Производные гидантоина, полезные в качестве ингибиторов kv3-каналов

Поликарпов А.В. (RU) В изобретении предложены соединения формулы (Ia) где R1, R2, R3, R4, R5, А, X и Y являются такими, как определено в описании, которые являются ингибиторами Kv3-каналов, и их применения в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики связанных с ними заболеваний или расстройств.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ОТИФОНИ ТЕРАПЕУТИКС ЛИМИТЕД (GB) Область техники Данное изобретение относится к новым соединениям, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии, в частности в профилактике или лечении нарушений слуха, включая потерю слуха и шум в ушах, а также шизофрении, биполярного расстройства и расстройств сна. Предшествующий уровень техники Семейство потенциалзависимых калиевых каналов Kv3 включает четыре члена: Kv3.1, Kv3.2, Kv3.3 и Kv3.4. Гены каждого из этих подтипов могут образовывать множественные изоформы путем альтернативного сплайсинга, продуцируя варианты с различными С-концевыми доменами. На данное время было идентифицировано тринадцать изоформ у животных, однако токи, экспрессируемые этими вариантами,по-видимому, являются идентичными (Rudy and McBain, 2001, Trends in Neurosciences 24, 517-526). Kv3 каналы активируются деполяризацией плазматической мембраны до значений разности потенциалов выше чем -20 мВ; кроме того, эти каналы быстро деактивируются при реполяризации мембраны. Эти биофизические свойства обеспечивают открытие каналов около пика фазы деполяризации нейронального потенциала действия, инициируя реполяризацию. Быстрое окончание потенциала действия, опосредованного Kv3-каналами, дает нейронам возможность быстрее восстановиться для достижения подпороговых значений мембранных потенциалов, от которых могут запускаться следующие потенциалы действия. В результате, присутствие Kv3-каналов в некоторых нейронах вносит вклад в их способность к возбуждению с высокой частотой (Rudy and McBain, 2001, Trends in Neurosci. 24, 517-526). Подтипы Kv3.1-3 преобладают в ЦНС, в то время как Kv3.4-каналы, как обнаружено, преобладают в скелетных мышцах и симпатических нейронах (Weiser et al., 1994, J. Neurosci. 14, 949-972). Подтипы Kv3.1-3-каналов дифференцированно экспрессируются подклассами промежуточных нейронов в коре головного мозга и гиппокампе (например, Chow et al., 1999, J. Neurosci. 19, 9332-9345; Martina et al., 1998, J. Neurosci. 18, 81118125; McDonald and Mascagni, 2006, Neurosci. 138, 537-547, Chang et al., 2007, J. Comp. Neurol. 502, 953972), в таламусе (например, Kasten et al., 2007, J. Physiol. 584, 565-582), мозжечке (например, Sacco et al.,2006, Mol. Cell. Neurosci. 33, 170-179) и ядрах слухового нерва в стволе головного мозга (Li et al., 2001, J.Comp. Neurol. 437, 196-218). Исследование мышей, у которых были удалены один или более Kv3-подтипов, показало, что отсутствие Kv3.1 приводит к повышению двигательной активности, изменению электроэнцефалографической активности и фрагментированной структуре сна (Joho et al., 1999, J. Neurophysiol. 82, 1855-1864). Удаление Kv3.2 приводит к снижению судорожного порога и изменению электроэнцефалографической активности коры головного мозга (Lau et al., 2000, J. Neurosci. 20, 9071-9085). Удаление Kv3.3 ассоциировано с умеренным нарушением координации движений и двигательными дефектами (McMahon et al., 2004, Eur.J. Neurosci. 19, 3317-3327). Двойное удаление Kv3.1 и Kv3.3 приводит к тяжелому фенотипу, характеризующемуся спонтанными судорожными припадками, нарушением координации движений и повышенной чувствительностью к воздействию этанола (Espinosa et al., 2001, J. Neurosci. 21, 6657-6665; Espinosaet al., 2008, J. Neurosci. 28, 5570-5581). Известная фармакология Kv3-каналов ограничена. Было показано, что тетраэтиламмоний (TEA) ингибирует каналы в низких миллимолярных концентрациях (Rudy and McBain, 2001, Trends in Neurosci. 24, 517-526), и было показано, что токсины BDS (вещества, угнетающие кроветворение) из актинииAnemonia sulcata (Diochot et al., 1998, J. Biol. Chem. 273, 6744-6749) избирательно ингибируют Kv3 каналы с высокой аффинностью (Yeung et al., 2005, J. Neurosci. 25, 8735-8745). Было показано, что помимо соединений, прямо действующих на Kv3-каналы, агонисты рецепторов, которые активируют протеинкиназу А (PKA) и протеинкиназу С (PKC), модулируют Kv3-опосредованные токи в специфических областях головного мозга, приводя к снижению способности нейронов к возбуждению с высокой частотой (Atzori et al., 2000, Nat. Neurosci. 3, 791-798; Song et al., 2005, Nat Neurosci. 8, 1335-1342); эти исследования подтверждают, что PKA и PKC могут специфически фосфорилировать Kv3-каналы специфическим для нейронов образом, вызывая снижение Kv3-опосредованных токов. Биполярное расстройство, шизофрения, тревога и эпилепсия являются тяжелыми расстройствами центральной нервной системы, которые ассоциированы с пониженной функцией ингибиторных промежуточных нейронов и передачи сигнала гамма-аминомасляной кислоты (GABA) (Reynolds et al., 2004,Neurotox. Res. 6, 57-61; Benes et al., 2008, PNAS, 105, 20935-20940; Brambilla et al., 2003, Mol. Psychiatry. 8, 721-37, 715; Aroniadou-Anderjaska et al., 2007, Amino Acids 32, 305-315; Ben-Ari, 2006, Crit. Rev. Neurobiol. 18, 135-144). Парвальбумин-положительные миоэпителиоциты, которые экспрессируют Kv3-каналы в коре головного мозга и гиппокампусе, играют ключевую роль в генерировании ингибирования по типу обратной связи в пределах локальных цепей (Markram et al., 2004, Nat. Rev. Neurosci. 5, 793-807). Принимая во внимание относительное преобладание возбуждающего синаптического входа над тормозящим входом для глутаматергических пирамидальных нейронов в этих цепях, быстрое возбуждение промежуточных нейронов, обеспечивающих тормозящий вход, является существенным для обеспечения сбалансированного торможения. Кроме того, точное определение времени тормозящего входа необходимо для поддержания синхронизации сети, например при генерировании колебаний потенциала поля с частотой в гамма-диапазоне, которые ассоциированы с когнитивной функцией (Fisahn et al., 2005, J. Physiol. 562, 6572; Engel et al., 2001, Nat. Rev. Neurosci. 2, 704-716). Примечательно, что уменьшение гамма-колебаний-1 023768 наблюдалось у пациентов с шизофренией (Spencer et al., 2004, PNAS 101, 17288-17293). Следовательно,можно ожидать, что положительные модуляторы Kv3-каналов усиливают возбуждающие способности конкретных групп быстровозбуждающих нейронов в головном мозге. Эти эффекты могут быть благоприятными при расстройствах, ассоциированных с аномальной активностью этих нейрональных групп. Кроме того, было показано, что Kv3.2-каналы экспрессируются нейронами супрахиазматического ядра (SCN) главного циркадианного пейсмейкера в ЦНС (Schulz and Steimer, 2009, CNS Drugs 23 Suppl 2,3-13). Потеря слуха представляет собой распространенное заболевание, которое поражает приблизительно 16% населения в Европе и США (Goldman and Holme, 2010, Drug Discovery Today 15, 253-255), причем уровень распространения оценивают как 250 млн человек по всему миру (В.Shield, 2006, Evaluation ofIt Report October 2006.pdf). Поскольку средняя продолжительность жизни продолжает расти, также растет число людей, страдающих расстройствами слуха. Кроме того, полагают, что современный образ жизни может усугублять тяжесть этого состояния в равной степени у более молодого поколения. Нарушения слуха, в том числе шум в ушах, чрезвычайно сильно влияют на качество жизни, вызывая социальную изоляцию, депрессию, трудности в работе и взаимоотношениях, низкую самооценку и предрассудки. Потенциалзависимые ионные каналы семейства Kv3 экспрессируются в высоких уровнях в слуховых ядрах ствола головного мозга (Li et al., 2001, J. Comp. Neurol. 437, 196-218), где они обеспечивают быстрое возбуждение нейронов, которые передают слуховую информацию от улитковой области в высшие отделы головного мозга. Утрата экспрессии Kv3.1-канала в центральных слуховых нейронах наблюдается у мышей с нарушениями слуха (von Hehn et al., 2004, J. Neurosci. 24, 1936-1940), и снижение Kv3.1 экспрессии может быть ассоциировано с потерей слуха у старых мышей (Jung et al. 2005 Neurol. Res. 27,436-440). Кроме того, патологическая пластичность слуховых сетей ствола головного мозга, вероятно,вносит вклад в симптомы, которые испытывают многие люди, страдающие потерей слуха различного рода. Последние исследования показали, что регуляция функции и экспрессии Kv3.1-канала играет главную роль в контролировании возбудимости слуховых нейронов (Kaczmarek et al., 2005, Hearing Res. 206,133-145), подтверждая, что этот механизм может отвечать за некоторые пластические изменения, которые приводят к шуму в ушах. Более конкретно, снижение в Kv3-подобных калиевых потоках в нейронах дорсального кохлеарного ядра наблюдалось после акустической травмы у крыс, подтверждая, что пониженная Kv3-функция может вносить вклад в патологический процесс, который запускается при шумовом повреждении (Pilati et al., 2011, Hearing Res., doi: 10.1016/j.hearingres.2011.10.008), и подтверждая гипотезу, что положительная модуляция Kv3-каналов в слуховых ядрах ствола головного мозга может оказывать терапевтическую пользу у пациентов, страдающих вызванной шумом потерей слуха. Наконец, синдром ломкой X-хромосомы и аутизм часто ассоциированы с гиперчувствительностью к сенсорному входу, в том числе слуховому стимулу. Последние обнаружения подтверждают, что белок, кодируемый геном FMR-I, мутация или отсутствие которого приводит к синдрому ломкой Х-хромосомы, может непосредственно регулировать экспрессию Kv3.1-каналов в слуховых ядрах ствола головного мозга (Strumboset al., 2010, J. Neuroscience, в печати), подтверждая, что ошибочная регуляция Kv3.1-каналов может привести к гиперакузии у пациентов, страдающих синдромом ломкой Х-хромосомы или аутизмом. Следовательно, авторы изобретения предположили, что низкомолекулярные модуляторы Kv3-каналов в слуховых ядрах ствола головного мозга могут оказывать благоприятный эффект при лечении расстройств слуха, включая шум в ушах и повышенную остроту слуха, ассоциированных с синдромом ломкой Ххромосомы и аутизмом. Краткое изложение сущности изобретения В настоящем изобретении предложены соединения формулы (Ia)R3 представляет собой Н, С 1-4 алкил, галоген-С 1-4 алкил, галоген; А представляет собой 5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл по меньшей мере с одним атомом О, возможно конденсированный с циклопропильной группой с образованием трицикла при рассмотрении вместе с фенилом;R4 и R5 могут быть конденсированы с образованием С 3-4 спирокарбоцикла; где R2 и R3 могут быть присоединены к одному и тому же или разным кольцевым атомам иR2 может быть присоединен к атому конденсированного кольца,или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где R1 представляет собой Н или метил. Также предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где R2 представляет собой Н, метил или С 3 спирогруппу. Также предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где R3 представляет собой Н или метил. Также предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где X представляет собой С и Y представляет собой С. Также предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где X представляет собой С и Y представляет собой N. Также предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где X представляет собой N и Y представляет собой N. Также предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где R4 представляет собой метил или этил. Также предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где R5 представляет собой Н или метил. Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (Ia), выбранные из группы, состоящей из(5R)-5-этил-5-метил-3-[6-(1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-7-илокси)-3-пиридинил]-2,4 имидазолидиндиона (диастереоизомерной смеси, диастереоизомера 1, диастереоизомера 2) и 3-6-[(3-этил-1,3-дигидро-2-бензофуран-4-ил)окси]-3-пиридинил-5,5-диметил-2,4 имидазолидиндиона (рацемической смеси, энантиомера 1, энантиомера 2). В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (Ia) в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или расстройства, при котором требуется модулятор Kv3.1 или Kv3.2 или Kv3.1 и Kv3.2 каналов. Также предложено применение соединения формулы (Ia) в изготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения нарушений слуха, шизофрении, биполярного расстройства или расстройств сна. Предпочтительно, когда указанное применение относится к применению в изготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения нарушений слуха. Более предпочтительно, когда нарушение слуха выбрано из группы, состоящей из невропатии слухового нерва, расстройства слуховой обработки информации, потери слуха, которая включает внезапную потерю слуха, вызванную шумом потерю слуха, вызванную приемом веществ потерю слуха, потерю слуха у взрослых старше 60 лет (старческая тугоухость), и шума в ушах. Также предпочтительно, когда указанное применение относится к применению в изготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения шизофрении. Кроме того, в настоящем изобретении предложено соединение, выбранное из спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ола или его соль. Соединения формулы (Ia) могут быть предложены в виде фармацевтически приемлемой соли. Подробное описание изобретения В настоящем изобретении предложено соединение формулы (Ia)R3 представляет собой Н, С 1-4 алкил, галоген-С 1-4 алкил, галоген; А представляет собой 5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл с по меньшей мере одним атомом О, возможно конденсированный с циклопропильной группой с образованием трицикла при рассмотрении вместе с фенилом;R4 и R5 могут быть конденсированы с образованием С 3-4 спирокарбоцикла; где R2 и R3 могут быть присоединены к одному и тому же или разным кольцевым атомам иR2 может быть присоединен к атому конденсированного кольца,или его фармацевтически приемлемая соль. Подходящим образом, R1 представляет собой Н или метил. В одном воплощении изобретения R1 представляет собой Н. Во втором воплощении изобретения R1 представляет собой С 1-4 алкил, в частностиR1 представляет собой метил. Подходящим образом, R2 представляет собой Н, F, метил, этил, изопропил или С 3 спирогруппу. В одном воплощении изобретения R2 представляет собой Н. Во втором воплощении изобретения R2 представляет собой С 1-4 алкил, в частности в одном примере этого воплощения R2 представляет собой метил, в другом примере этого воплощения R2 представляет собой этил и в еще одном примере этого воплощенияR2 представляет собой пропил (например, изопропил). В третьем воплощении изобретения R2 представляет собой С 3 спирогруппу. В четвертом воплощении изобретения R2 представляет собой С 4 спирогруппу. В пятом воплощении изобретения R2 представляет собой галоген, в частности фтор. Подходящим образом, R3 представляет собой Н, F, метил или этил. В одном воплощении изобретения R3 представляет собой Н. Во втором воплощении изобретения R3 представляет собой С 1-4 алкил, в частности в одном конкретном примере этого воплощения R3 представляет собой метил, в другом примере этого воплощения R3 представляет собой этил. В третьем воплощении изобретения R3 представляет собой галоген, в частности фтор.-5 023768 Специалисту в данной области техники понятно, что, в зависимости от размера, присутствия гетероатомов и степени ненасыщенности кольца, R3 может отсутствовать. Соответственно, в другом воплощении изобретения R3 отсутствует. Подходящим образом, R3 может представлять собой Н, F, метил или этил и R2 может представлять собой Н, F, метил, этил, изопропил или С 3-4 спирокарбоцикл. В частности, R3 может представлять собой Н, F, метил или этил и R2 может представлять собой Н, F, метил, этил, изопропил или С 3 спирокарбоцикл. В некоторых воплощениях R3 представляет собой Н и R2 представляет собой Н, метил, этил, изопропил или С 3-4 спирокарбоцикл. В других воплощениях R3 представляет собой метил или этил и R2 представляет собой метил или этил, в одном примере этого воплощения R3 и R2 оба представляют собой метил (например, присоединены к одному и тому же кольцевому атому углерода), во втором примере этого воплощения R3 и R2 оба представляют собой этил (например, присоединены к одному и тому же кольцевому атому углерода). В другом воплощении R3 и R2 оба представляют собой фтор (например, присоединены к одному и тому же кольцевому атому углерода). В одном воплощении изобретения А представляет собой 5-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл с по меньшей мере одним атомом О, возможно конденсированный с циклопропильной группой с образованием трицикла при рассмотрении вместе с фенилом. Во втором воплощении изобретения А представляет собой 6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл с по меньшей мере одним атомом О, возможно конденсированный с циклопропильной группой с образованием трицикла при рассмотрении вместе с фенилом. В некоторых воплощениях кольцо А содержит один гетероатом. В других воплощениях кольцо А содержит два гетероатома (например, два атома кислорода, альтернативно, один атом кислорода и один атом азота). Подходящим образом, А представляет собой дигидрофуран, изоксазол, дигидропиран, 1,3 диоксолан, 1,3-оксазин или дигидропиран, конденсированный с циклопропильной группой. В одном воплощении изобретения А представляет собой дигидрофуран. Во втором воплощении изобретения А представляет собой дигидропиран. В третьем воплощении изобретения А представляет собой дигидрофуран, конденсированный с циклопропильной группой. В четвертом воплощении изобретения А представляет собой дигидропиран, конденсированный с циклопропильной группой. В пятом воплощении изобретения А представляет собой дигидрофуран, изоксазол или дигидропиран. В шестом воплощении изобретения А представляет собой дигидрофуран, изоксазол или дигидропиран, конденсированный с циклопропильной группой. В седьмом воплощении изобретения А представляет собой 1,3-оксазин. В восьмом воплощении изобретения А представляет собой 1,3-диоксолан. Когда А представляет собой 5-членный гетероцикл, содержащий один гетероатом, подходящим образом этот атом кислорода находится в мета-положении относительно фенильного кольца. Когда А представляет собой 5-членный гетероцикл, содержащий один гетероатом, подходящим образом этот гетероцикл представляет собой дигидрофуран. Когда А представляет собой 6-членный гетероцикл, содержащий один гетероатом, подходящим образом этот атом кислорода находится в мета-положении относительно фенильного кольца. Когда А представляет собой 6-членный гетероцикл, содержащий один гетероатом, подходящим образом этот гетероцикл представляет собой дигидропиран. Когда А представляет собой пятичленное кольцо, в конкретных воплощениях изобретения один изR2 и R3 представляет собой Н, а другой представляет собой метил. Альтернативно, когда А представляет собой пятичленное кольцо, R2 представляет собой С 3 спирогруппу, a R3 представляет собой Н. Когда А представляет собой пятичленное кольцо, конденсированное с циклопропильной группой,подходящим образом, R2 и R3 оба представляют собой Н. Когда А представляет собой шестичленное кольцо, в конкретных воплощениях изобретения один изR2 и R3 представляет собой метил, а другой представляет собой Н. Альтернативно, когда А представляет собой шестичленное кольцо, R2 представляет собой С 3 спирогруппу, a R3 представляет собой Н. Когда А представляет собой шестичленное кольцо, конденсированное с циклопропильной группой,подходящим образом, R2 и R3 оба представляют собой Н. В одном воплощении изобретения X представляет собой С, и Y представляет собой С. Во втором воплощении изобретения X представляет собой N, и Y представляет собой С. В третьем воплощении изобретения X представляет собой N, и Y представляет собой N. Подходящим образом, R4 представляет собой метил, этил, изопропил или трет-бутил. В одном воплощении изобретения R4 представляет собой метил. В другом воплощении изобретения R4 представляет собой этил. В еще одном воплощении изобретения R4 представляет собой пропил, такой как изопропил. В еще одном воплощении изобретения R4 представляет собой бутил, такой как трет-бутил. Подходящим образом, R5 представляет собой Н или метил. В одном воплощении изобретения R5 представляет собой Н. Во втором воплощении изобретения R5 представляет собой С 1-4 алкил, в частностиR5 представляет собой метил. В одном воплощении изобретения R4 и R5 вместе образуют С 3 спирокарбоцикл. Во втором воплощении изобретения R4 и R5 вместе образуют С 4 спирокарбоцикл. В еще одном воплощении изобретенияR4 представляет собой метил и R5 представляет собой метил. В воплощении, представляющем особый интерес, R4 представляет собой этил и R5 представляет собой метил. Подходящим образом, R4 и R5 имеют следующее стереохимическое расположение: В одном воплощении изобретения R5 представляет собой Н и заместитель R4 находится в Sконфигурации. В одном воплощении изобретения R4 представляет собой метил, R5 представляет собой метил, X представляет собой N и Y представляет собой С, например, когда А представляет собой дигидрофуран, в частности когда А представляет собой дигидрофуран и R1 представляет собой Н, особенно когда А представляет собой дигидрофуран, R1 представляет собой Н и R2 представляет собой С 3 спирогруппу. Соединения формулы (Ia) или их любое подсемейство, включающее соединения формулы (Ic), могут возможно быть предложены в виде фармацевтически приемлемой соли. В одном воплощении изобретения соединение формулы (Ia) предложено в виде фармацевтически приемлемой соли. Во втором воплощении изобретения соединение формулы (Ia) не находится в виде соли. Также предложено соединение формулы (Ic)R3 представляет собой Н, С 1-4 алкил, галоген-С 1-4 алкил, галоген; А представляет собой 5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл с по меньшей мере одним атомом О, возможно конденсированный с циклопропильной группой с образованием трицикла при рассмотрении вместе с фенилом;R4 и R5 могут быть конденсированы с образованием С 3-4 спирокарбоцикла; где R2 и R3 могут быть присоединены к одному и тому же или разным кольцевым атомам иR2 может быть присоединен к атому конденсированного кольца,или его фармацевтически приемлемая соль. В отношении соединений формулы (Ia) и (Ic) рассмотрено следующее. В одном воплощении изобретения R1 представляет собой Н. В одном воплощении изобретения R1 представляет собой С 1-4 алкил. В другом воплощении изобретения R1 представляет собой метил. В одном воплощении изобретения R2 представляет собой Н. В одном воплощении изобретения R2 представляет собой С 1-4 алкил. В другом воплощении R2 представляет собой метил. В еще одном воплощении R2 представляет собой этил. В еще одном воплощенииR2 представляет собой пропил. В одном воплощении изобретения R2 представляет собой С 3 спирогруппу. В одном воплощении изобретения R3 представляет собой Н. В одном воплощении изобретения R3 представляет собой С 1-4 алкил. В другом воплощении изобретения R3 представляет собой метил. В одном воплощении изобретения А представляет собой тетрагидрофуран, изоксазол или тетрагидропиран. В одном воплощении изобретения А представляет собой тетрагидрофуран, изоксазол или тетрагидропиран, конденсированный с циклопропильной группой. В одном воплощении изобретения X представляет собой С и Y представляет собой С. В одном воплощении изобретения X представляет собой N и Y представляет собой С. В одном воплощении изобретения X представляет собой N и Y представляет собой N. В одном воплощении изобретения R4 представляет собой метил. В другом воплощении изобретенияR4 представляет собой этил. В дополнительном воплощении изобретения R4 представляет собой пропил.-7 023768 В еще одном воплощении изобретения R4 представляет собой бутил. В одном воплощении изобретения R5 представляет собой Н. В одном воплощении изобретения R5 представляет собой С 1-4 алкил. В другом воплощении изобретения R5 представляет собой метил. В одном воплощении изобретения R4 и R5 вместе образуют С 3 спирокарбоцикл. В одном воплощении изобретения R4 и R5 вместе образуют С 4 спирокарбоцикл. В одном воплощении изобретения R5 представляет собой Н и заместитель R4 находится в Sконфигурации. В одном воплощении изобретения R4 представляет собой метил и R5 представляет собой метил. В одном воплощении изобретения R4 представляет собой метил, R5 представляет собой метил, X представляет собой N и Y представляет собой С. В одном воплощении изобретения R4 представляет собой метил, R5 представляет собой метил, X представляет собой N, Y представляет собой С и А представляет собой тетрагидрофуран. В одном воплощении изобретения R4 представляет собой метил, R5 представляет собой метил, X представляет собой N, Y представляет собой С, А представляет собой тетрагидрофуран и R1 представляет собой Н. В одном воплощении изобретения R4 представляет собой метил, R5 представляет собой метил, X представляет собой N, Y представляет собой С, А представляет собой тетрагидрофуран, R1 представляет собой Н и R2 представляет собой С 3 спирогруппу. В одном воплощении изобретения соединение выбрано из группы, состоящей из(5R)-5-этил-5-метил-3-[6-(1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-7-илокси)-3-пиридинил]-2,4 имидазолидиндиона (диастереоизомерная смесь, диастереоизомер 1, диастереоизомер 2); 3-6-[(3-этил-1,3-дигидро-2-бензофуран-4-ил)окси]-3-пиридинил-5,5-диметил-2,4 имидазолидиндиона (рацематная смесь, энантиомер 1, энантиомер 2) или их фармацевтически приемлемых солей. Также раскрыты следующие соединения:(5R)-3-6-[(3,3-диметил-1,3-дигидро-2-бензофуран-4-ил)окси]-3-пиридинил-5-этил-5-метил-2,4-9 023768 имидазолидиндион; 5,5-диметил-3-[6-(7-метилспиро[2 Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)окси-3 пиридил]имидазолидин-2,4-дион и их фармацевтически приемлемые соли. Во избежание сомнений, воплощения любого аспекта соединений по изобретению можно объединять с любым воплощением другого аспекта соединений по изобретению для создания дополнительного воплощения. Термин "галогено" или "галоген", как он использован здесь, относится к атому фтора, хлора, брома или йода. Конкретные примеры галогена представляют собой фтор и хлор, особенно фтор. Когда соединение содержит С 1-4 алкильную группу, отдельно или как часть большей группы, например С 1-4 алкокси, алкильная группа может быть прямой, разветвленной, циклической или представлять их комбинацию. Примеры С 1-4 алкила представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропил и циклобутил. Конкретная группа репрезентативных С 1-4 алкильных групп включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил,трет-бутил. Пример С 1-4 алкокси представляет собой метокси. Термин "галоген-С 1-4 алкил", как он использован здесь, включает прямые, разветвленные или циклические алкильные группы, содержащие 1-4 атома углерода, замещенные одним или более чем одним атомом галогена, например фторметил, дифторметил и трифторметил. Конкретная репрезентативная группа галоген-С 1-4 алкила включает метильные и этильные группы, замещенные атомами галогена в количестве от одного до трех, в частности атомами фтора в количестве от одного до трех. Термин "галоген-С 1-4 алкокси", как он использован здесь, включает прямые, разветвленные или циклические алкоксигруппы, содержащие 1-4 атома углерода, замещенные одним или более чем одним атомом галогена, например фторметокси, дифторметокси и трифторметокси. Конкретная репрезентативная группа галоген-С 1-4 алкокси включает группы метокси и этокси, замещенные атомами галогена в количестве от одного до трех, в частности атомами фтора в количестве от одного до трех. Термин "5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл с по меньшей мере одним атомом О" включает, например, фуран, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тетрагидрофуран, пиран, тетрагидропиран, диоксолан, диоксан, морфолин и оксазолин. Следует понимать, что для применения в медицине соли соединений формулы (Ia) должны быть фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли очевидны специалистам в данной области техники. Фармацевтически приемлемые соли включают те, которые описаныBerge, Bighley and Monkhouse J. Pharm. Sci. (1977), 66, p.1-19. Такие фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, например соляной, бромисто-водородной, серной, азотной или фосфорной кислотой, и органическими кислотами, например янтарной, малеиновой, уксусной, фумаровой, лимонной, винной, бензойной, паратолуолсульфоновой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотой. Другие соли, например,оксалаты или формиаты, могут быть использованы, например, при выделении соединений формулы (Ia) и включены в объем данного изобретения. Некоторые соединения формулы (Ia) могут образовывать соли присоединения кислоты с одним или более чем одним эквивалентом кислоты. Настоящее изобретение включает в своем объеме все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы. Соединения формулы (Ia) могут быть получены в кристаллической или некристаллической форме и, в случае кристаллической формы, могут быть возможно сольватированы, например, в виде гидрата. Следует понимать, что в изобретении раскрыты фармацевтически приемлемые производные соединений формулы (Ia)."Фармацевтически приемлемое производное", как используют здесь, включает любые фармацевтически приемлемые сложный эфир или соль такого сложного эфира соединения формулы (Ia), которые после введения реципиенту способны давать (прямо или опосредованно) соединение формулы (Ia) или его активные метаболит или остаток. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все изомеры формулы (Ia) и их фармацевтически приемлемые производные, включая все геометрические, таутомерные и оптические формы и их смеси (например, рацемические смеси). Когда в соединениях формулы (Ia) присутствуют дополнительные хиральные центры, настоящее изобретение включает в своем объеме все возможные диастереоизомеры, в том числе их смеси. Разные изомерные формы могут быть выделены или отделены друг от друга общепринятыми способами, или любой данный изомер может быть получен общепринятыми способами синтеза либо стереоспецифическим или асимметрическим синтезом. Изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые идентичны описанным в формуле (Ia), но фактически один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, наиболее часто обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора, йода и хлора, такие как 3 Н, 11 С, 14 С, 18F, 123I или 125I. Еще одним изотопом, представляющим интерес, является 13 С.- 10023768 Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3 Н или 14 С, полезны в анализах распределения лекарственного средства и/или вещества в тканях. Тритированные, т.е. 3 Н, и углерод-14, т.е. 14 С, изотопы являются особенно предпочтительными благодаря легкости их получения и обнаружения. Изотопы 11 С и 18F особенно полезны в PET (позитронно-эмиссионной томографии). Поскольку соединения формулы (Ia) предназначены для применения в фармацевтических композициях, следует понимать, что каждое из них предложено в по существу чистой форме, например со степенью чистоты по меньшей мере 60%, более подходящим образом по меньшей мере 75% и предпочтительно по меньшей мере 85%, особенно по меньшей мере 98% (% даны по массе). Неочищенные препараты соединений могут быть использованы для получения более чистых форм, использованных в фармацевтических композициях. Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения, раскрыт способ получения соединений формулы (Ia) и его производных. Следующие схемы описывают подробности некоторых путей синтеза соединений по изобретению. На следующих схемах реакционноспособные группы могут быть защищены с помощью защитных групп и подвергнуты снятию защиты согласно хорошо известным методикам. В общем, соединения формулы (Ia) могут быть получены согласно методикам органического синтеза, хорошо известным специалистам в данной области техники, а также репрезентативными способами,изложенными ниже в примерах и их модификациях. Соединения формулы (Ia) и его соли и сольваты могут быть получены общими способами, изложенными ниже. В следующем описании группы A, R1, R2, X, Y, R3, R4 и R5 имеют значения, как они определены выше для соединений формулы (Ia), если не указано иное. Схема 1 а Стадия (2): соединения формулы (Ia) могут быть получены путем циклизации соединений формулы(II) в растворителе, например дихлорметане, с карбонилирующим агентом, например трифосгеном,предпочтительно предварительно разбавленным в том же растворителе и добавленным во второй раз при 0 С в присутствии основания, например триэтиламина. В некоторых случаях этилацетат может быть использован в качестве растворителя. Возможно, каталитическое количество DMAP может быть добавлено. Стадия (1): соединения формулы (II) могут быть получены из соединения формулы (III) путем удаления ВОС-защитной группы в кислых условиях, например ТФУ в растворителе, например дихлорметане, при приблизительно 0 С или комнатной температуре (RT). Схема 1b Соединения формулы (Ia), где X и Y оба представляют собой N, или X представляет собой С и Y представляет собой N, или X представляет собой N и Y представляет собой С, a R4 и R5 оба не представляют собой Н, могут быть получены путем нуклеофильного ароматического замещения. В данной реакции галоген-пиридильное или галоген-пиримидильное производное формулы (VII), где, как правило, Z представляет собой Cl, и фенол формулы (IX) подвергают взаимодействию в присутствии основания,такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, например в N,N-диметилформамиде или в ацетонитриле, при обычном нагревании или микроволновом нагревании. Стадия (3): соединения формулы (Ia), где R4 и R5 оба не представляют собой Н, могут быть получены путем взаимодействия мочевины типа, образуемого на стадии (2), как показано выше, и основания,такого как метилат натрия, в растворителе, таком как метанол, при температуре в диапазоне от 0 до 60 С. Стадия (2): мочевинный продукт стадии (2), как показано выше, может быть получен путем взаимодействия анилинов формулы (IV) и аминоэфиров (гидрохлоридная соль) формулы (XII) в подходящем растворителе, например дихлорметане или этилацетате, с карбонилирующим агентом, например трифосгеном, предпочтительно предварительно разбавленным в том же растворителе при 0 С в присутствии основания, например триэтиламина или диизопропилэтиламина, при температуре в диапазоне от 0 до 60 С, возможно с добавлением каталитического или стехиометрического количества DMAP. Стадия (1): аминоэфиры (гидрохлоридная соль) формулы (XII) (если не имеются в продаже) могут быть получены из имеющихся в продаже аминокислот (гидрохлоридная соль) формулы (XIII) путем взаимодействия с метанолом в присутствии каталитического или стехиометрического количества тионилхлорида при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры дефлегмации. Схема 2 а Стадия (1): соединения формулы (II) могут быть получены из анилинов формулы (IV) и аминокислот (в виде свободного основания или гидрохлоридной соли) формулы (VI) путем амидного сочетания в присутствии агента сочетания, например Т 3 Р, в растворителе, таком как этилацетат, ацетонитрил или их смесь. Схема 2b Стадия (2): соединения формулы (III) могут быть получены из анилинов формулы (IV) и Nзащищенных аминокислот формулы (V) путем амидного сочетания в присутствии основания, напримерN-защищенные аминокислоты формулы (V) также могут быть получены из соединений формулы(VI), например с Вос-ангидридом, в присутствии основания, например водного NaHCO3, водного гидроксида натрия, в растворителе, таком как THF, метанол, диоксан. Многие описания доступны из литера- 12023768 туры (например, Tetpahedron, 2006, 62(42), 9966-9972). Схема 3 Анилины формулы (IV) могут быть получены из нитросоединений (VII). Подходящие условия взаимодействия для превращения (VII) в (IV) представляют собой, например восстановление в присутствии порошка Fe и хлорида аммония в растворителе, таком как смесьTHF/вода, например при комнатной температуре; восстановление гидратом хлорида олова в растворителе, таком как этанол, при нагревании, например при дефлегмации. Схема 4 Анилины формулы (IVa), где R2 представляет собой Н, С 1-4 алкил, С 3-С 4 спирокарбоцикл и R3 представляет собой Н, С 1-4 алкил, и (X,Y) не представляют собой (N,N), могут быть получены из нитросоединений (VIIa) при условиях, описанных на схеме 3, или также при следующих условиях: восстановление гидратом гидразина и каталитическим количеством Pd/C в растворителе, таком как этанол, при нагревании, например при дефлегмации. Схема 5 Соединения формулы (VIIb), где X и Y оба представляют собой С или (X представляет собой С, Y представляет собой N) или (X представляет собой N, Y представляет собой С), могут быть получены путем нуклеофильного ароматического замещения. В этом взаимодействии используют нитропроизводное формулы (VIIIb), где Z представляет собой F (обычно когда [X представляет собой С, Y представляет собой С]) или Z представляет собой Cl (обычно когда [X представляет собой N, Y представляет собой С] или [X представляет собой С, Y представляет собой N]) и фенол формулы (IX) в присутствии основания,такого как карбонат калия в растворителе, например в N,N-диметилформамиде или в ацетонитриле, при обычном или микроволновом нагревании. Соединения формулы (VIIc), где X и Y оба представляют собой N, могут быть получены путем нуклеофильного ароматического замещения из фенола (IX) и нитросоединения (VIIIc), где обычно Z представляет собой Cl, при комнатной температуре с использованием основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Еще один подходящий растворитель представляет собой ацетонитрил. Схема 6 Стадия (3): фенол формулы (IXa), соответствующий соединению формулы (IX), где R1 представляет собой Н и А представляет собой гетероцикл, показанный на схеме 6, может быть получен путем внутримолекулярной реакции из соединений формулы (X) в присутствии каталитического количества AuCl3 в ацетонитриле при комнатной температуре или каталитическом количестве PtCl2 в ацетоне при нагревании (как описано в Journal of American Chemical Society 2003, 125, 5757-5766). Стадия (2): соединение формулы (X) может быть получено из соединения формулы (XI) способом,- 13023768 аналогичным описанному в Journal of American Chemical Society 2003, 125, 5757-5766, путем нуклеофильного замещения в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, напримерDMF, при добавлении во второй раз электрофила, например 3-бром-1-пропина. Схема 7 Стадия (2): фенолы формулы (IXb), соответствующие соединениям формулы (IX), где R1 представляет собой Н и А представляет собой гетероциклы, показанные на схеме 7 (R6 означает Me или Et), могут быть получены с использованием соответствующих соединений формулы (XII) в присутствии кислых условий, таких как водный раствор HCl в растворителе, таком как метанол. Стадия (1): соединения формулы (XII) могут быть получены путем циклизации соединений формулы (XIII) с использованием основания, такого как nBuLi, в растворителе, таком как THF, например при 0 С, добавления во второй раз 4-метилбензолсульфонилхлорида, например при 0 С, а затем второго эквивалента основания, такого как nBuLi, например при температуре от 0 С до комнатной температуры, и остановки реакции добавлением разбавленной протонсодержащей кислотой, такой как HCl. Возможно, две стадии (1) и (2) могут быть осуществлены в однореакторном процессе. Схема 8 а Стадия (1): соединение формулы (XIIIa), где R6 представляет собой Met, могут быть получены непосредственно из соединения формулы (XV): путем литиирования с использованием, например, nBuLi, в растворителе, таком как гексан, в присутствии TMEDA при температуре от комнатной температуры до 60 С; путем добавления во второй раз ацетальдегида, например при -78 С, и нагревания этой реакционной смеси, например, до комнатной температуры. Стадия (3): соединение формулы (XIIIb), где R6 представляет собой Et, могут быть получены из защищенного соединения (XIV): путем литиирования с использованием, например, nBuLi, в растворителе, таком как гексан, при комнатной температуре; путем добавления во второй раз пропаналя, например при 0 С, и нагревания этой реакционной смеси, например, до комнатной температуры. Стадия (2): соединения формулы (XIV) могут быть получены из соединения формулы (XV) путем силилирования с использованием, например, хлор(1,1-диметилэтил)диметилсилан-1 Н-имидазола в растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре. Схема 8b Стадия (3): фенол типа, образуемого на стадии (3), как показано выше, может быть получен из спирта типа, образуемого на стадии (2), как показано выше, после обработки подходящей кислотой, такой как H2SO4 или пара-толилсульфоновая кислота, в подходящем растворителе, таком как этилацетат,метанол или этанол.- 14023768 Стадия (2): продукт стадии (2), как показано выше, может быть получен из защищенного соединения типа, образуемого на стадии (2), как показано выше: путем литиирования с использованием, например nBuLi, в растворителе, таком как гексан, при комнатной температуре (возможно с добавлением CeCl3, предварительно перемешанного в безводномTHF при комнатной температуре в атмосфере аргона или водорода); путем добавления на второй стадии циклобутанона, например при 0 С, и нагревания реакционной смеси, например до комнатной температуры. Стадия (1): продукт стадии (1), как показано выше, может быть получен из исходного спирта путем силилирования с использованием, например, хлор(1,1-диметилэтил)диметилсилан-1 Н-имидазола в растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре. Схема 9 а Стадия (2): соединения формулы (XV) могут быть получены из сложных эфиров формулы (XVI) с использованием подходящего восстановителя, типично LiAlH4, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, такой как 0 С. Стадия (1): соединения формулы (XVI) могут быть получены из фенолов формулы (XVII) с использованием хлор(метилокси)метана, основания, такого как DIPEA, в растворителе, таком как дихлорметан,при температуре, например, от 0 С до комнатной температуры. Схема 9b Стадия (2): продукт стадии (2), как показано выше, может быть получен из сложных эфиров типа,образуемого на стадии (1), как показано выше, с использованием подходящего восстановителя, типичноLiAlH4, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, такой как 0 С или комнатная температура. Стадия (1): продукт стадии (1), как показано выше, может быть получен из исходного фенола с использованием хлор(метилокси)метана, основания, такого как NaH, в растворителе, таком как DMF илиTHF, при температуре, например от 0 С до комнатной температуры. Возможно, две стадии (1) и (2) могут быть осуществлены в однореакторном сосуде. Схема 10 Стадия (3): фенолы формулы (IXc), соответствующие соединениям формулы (IX), где А представляет собой гетероцикл, показанный на схеме 10, R1 представляет собой Н или метил, R7 представляет собой метил, этил или изопропил, могут быть получены из соединения (XVIII) путем циклизации в присутствии избытка основания, такого как пиридин, при нагревании, например при дефлегмации. Стадия (2): соединения формулы (XVIII) могут быть получены из соединений формулы (XIX) путем ацилирования, например, уксусным ангидридом при комнатной температуре. Стадия (1): соединения формулы (XIX) могут быть получены из соединений формулы (XX) с гидрохлоридом гидроксиламина с использованием основания, такого как ацетат натрия, при нагревании,например при дефлегмации, в растворителе, таком как смесь этанол/вода, или с использованием пиридина в качестве растворителя и основания. Из числа кетонов формулы (XX), 1-(2,6-дигидроксифенил)этанон имеется в продаже, например отAldrich. Кетоны формулы (ХХа), соответствующие кетонам формулы (XX), где R7 представляет собойMe, могут быть получены из соединений формулы (XXI). Соединения формулы (XXI) подвергают: сначала бис-ацилированию с использованием, например, уксусного ангидрида в присутствии основания, например триэтиламина, в растворителе, например дихлорметане; затем ацилированию Фриделя-Крафтса с внутримолекулярным переносом ацила в присутствии кислоты Льюиса, такой как AlCl3, в растворителе, таком как хлорбензол, при нагревании, например при 90 С. Схема 12 Стадия (3): кетоны формулы (XXb), соответствующие кетонам формулы (XX), где R7 представляет собой Et или iPr, и R1 представляет собой Н, могут быть получены из соединений формулы (XXII) путем удаления двух защитных групп в кислых условиях, таких как водный раствор HCl, при нагревании, например при дефлегмации, в растворителе, таком как метанол. Стадия (2): соединения формулы (XXII) могут быть получены из соединений формулы (XXIII) путем литиирования с использованием, например, BuLi в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при,например, комнатной температуре; добавления во второй раз подходящего ангидрида или ацилхлорида, например при -78 С. Стадия (1): соединение формулы (XXIII) может быть получено из соединения формулы (XXIa), соответствующего соединению формулы (XXI), где R1 представляет собой Н, с использованием основания,такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как DMF, например при 0 С, с добавлением во второй раз хлор(метилокси)метана, например при температуре от 0 С до комнатной температуры. Схема 13 а Стадия (3): фенол формулы (IXd), соответствующий соединению формулы (IX), где R1 представляет собой Н и А представляет собой гетероцикл, показанный на схеме 13 а, может быть получен из Ометокси-предшественника (XXIV) путем реакции деметилирования с использованием, например, BBr3 в растворителе, таком как дихлорметан, при 0 С. Стадия (2): соединение формулы (XXIV) может быть получено путем циклизации из соединения формулы (XXV) с использованием, например, трибутилстаннана и AIBN в растворителе, таком как толуол, например при дефлегмации. Стадия (1): соединение формулы (XXV) может быть получено из соединения формулы (XXVI) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как DMF, при добавлении во второй раз соединения формулы (XXVII), где Z представляет собой Cl или Br, например при комнатной температуре. Стадия (4): фенол типа, образуемого на стадии (4), как показано выше, может быть получен изTiPS-защищенных соединений типа, образуемого на стадии (3), как показано выше, путем удаления защитной групп в присутствии источника фторида, такого как фторид тетрабутиламмония, в подходящем растворителе, таком как THF, при комнатной температуре. Стадия (3): соединение типа, образуемого на стадии (3), как показано выше, может быть получено путем обмена металл-галоген с использованием бутиллития, или втор-бутиллития, или трет-бутиллития в подходящем растворителе, таком как THF, или Et2O, или н-гексан, при температуре в диапазоне от-78 С до комнатной температуры и путем добавления на второй стадии метилирующего агента, такого как йодметан, при температуре в диапазоне от -78 С до комнатной температуры. Стадия (2): соединение типа, образуемого на стадии (2), как показано выше, может быть получено из защищенного фенола типа, образуемого на стадии (1), как показано выше, путем использования бромирующего агента, такого как NBS, в подходящем растворителе, таком как DMF, или ацетонитрил, илиTHF, при комнатной температуре. Стадия (1): соединение типа, образуемого на стадии (1), как показано выше, может быть получено из исходного фенола путем силилирования с использованием, например, хлортриизопропилсилана в присутствии основания, такого как бутиллитий, в растворителе, таком как THF, при температуре в диапазоне от 0 С до комнатной температуры. Схема 14 Стадия (3): соединение формулы (XXVI) может быть получено из соединения формулы (XXVII) путем удаления защитной группы в кислых условиях с использованием, например, газообразного HCl в растворителе, таком как дихлорметан. Стадия (2): соединение формулы (XXVII) может быть получено из соединения формулы (XXVIII) путем литиирования с использованием, например, BuLi в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, например, -78 С; путем добавления во второй раз раствора йода, например при -70 С, и оставления реакционной смеси при комнатной температуре. Стадия (1): соединение формулы (XXVIII) может быть получено из соединения формулы (XXIX) путем защиты фенола с использованием основания, например гидрида натрия, в растворителе, например тетрагидрофуране, и добавления во второй раз бромметилметилового эфира, например при комнатной температуре. Схема 15 Стадия (4): альтернативно, фенол формулы (IXd), соответствующий соединению формулы (IX), гдеR1 представляет собой Н и А представляет собой гетероцикл, показанный на схеме 15, может быть получен из соединения формулы (XXX) с использованием гидроксидного основания, например гидроксида натрия, в растворителе, таком как метанол, например, при комнатной температуре. Стадия (3): соединение формулы (XXX) может быть получено из соединения формулы (XXXI) путем циклизации в условиях, показанных на схеме 13 а на стадии (2). Стадия (2): соединение формулы (XXXI) может быть получено из соединения формулы (XXXII) с использованием основания, такого как карбонат калия, и электрофила, такого как 3-бром-2-метил-1 пропен, в растворителе, таком как ацетонитрил, например, при комнатной температуре. Стадия (1): соединение формулы (XXXII) может быть получено из соединения формулы (XXXIII) путем ацетилирования с использованием, например, уксусного ангидрида, основания, например триэтиламина, в растворителе, например дихлорметане, например, при комнатной температуре. Стадия (6): фенол формулы (IXe), соответствующий соединению формулы (IX), где R1 представляет собой Н или метил, и А представляет собой гетероцикл, показанный на схеме 16, может быть получен из соединения формулы (XXXIV) путем удаления МОМ-защитной группы в кислых условиях с использованием, например, водной HCl в растворителе, таком как метанол, при нагревании, например при 50 С. Стадия (5): соединение формулы (XXXIV) может быть получено из соединения формулы (XXXV) путем реакции Мицунобу с использованием трифенилфосфина в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и с добавлением диизопропилазодикарбоксилата при комнатной температуре. Стадия (4): соединение формулы (XXXV) может быть получено из соединения формулы (XXXVI) с последующим снятием защиты в кислых условиях, таких как 2 н. HCl в воде в этаноле,выпариванием растворителя и использования сильного основания, такого как NaH, в растворителе,таком как THF, при 0 С,добавлением MOM-Cl при 0 С,восстановлением алюмогидридом лития при 0 С. Стадия (3): соединение формулы (XXXVI) может быть получено из соединения формулы (XXXVII) с использованием реакции циклопропанирования Кори-Чайковского, осуществляемой при комнатной температуре. Для предварительного образования метилида диметилоксосульфония может быть использован йодид триметилсульфоксония в присутствии основания, такого как NaH, в растворителе, таком какDMSO, причем соединение формулы (XXXVII) (предварительно разбавленное в DMSO) добавляют во второй раз. Стадия (2): соединение формулы (XXXVII) может быть получено из соединения формулы(XXXVIII) с использованием реакции Виттига. С целью предварительного образования илида, соль фосфония, такая как бромид метилтрифенилфосфония, и сильное основание, такое как KHMDS, могут быть использованы в растворителе, таком как THF, при температуре от 0 С до комнатной температуры. Соединение формулы (XXXVIII), предварительно разбавленное в растворителе, таком как THF, может быть добавлено во второй раз при 0 С. Стадия (1): соединение формулы (XXXVIII) может быть получено из соединения (XXIII) путем литиирования с использованием BuLi в растворителе, таком как гексан, при комнатной температуре, причем этот раствор добавляют во второй раз при -78 С к электрофилу, например этилхлор(оксо)ацетату(предварительно разбавленному, например в THF). Соединения формулы (XXIII) могут быть получены способом, аналогичным показанному на схеме 12 (стадия 1). Стадия (7): фенол формулы (IXf), соответствующий соединению формулы (IX), где R1 представляет собой Н, и А представляет собой гетероцикл, показанный на схеме 17 а, может быть получен из соединения формулы (XXXIX) путем удаления МОМ-защитной группы в кислых условиях с использованием,например, водного HCl в растворителе, таком как метанол, при нагревании, например при 60 С. Стадия (6): соединение формулы (XXXIX) может быть получено путем циклизации соединений формулы (XL) с использованием основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как THF,например при 0 С, с добавлением во второй раз метансульфонилхлорида и в третий раз сильного основания, такого как 2-метил-2-пропанолат калия. Стадия (5): соединение формулы (XL) может быть получено путем гидрирования смеси соединений формулы (XLI) и (XL) в присутствии катализатора, такого как Pd/C, при комнатной температуре. Стадия (4): Смесь соединения формулы (XLI) и (XL) может быть получена из соединения формулы(XLII) путем взаимодействия с восстановителем, таким как алюмогидрид лития, в растворителе, таком как THF, при 0 С. Стадия (3): соединение формулы (XLII) может быть получено из фенола формулы (XLIII) с использованием основания, такого как NaH, и хлор(метилокси)метана, в растворителе, таком как DMF, например при температуре от 0 С до комнатной температуры. Альтернативно, используемый растворитель может представлять собой DCM и с основанием, таким как DIPEA или TEA. Стадия (2): фенол формулы (XLIII) может быть получен из соединения формулы (XLIV) путем деметилирования с использованием, например, трибромида бора в растворителе, таком как дихлорметан,при температуре от 0 С до комнатной температуры. Стадия (1): соединение формулы (XLIV) может быть получено из соединения формулы (XLV) путем взаимодействия с пропионовым ангидридом в присутствии основания, такого как карбонат калия,при нагревании, например при 70 С, в растворителе, таком как DMF, с последующим добавлением воды и нагреванием, например при 120 С. Схема 17b Стадия (7): фенол типа, образуемого на стадии (7), как показано выше, где R1 представляет собой Н,и А представляет собой гетероцикл, показанный на схеме 17b, может быть получен из соединения типа,образуемого на стадии (6), как показано выше, путем удаления МОМ-защитной группы в кислых условиях с использованием, например, водной HCl в растворителе, таком как метанол, при нагревании, например при 60 С. Стадия (6): соединение типа, образуемого на стадии (6), как показано выше, может быть получено путем циклизации соединения типа, образуемого на стадии (v), как показано выше, с использованием основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как THF, например при 0 С, с добавлением во второй раз метансульфонилхлорида и в третий раз сильного основания, такого как 2-метил-2-пропанолат калия.- 19023768 Альтернативно, могут быть использованы условия Мицунобу. Стадия (5): соединение типа, образуемого на стадии (v), как показано выше, может быть получено путем гидрирования смеси соединения типа, образуемого на стадии (iv), как показано выше, в присутствии катализатора, такого как Pd/C, при комнатной температуре. Стадия (4): Смесь соединений типа, образуемого на стадии (4), как показано выше, может быть получена из соединения типа, образуемого на стадии (3), как показано выше, путем взаимодействия с восстановителем, таким как алюмогидрид лития, в растворителе, таком как THF, при 0 С. Стадия (3): соединение типа, образуемого на стадии (3), как показано выше, может быть получено из фенола типа, образуемого на стадии (2), как показано выше, с использованием основания, такого какNaH, и хлор(метилокси)метана в растворителе, таком как DMF или THF, например при температуре от 0 С до комнатной температуры. Стадия (2): фенол типа, образуемого на стадии (2), как показано выше, может быть получен из соединения типа, образуемого на стадии (1), как показано выше, путем деметилирования с использованием,например, трибромида бора в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от 0 С до температуры дефлегмации. Стадия (1): соединение типа, образуемого на стадии (1), как показано выше, может быть получено из исходного спирта путем взаимодействия с уксусным ангидридом в присутствии основания, такого как карбонат калия, при нагревании, например при 70 С, в растворителе, таком как DMF, с последующим добавлением воды и нагреванием, например при 120 С. Схема 18 а Стадия (4): фенол формулы (IXg), соответствующий соединению формулы (IX), где R1 представляет собой Н, и А представляет собой гетероцикл, показанный на схеме 18 а, может быть получен из соединения (XLVI) путем удаления МОМ-защитной группы, как описано выше на схеме 16 (стадия 6). Стадия (3): соединение формулы (XLVI) может быть получено из соединения формулы (XLVII) путем реакции Мицунобу с использованием трифенилфосфина в растворителе, таком как тетрагидрофуран,и добавления бис-(1-метилэтил)-(Е)-1,2-диазендикарбоксилата при комнатной температуре. Стадия (2): соединение формулы (XLVII) может быть получено из соединения формулы (XLVIII) путем взаимодействия с восстановителем, таким как алюмогидрид лития, в растворителе, таком как THF,при 0 С. Стадия (1): соединение формулы (XLVIII) может быть получено из соединения формулы (XLII) путем реакции циклопропанирования Кори-Чайковского, осуществляемой при комнатной температуре, как описано выше на схеме 16 (стадия (3. Схема 18b Стадия (4): фенол типа, образуемого на стадии (iv), как показано выше, может быть получен из соединения типа, образуемого на стадии (3), как показано выше, путем удаления МОМ-защитной группы,как описано выше на схеме 16 (стадия 6).- 20023768 Стадия (3): соединение типа, образуемого на стадии (3), как показано выше, может быть получено из соединения типа, образуемого на стадии (2), как показано выше, путем реакции Мицунобу с использованием трифенилфосфина в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и добавления бис-(1 метилэтил)-(E)-1,2-диазендикарбоксилата при комнатной температуре. Стадия (2): соединение типа, образуемого на стадии (2), как показано выше, может быть получено из соединения типа, образуемого на стадии (1), как показано выше, путем взаимодействия с восстановителем, таким как алюмогидрид лития, в растворителе, таком как THF, при 0 С. Стадия (1): соединение типа, образуемого на стадии (1), как показано выше, может быть получено из исходного соединения путем реакции циклопропанирования Кори-Чайковского, осуществляемой при комнатной температуре, как описано выше на схеме 16 (стадия (3. Схема 19 а Стадия (6): фенол формулы (IXh), соответствующий соединению формулы (IX), где R1 представляет собой Н, и А представляет собой гетероцикл, показанный на схеме 19 а, может быть получен из соединения (XLIX) путем удаления МОМ-защитной группы, как показано выше на схеме 16 (стадия 6). Стадия (5): соединение формулы (XLIX) может быть получено путем циклизации соединения формулы (L) с использованием основания, такого как BuLi, в растворителе, таком как гексан, например при 0 С, добавления во второй раз 4-метилбензолсульфонилхлорида, например при 0 С, затем в третий раз второго эквивалента основания, такого как nBuLi, например при 0 С. Стадия (4): соединение формулы (L) может быть получено из соединения формулы (LII) последовательно путем добавления восстановителя, такого как алюмогидрид лития, в растворителе, таком какTHF, например при 0 С, добавления, после обработки и выпаривания растворителя, десилилирующего агента, такого как TBAF, в растворителе, таком как THF. Стадия (3): соединение формулы (LI) может быть получено из соединения формулы (LII) путем реакции циклопропанирования Кори-Чайковского, осуществляемой при комнатной температуре, как описано выше на схеме 16 (стадия (3. Стадия (2): соединение формулы (LII) может быть получено из соединения формулы (LIII) путем олефинизации, например, раствором диметилтитаноцена, в растворителе, таком как толуол (например,9% мас./мас.), при нагревании, например при 90 С, в растворителе, таком как толуол. Раствор диметилтитаноцена в толуоле может быть получен путем взаимодействия дихлорида титаноцена с, например,раствором метиллития при -10 С. Стадия (1): соединение формулы (LIII) может быть получено из соединения (XIV) путем литиирования с использованием BuLi в растворителе, таком как гексан, при комнатной температуре, причем этот раствор добавляли во второй раз при -78 С к электрофилу, например этилхлор(оксо)ацетату (предварительно разбавленному, например в THF). Стадия (4): фенол типа, образуемого на стадии (4), как показано выше, может быть получен из спирта типа, образуемого на стадии (3), как показано выше, после обработки подходящей кислотой, такой как H2SO4 или пара-толилсульфоновая кислота, в подходящем растворителе, таком как этилацетат,ацетонитрил, метанол или этанол. Стадия (3): соединение типа, образуемого на стадии (3), как показано выше, может быть получено из соединений типа, образуемого на стадии (2), как показано выше, путем взаимодействия с этилбромидом магния в количестве от 2 до 10 эквивалентов в подходящем растворителе, таком как THF, при температуре в диапазоне от -78 С до комнатной температуры. Стадия (2): фенол типа, образуемого на стадии (2), как показано выше, может быть получен из соединения типа, образуемого на стадии (1), как показано выше, путем удаления МОМ-защитной группы с использованием TFA в подходящем растворителе, таком как DCM, при температуре в диапазоне от 0 С до комнатной температуры. Стадия (1): Ссоединение типа, образуемого на стадии (1), как показано выше, может быть получено из исходного соединения путем литиирования с использованием BuLi в растворителе, таком как гексан,при комнатной температуре, причем этот раствор добавляли во второй раз при -78 С к электрофилу, например этилхлорформиату (предварительно разбавленному, например в THF). Схема 20 Стадия (4): фенол типа, образуемого на стадии (4), как показано выше, может быть получен из соединения типа, образуемого на стадии (3), как показано выше, путем удаления МОМ-защитной группы,как описано выше на схеме 16 (стадия 6). Стадия (3): соединение типа, образуемого на стадии (3), как показано выше, может быть получено путем циклопропанирования (условия Симмонса-Смита) ненасыщенного соединения типа, образуемого на стадии (2), как показано выше, с использованием диэтилцинка и дийодметана (возможно добавляют 2,4,6-трихлорфенол) в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в диапазоне от -40 С до комнатной температуры. Стадия (2): соединение типа, образуемого на стадии (2), как показано выше, может быть получено с использованием реакции типа Виттига, как показано на схеме 16 (стадия 2). Стадия (1): соединение типа, образуемого на стадии (1), как показано выше, может быть получено из исходного фенола с использованием основания, такого как NaH, и хлор(метилокси)метана в растворителе, таком как DMF или THF, например от 0 С до комнатной температуры. Стадия (2): фенол типа, образуемого на стадии (2), как показано выше, может быть получен из лактона типа, образуемого на стадии (1), как показано выше, с использованием бромида метилмагния в подходящем растворителе, таком как THF или диэтиловый эфир, при температуре в диапазоне от -78 С до комнатной температуры. Полученное соединение может быть обработано подходящей кислотой, такой как H2SO4 или TsOH, в подходящем растворителе, таком как этилацетат, или ацетонитрил, или метанол,или этанол. Стадия (1): лактон типа, образуемого на стадии (1), как показано выше, может быть получен путем взаимодействия имеющегося в продаже исходного ангидрида с восстановителем, таким как K-селектрид,в растворителе, таком как THF, при 0 С; с последующей МОМ-защитой с использованием основания,такого как DIPEA, и хлор(метилокси)метана, в растворителе, таком как DCM, например при температуре от 0 С до комнатной температуры. Схема 22 Стадия (3): фенол типа, образуемого на стадии (3), как показано выше, может быть получен из бороновой кислоты типа, образуемой на стадии (2), как показано выше, с использованием Н 2 О 2 и NaOH в подходящем растворителе, таком как THF, или комбинации растворителей, такой как смесь вода/THF,при комнатной температуре. Стадия (2): бороновая кислота типа, образуемого на стадии (2), как показано выше, может быть получена из бороновой кислоты типа, образуемого на стадии (1), как показано выше, путем литиирования с использованием втор-BuLi в растворителе, таком как THF, при температуре в диапазоне от -78 С до комнатной температуры, с последующим добавлением во второй раз метилирующего агента, такого как йодметан, при температуре в диапазоне от -78 С до комнатной температуры. Стадия (1): бороновая кислота типа, образуемого на стадии (1), как показано выше, может быть получена из имеющегося в продаже 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола путем литиирования с использованием втор-BuLi в растворителе, таком как THF, при температуре в диапазоне от -78 С до комнатной температуры, с последующим добавлением во второй раз триметилбората. Схема 23 Стадия (1): фенол типа, образуемого на стадии (1), как показано выше, может быть получен из имеющегося в продаже 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола путем литиирования с использованием втор-BuLi в растворителе, таком как THF, при температуре в диапазоне от -78 С до комнатной температуры, с последующим добавлением во второй раз триметилбората при температуре в диапазоне от -78 С до комнатной температуры и с последующим добавлением в третий раз Н 2 О 2 и NaOH при комнатной температуре. Схема 24 Стадия (4): фенол типа, образуемого на стадии (4), как показано выше, может быть получен из соединения типа, образуемого на стадии (3), как показано выше, путем обработки деметилирующим агентом, таким как BBr3, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры дефлегмации. Стадия (3): соединение типа, образуемого на стадии (3), как показано выше, может быть получено из соединения типа, образуемого на стадии (2), как показано выше, путем обработки подходящей кисло- 23023768 той, такой как полифосфорная кислота, приблизительно при подходящей температуре, такой как 110 С. Стадия (2): соединение типа, образуемого на стадии (2), как показано выше, может быть получено из аминоспирта типа, образуемого на стадии (1), как показано выше, путем обработки ацилирующим агентом, таким как ацетилхлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре, например 0 С. Стадия (1): спирт типа, образуемого на стадии (1), как показано выше, может быть получен из имеющегося в продаже исходного кетона путем обработки бромидом метилмагния в подходящем растворителе, таком как THF или диэтиловый эфир, при температуре в диапазоне от 0 С до комнатной температуры. Схема 25 Стадия (2): альтернативно пути, описанному на схеме 2b (стадия 2), соединения формулы (III) могут быть получены путем сочетания анилина (IV) и предшественника (LIV) при нагревании, например при 150 С, в растворителе, таком как толуол. Стадия (1): соединения формулы (LIV) могут быть получены из N-защищенной аминокислоты (V) и 2,2'-дитиодипиридина (LV) в присутствии трифенилфосфина при комнатной температуре в растворителе,таком как THF. Схема 26 Стадия (3): соединения формулы (VIII) могут быть получены путем взаимодействия мочевины формулы (XI) и основания, такого как метилат натрия, в растворителе, таком как метанол, при температуре в диапазоне от 0 до 60 С. Стадия (2): соединения формулы (XI) могут быть получены путем взаимодействия имеющихся в продаже анилинов формулы (IVa), где Z представляет собой Cl, и аминоэфиров (гидрохлоридной соли) формулы (XII) в растворителе, например дихлорметане или этилацетате, с карбонилирующим агентом,например трифосгеном, предпочтительно предварительно разбавленным в том же растворителе, в присутствии основания, например триэтиламина или диизопропилэтиламина, при температуре в диапазоне от 0 до 60 С, возможно с добавлением каталитического или стехиометрического количества DMAP. Стадия (1): аминоэфиры (гидрохлоридной соли) формулы (XII) могут быть получены из имеющихся в продаже аминокислот (гидрохлоридной соли) формулы (XIII) путем взаимодействия с метанолом в присутствии каталитического или стехиометрического количества тионилхлорида при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры дефлегмации. В настоящем изобретении предложены соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли для применения в терапии. Соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики заболевания или расстройства, при котором требуется модулятор Kv3.1 илиKv3.2 или Kv3.1 и Kv3.2 каналов. Модулятор Kv3.1 или Kv3.2 или Kv3.1 и Kv3.2 каналов, как используют здесь, представляет собой соединение, которое изменяет свойства этих каналов, либо положительно,либо отрицательно. Измененное свойство канала может служить шкалой наблюдаемого ответа или временного поведения канала. Соединения по изобретению могут быть тестированы в анализе биологического примера 1 для определения их модулирующих свойств. Заболевания или состояния, которые могут быть опосредованы модуляцией Kv3.1 и/или Kv3.2 каналов, могут быть выбраны из перечня, приведенного ниже. Номера в скобках после перечисленных заболеваний ниже указывают классификационный код согласно 4-ому изданию Руководства по диагностике и статистике психических расстройств (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV,опубликованного Американской психиатрической ассоциацией, и/или 10-му изданию Международной- 24023768 классификации болезней (МКБ-10). Соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики депрессии и расстройств настроения, включая эпизод глубокой депрессии,маниакальный эпизод, смешанный эпизод и гипоманиакальный эпизод; депрессивных расстройств,включая большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство (300.4), депрессивное расстройство неуточненное (311); биполярных расстройств, включая биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа (рекуррентные эпизоды глубокой депрессии с гипоманиакальными эпизодами) (296.89), циклотимическое расстройство (301.13) и биполярное расстройство неуточненное (296.80); других расстройств настроения, включая расстройство настроения, обусловленное соматическим заболеванием (293.83), которое включает подтипы с депрессивными симптомами, с эпизодами подобно глубокой депрессии, с маниакальными симптомами и со смешанными симптомами), вызванное приемом веществ расстройство настроения (включая подтипы с депрессивными симптомами, с маниакальными симптомами и со смешанными симптомами) и расстройство настроения неуточненное (296.90); сезонного аффективного расстройства. Соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики шизофрении, включая подтипы, такие как параноидальный тип (295.30), дезорганизованный тип (295.10), кататонический тип (295.20), недифференцированный тип (295.90) и остаточный тип (295.60); шизофреноформного расстройства (295.40); шизоаффективного расстройства(295.70), включая подтипы, такие как биполярный тип и депрессивный тип; бредового расстройства(297.1), включая подтипы, такие как эротоманический тип, тип с манией величия, ревностный тип, персекуторный тип, соматический тип, смешанный тип и неуточненный тип; кратковременного психотического расстройства (298.8); индуцированного психотического расстройства (297.3); психотического расстройства, обусловленного соматическим заболеванием, включая подтипы с бредом и с галлюцинациями; вызванного приемом веществ психотического расстройства, включая подтипы с бредом (293.81) и с галлюцинациями (293.82); и психотического расстройства неуточненного (298.9). Соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики тревожных расстройств, включая паническую атаку; паническое расстройство, включая паническое расстройство без агорафобии (300.01) и паническое расстройство с агорафобией (300.21); агорафобию; агорафобию без панического расстройства в анамнезе (300.22), специфическую фобию (300.29, ранее простая фобия, в том числе подтипы, такие как фобия животных, фобия естественных явлений окружающего мира, фобия вида крови, инъекции и травмы, фобия определенной ситуации и другие типы), социальную фобию (социальное тревожное расстройство, 300.23), обсессивнокомпульсивное расстройство (300.3), посттравматическое стрессовое расстройство (309.81), острое стрессовое расстройство (308.3), генерализованное тревожное расстройство (300.02), тревожное расстройство, обусловленное соматическим заболеванием (293.84), вызванное приемом веществ тревожное расстройство, вызванное разлукой тревожное расстройство (309.21), нарушения адаптации с тревогой(309.24) и тревожное расстройство неуточненное (300.00). Соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики связанных с приемом психоактивных веществ расстройств, включая вызванные приемом веществ расстройства, такие как зависимость от вещества, пристрастие к веществу и злоупотребление веществом; вызванные приемом веществ расстройства, такие как интоксикация веществом,синдром отмены вещества, вызванный приемом веществ делирий, вызванная приемом веществ персистирующая деменция, вызванное приемом веществ персистирующее амнестическое расстройство, вызванное приемом веществ психотическое расстройство, вызванное приемом веществ расстройство настроения, вызванное приемом веществ тревожное расстройство, вызванную приемом веществ сексуальную дисфункцию, вызванное приемом веществ расстройство сна и галлюциногенное персистирующее расстройство восприятия (вспышки прошлого); связанные с приемом алкоголя расстройства, такие как алкогольная зависимость (303.90), злоупотребление алкоголем (305.00), алкогольная интоксикация(303.00), алкогольная абстиненция (291.81), интоксикация алкоголем с делирием, алкогольная абстиненция с делирием, вызванная приемом алкоголя персистирующая деменция, вызванное приемом алкоголя персистирующее амнестическое расстройство, вызванное приемом алкоголя психотическое расстройство, вызванное приемом алкоголя расстройство настроения, вызванное приемом алкоголя тревожное расстройство, вызванная приемом алкоголя сексуальная дисфункция, вызванное приемом алкоголя расстройство сна и связанное с приемом алкоголя расстройство неуточненное (291.9); связанные с приемом амфетамина (или амфетаминподобных веществ) расстройства, такие как зависимость от амфетамина(304.40), злоупотребление амфетамином (305.70), интоксикация амфетамином (292.89), синдром отмены амфетамина (292.0), интоксикация амфетамином с делирием, вызванное приемом амфетамина психотическое расстройство, вызванное приемом амфетамина расстройство настроения, вызванное приемом амфетамина тревожное расстройство, вызванная приемом амфетамина сексуальная дисфункция, вызванное приемом амфетамина расстройство сна и связанное с амфетамином расстройство неуточненное (292.9); связанные с кофеином расстройства, такие как интоксикация кофеином (305.90), вызванное приемом кофеина тревожное расстройство, вызванное приемом кофеина расстройство сна и связанное с кофеином- 25023768 расстройство неуточненное (292.9); связанные с приемом каннабиноидов расстройства, такие как зависимость от каннабиноидов (304.30), злоупотребление каннабиноидами (305.20), интоксикация каннабиноидов (292.89), интоксикация каннабиноидами с делирием, вызванное приемом каннабиноидов психотическое расстройство, вызванное приемом каннабиноидов тревожное расстройство и связанное с каннабиноидами расстройство неуточненное (292.9); связанные с кокаином расстройства, такие как зависимость от кокаина (304.20), злоупотребление кокаином (305.60), интоксикация кокаином (292.89), синдром отмены кокаина (292.0), интоксикация кокаином с делирием, вызванное приемом кокаина психотическое расстройство, вызванное приемом кокаина расстройство настроения, вызванное приемом кокаина тревожное расстройство, вызванная приемом кокаина сексуальная дисфункция, вызванное приемом кокаина расстройство сна и связанное с кокаином расстройство неуточненное (292.9); связанные с галлюциногенами расстройства, такие как зависимость от галлюциногенов (304.50), злоупотребление галлюциногенами (305.30), интоксикация галлюциногенами (292.89), галлюциногенное персистирующее расстройство восприятия (вспышки прошлого) (292.89), интоксикация галлюциногенами с делирием, вызванное приемом галлюциногенов психотическое расстройство, вызванное приемом галлюциногенов расстройство настроения, вызванное приемом галлюциногенов тревожное расстройство и связанное с галлюциногенами расстройство неуточненное (292.9); связанные с ингалянтами расстройства, такие как зависимость от ингалянтов (304.60), злоупотребление ингалянтами (305.90), интоксикация ингалянтами(292.89), интоксикация ингалянтами с делирием, вызванная вдыханием ингалянтов персистирующая деменция, вызванное вдыханием ингалянтов психотическое расстройство, вызванное вдыханием ингалянтов расстройство настроения, вызванное вдыханием ингалянтов тревожное расстройство и связанное с вдыханием ингалянтов расстройство неуточненное (292.9); связанные с никотином расстройства, такие как никотиновая зависимость (305.1), синдром отмены никотина (292.0) и связанное с никотином расстройство неуточненное (292.9); связанные с опиоидами расстройства, такие как опиоидная зависимость(304.00), злоупотребление опиоидами (305.50), интоксикация опиоидами (292.89), синдром отмены опиоидов (292.0), интоксикация опиоидами с делирием, вызванное приемом опиоидов психотическое расстройство, вызванное приемом опиоидов расстройство настроения, вызванная приемом опиоидов сексуальная дисфункция, вызванное приемом опиоидов расстройство сна и связанное с опиоидами расстройство неуточненное (292.9); связанные с фенциклидином (или фенциклидинподобными веществами) расстройства, такие как зависимость от фенциклидина (304.60), злоупотребление фенциклидином(305.90), интоксикация фенциклидином (292.89), интоксикация фенциклидином с делирием, вызванное приемом фенциклидина психотическое расстройство, вызванное приемом фенциклидина расстройство настроения, вызванное приемом фенциклидина тревожное расстройство и связанное с фенциклидином расстройство неуточненное (292.9); связанные с седативными, снотворными или анксиолитическими средствами расстройства, такие как зависимость от седативных, снотворных или анксиолитических средств (304.10), злоупотребление седативными, снотворными или анксиолитическими средствами(305.40), интоксикация седативными, снотворными или анксиолитическими средствами (292.89), синдром отмены седативных, снотворных или анксиолитических средств (292.0), интоксикация седативными, снотворными или анксиолитическими средствами с делирием, синдром отмены седативных, снотворных или анксиолитических средств с делирием, вызванная приемом седативных, снотворных или анксиолитических средств персистирующая деменция, вызванное приемом седативных, снотворных или анксиолитических средств персистирующее амнестическое расстройство, вызванное приемом седативных, снотворных или анксиолитических средств психотическое расстройство, вызванное приемом седативных, снотворных или анксиолитических средств расстройство настроения, вызванное приемом седативных, снотворных или анксиолитических средств тревожное расстройство, вызванная приемом седативных, снотворных или анксиолитических средств сексуальная дисфункция, вызванное приемом седативных, снотворных или анксиолитических средств расстройство сна и связанное с седативными, снотворными или анксиолитическими средствами расстройство неуточненное (292.9); связанное с несколькими веществами расстройство, такое как зависимость от нескольких веществ (304.80); и связанные с приемом других (или неизвестных) веществ расстройства, таких как анаболические стероиды, летучие нитраты и закись азота. Соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для улучшения познававтельной способности, включая лечение нарушения познавательной способности при других заболеваниях, таких как шизофрения, биполярное расстройство, депрессия, другие психиатрические расстройства и психотические состояния, ассоциированные с нарушением познавательной способности, например болезнь Альцгеймера. Соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики расстройств сна, включая диссомнии, такие как первичная бессонница(780.59), связанное с нарушением циркадных ритмов расстройство (307.45) и диссомния неуточненная(307.47); первичные расстройства сна, такие как парасомнии, такие как расстройство в виде кошмарных сновидений (307.47), расстройство в виде ночных ужасов (307.46), снохождение (307.46) и парасомния неуточненная (307.47); расстройства сна, связанные с другим психическим заболеванием, такие как бес- 26023768 сонница, связанная с другим психическим заболеванием (307.42), и гиперсомния, связанная с другим психическим заболеванием (307.44); расстройство сна, обусловленное соматическим заболеванием, в частности нарушения сна, ассоциированные с такими заболеваниями, как неврологические расстройства,невропатическая боль, синдром беспокойных ног, заболевания сердца и легких; и вызванное приемом веществ расстройство сна, включая подтипы, такие как типа бессонницы, типа гиперсомнии, типа парасомнии и смешанного типа; апноэ во сне и расстройство суточных биоритмов из-за смены часовых поясов. Соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики расстройств приема пищи, таких как нервная анорексия (307.1), включая подтипы, такие как ограничительный тип и тип с приступами переедания и искусственным опрожнением кишечника; нервная булимия (307.51), включая подтипы, такие как тип с искусственным выведением пищи и тип без искусственного выведения пищи; ожирение; компульсивное расстройство приема пищи; приступы переедания; и расстройство приема пищи неуточненное (307.50). Соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики расстройств аутического спектра, включая аутизм (299.00), синдром Аспергера (299.80), синдром Ретта (299.80), дезинтегративное расстройство детского возраста (299.10) и общее расстройство развития неуточненное (299.80, в том числе атипичный аутизм). Соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики синдрома дефицита внимания и гиперактивности, включая подтипы, такие как синдром дефицита внимания и гиперактивности по комбинированному типу (314.01), синдром дефицита внимания и гиперактивности с преобладанием дефицита внимания (314.00), синдром дефицита внимания и гиперактивности по гиперактивно-импульсивному типу (314.01) и синдром дефицита внимания и гиперактивности неуточненный (314.9); гиперкинетического расстройства; расстройств социального поведения, таких как расстройство поведения, включая подтипы, такие как начинающийся в детском возрасте тип (321.81), начинающийся в подростковом возрасте тип (312.82) и без уточнения момента появления (312.89), вызывающее оппозиционное расстройство (313.81) и расстройство социального поведения неуточненное; и тики, такие как синдром де ла Туретта (307.23). Соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики расстройств личности, включая подтипы, такие как параноидное расстройство личности (301.0), шизоидное расстройство личности (301.20), шизотипическое расстройство личности (301,22), антисоциальное расстройство личности (301.7), пограничное расстройство личности(301,83), истерическое расстройство личности (301.50), нарциссическое расстройство личности (301,81),уклоняющееся расстройство личности (301.82), расстройство типа зависимой личности (301.6), обсессивно-компульсивное расстройство личности (301.4) и расстройство личности неуточненное (301.9). Соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики сексуальных дисфункций, включая расстройства сексуального влечения, такие как гипоактивное расстройство сексуального влечения (302.71) и аверсивное сексуальное расстройство (302.79); расстройства полового возбуждения, такие как расстройства полового возбуждения у женщин (302.72) и расстройство эрекции у мужчин (302.72); оргазмические расстройства, такие как женское оргазмическое расстройство (302.73), мужское оргазмическое расстройство (302.74) и преждевременная эякуляция (302.75); расстройство в виде боли при половом контакте, такое как диспареуния(302.76) и вагинизм (306.51); сексуальная дисфункция неуточненная (302.70); половые извращения, такие как эксгибиционизм (302.4), фетишизм (302.81), фроттеризм (302.89), педофилия (302.2), сексуальный мазохизм (302.83), сексуальный садизм (302.84), трансвестический фетишизм (302.3), вуайеризм (302.82) и половое извращение неуточненное (302.9); расстройства половой идентификации, такие как расстройство половой идентификации в детском возрасте (302.6) и расстройство половой идентификации в юношеском возрасте или у взрослых (302.85); и сексуальное расстройство неуточненное (302.9). Соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики расстройства привычек и влечений, включая: интермиттирующие эксплозивное расстройство (312.34), клептоманию (312.32), патологическое влечение к азартным играм (312.31),пироманию (312.33), трихотилломанию (312.39), расстройство привычек и влечений неуточненное(312.3), компульсивное переедание, непреодолимое влечение к покупкам, сексуальное поведение навязчивого характера и патологическое накопительство. Соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики нарушений слуха, включая невропатию слухового нерва, расстройство слуховой обработки информации, потерю слуха, которая включает внезапную потерю слуха, вызванную шумом потерю слуха, вызванную приемом веществ потерю слуха и потерю слуха у взрослых старше 60 лет (старческая тугоухость), и шум в ушах. Соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики болезни Меньера, нарушений равновесия и заболеваний внутреннего уха. Соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики гиперакузии и нарушений восприятий громкости, включая синдром ломкой- 27023768 Х-хромосомы и аутизм. Соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики эпилепсии (включая, без ограничения, локализационно-обусловленные формы эпилепсии, генерализованные формы эпилепсии, эпилепсии как с генерализованными припадками,так и с локальными припадками, и подобные им), припадков, ассоциированных с синдромом ЛенноксаГасто, припадков как осложнений заболевания или состояния (таких как припадки, ассоциированные с энцефалопатией, фенилкетонурией, ювенильной формой болезни Гоше, прогрессирующей миоклонической эпилепсией Лундборга, инсультом, травмой головы, стрессом, гормональными изменениями, использованием лекарств или синдромом отмены, употреблением алкоголя или синдромом его отмены,лишением сна, лихорадкой, инфекцией и тому подобное), эссенциального тремора, синдрома беспокойных ног, парциальных и генерализованных припадков (включая тонические, клонические, тоническиеклонические, атонические, миоклонические, малые эпилептические припадки), вторичных генерализованных припадков, височной эпилепсии, малых эпилептических форм эпилепсии (включая детскую,ювенильную, миоклоническую, фотоиндуцированную и индуцированную зрительными картинами), тяжелых эпилептических энцефалопатии (включая связанные с гипоксией и синдром Расмуссена), фебрильных судорог, эпилепсии парциальной непрерывной, прогрессирующих миоклонических эпилепсии(включая болезнь Унферрихта-Лундборга и болезнь Лафора), посттравматических припадков/эпилепсии,включая связанные с повреждением головы, простых рефлекторных эпилепсии (включая фотосенситивную, соматосенсорную и проприоцептивную, аудиогенную и вестибулярную), метаболических расстройств, часто ассоциированных с эпилепсией, таких как пиридоксин-зависимая эпилепсия, синдром курчавых волос при болезни Менкеса, болезнь Краббе, эпилепсии вследствие злоупотребления алкоголем и наркотиками (например, кокаином), кортикальных мальформаций, ассоциированных с эпилепсией(например, синдром "двойной коры" или субкортикальной линейной гетеротопии), хромосомных аномалий, ассоциированных с припадками или эпилепсией, например частичная моносомия (15Q)/синдром Ангельмана), и т.п. В одном воплощении изобретения предложено соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения или профилактики депрессии и расстройств настроения, нарушений слуха,шизофрении, связанных со злоупотреблением веществ расстройств, расстройств сна или эпилепсии. Термин "лечение" или "лечить", как он использован здесь, включает контроль, облегчение, ослабление или модуляцию болезненного состояния или его симптомов. Термин "профилактика" использован здесь для обозначения предупреждения симптомов заболевания или расстройства у субъекта или предупреждения возвращения симптомов заболевания или расстройства у пораженного субъекта и не ограничен полным предупреждением поражения. Также раскрыт способ лечения или предупреждения заболевания или расстройства, при которых требуется модулятор Kv3, например тех заболеваний и расстройств, которые упомянуты выше, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли. Также раскрыто соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или профилактике заболевания или расстройства, при которых требуется модулятор Kv3,например тех заболеваний и расстройств, которые упомянуты выше. В изобретении также предложено применение соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или расстройства, при которых требуется модулятор Kv3, например тех заболеваний и расстройств, которые упомянуты выше. Также раскрыт способ лечения депрессии и расстройств настроения, шизофрении, связанных со злоупотреблением веществ расстройств, расстройств сна или эпилепсии, например тех показаний, которые упомянуты выше, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества модулятора Kv3 или его фармацевтически приемлемой соли. Для применения в терапии соединения по изобретению обычно вводят в виде фармацевтической композиции. В изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены любым традиционным способом, таким как пероральное, парентеральное, трансбуккальное, сублингвальное,интраназальное, ректальное или трансдермальное введение, и фармацевтические композиции адаптированы соответственно. Соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли, которые являются активными при пероральном введении, могут быть изготовлены в виде жидкостей или твердых форм, например, сиропов, суспензий, эмульсий, таблеток, капсул или лепешек. Жидкая композиция, как правило, состоит из суспензии или раствора активного ингредиента в подходящем (их) жидком(их) носителе(ях), например водном растворителе, таком как вода, этанол или глицерин, или неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло. Композиция также может содержать суспендирующий агент, консервант, корригент и/или краситель.- 28023768 Композиция в форме таблетки может быть изготовлена с использованием любого(ых) подходящего(их) фармацевтического(их) носителя(ей), обычно используемых для изготовления твердых препаратов, например, стеарата магния, крахмала, лактозы, сахарозы и целлюлозы. Композиция в форме капсулы может быть изготовлена с использованием традиционных методик инкапсулирования, например, пилюли, содержащие активный ингредиент, могут быть получены с использованием стандартных носителей и затем заполнены в твердую желатиновую капсулу; альтернативно, дисперсия или суспензия может быть получена с использованием любого(ых) подходящего(их) фармацевтического(их) носителя(ей), например водные полимеры, целлюлозы, силикаты или масла, и этой дисперсией или суспензией затем наполняют мягкую желатиновую капсулу. Типичные парентеральные композиции состоят из раствора или суспензии активного ингредиента в стерильном водном носителе или парентерально приемлемом масле, например, полиэтиленгликоле, поливинилпирролидоне, лецитине, арахисовом масле или кунжутном масле. Альтернативно, раствор может быть лиофилизирован и затем восстановлен подходящим растворителем непосредственно перед введением. Композиции для интраназального введения могут удобным образом быть изготовлены в виде аэрозолей, капель, гелей и порошков. Аэрозольные препараты обычно содержат раствор или тонкую суспензию активного ингредиента в фармацевтически приемлемом водном или неводном растворителе и обычно представлены в однодозовых или многодозовых количествах в стерильной форме в герметизированном контейнере, который может принимать форму картриджа или дозаполнен для применения с распыляющим устройством. Альтернативно, герметизированный контейнер может представлять собой одноразовое распределяющее устройство, такое как однодозовый назальный ингалятор или аэрозольный диспенсер, снабженный отмеривающим клапаном. Когда дозированная форма представляет аэрозольный диспенсер, он содержит пропеллент, который может представлять собой сжатый газ, например воздух,или органический пропеллент, такой как фторхлоруглеводород или гидрофторуглерод. Аэрозольные лекарственные формы также могут принимать форму помповых распылителей. Композиции, подходящие для трансбуккального или сублингвального введения, включают таблетки, лепешки и пастилки, в которых активный ингредиент изготовлен вместе с носителем, таким как сахар и аравийская камедь, трагакант или желатин и глицерин. Композиции для ректального введения обычно представлены в форме суппозиториев, содержащих традиционную основу суппозиториев, такую как масло какао. Композиции, подходящие для трансдермального введения, включают мази, гели и поастыри. В одном воплощении композиция находится в стандартной лекарственной форме, такой как таблетка, капсула или ампула. Композиция может содержать от 0,1 до 100% мас./мас., например от 10 до 60% мас./мас., активного вещества, в зависимости от способа введения. Композиция может содержать от 0 до 99% мас./мас., например от 40 до 90% мас./мас., носителя, в зависимости от способа введения. Композиция может содержать от 0,05 до 1000 мг, например от 1,0 до 500 мг, активного вещества, в зависимости от способа введения. Композиция может содержать от 50 до 1000 мг, например от 100 до 400 мг носителя, в зависимости от способа введения. Доза соединения, используемого в лечении вышеупомянутых расстройств, будет варьировать, как правило, в зависимости от тяжести расстройства, массы тела пациента и других подобных факторов. Однако, в качестве общего руководства, подходящие стандартные дозы могут составлять от 0,05 до 1000 мг, более подходящим образом от 1,0 до 500 мг, и такие стандартные дозы могут быть введены более одного раза в сутки, например дважды или трижды в сутки. Такая терапия может продолжаться несколько недель или месяцев. Также раскрыта комбинация, содержащая соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемое производное вместе с дополнительным терапевтическим агентом или агентами. Также раскрыто применение соединения формулы (Ia) в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом или агентами. Когда соединения используют в комбинации с другими терапевтическими агентами, соединения могут быть введены либо раздельно, либо одновременно любым стандартным путем. Упомянутые выше комбинации могут быть традиционным образом представлены для применения в форме фармацевтической композиции, и таким образом, фармацевтические композиции, содержащие комбинацию, как она определена выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, образуют дополнительный аспект изобретения. Индивидуальные компоненты таких комбинаций могут быть введены либо раздельно, либо одновременно в раздельных или объединенных фармацевтических композициях. Индивидуальные компоненты комбинаций также могут быть введены раздельно тем же самым или другим путем. Когда соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемое производное используют в комбинации со вторым терапевтическим агентом, активным против того же самого болезненного состояния, доза каждого соединения может отличаться от той дозы, в которой это соединение используют в отдельности. Соответствующие дозы легко могут быть определены специалистами в данной области техники.