Способ лечения эндотелиальной дисфункции у детей с системной артериальной гипертензией и нарушением легочной гемодинамики

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ДЕТЕЙ С СИСТЕМНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И НАРУШЕНИЕМ ЛЕГОЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ В изобретении представлен способ лечения эндотелиальной дисфункции у детей с системной артериальной гипертензией и нарушением легочной гемодинамики, включающий введение Lкарнитина, разбавленного жидкостью, в суточной дозе от 50 мг/кг до 2 г внутрь за 30 мин до еды в течение по меньшей мере одного месяца.(56) АГАПИТОВ Л.И. и др. Ингибиторы АПФ в комплексном лечении легочной гипертензии у детей с хронической бронхолегочной патологией. Педиатрия, 2008, т. 87,2, с. 90-94. [онлайн] Найдено из Интернет: URL:http://www.cardiomyopathy, Amino Acids, 1997, 12:157-166,реферат, с. 159, абз. 3 Левокарнитин. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. ОООparticipation of NO and COX-products. Life Sciences,2005, 77, с. 2082-2097, [он-лайн] [Найдено 2010-05-181], Найдено из БД PubMed Изобретение относится к области педиатрии и может быть использовано в детской кардиологии и пульмонологии для лечения заболеваний, в патогенезе которых важное значение имеет эндотелиальная дисфункция. Эндотелиальная выстилка сосудов участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов,осуществляет барьерные функции. Патогенетическая роль эндотелиальной дисфункции доказана при ряде наиболее распространенных заболеваний и патологических состояний: артериальной гипертензии, легочной гипертензии, сердечнососудистой недостаточности и др. Чаще всего врачи сталкиваются с пациентами, у которых последствия эндотелиальной дисфункции стали уже симптомами сердечно-сосудистых заболеваний. Как правило,клиническим проявлением эндотелиальной дисфункции является вазоспазм (Lind L., Grantsam S., Millgard J. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension. A review. Blood Pressure, 2000, 9: 4-15). У детей чаще всего дисфункция эндотелия регистрируется при системной артериальной гипертензии. Также накапливается все больше данных о том, что одно из ключевых мест в развитии патологии легочной гемодинамики занимает нарушение функции эндотелия. Учитывая возрастающую распространенность данных заболеваний в педиатрии и тяжесть их осложнений, повышение эффективности профилактики, раннего лечения и реабилитации таких пациентов представляется важной проблемой практического здравоохранения. Доказано, что свободные радикалы, перекисное окисление липидов и окислительные видоизменения липопротеидов низкой плотности играют важную роль в инициализации эндотелиальной дисфункции. Окисленные липопротеиды низкой плотности являются очень токсичными для клеток и могут быть ответственными за повреждение эндотелиального слоя. Перекисно-модифицированные липопротеиды низкой плотности задерживают образование или инактивируют оксид азота. Когда выработка эндотелиальными клетками и макрофагами супероксидного радикала повышена, создаются условия для непосредственного взаимодействия оксида азота с супероксидным радикалом с образованием пероксинитрата, также обладающего сильным окислительным потенциалом. При этом переключение оксида азота на образование пероксинитрата лишает его возможности проявить защитный в отношении эндотелия эффект и приводит к системной артериальной гипертензии и/или легочной гипертензии. Вследствие повреждения или дисфункции сосудистого эндотелия легких у детей, чаще всего из-за хронической гипоксемии, развивается дисбаланс в продукции или метаболизме вазоактивных медиаторов, который приводит к вазоспазму и возникновению гипертензии в малом круге кровообращения [Antonio A. Lopes, Nair Y. Maeda, Rilvani С. Gonalves, et al. Endothelial Cell Dysfunction Correlates Differentially With Survival in Primary and Secondary Pulmonary Hypertension// Am. Heart J., 2000, 139: 618-623, а также Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М., Мизерницкий Ю.Л. и др. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе легочной гипертензии у детей// Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2007, 5: 37-42]. Установление факта влияния эндотелиальной дисфункции и целесообразность воздействия на нее в период ее становления является основанием для разработки новых терапевтических подходов в лечении данной патологии у детей. Известен способ снижения содержания церамидов при ВИЧ-инфекции и СПИДе путем введения пациенту лекарственного препарата, включающего L-карнитин (RU2203047, 2269340). Данное известное применение никак не связано с предупреждением и/или лечением эндотелиальной дисфункции и его последствий. Известно применение смеси по меньшей мере двух терапевтических агентов, выбранных из группы антагонистов АТ 1-рецептора, включающих валсартан, лозартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан,саприсартан, тасосартан, телмисартан, Е-1477, SC-52458, ZD-8731, и ингибиторов АСЕ (ангиотензинпревращающий фермент), выбранных из группы, включающей алацеприл, беназеприл, беназеприлат,каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фосиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл, трандоприл, для производства лекарственного средства для предупреждения или лечения эндотелиальной дисфункции (RU2298418). Известно применение 4-фтор-N-индан-2-илбензамида для предупреждения или лечения эндотелиальной дисфункции (RU2308946) солям антагониста АТ 1-рецептора, представляющего собой (S)-N(1-карбокси-2-метилпроп-1-ил)-N-пентаноил-N-[2'-(1 Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил-метил]амин(валсартан) для лечения эндотелиальной дисфункции (RU2275363). Известно применение (I) антагониста АТ 1-рецептора или антагониста АТ 1-рецептора в сочетании с диуретиком или в каждом случае его фармацевтически приемлемой соли, (II) ингибитора HMG-CoAредуктазы или его фармацевтически приемлемой соли, (III) ингибитора АСЕ или его фармацевтически приемлемой соли для лечения эндотелиальной дисфункции (RU2002129558). Известно применение для лечения эндотелиальной дисфункции ингибитора ренина или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного терапевтического агента, выбранного из группы,включающей ингибитор HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемую соль, блокатор кальциевых каналов или его фармацевтически приемлемую соль, ингибитор альдостеронсинтазы или его фармацевтически приемлемую соль, диуретик или его фармацевтически приемлемую соль и носитель(RU2346703) или антагонист АТ 1-рецептора или его фармацевтически приемлемую соль, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) или его фармацевтически приемлемую соль и носитель(RU2310443). Применение указанных известных препаратов для лечения эндотелиальной дисфункции у детей нецелесообразно, так как связано с большим количеством противопоказаний и влечет за собой много побочных эффектов. Однако до настоящего времени коррекция нарушений функционального состояния эндотелия у детей в должном объеме не проводится. Имеются лишь единичные рекомендации по использованию блокаторов рецепторов эндотелина при фатальных сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как идиопатическая легочная гипертензия [ Galie N., Torbicki A., Barst R., et al. Guidelines on diagnosis and treatment ofpulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology// Eur. Heart. J., 2004; 25: 2243-2278]. Вместе с тем, у блокаторов рецепторов эндотелина существует множество выраженных побочных эффектов, что ограничивает их широкое применение. В связи с этим поиск новых терапевтических возможностей в лечении эндотелиальной дисфункции является актуальной задачей медицины в целом и педиатрии в частности, так как воздействие на патологию именно в детском возрасте, на этапе ее становления, безусловно, наиболее эффективно. Технической задачей изобретения является выявление эффективного средства для лечения эндотелиальной дисфункции у детей, а также расширение арсенала таких средств. Достигаемый технический результат заключается в улучшении функционального состояния эндотелия, в частности в улучшении максимальной и тотальной эндотелий-зависимой вазодилатации, и обеспечении тем самым устранения важного патогенетического звена в развитии таких сердечно-сосудистых заболеваний, как системная артериальная гипертензия и нарушение легочной гемодинамики у детей. Сущность изобретения состоит в том, что способ лечения эндотелиальной дисфункции у детей с системной артериальной гипертензией и нарушением легочной гемодинамики включает введение Lкарнитина, разбавленного жидкостью, в суточной дозе от 50 мг/кг до 2 г внутрь за 30 мин до еды в течение по меньшей мере одного месяца. На фиг. 1 изображены диаграммы распределения (в %) пациентов в зависимости от значения максимальной эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) в основной группе до и после лечения Lкарнитином и в контрольной группе, на фиг. 2 - графики тотальной эндотелий-зависимой вазодилатации у пациентов основной группы до и после лечения L-карнитином. В соответствии с рекомендациями Американской рабочей группы по высокому давлению у детей и подростков экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, Ассоциации детских кардиологов России и Российского медицинского общества по артериальной гипертонии диагноз "системная артериальная гипертнензия" устанавливается при повышении системного артериального давления, определенного на трех визитах, более 95 перцентиля АД, для соответствующего пола, возраста и перцентиля(роста пациента) и нарушением легочной гемодинамики (повышение давления в легочной артерии в покое или при нагрузке, повышение легочного сосудистого сопротивления, нарушение диастолической функции правого желудочка). Основной неинвазивной методикой, используемой для оценки сосудодвигательной функции эндотелия, является измерение реакции плечевой артерии на реактивную гиперемию. Физиологические исследования показали, что при изменениях скорости кровотока изменяется просвет артерий: сосуды расширяются при увеличении кровотока и сужаются при его уменьшении [Смиешко В., Хаютин В.М., Герова М. Чувствительность малой артерии мышечного типа к скорости кровотока: реакция самоприспособления просвета артерии// Физиол. журн., 1979, 65:2: 291-298]. Повышенный кровоток приводит к возникновению "напряжения сдвига" на эндотелий, который в норме ведет к увеличению содержания кальция в цитоплазме и выделению оксида азота, что вызывает расширение сосудов [Lierberman Е., Knab S.,Creager M. Nitric oxide mediates the vasodilator responses to flow in humans// Circulation, 1994, 90: 138]. При эндотелиальной дисфункции в ответ на "напряжение сдвига" адекватной вазодилатации не происходит. Таким образом, метод механической стимуляции эндотелия периферических артерий повышенным кровотоком после артериальной окклюзии дает представление о состоянии эндотелий-зависимой вазодилатации. Данный механизм стимуляции эндотелий-зависимой вазодилатации лег в основу метода, применяемого в клинических исследованиях для оценки вазодилатирующей функции эндотелия [CelermajerD.S., Sorensen K.E., Gooch V.M., Spiegelhalter D.J., Miller O.I., Sullivan I.D., Lloyd J.K., Deanfield J.E. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis// Lancet, 1992, 340: 1111-1115]. В результате проведенных исследований установлено, что наиболее безопасным препаратом, обладающим способностью улучшать функциональные показатели эндотелия сосудов, является L-карнитин природное вещество, родственное витаминам группы В. Карнитин (L-карнитин) - это аминокислота, которая содержится в большинстве клеток нашего организма и переносит длинноцепочечные жирные кислоты в митохондрии через внутреннюю мембрану последних. Эффективность применения L-карнитина по предлагаемому назначению проверяли в Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий в опытной группе - на детях с эндотелиальной дисфункцией при системной артериальной гипертензии и нарушениях легочной гемодинамики и оценивали по изменению эндотелий-зависимой вазодилатации. Прием L-карнитина детям в опытной группе назначали в дозах от 50 мг/кг в сутки и выше, но в сумме не более 2 г сутки, внутрь за 30 мин до еды, дополнительно разбавляя жидкостью. Оценка эффективности осуществлялась через 1 месяц приема препарата. Сосудодвигательная функция эндотелия изучалась на основе измерения реакции плечевой артерии на реактивную гиперемию. Оценку производили с помощью ультразвукового аппарата высокого разрешения "Toshiba SSA-550A" линейным датчиком 8 МГц. Плечевая артерия лоцировалась в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого сгиба. Исследование выполнялось в положении ребенка на спине после 10-15-минутного отдыха. Измерялся диаметр артерии - расстояние между противоположными стенками артерии. Больному аускультативным способом измерялось артериальное давление. Затем в манжете на 5 мин нагнеталось давление, равное систолическому + 50 мм рт. ст. Отсутствие кровотока в плечевой артерии (фаза окклюзии) контролировалось с помощью цветного доплеровского картирования потока. Через 5 мин давление быстро сбрасывалось. Оценка диаметра плечевой артерии осуществлялась с 40 по 180 с реактивной гиперемии с интервалами в 20 с. Определялась максимальная величина вазодилатации плечевой артерии в процентах от исходного значения. Тотальная вазодилатация вычислялась как площадь фигуры, ограниченной кривой изменения диаметра плечевой артерии на реактивную гиперемию (в %) и осью времени с 40 по 180 с. Первое исследование проводили до начала лечения L-карнитином. Во время проведения ультразвукового исследования плечевой артерии исследуемый ребенок находился в клиноположении. После 15 минутного отдыха измерили диаметр плечевой артерии, который составил, например, 3,4 мм. Артерия лоцировалась в продольном сечении на 5 см выше локтевого сгиба. Ребенку аускультативным способом измерили артериальное давление (зафиксировано на уровне 115/65 мм рт. ст.). Затем в манжете на 5 мин нагнетали давление, равное 165 мм рт. ст. Отсутствие кровотока в плечевой артерии (фаза окклюзии) контролировали с помощью цветного доплеровского картирования потока. Через 5 мин давление быстро сбросили. В течение 180 с производили измерение диаметра плечевой артерии. Максимальная дилатация плечевой артерии на фоне реактивной гиперемии составила 4% от исходного диаметра. Тотальная эндотелий-зависимая вазодилатация составила 874%с. Таким образом, полученные данные позволяли судить о существовании эндотелиальной дисфункции у данных пациентов, привлеченных к проверке применения заявляемого средства. Полученные результаты сравнивались с детьми с аналогичной патологией, не принимавшими Lкарнитин и антиоксидантную терапию. Проверка результатов лечения по завершению курса осуществлялась по той же описанной выше методике обследования ребенка на наличие и состояние эндотелиальной дисфункции. При осуществлении изобретения был получен результат: L-карнитин в дозе от 50 мг/кг (до 2 г в сутки, но не более) курсом 1 месяц улучшил эндотелиальную функцию у 46 детей в возрасте 4-15 лет(опытная группа) с системной артериальной гипертензией и с нарушением легочной гемодинамики. В контрольной группе из 27 детей в возрасте 5-15 лет с аналогичными заболеваниями, не получавших заявляемое средство и/или получавших другое средство, улучшение эндотелиальной функции у детей с системной артериальной гипертензией и с нарушением легочной гемодинамики не выявлялось или выявлялось в значительно меньшей степени и в более поздние сроки. Первоначально максимальная эндотелий-зависимая вазодилатация у детей с бронхолегочной патологией и нарушением легочной гемодинамики в опытной группе до лечения составила 8,740,34%. Одновременно максимальная эндотелий-зависимая вазодилатация у детей из группы контроля составила 8,930,37%. В результате терапии L-карнитином по окончании курса в опытной группе отмечено достоверное увеличение максимальной эндотелий-зависимой вазодилатации до 11,460,38% (р 0,01). У детей,не получавших L-карнитин, подобной достоверной закономерности найдено не было. Максимальная эндотелий-зависимая вазодилатация в этой группе составила 9,850,40%. Распределение пациентов в % (по вертикальной оси) в зависимости от величины максимальной эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) до и после курса лечения представлено на фиг. 1. Установлено, что в результате приема L-карнитина в опытной группе в 2 раза увеличилось число детей со значением максимальной эндотелий-зависимой вазодилатации более 10%. В группе контроля аналогичный показатель практически не изменился. На фиг. 2 представлены графики динамики эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии у детей основной группы в течение 3 мин после реактивной гиперемии до и после приема L-карнитина. Установлено, что в результате лечения наибольший прирост эндотелий-зависимой вазодилатации зафиксирован в первые 120 с после реактивной гиперемии. Площадь под кривой эндотелий-зависимой вазодилатации у детей из основной группы составила 958,2727,16%с, а из группы контроля - 973,6529,52%с. В результате приема L-карнитина выявлено достоверное увеличение тотальной эндотелий-зависимой вазодилатации в основной группе до 1120,5729,35%с (р 0,01). Аналогичный показатель у детей, не получавших лечения, увеличился недостоверно и составил 1014,8226,71%с. Как видно из фиг. 1, 2, в результате предлагаемого лечения установлено повышение максимальной эндотелий-зависимой вазодилатации в среднем на 6% и тотальной эндотелий-зависимой вазодилатации на 183%с. В результате проводимого лечения ни у одного ребенка не возникла необходимость отмены препарата или снижения дозы из-за его непереносимости или развившихся побочных эффектов. Сравнительные результаты лечения подтверждают, что L-карнитин улучшает эндотелиальную функцию у детей с системной артериальной гипертензией и с нарушением легочной гемодинамики, так как обладает свойством положительного влияния на тонусрегулирующую функцию эндотелия, пригодным для лечения эндотелиальной дисфункции у детей. Заявляемый способ с предлагаемым использованием L-карнитина улучшает максимальную и тотальную эндотелий-зависимую вазодилатацию и тем самым обеспечивает лечение эндотелиальной дисфункции у детей с системной артериальной гипертензией и нарушением легочной гемодинамики. В целом полученный результат позволяет рекомендовать заявляемый способ в комплексном лечении детей с эндотелиальной дисфункцией, в частности при системной артериальной гипертензии и нарушениях легочной гемодинамики. Таким образом, создан эффективный способ для лечения эндотелиальной дисфункции у детей, а также расширен арсенал таких средств. Достигаемый при этом технический результат заключается в улучшении функционального состояния эндотелия, в частности в улучшении максимальной и тотальной эндотелий-зависимой вазодилатации, и обеспечении тем самым устранения важного патогенетического звена в развитии таких сердечнососудистых заболеваний, как системная артериальная гипертензия и нарушение легочной гемодинамики у детей. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ лечения эндотелиальной дисфункции у детей с системной артериальной гипертензией и нарушением легочной гемодинамики, включающий введение L-карнитина, разбавленного жидкостью, в суточной дозе от 50 мг/кг до 2 г внутрь за 30 мин до еды в течение по меньшей мере одного месяца.