармацевтически приемлемые соли имеют полезную фармакологическую активность и,следовательно, являются пригодными для использования в качестве лекарственных препаратов. Следовательно, в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения соединение формулы(I), (II) или (III) описывается по этой причине как лекарственный препарат. Использование соединений формулы (I), (II) или (III) при ингибировании биологической активности, опосредуемой рецепторомPDGF, является новым само по себе. Следовательно, соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль является ингибитором биологической активности, опосредуемой рецептором PDGF. В частности, авторы предлагают соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемую соль для лечения респираторного расстройства. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения использование соединения формулы (I) описывалось ранее в настоящем документе при приготовлении лекарственного препарата. Более конкретно, использование описывалось ранее в настоящем документе при приготовлении лекарственного препарата для ингибирования биологической активности, опосредуемой рецептором PDGF. Другой аспект настоящего изобретения представляет собой использование соединения формулы (I) при приготовлении лекарственного препарата для лечения респираторного расстройства. Другой аспект, предлагаемый в настоящем документе, представляет собой фармацевтические композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II) или(III) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления таких фармацевтических композиций, фармацевтическая композиция приготавливается для внутривенного введения, интравитреального введения, внутримышечного введения,перорального введения, ректального введения, трансдермального введения, пульмонарного введения,ингаляционного введения, назального введения, местного введения, офтальмического введения или введения в ухо. В других вариантах осуществления, фармацевтические композиции находятся в форме таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, ингалянта, раствора для назального распыления, суппозитория, раствора, эмульсии, мази, капель для глаз или капель для ушей. В других вариантах осуществления, такие фармацевтические композиции дополнительно включают один или несколько дополнительных терапевтических агентов. Применение и способ лечения Другой аспект, предлагаемый в настоящем документе, представляет собой использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при лечении расстройства или заболевания у субъекта посредством ингибирования активности PDGFR киназы и такое успешное использование включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (I). Другой аспект, предлагаемый в настоящем документе, представляет собой использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства или заболевания у- 21024068 субъекта посредством ингибирования активности PDGFR киназы, и такое успешное использование включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) где заболевание или расстройство представляет собой пульмонарную артериальную гипертонию (РАН). Другой аспект, предлагаемый в настоящем документе, представляет собой использование соединения формулы (I), при приготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания или расстройства у пациента, когда вовлеченным является модулирование PDGFR киназы. Фармацевтическая композиция и сочетания Фармацевтическая композиция или сочетание по настоящему изобретению может находиться в стандартной единичной дозировке примерно из 1-1000 мг активного ингредиента (активных ингредиентов) для субъекта примерно в 50-70 кг или примерно 1-500 мг или примерно 1-250 мг или примерно 1150 мг, или примерно 0,5-100 мг, или примерно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная дозировка соединения, фармацевтической композиции или их сочетаний зависит от вида субъекта, его массы тела, возраста и индивидуального состояния, расстройства или заболевания, которое должно лечиться, или его тяжести. Обычный врач, клиницист или ветеринар может легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимых для предотвращения, лечения или замедления развития расстройства или заболевания. Указанные выше свойства дозировок могут быть продемонстрированы в исследованиях in vitro и invivo с использованием преимущественно млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян или их изолированных органов, тканей и препаратов. Соединения по настоящему изобретению могут применяться in vitro в форме растворов, например, водных растворов, и in vivo, либо энтерально, парентерально, преимущественно внутривенно, например, как суспензия или в виде водного раствора. Дозировка invitro может находиться в пределах концентрации примерно между 10-3 моль и 10-9 моль. Терапевтически эффективное количество in vivo может находиться в пределах, зависящих от способа введения, в пределах примерно 0,1-500 мг/кг или примерно 1-100 мг/кг. Активность соединения в соответствии с настоящим изобретением может оцениваться с помощью следующих способов in vitro и in vivo. Фармацевтическое применение и анализ Соединения формулы (I) предлагаемые в настоящем документе, анализируют для измерения их способности к ингибированию PDGFR киназ с использованием соответствующего анализа, описанного ниже: ингибирование PDGFR оценивают с использованием пролиферации клеток Rat A10. Анализ пролиферации клеток Rat A10 Клетки Rat A10 (АТСС) повторно суспендируют в DMEM, дополненной 1% FBS и 10 нг/мл рекомбинантных PDGF-BB Rat при 20000 клеток/мл. Клетки аликвотируют в 384-луночных планшетах при 50 мкл/лунка и инкубируют в течение 4 ч при 37 С. 0,5 мкл исследуемого соединения, 3-кратно последовательно разбавленного в DMSO, добавляют в каждую лунку. Планшеты возвращают в инкубатор еще на 68 ч. В каждую лунку добавляют 25 мкл CellTiter-Glo (Promega), и планшеты инкубируют на столе в течение 15 мин. Затем регистрируют люминесценцию с использованием цифровой камеры CLIPR (Molecular Devices). Данные анализируют с использованием нелинейной регрессии, подгоняемой к сигмоидным (с переменной крутизной) кривым с использованием четырехпараметрического логистического уравнения для генерирования значений IC50 Для каждого соединения. Соединения из примеров, приведенных ниже в настоящем документе, в целом, имеют значения KbPDGFR при анализе на основе клеток Rat A10 ниже 10 мкМ. Таблица А приводит список репрезентативных соединений с их значениями IC50. Таблица А Ингибиторы PDGFR, включая соединения формулы (I), являются также пригодными в качестве агентов для сочетанной терапии, для использования в сочетании со вторым агентом, таким как органические нитраты и доноры NO, такие как натрий нитропруссид, нитроглицерин, изосорбид мононитрат, изосорбид динитрат, молсидомин или SIN-1 и ингаляционный NO; с соединениями, которые ингибируют деградацию циклического гуанозина монофосфата (cGMP) и/или циклического аденозина монофосфата(сАМР), такими как ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE) 1, 2, 3, 4 и/или 5, в особенности, ингибиторыPDE 5, такие как силденафил, варденафил и тадалафил; с NO-независимыми, но гемо-зависимыми стимуляторами гуанилатциклазы, такими, в частности как соединения, описанные в WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 и WO 03/095451; с NO- и гемо-независимыми активаторами гуанилатциклазы,такими, в частности как соединения, описанные в WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 и WO 02/070510; с соединениями, которые ингибируют нейтрофильную эластазу человека, такими как сивелестат или DX-890 (Reltran); с соединениями, ингибирующими каскад передачи сигналов, такими как ингибиторы тирозинкиназы и/или серин/треонинкиназы, в частности, иматинибом, гефитинибом, эрлотинибом, сорафенибом и сунитинибом; с соединениями, влияющими на метаболизм энергии сердца, например, и предпочтительно, с этомоксиром, дихлорацетатом, ранолазином или триметазидином; с противотромботическими агентами, например и предпочтительно, из группы, включающей ингибиторы агрегации тромбоцитов, антикоагулянты или профибринолитические вещества; с активными веществами для понижения давления крови, например, и предпочтительно, из группы, включающей антагонисты кальция, антагонисты ангиотензина II, ингибиторы АСЕ, антагонисты эндотелина,ингибиторы ренина, ингибиторы альдостеронсинтазы, блокаторы альфа рецепторов, блокаторы бета рецепторов, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы Rho-киназы и диуретики; и/или с активными веществами, которые модифицируют метаболизм липидов, например и предпочтительно, из группы, включающей агонисты тироидных рецепторов, ингибиторы синтеза холестерина, например, и предпочтительно, ингибиторы HMG-CoA-редуктазы или ингибиторы синтеза скваленов, ингибиторы АСАТ, ингибиторы СЕТР, ингибиторы МТР, агонисты PPAR-альфа, PPAR-гамма и/или PPAR-дельта,ингибиторы поглощения холестерина, ингибиторы липазы, полимерные поглотители желчных кислот,ингибиторы повторного поглощения желчных кислот и антагонисты липопротеина (а), в частности, при лечении PAH или заболеваний и расстройств, таких как те, которые рассмотрены выше, например, в ка- 23024068 честве усилителей терапевтической активности таких лекарственных средств или как средства для уменьшения необходимой дозировки или потенциальных побочных воздействий таких лекарственных средств. В частности, один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическое сочетание, содержащее соединения формулы (I) и второй агент, где второй агент представляет собой ингибитор PDEV или ингибитор нейтральной эндопептидазы. Соединения формулы (I) могут смешиваться со вторым агентом в фиксированной фармацевтической композиции или они могут вводиться отдельно, до, после другого лекарственного вещества или одновременно с ним. Другие полезные сочетания ингибитора PDGFR с противовоспалительными лекарственными средствами представляют собой сочетания с антагонистами рецепторов хемокинов, например, CCR-1, CCR-2,CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 и CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4,CXCR5, в частности, с антагонистами CCR-5, такими как антагонисты Schering-Plough SC-351125, SCH55700 и SCH-D; с антагонистами Такеды, такими как N-4-6,7-дигидро-2-(4-метил-фенил)-5 Н-бензоциклогептен-8-ил]карбонил]амино]фенил]метил]-тетрагидро-N,N-диметил-2 Н-пиран-4-аминий хлорид(TAK-770); и с антагонистами CCR-5, описанными в патенте США 6166037 (в частности, в пунктах формулы изобретения 18 и 19), WO 00/66558 (в частности, в пункте формулы изобретения п.8), WO 00/66559 (в частности, в пункте формулы изобретения п.9), WO 04/018425 и WO 04/026873. Пригодные для использования противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, в частности, глюкокортикостероиды, такие как будезонид, бекламетазон дипропионат, флютиказон пропионат, циклезонид или мометазон фуроат, или стероиды, описанные в WO 02/88167, WO 02/12266,WO 02/100879, WO 02/00679 (в частности, описанные в Примерау 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60,67, 72, 73, 90, 99 и 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 и WO 04/66920; нестероидные агонисты глюкокортикоидных рецепторов, такие как те, которые описаны в DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 и WO 04/26248; антагонисты LTD4,такие как монтелюкаст и зафирлукаст; ингибиторы PDE4, такие как циломиласт (Ariflo GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough),Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo) и те, которые описаны в WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751,WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814,WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944,WO 04/019945, WO 04/045607 и WO 04/037805; антагонисты рецепторов аденозина А 2 В, такие как те,которые описаны в WO 02/42298; и агонисты адренорецепторов бета-2, такие как альбутерол (сальбутамол), метапротеренол, тербуталин, сальметерол фенотерол, прокатерол и особенно, формотерол, кармотерол и их фармацевтически приемлемые соли, и соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы (I) WO 0075114, этот документ включается в настоящий документ в качестве ссылки,предпочтительно, индакатерол и его фармацевтически приемлемые соли, а также соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы (I) WO 04/16601, а также соединения из ЕР 1440966,JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422,WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 и WO 04/108676. Пригодные для использования бронходилаторные лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые агенты, в частности, ипратропий бромид, окситропий бромид, тиотропиевые соли и CHF 4226 (Chiesi), и гликопирролат, но также и те, которые описаны в Европейском патенте ЕР 424021, в патенте СШАUSP 3714357, USP 5171744, в заявках на Международный патентWO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 и WO 04/05285. Пригодные для использования двойные противовоспалительные и бронходилаторные лекарственные средства включают двойные антагонисты адренорецепторов бета-2/антагонисты мускариновых рецепторов, такие как те, которые описаны в патенте США USP 2004/0167167, WO 04/74246 и WO 04/74812. Пригодные для использования антигистаминовые лекарственные вещества включают цетиризин гидрохлорид, ацетаминофен, клемастин фумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгидрамин и фексофенадин гидрохлорид, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также те, которые описаны в JP 2004107299, WO 03/099807 и WO 04/026841. Соответственно, настоящее изобретение включает в качестве дополнительного аспекта сочетание ингибитора PDGFR с агентами, которые с помощью ALK5 и/или ALK4 ингибируют фосфорилированиеSmad2 и Smad3. Соответственно, настоящее изобретение включает в качестве дополнительного аспекта сочетание ингибитора PDGFR со вторым агентом, который представляет собой ингибитор Rho-киназы. Соответственно, настоящее изобретение включает в качестве дополнительного аспекта сочетание ингибитораPDGFR со вторым агентом, который представляет собой антагонист ТРН 1. Соответственно, настоящее изобретение включает в качестве дополнительного аспекта сочетание ингибитора PDGFR со вторым агентом, который представляет собой агонист рецепторов IP. Соответственно, настоящее изобретение включает в качестве дополнительного аспекта сочетание ингибитора PDGFR со вторым агентом, который представляют собой мультитаргетные ингибиторы киназ, такие как иматиниб мизилат (Gleevec) или нилотиниб. Иматиниб функционирует как специфичный ингибитор ряда ферментов тирозинкиназ. Он занимает активный сайт ТК, приводя к уменьшению активности. Ферменты ТК в организме включают рецептор инсулина. Иматиниб является специфичным для домена ТК в прото-онкогене Абельсона, c-kit и PDGF-R (рецептор фактора роста, полученный из тромбоцитов). Соответственно, один из вариантов осуществления по настоящему изобретению предлагает фармацевтическое сочетание, содержащее соединения формулы (I) или их фармацевтические соли и второй агент, где второй агент выбирают из ингибиторов фосфодиэстеразы V (PDEV), таких как силденафил или тадалафил; ингибиторов нейтральных эндопептидаз, таких как ингибиторы нейтральной эндопептидазы 1; из противовоспалительных лекарственных средств, включая антагонисты рецепторов хемокинов; из стероидов, включая кортикостероиды, такие как кортикостероиды длительного действия; из 2 агонистов, включая ультра-долгодействующие 2-агонисты; из бронходилаторных лекарственных средств, включая антихолинергические или антимускариновые агенты, такие как антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия; из двойных противовоспалительных и бронходилаторных лекарственных средств, включая двойные антагонисты адренорецепторов бета-2/антагонисты мускариновых рецепторов; из антигистаминовых лекарственных веществ; из агонистов рецепторов IP, таких как те,которые описаны в WO 2012/007539; из агентов, которые индуцируют расширение кровеносных сосудов легких; из агентов, которые являются ингибиторами триптофангидроилазы 1 (ТРН 1); из мультитаргетных ингибиторов киназ, таких как ингибиторы c-Kit; из ингибиторов тирозинкиназы, таких как иматиниб(Gleevec) или нилотиниб; из ингибиторов MAPK (например, р 38); из ингибиторов mTOR (самих по себе или в сочетании с ингибиторами PI3K); из ингибиторов LPA-1; из антагонистов эндотелина; из диуретиков; из блокаторов рецепторов альдостерона; и блокаторов рецепторов эндотелина. Приготовление и введение Соединения по настоящему изобретению могут вводиться с помощью любого соответствующего способа, например, перорально, например, в форме таблетки или капсулы; парентерально, например,внутривенно; посредством ингаляции, например, при лечении воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей; интраназально, например, при лечении аллергического ринита; местным образом на кожу, например, при лечении атопического дерматита; местным образом на глаза, например,при лечении глаукомы; или ректально, например, при лечении воспалительного заболевания кишечника. В другом аспекте, настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,необязательно, вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем. Композиция может содержать агент для сочетанной терапии, такой как противовоспалительное,бронходилаторное, антигистаминное лекарственное средство или лекарственное средство против кашля,как описано выше в настоящем документе. Такие композиции могут быть приготовлены с использованием обычных разбавителей или наполнителей и используя технологии, известные в галенической области. Таким образом, пероральные дозированные формы могут включать таблетки и капсулы. Препараты для местного введения могут принимать форму кремов, мазей, гелей или систем трансдермальной доставки,например, пластырей. Композиции для ингаляции могут включать аэрозоль или другие распыляемые препараты или препараты сухих порошков. Когда композиция включает аэрозольный препарат, она предпочтительно содержит, например, гидрофторалкановый (HFA) пропеллент, такой как HFA134a или HFA227, или их смесь и может содержать один или несколько сорастворителей, известных в данной области, таких как этанол (до 20 мас.%), и/или одно или несколько поверхностно-активных веществ, таких как олеиновая кислота или сорбитан триолеат, и/или один или несколько объемообразующих агентов, таких как лактоза. Когда композиция включает препарат сухого порошка, он предпочтительно содержит, например, соединение формулы (I)-(III),имеющее диаметр частиц до 10 мкм, необязательно, вместе с разбавителем или носителем, таким как лактоза, с желаемым распределением размеров частиц, и соединение, которое помогает защищать против ухудшения рабочих свойств продукта под действием влажности, например, стеарат магния. Когда композиция включает небулизированный препарат, он предпочтительно содержит, например, соединение формулы (I) либо растворенный, либо суспендированный в носителе, содержащем воду, сорастворитель,- 25024068 такой как этанол или пропиленгликоль, и стабилизатор, который может представлять собой поверхностно-активное вещество. Таким образом, настоящее изобретение дополнительно включает:(a) соединение формулы (I) в ингалируемой форме, например, в аэрозоле или другой атомизируемой композиции или в виде ингалируемых частиц, например, в микронизированной форме;(b) ингалируемый лекарственный препарат, содержащий соединение формулы (I) в ингалируемой форме;(c) фармацевтический продукт, содержащий соединение формулы (I) в ингалируемой форме в ассоциации с ингаляционным устройством; и(d) устройство для ингаляции, содержащее соединение формулы (I) в ингалируемой форме. Дозировки соединений формулы (I), используемые при осуществлении настоящего изобретения,будут, разумеется, изменяться в зависимости, например, от конкретного состояния, которое должно лечиться, от желаемого воздействия и способа введения. Как правило, пригодные для использования ежедневные дозы для введения с помощью ингаляции имеют порядок от 0,005 до 10 мг, в то время как для перорального введения, пригодные для использования ежедневные дозы имеют порядок от 0,05 до 100 мг. Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения формулы (I), где один или несколько атомов заменены атомами, имеющими такое же атомное число, но атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, пригодных для введения в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2 Н и 3 Н, углерода, такие как 11 С, 13 С и 14 С, хлора, такие как 36Cl, фтора, такие как 18F, йода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15O, 17O и 18O, фосфора, такие как 32 Р и серы, такие как 35S. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2 Н, может давать определенные терапевтические преимущества, возникающие в результате более высокой метаболической стабильности, например, повышение половинного времени жизни in vivo или пониженные требования к дозировкам, и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Изотопно-меченые соединения формулы (I) могут, как правило, быть получены с помощью обычных методик, известных специалист в данной области, или с помощью способов, аналогичных тем, которые описаны в прилагаемых примерах и приготовлениях с использованием соответствующих изотопномеченых реагентов вместо немеченых реагентов, используемых ранее. Соединения формулы (I) могут быть получены с помощью общих реакций, показанных в примерах,в настоящем документе. Обращаясь к примерам, которые следуют далее, здесь, соединения предпочтительных вариантов осуществления синтезируют с использованием способов, описанных в настоящем документе, или других способов, которые известны в данной области. Необходимо понять, что органические соединения в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления могут демонстрировать явление таутомеризма. Поскольку химические структуры в настоящем описании могут быть представлены только в одной из возможных таутомерных форм, необходимо понять, что предпочтительные варианты осуществления охватывают любую таутомерную форму изображенной структуры. Понятно, что настоящее изобретение не ограничивается вариантами осуществления, описанными в настоящем документе для иллюстрации, но охватывает все такие его формы, которые находятся в рамках рассмотренного выше описания. Настоящее изобретение иллюстрируется с помощью следующих далее примеров. Примеры Общие условия. Масс-спектры регистрируют на системах LCMS с использованием электрораспылительной ионизации. Они представляют собой либо сочетания Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform Mass Spectrometer,либо Waters Acquity UPLC с SQD Mass Spectrometer. [M+H]+ относится к моноизотопным молекулярным массам. Спектры ЯМР регистрируют на ЯМР спектрометрах открытого доступа Bruker AVANCE 400 с использованием ICON-ЯМР. Спектры измеряют при 298K и соотносят со стандартом, используя пик растворителя. Следующие далее примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как его ограничение. Температуры приводятся в градусах Цельсия. Если не рассматривается иного, все процедуры выпаривания осуществляют при пониженном давлении, предпочтительно, в пределах примерно между 15 мм рт.ст. и 100 мм рт.ст. ( = 20-133 мбар). Структура конечных продуктов,промежуточных соединений и исходных материалов подтверждается с помощью стандартных аналитических методов, например, микроанализа и спектроскопических характеристик, например, MS, IR, ЯМР. Используемые аббревиатуры являются обычными в данной области. Если нет их определения, термины- 26024068 имеют их общепринятые значения. Сокращения: водн. - водный; ушир. - уширенный; д - дублет;SCX-2 - сильный катионный обмен (например, колонки SCX-2 Isolute от Biotage); т - триплет;THF - тетрагидрофуран. Обращаясь к примерам, которые следуют далее, здесь, соединения предпочтительных вариантов осуществления синтезируют с использованием способов, описанных в настоящем документе, или других способов, которые известны в данной области. Различные исходные материалы, промежуточные соединения и соединения предпочтительных вариантов осуществления могут выделяться и очищаться, по необходимости, с использованием обычных методик, таких как преципитация, фильтрование, кристаллизация, выпаривание, дистилляция и хроматография. Если не формулируется иначе, все исходные материалы получают от коммерческих поставщиков и используют без дополнительной очистки. Соли могут быть получены из соединений с помощью известных процедур получения солей. Должно быть понятно, что органические соединения в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления могут демонстрировать явление таутомеризма. Поскольку химические структуры в настоящем описании могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, необходимо понять, что предпочтительные варианты осуществления охватывают любую таутомерную форму изображенной структуры. Если не указано иного, аналитические условия HPLC являются следующими:- 28024068 Примеры соединений по настоящему изобретению включают получение конечных соединений. Пример 1.1. N-(2-Фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)-7-(1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид(0,565 г, 2,75 ммоль) в толуоле (35 мл) нагревают до 80 С в течение 6 ч. Добавляют дополнительную порцию TBD (0,06 г, 0,431 ммоль) и (2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)метанамина (0,100 г, 0,487 ммоль), и смесь нагревают при 80 С в течение ночи. Добавляют TBD (0,06 г, 0,431 ммоль) и нагрев продолжают при 110 С в течение ночи. Толуол удаляют в вакууме и полученный твердый продукт распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и EtOAc. Органический слой промывают раствором бикарбоната натрия (250 мл) и концентрируют в вакууме. Полученное масло растворяют в МеОН и очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью 0-10% МеОН в DCM. Фракции объединяют, и растворитель удаляют в вакууме. Полученный твердый продукт перекристаллизуют из EtOAc (50 мл) с получением указанного в заглавии соединения.PdCl2 (dppf).CH2Cl2 (17,33 мг, 0,021 ммоль) в DMF (5 мл), в атмосфере N2 нагревают при 85 С в течение 2 ч. После охлаждения до RT, реакционную смесь распределяют между EtOAc и водой. Преципитат, который образуется, удаляют посредством фильтрования и выбрасывают. Органический слой отделяют и промывают NaHCO3, водой, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью 0-20% MeOH/DCM и фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме. Продукт растворяют в МеОН и пропускают через колонку с диоксидом кремния и с 1 г 2,4,6-тримеркаптотриазина под действием силы тяжести. Колонку промывают МеОН, и объединенные элюенты концентрируют в вакууме. Продукт перетирают с THF (1% МеОН), а затем с простым эфиром, с получением указанного в заглавии соединения.