5-(фенил/пиридинил-этинил)-2-пиридин/ 2-пиримидин-карбоксамиды в качестве модуляторов mglur5

где Y представляет собой N или C-R3; R3 представляет собой водород, метил, галоген или нитрил; R1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном, низшим алкилом или низшим алкокси; R2 и R2' независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном, или R2 и R2' могут вместе с N-атомом, к которому они присоединены,образовывать морфолиновое кольцо, пиперидиновое кольцо или азетидиновое кольцо, которые не замещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из низшего алкокси, галогена,гидрокси или метила; R4 и R4' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил илиR4 и R4' вместе образуют С 3-5-циклоалкильное, тетрагидрофурановое или оксетановое кольцо; или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, рацемическим смесям или их соответствующим энантиомерам, и/или оптическим изомерам, и/или стереоизомерам. Было неожиданно найдено, что соединения общей формулы I являются положительными аллостерическими модуляторами(РАМ) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5 (mGluR5). Настоящее изобретение относится к этинилпроизводным формулы IR1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном, низшим алкилов или низшим алкокси;R2 и R2' независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или низший алкил,замещенный галогеном или R2 и R2' могут вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образовывать морфолиновое кольцо, пиперидиновое кольцо или азетидиновое кольцо, которые незамещены или замещены одним или более заместителей, выбранных из низшего алкокси, галогена, гидрокси или метила;R4 и R4' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил или R4 и R4' вместе образуют С 3-5 циклоалкильное, тетрагидрофурановое или оксетановое кольцо; или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, рацемическим смесям или их соответствующим энантиомерам, и/или оптическим изомерам, и/или стереоизомерам. В настоящее время неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I являются положительными аллостерическими модуляторами (РАМ) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5 (mGluR5). В центральной нервной системе (ЦНС) передача стимулов происходит в результате взаимодействия нейромедиатора, который посылается нейроном, с нейрорецептором. Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в головном мозге и играет уникальную роль в различных функциях центральной нервной системы (ЦНС). Глутаматзависимые стимулирующие рецепторы разделены на две основные группы. Первая основная группа, а именно ионотропные рецепторы, образует контролируемые лигандом ионные каналы. Метаботропные рецепторы глутамата(mGluR) относятся ко второй основной группе и, кроме того, относятся к семейству G-белок сопряженных рецепторов. В настоящее время известно восемь различных членов этих mGluR и некоторые из них даже имеют подтипы. По их гомологии последовательностей, механизму передачи сигнала и селективности агонистов, эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы: mGluR1 и mGluR5 принадлежат к группе I, mGluR2 и mGluR3 относятся к группе II, mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 относятся к группе III. Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе, могут быть использованы для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических расстройств,таких как психозы, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства и нарушения памяти, а также хронической и острой боли. В связи с этим другими показаниями для лечения являются ограниченная функция мозга, вызванная операциями шунтирования или пересадки, плохое кровоснабжение головного мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксия, вызванная беременностью, остановка сердца и гипогликемия. Также состояниями для лечения являются ишемия, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз(ALS), слабоумие, вызванное СПИДом, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, которые ведут к глутаматдефицитной функции, такие как, например, мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи,никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревога, рвота, дискинезия и депрессии. Расстройствами, опосредованными полностью или частично рецепторами mGluR5, являются, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы в нервной системе, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия, боль и наркотическая зависимость (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12. Новым направлением для разработки селективных модуляторов является идентификация соединений, которые действуют по аллостерическому механизму, модулируя рецептор путем связывания с сайтом, отличным от высококонсервативного ортостерического сайта связывания. Положительные аллостерические модуляторы рецепторов mGluR5 появились в последнее время в качестве нового фармацевтического средства, предлагающего эту привлекательную альтернативу. Положительные аллостерические модуляторы были описаны, например, в WO 2008/151184, WO 2006/048771, WO 2006/129199 и WO 2005/044797 и в Molecular Pharmacology, 40, 333-336, 1991; The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics, vol. 313,1, 199-206, 2005; Положительные аллостерические модуляторы являются соединениями, которые непосредственно не активируют рецепторы сами по себе, но значительно усиливают стимулированный агонистом ответ,увеличивая силу и максимум эффективности. Связывание этих соединений увеличивает сродство агонистов глутаматных сайтов на их внеклеточном N-концевом связывающем сайте. Положительная аллосте-1 023369 рическая модуляция является, таким образом, привлекательным механизмом для расширения соответствующей физиологической активации рецептора. Существует нехватка избирательных положительных аллостерических модуляторов рецепторов mGluR5. Обычные модуляторы mGluR5 рецепторов обычно не обладают удовлетворительной растворимостью в воде и имеют низкую биодоступность. Таким образом,существует потребность в соединениях, которые бы не обладали этими недостатками и которые были бы эффективными селективными положительными аллостерическими модуляторами mGluR5 рецепторов. Соединения формулы I отличаются наличием ценных терапевтических свойств. Они могут применяться для лечения или профилактики расстройств, ассоциированных с положительными аллостерическими модуляторами mGluR5 рецепторов. Наиболее предпочтительными показаниями для соединений, которые являются положительными аллостерическими модуляторами, являются шизофрения и процессы познания. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям в качестве фармацевтически активных веществ, к способам их получения, а также к их применению для лечения или профилактики нарушений, ассоциированных с положительными аллостерическими модуляторами mGluR5 рецепторов, таких как шизофрения, туберозный склероз и нарушение познавательной способности, а также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I. Следующие определения общих терминов, использующихся в данном описании, применяются независимо от того, используются ли термины по отдельности или в комбинации. Как используется здесь, термин "низший алкил" означает насыщенную, т.е. алифатическую углеводородную группу, включающую прямую или разветвленную углеродную цепочку с 1-4 атомами углерода. Примеры "алкила" включают метил, этил, н-пропил и изопропил. Термин "низший алкил, замещенный галогеном" означает алкильную группу, как определено выше,где по крайней мере один атом водорода замещен атомом галогена. Предпочтительной является группаCF3. Термин "алкокси" обозначает группу-0-R', где R' представляет собой низший алкил, как определено выше. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Термин "фармацевтически приемлемая соль" или "фармацевтически приемлемая кислотноаддитивная соль" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота,фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т. п. Одним из воплощений настоящего изобретения являются соединения формулыR1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном, низшим алкилом или низшим алкокси; или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, рацемические смеси или их соответствующие энантиомеры, и/или оптические изомеры, и/или стереоизомеры. Следующие соединения формулы IA были получены: 5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-пиридин-3-илэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(5-фторпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(4-фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(3-фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(3-фторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(4-фторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(2,5-дифторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид 5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,3-фтор-5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,3-фтор-5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(2,5-дифторфенилэтинил)-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,-2 023369 5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,3-хлор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид или 3-циано-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид. Дополнительным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где R1 представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, например, следующие соединения: 5-фенилэтинил-пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид,5-фенилэтинил-пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(4-фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид,5-(3-фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид,5-(4-фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(3-фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-m-толилэтинилпиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид,5-(3-хлорфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид,5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(3-фторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(4-фторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(2,5-дифторфенилэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,3-фтор-5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,3-фтор-5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(2,5-дифторфенилэтинил)-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты циклобутилметиламид,5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты оксетан-3-иламид,5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3-ил)амид,5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3-ил)амид,5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3-ил)амид,5-(3,4-дифторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3-ил)амид,5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-метилциклопропил)амид,5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-метилциклопропил)амид,5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-трифторметилциклопропил)амид,5-m-толилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-трифторметилциклопропил)амид,(2,2-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон,[5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилморфолин-4-ил)метанон,[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)метанон,(RS)-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)метанон,(RS)-(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-ил)-(5-фенилэтинилпиридин-2-ил)метанон,(RS)-[5-(4-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-ил)метанон,(RS)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-ил)метанон,3-фтор-5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-метилциклопропил)амид,3-хлор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(3-фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты метил(1-трифторметилциклопропил)амид,(3,3-дифторазетидин-1-ил)-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)метанон,(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)метанон,(RS)-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)метанон,(RS)-(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-ил)-(5-фенилэтинилпиримидин-2-ил)метанон,(RS)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-(4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-ил)метанон,3-фтор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты метил(3-метилоксетан-3-ил)амид,(RS)-3-фтор-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты метил(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амид,3-циано-5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амид,(RS)-5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амид,(RS)-5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амид,(RS)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанон,(RS)-[5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанон,(RS)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанон,(RS)-[5-(2,5-дифторфенилэтинил)пиримидин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)мета-3 023369(RS)-[5-(2,5-дифторфенилэтинил)-3-фторпиридин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1 ил)метанон. Дополнительным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где R1 представляет собой пиридинил, возможно замещенный галогеном, например следующие соединения: 5-пиридин-3-илэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(5-фторпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид,5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(1-трифторметилциклопропил)амид,5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амид,5-(5-хлорпиридин-3-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты метил(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амид,(RS)-5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амид,5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты(S) или (R)-5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амид. Одним дополнительным объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I-1R1 представляет собой фенил или гетероарил, которые возможно замещены галогеном, низшим алкилом или низшим алкокси;R2 и R2' независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, или СН 2-низший алкокси,или R2 и R2' могут вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образовывать морфолиновое кольцо, пиперидиновое кольцо или азетидиновое кольцо, которые не замещены или замещены низшим алкокси, галогеном, гидрокси или метилом;R4 и R4' независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или СН 2-низший алкокси или R4 и R4' вместе образуют С 3-5 циклоалкильное, тетрагидрофурановое или оксетановое кольцо; или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, рацемические смеси или их соответствующие энантиомеры, и/или оптические изомеры, и/или стереоизомеры. Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I-2R1 представляет собой фенил или гетероарил, которые возможно замещены галогеном, низшим алкилом или низшим алкокси;R2 и R2' независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или СН 2-низший алкокси или R2 и R2' вместе образуют с N-атомом, к которому они присоединены, кольцо с -(СН 2)2,3,4-,-(CH2)2-NR5-CH2- или -(СН 2)2-О-СН 2-, которое незамещено или замещено низшим алкокси, гидрокси или метилом; где R5 представляет собой водород или низший алкил;R4 и R4' независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или СН 2-низший алкокси,или R4 и R4' вместе образуют С 3-5 циклоалкильное, тетрагидрофурановое или оксетановое кольцо; или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, рацемические смеси или их соответствующие энантиомеры, и/или оптические изомеры, и/или стереоизомеры. Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может проводиться последовательным или конвергентным синтезом. Синтезы соединений по изобретению показаны на приведенной ниже схеме 1. Навыки, необходимые для проведения реакций и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области. Заместители и индексы, используемые в следующем описании процессов,имеют значения, указанные здесь ранее. Соединения формулы I могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для отдельных стадий реакции известны специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничивается той,которая изображена на схемах, однако в зависимости от исходных материалов и их реакционной способности последовательность стадий реакции может быть свободно изменена. Исходные вещества являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в примерах, или способами, известными в данной области техники. Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в уровне техники, например различными вариантами способа, описанного ниже,который включает а) взаимодействие соединения формулы с подходящим соединением формулы с образованием соединения формулы где заместители являются такими, как описано выше, или с подходящим соединением формулы с образованием соединения формулы где заместители являются такими, как описано выше, или если необходимо, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Получение соединений формулы I также более детально описано на схемах 1, 2 и 3 и в примерах 168. Этинилпиридиновое или этинилпиримидиновое соединение формулы I может быть получено, например, взаимодействием 5-бромопиридин-2-карбоновой кислоты или 5-бромопиримидин-2-карбоновой кислоты 1 с подходящим амином 2 в присутствии основания, такого как основание Хунига, и пептид связывающего реагента, такого как TBTU в растворителе, таком как диоксан, или приготовлением in-situ соответствующего хлорангидрида с оксалилхлоридом и ДМФ (кат.) в растворителе, таком как дихлорметан, с последующим взаимодействием с амином 2 в присутствии основания, такого как пиридин. Связывание Соногаширы 5-бромопиридин-2-карбоновой кислоты амида или 5-бромопиримидин-2-карбоновой кислоты амида 3 с подходящим замещенным арилацетиленом 4 приводит к получению требуемых этиниловых соединений общей формулы I (схема 1). Введение заместителя R2 также может быть реализовано на различных стадиях последовательности синтеза посредством алкилирования соответствующих промежуточных соединений, где R2=H. Схема 2 Этинилпиридиновое или этинилпиримидиновое соединение формулы I может быть получено связыванием Соногаширы 5-бромопиридин-2-карбоновой кислоты амида или 5-бромопиримидин-2 карбоновой кислоты амида 3 с этинилтриметилсиланом 5 с получением соответствующего производного 5-триметилсиланилэтинила 6. Связывание Соногаширы с in-situ десилилированием соединения 6 и подходящим арилгалогенидом 7 приводит к образованию необходимых этинилпиридиновых или этинилпиримидиновых соединений формулы I (схема 2). Введение заместителя R2' также может проводиться на различных стадиях последовательности синтеза посредством алкилирования соответствующих промежуточных соединений, в которых R2'=H. Схема 3 В общем, последовательность стадий, используемых для синтеза соединений формулы I, также может быть изменена в некоторых случаях, например первоначально проводя связывание Соногаширы 5 бромопиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира или 5-бромопиримидин-2-карбоновой кислоты метилового эфира 8 и подходящего замещенного арилацетилена 4 с последующей сапонификацией основанием, таким как LiOH, с получением соответствующей кислоты 9. Взаимодействие соответствующей кислоты 9 с подходящим амином 2 в присутствии основания, такого как основание Хунига, и пептид связывающего реагента, такого как TBTU в растворителе, таком как диоксан, или приготовлением in-situ соответствующего хлорангидрида с оксалилхлоридом и ДМФ (кат.) в растворителе, таком как дихлорметан, с последующим взаимодействием с амином 2 в присутствии основания, такого как пиридин, приводит к получению этиниловых соединений общей формулы I (схема 3). Введение заместителя R2 может быть реализовано на различных стадиях последовательности синтеза посредством алкилирования соответствующих промежуточных соединений, где R2=H. Предпочтительно соединение формулы I, как описано выше, а также его фармацевтически прием-6 023369 лемую соль применяют для лечения или профилактики психоза, эпилепсии, шизофрении, болезни Альцгеймера, когнитивных расстройств и нарушения памяти, хронической и острой боли, ограниченной функции мозга, вызванной шунтированием или пересадкой, плохого кровоснабжения головного мозга,травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксии, вызванной беременностью, остановки сердца и гипогликемии, ишемии, хореи Гентингтона, бокового амиотрофического склероза (ALS), слабоумия, вызванного СПИДом, травмы глаз, ретинопатии, идиопатического паркинсонизма или паркинсонизма, вызванного лекарственными средствами, мышечных спазмов, конвульсий, мигрени, недержания мочи, желудочно-кишечные рефлюкс расстройства, повреждения печени или печеночной недостаточности, вызванных препаратами или заболеванием, синдрома Мартина-Белл, синдрома Дауна, аутизма, никотиновой зависимости, опиатной зависимости, тревоги, рвоты, дискинезии, пищевых расстройств, в частности булимии или анорексии, и депрессий, особенно для лечения и профилактики острых и/или хронических неврологических расстройств, тревоги, лечения хронической и острой боли, недержания мочи и ожирения. Предпочтительными показаниями являются шизофрения и когнитивные расстройства. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I, как описано выше,а также его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, предпочтительно для лечения и профилактики вышеупомянутых заболеваний. Биологические анализ и данные. Анализ внутриклеточной мобилизации Са 2+. Получили моноклональную клеточную линию HEK-293 стабильно трансфицированную cDNA, кодирующей рецепторы mGlu5a человека; для работы с положительными аллостерическими модуляторами(РАМ) mGlu5, отобрали клеточные линии с низким уровнем экспрессии и низкой конститутивной активностью рецепторов, для того чтобы дифференцировать активность агонистов от активности РАМ. Клетки культивировали согласно стандартным протоколам (Freshney, 2000) в среде Игла, модифицированной по Дульбекко с высоким содержанием глюкозы и добавлением 1 мМ глутамина, 10% (об./об.) инактивированной нагреванием бычьей сыворотки, пенициллин/стрептомицин, 50 мкг/мл гидромицина и 15 мкг/мл бластицидина (все реагенты для культивирования клеток и антибиотики были производства Invitrogen,Basel, Switzerland). Приблизительно за 24 ч перед экспериментом засеяли 5104 клеток/лунка в покрытые поли-Dлизином черные с прозрачным дном 96-луночные планшеты. Клетки нанесли с 2.5 мкМ Fluo-4AM в буфере для нанесения (1HBSS, 20 мМ HEPES) в течение 1 ч при 37 Си промыли 5 раз буфером для нанесения. Клетки перенесли в систему Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, Paris, France), добавили 11 полулогарифмических разведений тестируемых соединений при 37 С и клетки инкубировали в течение 10-30 мин с онлайн записью флуоресценции. После этой преинкубационной стадии к клеткам добавили агонист L-глутамат при концентрации, соответствующей ЕС 20 (обычно около 80 мкМ) с онлайн записью флуоресценции; с целью посчитать дневные изменения в ответной реакции клеток, ЕС 20 глутамата определили непосредственно перед каждым экспериментом посредством записи полной кривой доза-ответ для глутамата. Ответы измеряли как пик увеличения флуоресценции минус базальный уровень (т.е. флуоресценция без добавления L-глутамата), нормализованный по максимальному стимулирующему эффекту, полученному с насыщающими концентрациями L-глутамата. Графики строили в процентах от максимальной стимуляции с использованием XLfit, программы, строящей кривые, которая итеративно наносит точки данных с использованием алгоритма Левенберга-Марквардта. Использованным уравнением одноточечного конкурентного анализа являлось у=А+B-A)/(1+x/C)D, где у представляет собой % максимального стимулированного эффекта, А представляет собой минимум у, В представляет собой максимум у, С представляет собой ЕС 50, х представляет собой log10 концентрации конкурирующего соединения и D представляет собой наклон кривой (коэффициент Хилла). Из этих кривых были рассчитаны ЕС 50 (концентрация, при которой достигалась половина максимальной стимуляции), коэффициент Хилла, а также максимальный ответ в % от максимального эффекта стимуляции, полученного посредством насыщающих концентраций L-глутамата. Положительные сигналы, полученные в течение преинкубации с РАМ тестовыми соединениями(т.е. до внесения ЕС 20 концентрации L-глутамата), были индикативными для агонистической активности,отсутствие таких сигналов демонстрировало отсутствие агонистической активности. Снижение сигнала,наблюдаемое после внесения ЕС 20 концентрации L-глутамата, было индикативным для ингибиторной активности тестового соединения. В таблице, приведенной ниже, показаны полученные соединения 1-68 с соответствующими результатами тестирования 1-68 (ЕС 50 в нМ). Список примеров. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако, введение также может быть осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в виде растворов для инъекций. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть переработаны с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. могут быть использованы, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.; в зависимости от природы активного вещества никаких носителей, однако, обычно не требуется в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются,например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т. п. Адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., могут быть использованы для водных инъекционных растворов на основе водорастворимых солей соединений формулы (I), но, как правило, не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т. п. Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Как упоминалось ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный эксципиент, также являются объектом настоящего изобретения, так же как и способ получения таких лекарственных средств, который включает приведение одного или более соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, при необходимости, одного или более других терапевтически ценных веществ в галенову лекарственную форму вместе с одним или более терапевтически инертным носителем. Как также упоминалось ранее, применение соединений формулы (I) для получения лекарственных средств для профилактики и/или лечения указанных выше заболеваний также является объектом настоящего изобретения. Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, должна соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В общем, эффективное дозирование для перорального или парентерального введения находится в интервале 0,01-20 мг/кг/день, дозировка 0,1-10 мг/кг/день является предпочтительной для всех описанных показаний. Суточная доза для взрослого человека весом 70 кг соответственно находится в интервале 0,7-1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день. Получение фармацевтических композиций, содержащих соединения по изобретению. Пример А. Таблетки следующего состава были получены обычным способом 5-Бромпиколиновую кислоту (200 мг, 0.99 ммоль) растворили в диоксане (2 мл) и добавили основание Хунига (520 мкл, 2.97 ммоль, 3 экв.), TBTU (350 мг, 1.09 ммоль, 1.1 экв.) и трет-бутиламин (124 мкл,1.19 ммоль, 1.2 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпарили и экстрагировали насыщенным NaHCO3 раствором и дважды небольшим объемом дихлорметана. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии немедленной загрузкой дихлорметановых слоев на колонку с силикагелем и элюцией градиентом этилацетат/гептан от 0:100 до 50:50. Требуемый 5-бромопиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид (235 мг, 92% выход) получили в виде бесцветного масла, MS: m/e=257.0/259.0 (М+Н+). Стадия 2. 5-Фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид триэтиламин (272 мг, 374 мкл, 2.68 ммоль, 3 экв.), трифенилфосфин (7 мг, 26.8 мкмоль, 0.03 экв.) и йодид меди(I) (5 мг, 26.8 мкмоль, 0.03 экв.), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 70 С. Реакционную смесь охладили, экстрагировали насыщенным раствором NaHCO3 и дважды небольшим объемом дихлорметана. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии немедленной загрузкой дихлорметановых слоев на колонку с силикагелем и элюцией градиентом этилацетат/гептан от 0:100 до 100:0. Требуемый 5-фенилэтинил-пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид (174 мг, 70 % выход) получили в виде светло-желтого осадка, MS: m/e=279.1 (М+Н+). Пример 2. 5-Фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид(74 мг, 266 мкмоль) 5-фенилэтинил-пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламида (пример 1,стадия 2) растворили в ДМФ (1 мл) и охладили до 0-5 С. Добавили NaH (55%) (14 мг, 319 мкмоль, 1.2 экв.), и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0-5 С. Добавили йодометан (22 мкл, 346 мкмоль, 1.3 экв.), и смесь затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпарили, обработали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали дважды небольшим объемомCH2Cl2. Органические слои сразу загрузили на колонку с силикагелем и неочищенный материал очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (20 г, градиент этилацетат/гептан, от 0:100 до 100:0). Требуемый 5-фенилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид (48 мг, 62% выход) получили в виде светло-желтого осадка, MS: m/e=293.0 (М+Н+). Пример 3. 5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид 5-Триметилсиланилэтинилпиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилметиламид (пример 3, стадия 2) (60 мг, 0.2 ммоль) растворили в ДМФ (1 мл). Добавили 1-фтор-3-йодобензол (74 мг, 0.33 ммоль, 1.6 экв.), Et3N (87 мкл, 0.62 ммоль, 3 экв.), бис-(трифенилфосфин)-палладия(II)дихлорид (7 мг, 10.4 мкмоль,0.05 экв.) и йодид меди (I) (0.4 мг, 2 мкмоль, 0.01 экв.) в атмосфере азота и смесь нагрели до 70 С. По каплям добавили TBAF 1M в ТГФ (230 мкл, 0.23 ммоль, 1.1 экв.) в течение 20 мин при 70 С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 70 С и выпарили в присутствии сорбента Isolute досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагелевой колонке 20 г,элюируя смесью гептан/этилацетат 100:0-70:30. Требуемый 5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2 карбоновой кислоты трет-бутилметиламид (64 мг, 99% выход) получили в виде бесцветного масла, MS: 5-Бромопиримидин-2-карбоновую кислоту (1 г, 4.93 ммоль) суспендировали в дихлорметане (10 мл) и ДМФ (20 мкл). По каплям добавили оксалил хлорид (520 мкл, 5.91 ммоль, 1.2 экв.) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охладили до 0-5 С и по каплям добавили пиридин (480 мкл, 5.91 ммоль, 1.2 экв.) и трет-бутиламин (621 мкл, 5.91 ммоль, 1.2 экв.) при 0-5 С.Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором NaHCO3 и дихлорметаном. Органические слои экстрагировали водой и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и выпарили досуха. Требуемый 5-бромопиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид (960 мг, 76 % выход) получили в виде светло-желтого осадка, MS: m/e=258.0/259.9 (М+Н+). Стадия 2. 5-Йодпиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид 5-Бромопиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид (пример 9, стадия 1) (950 мг, 3.68 ммоль) растворили в диоксане (10 мл). Добавили (2.2 г, 14.7 ммоль, 4 экв.), йодид меди (I) (66 мг, 0.74 ммоль, 0.2 экв.) и транс-N,N-диметилциклогексан-1,2-диамин (CAS 67579-81-1) (105 мг, 0.74 ммоль, 0.2 экв.), и смесь перемешивали в течение 16 ч при 100 С. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором NaHCO3 и дважды этилацетатом. Органические слои экстрагировали солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и выпарили досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью флешхроматографии на силикагелевой колонке 20 г, элюируя смесью гептан/этилацетат 100:0-0:100. Требуемый 5-йодпиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид (870 мг, 78 % выход) получили в виде желтого осадка, MS: m/e=306.0 (М+Н+). Стадия 3. 5-(4-Фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновой кислоты трет-бутиламид- 20023369 Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, MS: m/e=239.8 (М-Н+),с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из 5-бромопиридин-2 карбоновой кислоты метилового эфира и 1-этинил-3-фторбензола с последующей сапонификацией LiOH. Стадия 2. 5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты циклобутиламид Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла, MS: m/e=309.1 (М+Н+),с использованием способа, аналогичного описанному в примере 2, из 5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2 карбоновой кислоты циклобутиламида (пример 25, стадия 2) и йодометана. Пример 26. 5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты оксетан-3-иламид 1-(5-Бромопиридин-2-карбонил)пиперидин-4-он (пример 37, стадия 1) (135 мг, 0.48 ммоль) растворили в ТГФ (3 мл) и смесь охладили до 0-5 С. По каплям добавили 3 М метилмагния бромид (190 мкл,0.57 ммоль, 1.2 экв.) при 0-5 С, и смесь перемешивали в течение 2 ч при 0-5 С. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором NH4Cl и дважды этилацетатом. Органические слои экстрагировали водой и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и выпарили досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагелевой колонке 20 г, элюируя смесью гептан/этилацетат 100:0-0:100. Требуемый (5-бромопиридин-2-ил)-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)метанон (35 мг, 25% выход) получили в виде бесцветного масла, MS: m/e=299.2/301.1 (М+Н+). Стадия 3. [5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)метанон(0.88 мл, 9.39 ммоль, 3.3 экв.) нагревали при 80 Св течение 10 мин и затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Уксусный ангидрид выпарили под вакуумом. Получившийся осадок тритурировали с гексаном с получением 3-бромофуро[3,4-b]пиридин-5,7-диона (510 мг, 79%) в виде серо-белого осадка. Стадия 2. 5-Бромопиридин-2,3-дикарбоновой кислоты 2-изопропиловый эфир