Антагонисты trpv4
Номер патента: 23616
Опубликовано: 30.06.2016
Авторы: Гудман Криста Б., Стой Патрик, Хоанг Трам Х., Чеунг Муи, Брукс Карл, Эйдам Хилари Шенк, Е Госэнь, Хилфикер Марк А., Хэммонд Марлис, Паттерсон Жаклин Р.
Формула / Реферат
1. Соединение, выбранное из:
1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-диметилэтил)-5-изоксазолил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(3-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[5-(1,1-диметилэтил)-3-изоксазолил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(5S,7S)-7-метил-2-оксо-3-(2-пиридинилметил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[2-метил-2-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[2-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилпропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-3-{[3-метил-1-(2-пиримидинил)-3-пирролидинил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-7-метил-2-оксо-3-[(1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(5S,7S)-2-оксо-3-({1-[5-(трифторметил)-3-пиридинил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[4-хлор-3-(1,1-диметилэтил)-5-изоксазолил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-7-метил-2-оксо-3-[5-(трифторметил)-2-пиридинил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[6-(этилокси)-3-пиридинил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(5-этоксипиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((7S)-3-(5-метоксипиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
трет-бутил (2-(5-((5S,7S)-7-((6-циано-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-3-ил)изоксазол-3-ил)-2-метилпропил)карбоната;
1-(((5S,7S)-3-(3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(4,6-диметоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(6-этокси-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(6-этокси-4-метилпиридазин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-7-метил-2-оксо-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-7-метил-2-оксо-3-(3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[(5-хлор-1-бензотиен-3-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(5S,7S)-3-(2-{3-[1-(этилокси)этил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-2-метилпропил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(5S,7S)-7-метил-3-(5-метил-2-пиридинил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-7-метил-3-[3-(1-метилэтил)-5-изоксазолил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-7-метил-3-[3-(2-метилпропил)-5-изоксазолил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(5S,7S)-3-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(5S,7S)-3-(3-этил-5-изоксазолил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(5S,7S)-3-(3-циклопропил-5-изоксазолил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(5S,7S)-7-метил-2-оксо-3-(3-фенил-5-изоксазолил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-диметилэтил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-7-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)-5-изоксазолил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[3-(1-цианоциклопропил)-5-изоксазолил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(3-циклобутилизоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(3-(трет-бутил)-4-метилизоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(4-(трет-бутил)оксазол-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(3-(трет-бутил)-4-фторизоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(3-(1,1-дифторэтил)изоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(3-(трет-бутил)-4-метилизоксазол-5-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(3-(трет-бутил)-4-фторизоксазол-5-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(6-(трет-бутил)пиридазин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(5-(трет-бутил)пиримидин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(2-(трет-бутил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-7-метил-3-(3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)изоксазол-5-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(1-(трет-бутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(5-(трет-бутил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-7-метил-2-оксо-3-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(6-(2-метоксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-7-метил-2-оксо-3-(3-(проп-1-ен-2-ил)изоксазол-5-ил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-({3-[(5-хлор-1-бензотиен-3-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-индол-6-карбонитрила;
1-({3-[(5-хлор-1-бензотиен-3-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({3-[(5-хлор-1-бензотиен-3-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[3-(1-бензотиен-3-илметил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-2-оксо-3-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-2-оксо-3-[(6-фенил-2-пиридинил)метил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-3-{2-метил-2-[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пропил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-2-оксо-3-[(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-3-{[3-(4-хлорфенил)-5-изоксазолил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-2-оксо-3-[(3-фенил-5-изоксазолил)метил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(5S,7S)-3-({4-[3-метил-4-(метилокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}метил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-2-оксо-3-[(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)метил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
трифторацетат 1-({(5S,7S)-2-оксо-3-[(5-фенил-3-пиридинил)метил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
4-хлор-1-({(5S,7S)-3-[2-метил-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[2-метил-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[2-метил-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-3-{2-метил-2-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пропил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[2-(3-циклопентил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилпропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-3-{2-метил-2-[3-(5-пиримидинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пропил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1,1-диметилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-метилпропил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-3-{2-метил-2-[3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пропил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(5S,7S)-3-(2-метил-2-{3-[(метилокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}пропил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-3-{2-метил-2-[3-(2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пропил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[2-метил-2-(3-{[(1-метилэтил)окси]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
4-хлор-1-[((5S,7S)-2-оксо-3-{[4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]метил}-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
4-хлор-1-[((5S,7S)-3-{[4-(3-циклопентил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-2-оксо-3-{[1-(2-пиридинил)-3-пирролидинил]метил}-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-2-оксо-3-[(1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-цианофенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-цианофенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(5S,7S)-2-оксо-3-({1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(5S,7S)-3-({1-[3-(метилокси)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[(1-циклогексанил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(5S,7S)-3-({1-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-хлор-5-цианофенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(5S,7S)-2-оксо-3-({1-[2-(трифторметил)-4-пиридинил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(5S,7S)-2-оксо-3-({1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил}метил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-циано-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-7-метил-3-{[1-(1-метилэтил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5R,7S)-7-метил-2-оксо-3-[(1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(5-хлор-3-пиридинил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(4-хлор-3-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[4-бром-3-(1,1-диметилэтил)-5-изоксазолил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-7-метил-3-[2-(метилокси)-3-пиридинил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[2,6-бис-(метилокси)-3-пиридинил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[4-метил-6-(метилокси)-3-пиридинил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-(((7S)-3-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-7-метил-2-оксо-3-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(2-(трет-бутил)пиримидин-5-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-7-метил-3-(5-метилпиразин-2-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(6-этокси-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(5-хлор-3-метилпиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(6-хлор-4-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(6-хлор-4-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(4-метил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(6-этокси-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-5-фтор-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(3-метокси-5-метилпиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(3-этилпиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(3,5-диметилпиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(3-метил-5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(6-(2-цианопропан-2-ил)пиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(2-(трет-бутил)пиримидин-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-7-метил-3-[5-(метилокси)-2-пиридинил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[6-(этилокси)-3-пиридазинил]-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(5S,7S)-3-(3-хлор-2-пиридинил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-7-метил-3-[3-(метилокси)-2-пиридинил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-7-метил-2-оксо-3-[6-(трифторметил)-3-пиридинил]-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-(((7S)-7-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[4,6-бис-(метилокси)-3-пиридинил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[6-(1-метилэтил)-3-пиридинил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-((7-(гидроксиметил)-3-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-7-метил-2-оксо-3-(4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-окса-3-азаспиро[4,5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-7-метил-3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(4-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(5-(диметиламино)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-{[(5S,7S)-2-оксо-3-(тиен[2,3-b]пиридин-3-илметил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(транс)-7-метил-2-оксо-3-(тиен[2,3-b]пиридин-3-илметил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-({(5S,7S)-3-[(3-бромтиен[2,3-b]пиридин-2-ил)метил]-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил}метил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-{[(5S,7S)-3-(2-метил-2-{3-[1-(метилокси)этил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}пропил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]дец-7-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-((5-этоксипиразин-2-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-((4-этоксипиридин-2-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-((5-этоксипиридин-2-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-((4-фторпиридин-2-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-7-метил-3-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-7-метил-3-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-метоксипропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-метоксиэтокси)пропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
2-((2-(5-((5S,7S)-7-((6-циано-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-3-ил)пиразин-2-ил)пропан-2-ил)окси)этил диметилфосфината;
1-(((5S,7S)-3-(5'-фтор-4-метил-[2,2'-бипиридин]-5-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-7-метил-3-(4-метил-6-мофолинопиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(5-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
1-(((5S,7S)-3-(6-циклопропил-4-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрила;
или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Соединение, представляющее собой 1-(((5S,7S)-3-(5-этоксипиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Соединение, представляющее собой 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиразин-2-ил)-7-метил-2-оксо-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики состояний, связанных с дисбалансом TRPV4, содержащая соединение по любому из пп.1-3, фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
5. Способ лечения атеросклероза, нарушений, связанных с интестинальным отеком, постхирургическим отеком брюшной полости, местным и системным отеком, задержкой жидкости, сепсиса, гипертензии, воспаления, дисфункций, связанных с костной тканью и застойной сердечной недостаточностью, легочных заболеваний, синусита/ринита, астмы, гиперактивности мочевого пузыря, боли, нарушений функции двигательных нейронов, генетических эффектов функциональных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, почечной дисфункции, остеоартрита, болезни Крона, колита, диареи, нарушений функции кишечника (гиперреактивность/гипореактивность), недержания кала, синдрома раздраженного кишечника (IBS), запора, интестинальной боли и спазмов, глютеновой болезни, непереносимости лактозы и метеоризма, который предусматривает введение человеку, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-3.
6. Способ по п.5, где легочное заболевание выбирают из хронической обструктивной болезни легких, вентиляторного повреждения легких, отека легких, индуцированного условиями высокогорья, острого респираторного дистресс-синдрома, острого повреждения легких и легочного фиброза.
7. Способ по п.6, где заболевание представляет собой острое повреждение легких.
8. Способ по п.5, где заболевание представляет собой застойную сердечную недостаточность.
9. Способ по п.5, где соединение вводят перорально.
10. Способ по п.5, где соединение вводят внутривенно.
11. Способ по п.5, где соединение вводят путем ингаляции.
Текст
Изобретение относится к аналогам спирокарбамата, содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве антагонистов TRPV4.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ИНТЕЛЛЕКЧУАЛ ПРОПЕРТИ (NO.2) ЛИМИТЕД (GB) Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к аналогам спирокарбаматов, содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве антагонистов TRPV4. Предпосылки к созданию изобретенияTRPV4 является представителем суперсемейства катионных каналов транзиторного рецепторного потенциала (TRP) и активируется нагреванием, демонстрируя спонтанную активность при физиологических температурах (Guler et al., 2002. J. Neurosci 22: 6408-6414). В соответствии с его свойством полимодальной активации TRPV4 также активируется под действием гипотоничности и физической клеточной нагрузки/давления (Strotmann et al., 2000. Nat Cell Biol 2: 695-702) посредством механизма, включающего активацию фосфолипазы А 2, арахидоновой кислоты и образование эпоксиэйкозотриеновой кислоты(Vriens et al., 2004. Proc Natl Acad Sci USA 101: 396-401). Кроме того, среди других предложенных механизмов активность тирозинкиназы также может регулировать TRPV4 (Wegierski et al., 2009. J. Biol Chem. 284: 2923-33). Сердечная недостаточность приводит в результате к снижению способности левого желудочка нагнетать кровь в периферическую часть системы кровообращения, на что указывает сниженная фракция выброса и/или дилятация левого желудочка. Это увеличивает конечное диастолическое давление левого желудочка, что в результате приводит к повышенному легочному кровяному давлению. Это подвергает риску барьерную перегородку, которая разделяет циркулирующую водную среду и альвеолярное воздушное пространство легких. Повышенное легочное давление в результате приводит к течению жидкости из легочного круга кровообращения в альвеолярное пространство, приводя в результате к отеку легких/легочной гиперемии, что наблюдается у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.TRPV4 экспрессируется в легких (Delany et al., 2001. Physiol. Genomics 4: 165-174) и было показано,что опосредует вход Са 2+ в выделенные эндотелиальные клетки и в интактные легкие (Jian et al., 2009 AmJ. Respir Cell Mol Biol 38: 386-92). Эндотелиальные клетки ответственны за формирование капиллярных сосудов, которые опосредуют обмен кислород/углекислый газ и участвуют в работе барьерной перегородки в легких. Активация TRPV4 каналов приводит в результате к сжиманию эндотелиальных клеток в культуре и сердечно-сосудистой недостаточности in vivo (Willette et al., 2008 J. Pharmacol Exp Ther 325: 466-74), по меньшей мере, частично вследствие повышенной фильтрации у барьерной перегородки, вызывая отек легких и геморрагию (Alvarez et al., 2006. Circ Res 99: 988-95). Действительно, фильтрация у барьерной перегородки возрастает в ответ на повышенное сосудистое давление и/или давление в дыхательных путях, и этот ответ зависит от активности TRPV4 каналов (Jian et al., 2008 Am J. Respir Cell MolBiol 38: 386-92). В целом это дает возможность предположить благоприятный клинический эффект от ингибирования функции TRPV4 при лечении сердечной недостаточности, связанной с расширением легочных капилляров, сопровождающимся транссудацией жидкости в просвет альвеол. Дополнительный благоприятный эффект предполагается при ингибировании функции TRPV4 при легочных патологиях, проявляющихся симптомами, включающими отек легких/застойные явления в легких, инфекцию, воспаление, ремоделирование легких и/или измененную реактивность дыхательных путей. Недавно была установлена генетическая связь между TRPV4 и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (Zhu et al., 2009. Hum Mol Genetics, 18: 2053-62), предполагающая потенциальную эффективность модуляции TRPV4 при лечении ХОБЛ с одновременной эмфиземой или без нее. Повышенная активность TRPV4 также является ключевым ведущим фактором в вентиляторном повреждении легких (Hamanaka et al., 2007. Am J. Physiol 293: L923-32) и предполагается, что активация TRPV4 может лежать в основе патологий, вовлеченных в острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), легочный фиброз и астму (LiedtkeSimon, 2004. Am J. Physiol 287: 269-71). Также предполагается потенциальный благоприятный клинический эффект блокаторов TRPV4 при лечении синусита, а также аллергического и неаллергического ринита (Bhargave et al., 2008. Am J. Rhinol 22:7-12). Было показано, что TRPV4 вовлечен в острое повреждение легких (ALI). Химическая активацияTRPV4 разрушает альвеолярно-капиллярный барьер, потенциально приводя к отеку легких (Alvarez et al.,Circ Res. 2006 Oct 27; 99 (9):988-95). TRPV4 является необходимой стадией в процессе, который, как известно, вызывает острое повреждение легких или ухудшает состояние при этой патологии у людей (Hamanaka et al., Am J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 Oct; 293(4):L923-32). Кроме того, в последние годы TRPV4 вовлечен в целый ряд других физилогических/патофизиологических процессов, при которых антагонисты TRPV4 вероятно обеспечивают значительный благоприятный клинический эффект. Эти процессы включают различные аспекты боли (Todakaet al., 2004. J. Biol Chem 279: 35133-35138; Grant et al., 2007. J. Physiol 578: 715-733; Alessandri-Haber et al.,2006. J. Neurosci 26: 3864-3874), генетические заболевания двигательных нейронов (Auer-Grumbach et al.,2009. Nat Genet. PMID: 20037588; Deng et al., 2009. Nat Genet PMID: 20037587; Landoure et al., 2009. Natal., 2006. Am. J. Physiol. 290:L1267-L1276) и заболевания, связанные с костной тканью; в том числе остеоартрит (Muramatsu et al., 2007. J. Biol. Chem. 282: 32158-67), генетический эффект действия мутаций Краткое изложение сущности изобретения В одном аспекте настоящее изобретение относится к аналогам спирокарбаматов, их фармацевтически приемлемым солям и содержащим их фармацевтическим композициям. В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению заявленных соединений в качестве антагонистов TRPV4. В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению заявленных соединений для лечения и профилактики состояний, связанных с дисбалансом TRPV4. Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к применению заявленных соединений для лечения или профилактики атеросклероза, нарушений, связанных с интестинальным отеком, постхирургическим абдоминальным отеком, местным и системным отеком, задержкой жидкости, сепсиса, гипертензии, воспаления, дисфункций, связанных с костной тканью и застойной сердечной недостаточностью,легочных нарушений, хронической обструктивной болезни легких, вентиляторного повреждения легких,отека легких, индуцированного условиями высокогорья, острого респираторного дистресс-синдрома,острого повреждения легких, легочного фиброза, синусита/ринита, астмы, гиперактивности мочевого пузыря, боли, нарушения функции двигательных нейронов, генетических эффектов нарушения функции,сердечно-сосудистого заболевания, почечной дисфункции, остеоартрита, болезни Крона, колита, диареи,нарушения функции кишечника (гиперреактивность/гипореактивность), недержания кала, синдрома раздраженного кишечника (IBS), запора, интестинальных болей и спазмов, заболеваний брюшной полости,непереносимости лактозы и метеоризма. Антагонист TRPV4 можно вводить отдельно или в сочетании с одним или более других терапевтических агентов, например, выбранных из группы, состоящей из антагонистов рецептора эндотелина, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), антагонистов рецептора ангиотензина II, ингибиторов вазопептидазы, модуляторов рецептора вазопрессина, диуретиков, дигоксина, бета-блокаторов,антагонистов альдостерона, иноторопов, нестероидных противовоспалительных средств, доноров оксида азота, модуляторов кальциевых каналов, антагонистов мускариновых рецепторов, стероидных противовоспалительных средств, бронходилятаторов, антигистаминных средств, антагонистов лейкотриенов,ингибиторов HMG-CoA редуктазы, двойных неселективных антагонистов -адренорецепторов и 1 адренорецепторов, ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа и ингибиторов ренина. Другие аспекты и преимущества настоящего изобретения описаны далее в следующем подробном описании его предпочтительных вариантов осуществления. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из: В отношении стереоизомеров соединения по настоящему изобретению могут иметь один или более асимметричных атомов углерода и могут встречаться в виде рацематов, рацемических смесей и в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров или диастереомерных смесей. Все такие изомерные формы включены в настоящее изобретение, в том числе, их смеси. В контексте настоящего изобретения "фармацевтически приемлемый" относится к тем соединениям, веществам, композициям и лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения подходят для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения или других проблем или осложнений, в соответствии с обоснованным соотошением польза/риск. Специалисту в данной области будет понятно, что могут быть получены фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению. Эти фармацевтически приемлемые соли могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединения или путем отдельной обработки очищенного соединения в форме свободной кислоты или свободного основания подходящим основанием или кислотой, соответственно. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут содержать кислую функциональную группу и, следовательно, могут быть способными образовывать фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли путем обработки подходящим основанием. Примеры таких оснований включают а) гидроксиды, карбонаты и бикарбонаты натрия, калия, лития, кальция, магния,алюминия и цинка; и b) первичные, вторичные и третичные амины, в том числе, алифатические амины,ароматические амины, алифатические диамины и гидроксиалкиламины, такие как метиламин, этиламин,2-гидроксиэтиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин и циклогексиламин. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут содержать основную функциональную группу и, следовательно, могут быть способны образовывать фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли путем обработки подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают фармацевтически приемлемые неорганические кислоты и органические кислоты. Характерные фармацевтически приемлемые кислоты включают хлористый водород, бромистый водород, азотную кислоту, серную кислоту, сульфоновую кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, гидроксиуксусную кислоту, фенилуксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, малеиновую кислоту, акриловую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, дубильную кислоту, муравьиную кислоту, стеариновую кислоту, молочную кислоту, аскорбиновую кислоту, метилсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, олеиновую кислоту, лауриновую кислоту и подобные. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии они могут существовать в кристаллической или некристаллической форме, или в виде их смеси. Специалисту в данной области будет понятно, что фармацевтически приемлемые сольваты могут быть образованы из кристаллических соединений, где молекулы растворителя включены в кисталлическую решетку во время кристаллизации. Сольваты могут включать неводные раствоители, такие как, но не только, этанол, изопропанол, DMSO, уксусную кислоту, этаноламин или этилацетат, или они могут включать воду в качестве растворителя, которая включена в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых вода является растворителем, включенным в кристаллическую решетку, обычно называют "гидратами". Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие различные количества воды. Настоящее изобретение включает все такие сольваты. Специалисту в данной области далее будет понятно, что некоторые соединения по настоящему изобретению, которые существуют в кристаллической форме, включая их различные сольваты, могут проявлять полиморфизм (то есть способность находиться в различных кристаллических структурах). Эти различные кристаллические формы обычно известны как "полиморфы". Настоящее изобретение включает все такие полиморфы. Полиморфы имеют тот же самый химический состав, но отличаются укладкой,геометрической структурой и другими иллюстративными свойствами кристаллического твердого состояния. Следовательно, полиморфы могут обладать различными физическими свойствами, такими как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и свойствами растворения. Полиморфы обычно демонстрируют различные температуры плавления, ИК-спектры и порошковую рентгенограмму,что может быть использовано для идентификации. Специалисту в данной области будет понятно, что различные полиморфы могут быть получены, например, путем изменения или корректировки условий реакции или реагентов, используемых при получении этого соединения. Например, изменения температуры, давления или растворителя могут в результате приводить к образованию полиморфов. Кроме того,один полиморф может спонтанно превращаться в другой полиморф в определенных условиях. Настоящее изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые являются идентичными вышеуказанным соединениям и далее, но за исключением того факта, что один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, йода и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 11 С, 13 С, 14 С,15N, 17O, 18O, 31 Р, 32 Р, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I. Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые содержат упомянутые выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Меченные изотопом соединения по настоящему изобретению, например, те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3 Н, 14 С, применяют в анализах распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Тритий, т.е. 3 Н, и углерод-14, т.е. 14 С, изотопы особенно предпочтительны вследствие простоты их получения и возможности обнаружения. Изотопы 11 С и 18F особенно применимы в PET (позитронно-эмиссионной томографии), а изотопы 125I особенно применимы в SPECT (однофотонная эмиссионная компьютерная томография), все применимы при визуализации головного мозга. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2 Н, может давать определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например, увеличения периода полужизни in vivo или снижения необходимых доз, и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Изотопно меченные соединения по настоящему изобретению и следующие в настоящем изобретении, в основном могут быть получены путем выполнения способов, описанных на схемах и/или в примерах, приведенных ниже, путем замещения легко доступного изотопно меченного реагента неизотопно меченным реагентом. Характерные варианты осуществления. Конкретные примеры соединений по настоящему изобретению включают следующие:
МПК / Метки
МПК: C07D 263/52, C07D 498/00
Метки: trpv4, антагонисты
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-23616-antagonisty-trpv4.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Антагонисты trpv4</a>
Антагонисты пути hedgehog и их терапевтические применения
Номер патента: 17918
Опубликовано: 30.04.2013
Авторы: Томас Рассел Джон, Минетто Джакомо, Перикот Мор Гал.Ла, Баккер Анетта Корнелия, Ферруцци Пьетро
МПК: A61P 3/14, A61P 35/00, A61K 31/4184...
Метки: пути, применения, терапевтические, hedgehog, антагонисты
Формула / Реферат:
1. Соединения формулы (I)и их фармацевтически приемлемые соли, гдеR1 представляет собой Н; линейную, разветвленную или циклическую (С1-С4)алкильную группу, возможно замещенную одним или более чем одним галогеном;r равен 0, 1, 2 или 3;R1' представляет собой, независимо друг от друга, когда r больше 1, галоген;R2 может представлять собой Н, Cl, F или Br;X может представлять собой N или СН;i и j могут быть равны 1, 2 или 3, сумма i+j не может...
Бензоксазиноновые антагонисты рецептора допамина d4.
Номер патента: 1486
Опубликовано: 23.04.2001
Авторы: Вайс Лауренс Дейвид, Вустров Дейвид Юрген, Беллиотти Томес
МПК: C07D 265/36, A61K 31/535
Метки: бензоксазиноновые, допамина, антагонисты, рецептора
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы (I) где R1 и R2 означают независимо водород или алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6, X означает С, N или СН, при этом в случае X=С штрихованная линия означает связь, а в других случаях отсутствует; R3 означает фенил, нафтил, гетероарил, замещенный фенил, замещенный нафтил или замещенный гетероарил, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген, алкоксигруппу с числом углеродных...
Антагонисты рецепторов интегринов
Номер патента: 3095
Опубликовано: 26.12.2002
Авторы: Коулман Пол Дж., Халщенко Василь, Мейсснер Роберт С., Хатчинсон Джон Х., Перкинс Джеймс Дж., Пэйтан Майкл А., Аскью Бен С., Ванг Дзиабинг, Даггэн Марк Е.
МПК: A61K 31/4166, C07D 471/04, A61P 19/10...
Метки: антагонисты, интегринов, рецепторов
Формула / Реферат:
1. Соединение, выбранное из группы, в которую включены следующие соединения: 3(S)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота, 3(R)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-{2-оксо-3-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пропил]имидазолидин-1-ил}пропионовая кислота,...
N-ацил-2-замещенный-4-(бензимидазолил- или имидазопиридинил -замещенные остатки)-пиперидины как антагонисты тахикинина.
Номер патента: 1247
Опубликовано: 25.12.2000
Авторы: Ленартс Йозеф Элизабет, Соммен Франсуа Мария, Сюрлеро Доминик Луи Нестор Гилейн, Жансенс Франс Эдуард
МПК: C07D 401/14, A61K 31/445, A61P 1/06...
Метки: остатки)-пиперидины, замещенные, тахикинина, имидазопиридинил, антагонисты, n-ацил-2-замещенный-4-(бензимидазолил
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы его N-оксидная форма, фармацевтически приемлемая соль присоединения и стереохимически изомерная форма, где n равно 0, 1 или 2; m равно 1 или 2 при условии, что если m равно 2, то n равно 1; Х является ковалентной связью или бивалентным радикалом формулы -О-, -S-, -NR3-; =Q является =O или =NR3; R1 является Аr1, Аr1 C1-6 алкилом или ди(Аr1) C1-6 алкилом, где C1-6 алкильная группа необязательно замещена гидроксилом, C1-4...
Выбранные cgrp – антагонисты, способ их получения, а также их применение в качестве лекарственных средств
Номер патента: 9984
Опубликовано: 28.04.2008
Авторы: Арндт Кирстен, Штенкамп Дирк, Мюллер Штефан Георг, Бауер Эккхард, Шиндлер Маркус, Додс Хенри, Дрейер Александер, Рудольф Клаус, Лустенбергер Филипп
МПК: C07D 401/14
Метки: качестве, средств, лекарственных, выбранные, применение, способ, антагонисты, также, получения
Формула / Реферат:
1. CGRP-антагонисты общей формулы в которой А обозначает атом кислорода, цианиминогруппу или фенилсульфонилиминогруппу, X обозначает атом кислорода или серы, необязательно замещенную C1-C6алкильной группой иминогруппу или необязательно замещенную C1-C6алкильной группой метиленовую группу, Y и Z независимо друг от друга обозначают неразветвленную или разветвленную C1-C6алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2...
Предыдущий патент: Способ выделения остеопонтина с применением концентрированных продуктов питания
Следующий патент: Усовершенствованный способ получения 2-[(2e)-2-фтор-2-(3-пиперидинилиден)этил]-1h-изоиндол-1,3(2h)-диона
Случайный патент: Способ получения полых микросфер