Активаторы растворимой гуанилатциклазы

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 23254

Опубликовано: 31.05.2016

Авторы: Го Цзянь, Чан Цзиан, Рагхаван Субхарекха, Уайтхед Алан, Ли Хун, Броканьер Линда Л., Орноски Ольга А., Росоэр Кит, Хань Сяоцин, Уодделл Шерман Т., Стелмак Джон Е., Парми Эмма Р., Грепер Джонатан А., Ляо Сибинь, Смит Камерон Дж., Гарфанкл Джои, Чэнь И-Хэн, Мяо Шоуву

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение, имеющее структурную формулу I

или его фармацевтически приемлемая соль,

где Рисунок 2 представляет собой гетероарил, выбранный из

где * указывает присоединение к пиримидинильному кольцу и ** указывает присоединение к -CH₂-R² структурной формулы I;

когда Рисунок 4 представляет собой

каждый X¹, X² и X³ независимо представляет собой CH и каждый X⁴представляет собой N или CH,

или когда Рисунок 6 представляет

X¹, X² и X³ независимо представляют собой CH и X⁴ представляет собой N или CH или X¹, X³, X⁴ независимо представляют собой CH и X² представляет собой N;

каждый R^x и R^y независимо представляет собой Н или -C₁-C₆алкил;

каждый R¹ независимо представляет собой -H, галоген, OR, -C₁-C₆ алкил, -C_3-10 циклоалкил или -CN, при этом указанный циклоалкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -C₁-C₆алкила, -OR, -CN и -CF₃;

R² представляет собой -(CR^d₂)_tOR, -(CR^d₂)_tCF₃, -(CR^d₂)_tC_3-10циклоалкил, -(CR^d₂)_t-арил, где арил представляет собой моноциклическое кольцо, при этом указанный циклоалкил или арил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -C₁-C₆ алкила, -CF₃, -CN или -OR;

R³ представляет собой -(CR^d₂)_t-арил, где арил представляет собой моноциклическое кольцо, -(CR^d₂)t-гетероарил, где гетероарил представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома N, О или S, -(CR^d₂)_tCN, -(CR^d₂)_t-C(O)NR^aR^b, -(CR^d₂)_t-C(S)NR^aR^b, -(CR^d₂)_t-C(O)OR^a, -(CR^d₂)_t-NR^aC(O)OR^a, -(CR^d₂)_t-NR^aR^b, при этом указанный арил или гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из R⁵;

R⁴ представляет собой -C₁-C₆алкил или C_3-10циклоалкил;

каждый R⁵ независимо представляет собой галоген, OR, CN, -(CR^d₂)_tCF₃, S(O)_pR^c, -(CR^d₂)_tC_3-10циклоалкил или -C₁-C₆ алкил, при этом указанные алкил и циклоалкил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из галогена или OR;

каждый R⁶ независимо представляет собой галоген, -C₁-C₆алкил, OR, CN, CF₃, моноциклический арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома N, О или S, где указанный алкил, арил или гетероарил необязательно замещен галогеном, C₁-C₆алкилом или CF₃;

каждый R независимо представляет собой -H, -C₁-C₆ алкил, -CF₃ или моноциклический арил;

каждый R^a и R^b независимо представляет собой -H, -C₁-C₆алкил, моноциклический арил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома N, О или S, 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома N, О или S, или -(CH₂)_0-3-C_3-10циклоалкил, где указанные алкил, гетероарил, гетероциклил и циклоалкил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из R⁶;

необязательно, когда R^a и R^b представляют собой -C₁-C₆алкил и присоединены к одному и тому же атому азота, R^a и R^bмогут циклизоваться с образованием C₃-C₆ циклоалкильного кольца;

каждый R^c независимо представляет собой -C₁-C₆ алкил, -CF₃или моноциклический арил;

каждый R^d независимо представляет собой H, галоген, -CF₃или -C₁-C₆алкил;

m представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3;

р представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 или 2; и

t представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4.

2. Соединение по п.1, где Рисунок 8

представляет собой гетероарил, выбранный из

когда Рисунок 10 представляет собой

каждый X¹, X² и X³ независимо представляет собой CH и каждый X⁴представляет собой N или CH,

или когда Рисунок 12 представляет

X¹, X² и X³независимо представляют собой CH и X⁴ представляет собой N или CH или X¹, X³, X⁴ независимо представляют собой CH и X²представляет собой N;

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где R³ представляет собой моноциклический арил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома N, О или S, CN, -C(O)NR^aR^b или -C(O)OR^a, при этом указанный арил или гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, OR, CN, S(O)_pR^c или -C₁-C₆ алкила, при этом указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена или OR; или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой -C₁-C₆алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, имеющее структурную формулу II

или его фармацевтически приемлемая соль,

где Рисунок 15 представляет собой гетероарил, выбранный из

где * указывает присоединение к пиримидинильному кольцу и ** указывает присоединение к -CH₂-R² структурной формулы II;

X⁴ представляет собой CH или N;

каждый R независимо представляет собой -H, -C₁-C₆алкил, -CF₃ или моноциклический арил;

каждый R^a независимо представляет собой -H или -C₁-C₆алкил;

каждый R^b независимо представляет собой -H, -C₁-C₆ алкил или -C_3-10 циклоалкил, где указанные алкил и циклоалкил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из R⁶;

каждый R^c независимо представляет собой -C₁-C₆ алкил, -CF₃или моноциклический арил;

каждый R^d независимо представляет собой H, галоген, -CF₃или -C₁-C₆ алкил;

каждый R¹ независимо представляет собой -H, CN, галоген или -C₁-C₆ алкил, при этом указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -C₁-C₆ алкила и -CF₃;

R² представляет собой -(CR^d₂)_tCF₃, -(CR^d₂)_t-C_3-10циклоалкил или -(CR^d₂)_t-арил, где арил представляет собой моноциклический арил, при этом указанные циклоалкил и арил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -C₁-C₆ алкила и -CF₃;

R³ представляет собой моноциклический арил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома N, О или S, CN, -C(O)NR^aR^b, -C(O)OR^a или -OR^a, при этом указанный арил или гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из R⁵;

каждый R⁵ независимо представляет собой галоген, OR, CN, S(O)_pR^c или -C₁-C₆алкил, при этом указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена или OR;

каждый R⁶ независимо представляет собой галоген, -C₁-C₆алкил, OR, CN, CF₃, моноциклический арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома N, О или S, где указанные алкил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, C₁-C₆алкилом или CF₃;

m представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3;

p представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 или 2; и

t представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4.

6. Соединение по п.1, имеющее структурную формулу III

или его фармацевтически приемлемая соль,

где X⁴ представляет собой CH или N;

каждый R независимо представляет собой -H, -C₁-C₆ алкил, -CF₃ или моноциклический арил;

каждый R^a независимо представляет собой -H или -C₁-C₆алкил;

каждый R^b независимо представляет собой -H, -C₁-C₆ алкил, -C_3-10 циклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома N, О или S, где указанные алкил, циклоалкил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из R⁶;

каждый R^c независимо представляет собой -C₁-C₆ алкил, -CF₃или моноциклический арил;

каждый R^d независимо представляет собой H, галоген, -CF₃или -C₁-C₆алкил;

каждый R¹ независимо представляет собой -H, OR, CN, галоген или -C₁-C₆ алкил, при этом указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -C₁-C₆ алкила и -CF₃;

R² представляет собой -(CR^d₂)_tCF₃, -(CR^d₂)_t-C_3-10циклоалкил или -(CR^d₂)_t-арил, где арил представляет собой моноциклическое кольцо, при этом указанные циклоалкил и арил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -C₁-С₆ алкила и -CF₃;

R³ представляет собой моноциклический арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома N, О или S, CN, -C(O)NR^aR^b или -C(O)OR^a, при этом указанный арил или гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из R⁵;

R⁴ представляет собой -CH₃ или C_3-10циклоалкил;

каждый R⁵ независимо представляет собой галоген, OR, CN, S(O)_pR^c или -C₁-C₆ алкил, при этом указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -С_3-10циклоалкила или OR;

каждый R⁶ независимо представляет собой галоген, -C₁-C₆алкил, OR, CN, CF₃, моноциклический арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома N, О или S, где указанные алкил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, C₁-C₆ алкилом или CF₃;

m представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3;

p представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 или 2; и

t представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4.

7. Соединение, которое представляет собой:

1) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

2) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

3) 4-амино-2-[5-хлор-3-(2,3,6-трифторбензил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

4) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

5) 4-амино-2-[3-(2-фторбензил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

6) 4-амино-2-[5-хлор-3-(2-фторбензил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

7) 4-амино-2-[5-хлор-3-(2-фторбензил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-3-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

8) 4-амино-2-[5-хлор-3-(2-фторбензил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-4-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

9) 4-амино-2-[5-хлор-3-(2,3-дифторбензил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

10) 4-амино-2-[5-хлор-3-(2,3-дифторбензил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-3-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

11) 4-амино-2-[5-хлор-3-(2,3-дифторбензил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-4-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

12) 4-амино-5-метил-5-фенил-2-[3-(2,3,6-трифторбензил)-1H-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

13) 4-амино-2-[5-хлор-3-(2-фенилэтил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

14) 4-амино-5-метил-5-фенил-2-[3-(3,3,3-трифторпропил)-1H-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

15) 4-амино-2-[5-фтор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

16) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1H-индазол-1-ил]-5-(4-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

17) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

18) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-3-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

19) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-4-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

20) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-(пиразин-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

21) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

22) 4-амино-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

23) 4-амино-5-(2-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

24) 4-амино-5-(3-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

25) 4-амино-5-(4-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

26) 4-амино-2-[5-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

27) 4-амино-2-[5-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-(2-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

28) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-(2-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

29) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-(3-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

30) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-(4-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

31) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-(3,5-дифторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

32) 4-амино-5-(4-хлорфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

33) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-(4-хлорфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

34) 4-амино-5-(4-бромфенил)-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

35) 4-{4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}бензонитрил;

36) 4-амино-5-(4-гидроксифенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

37) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

38) 4-амино-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-(пиридин-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

39) 4-амино-2-[5-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

40) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

41) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-(5-фторпиридин-2-ил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

42) 4-амино-5-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

43) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

44) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-ндазол-1-ил]-5-метил-5-(пиразин-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

45) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

46) 4-амино-2-[5-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

47) 4-амино-2-[5-хлор-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

48) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,5,5,5-гептафторпентил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

49) метил 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат;

50) этил 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат;

51) метил 4-амино-2-[5-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат;

52) метил 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат;

53) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)-1H-тиено[2,3-c]пиразол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

54) 4-амино-5-метил-5-фенил-2-[3-(2,3,6-трифторбензил)-1H-тиено[3,4-c]пиразол-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

55) 4-амино-2-[3-(2,3-дифторбензил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

56) 4-амино-5-метил-5-фенил-2-[3-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

57) 4-амино-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-1-ил]-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

58) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

59) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

60) 4-амино-5-метил-5-фенил-2-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-индазол-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

61) 4-амино-2-[1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

62) 4-амино-2-[1-(этоксиметил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

63) 4-амино-5-метил-2-[1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-1H-индазол-3-ил]-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

64) 4-амино-2-{1-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-1H-индазол-3-ил}-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

65) 4-амино-5-метил-5-фенил-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-индазол-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

66) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

67) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

68) метил 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат;

69) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

70) 4-амино-2-[6-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

71) 4-амино-2-[6-бром-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

72) 4-амино-5-(2-фторфенил)-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

73) 4-амино-2-[6-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-(2-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

74) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-(2-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

75) 4-амино-5-(4-хлорфенил)-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

76) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-(4-хлорфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

77) 4-амино-5-(4-бромфенил)-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

78) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

79) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-(пиридин-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

80) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-(пиридин-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

81) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-(пиримидин-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

82) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

83) 4-амино-2-[6-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

84) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

85) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

86) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

87) 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

88) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

89) 4-амино-2-[5-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-N,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

90) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-N,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

91) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-N-этил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

92) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-N-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил]-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

93) 4-амино-5-метил-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

94) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

95) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-N,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

96) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

97) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

98) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

99) 4-амино-5-метил-5-фенил-2-[3-(2,3,6-трифторбензил)-4,6-дигидро-1H-тиено[3,4-с]пиразол-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

100) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил]-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

101) 4-амино-5-(2-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

102) 4-амино-5-(3-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

103) 4-амино-5-(4-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

104) 4-амино-5-метил-5-фенил-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

105) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

106) 4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

107) 4-амино-5-метил-2-[7-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-b]пиридазин-5-ил]-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

108) 4-амино-5-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

109) 4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

110) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

111) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

112) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

113) 4-амино-2-[3-(2-фторбензил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

114) 4-амино-2-[3-(2-фторбензил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-4-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

115) 4-амино-2-[6-хлор-3-(2-фторбензил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

116) 4-амино-2-[3-(2,3-дифторбензил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

117) 4-амино-2-[3-(2,3-дифторбензил)-6-фторимидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

118) 4-амино-2-[3-(2,3-дифторбензил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

119) 4-амино-2-[3-(2,3-дифторбензил)-6-фторимидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

120) 4-амино-2-[3-(2,3-дифторбензил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(пиразин-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

121) 4-амино-2-[3-(2,3-дифторбензил)-6-фторимидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(пиразин-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

122) 4-амино-5-метил-5-фенил-2-[3-(2,3,6-трифторбензил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

123) 4-амино-2-[6-фтор-3-(2,3,6-трифторбензил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

124) 4-амино-2-[6-хлор-3-(2,3,6-трифторбензил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

125) 4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

126) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

127) 4-амино-5-метил-5-фенил-2-[3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

128) 4-амино-2-[6-фтор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

129) 4-амино-2-[6-хлор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

130) 4-амино-2-[6-хлор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

131) 4-амино-2-[6-хлор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

132) 4-амино-2-[6-хлор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-(5-фторпиридин-2-ил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

133) 4-амино-2-[6-хлор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(пиразин-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

134) 4-амино-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

135) 4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

136) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

137) 4-амино-5-(2-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

138) 4-амино-5-(3-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

139) 4-амино-5-(4-фторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

140) 4-амино-5-(3,5-дифторфенил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

141) 4-амино-5-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метил-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

142) 4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-(2-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

143) 4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-(3-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

144) 4-амино-5-(3,5-дифторфенил)-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

145) 4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

146) 4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

147) этил 4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат;

148) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-(2-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

149) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-(3-фторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

150) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-(3,5-дифторфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

151) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-(4-хлорфенил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

152) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(пиридин-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

153) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-(5-фторпиридин-2-ил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

154) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(пиразин-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

155) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

156) 4-амино-2-[3-(2,3-дифторбензил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

157) этил 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат;

158) этил 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат;

159) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

160) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-N-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

161) 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

162) 4-амино-5-циклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

163) 4-амино-5-циклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил;

164) 4-амино-N-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

165) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-N-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

166) этил (4-амино-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)карбамат;

167) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-(4,5-диметил-1,3-тиазол-2-ил)-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

168) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

169) 4-амино-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

170) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-пиримидин-2-ил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

171) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-[5-оксо-4-(пропан-2-ил)-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

172) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-[4-(пропан-2-ил)-5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

173) 4-амино-5-(1-этил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

174) 4-амино-5-[(циклопропилметил)амино]-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

175) {4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}ацетонитрил;

176) 4-амино-2-(6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-N-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

177) 4-амино-2-(6-циано-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-N-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

178) 4-амино-N-циклопропил-2-(6-метокси-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

179) 4-амино-N-циклопропил-5-метил-2-(6-метил-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

180) 4-амино-5-[1-(циклопропилметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-5-метил-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

181) 4-амино-N-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

182) 4-амино-5-метил-6-оксо-N-(пиридин-3-ил)-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

183) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-N-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

184) 4-амино-N-циклопропил-5-метил-2-[6-метил-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

185) 4-амино-N-циклопропил-2-[6-метокси-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

186) 5-метил-4-(метиламино)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

187) N-циклопропил-5-метил-4-(метиламино)-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

188) 2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-4-(метиламино)-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

189) 5-метил-4-(метиламино)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

192) 4-амино-2-[6-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

193) 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

194) 4-амино-N-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

195) 4-амино-N-циклопропил-2-[6-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

196) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-N-циклобутил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

197) 4-амино-5-метил-N-(1-метилэтил)-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

198) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

199) 4-амино-5-метил-5-[4-(1-метилэтил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

200) 4-амино-N-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-{l-[2-(трифторметокси)этил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил}-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

201) 4,5-диамино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

202) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-[(циклопропилметил)амино]-5-метил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

203) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

204) 4-амино-5-метил-5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

205) 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карботиоамид;

206) 4-амино-5-(4,5-диметил-1,3-тиазол-2-ил)-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

207) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-[3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

208) 2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-N-циклопропилацетамид;

209) 4-амино-5-метил-6-оксо-N-пиридин-2-ил-2-{1-[2-(трифторметокси)этил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил}-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

210) 4-амино-5-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-6-оксо-2-(1-[2-(трифторметокси)этил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил}-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

211) 4-амино-5-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

212) 4-амино-5-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

213) 4-амино-5-метил-5-[5-(1-метилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

214) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

215) 4-амино-5-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-оксо-2-{1-[2-(трифторметокси)этил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил}-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

216) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-[5-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

217) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

218) 4-амино-5-метил-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

219) 4-амино-5-этинил-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

220) 4-амино-2-[6-метокси-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

221) 4-амино-2-[6-циано-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-N-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

222) 4-амино-N-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

223) 4-амино-N-циклопропил-2-[6-циклопропил-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

224) 4-амино-N-циклопропил-2-[6-циклопропил-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

225) 4-амино-5-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

226) 4-амино-5-метил-6-оксо-N-пиридин-2-ил-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

227) 4-амино-5-метил-6-оксо-N-пиридин-3-ил-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

228) 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

229) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

230) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-N-оксетан-3-ил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

231) 4-амино-5-метил-N-оксетан-3-ил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

232) 4-амино-5-метил-5-пиридин-2-ил-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

233) 4-амино-5-метил-6-оксо-N-пиридин-3-ил-2-{1-[2-(трифторметокси)этил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил}-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

234) 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-N-пиридин-3-ил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

235) 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-N-(тетрагидрофуран-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

236) 4-амино-5-метил-5-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

237) 4-амино-N-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4-тетрафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

238) 4-амино-N-циклопропил-2-[1-(3,3-дифторпропил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

239) 4-амино-5-метил-2-[6-метил-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6-оксо-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

240) 4-амино-N-циклопропил-2-[1-(3,3-дифторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

241) 4-амино-5-этил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

242) 4-амино-N,5-дициклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

243) 4-амино-5-циклопентил-N-циклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

244) 4-амино-5-(1-метилэтил)-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

245) 4-амино-N,5-дициклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

246) 4-амино-N,5-дициклопропил-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

247) 4-амино-5-циклопропил-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

248) 4-амино-2-[6-фтор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5-метил-5-[3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

249) 4-амино-2-[6-хлор-3-(4,4,4-трифторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

250) 4-амино-2-[6-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-H-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

251) 4-амино-H-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[7-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-b]пиридазин-5-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

252) 4-амино-H-циклопропил-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

253) 4-амино-2-[6-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-ил]-5-метил-6-оксо-H-пиридин-3-ил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

254) 4-амино-5-метил-6-оксо-2-[7-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-b]пиридазин-5-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

255) 4-амино-5-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-2-[7-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-b]пиридазин-5-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

256) 4-амино-H-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[7-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,5-b]пиридазин-5-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

257) 2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-N-циклопропил-5-метил-4-(метиламино)-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

258) 2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-N,5-диметил-4-(метиламино)-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

259) N,5-диметил-4-(метиламино)-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

260) N-циклопропил-5-метил-4-(метиламино)-6-оксо-2-[7-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)имидазо[1,5-b]пиридазин-5-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

261) 5-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-4-(метиламино)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

262) N,5-дициклопропил-4-(метиламино)-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

263) N-циклопропил-5-метил-4-(метиламино)-6-оксо-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

264) N-циклопропил-5-метил-4-(метиламино)-6-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

265) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-N,N,5-триметил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

266) 4-амино-N-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-1-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

267) 4-амино-2-[5-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-N-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

268) 4-амино-2-[5-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-N-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;

269) 4-амино-2-[5-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.7, которое представляет собой:

2) 4-амино-2-[5-хлор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

26) 4-амино-2-[5-фтор-3-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-1-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

58) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

70) 4-амино-2-[6-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-5-фенил-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он;

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.7, которое представляет собой:

159) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-D]пиримидин-5-карбоксамид;

160) 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-N-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-D]пиримидин-5-карбоксамид;

162) 4-амино-5-циклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-D]пиримидин-5-карбоксамид;

168) 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-D]пиримидин-6-он;

169) 4-амино-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-D]пиримидин-6-он;

173) 4-амино-5-(1-этил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-D]пиримидин-6-он;

181) 4-амино-N-циклопропил-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-D]пиримидин-5-карбоксамид;

182) 4-амино-5-метил-6-оксо-N-(пиридин-3-ил)-2-[1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-D]пиримидин-5-карбоксамид;

184) 4-амино-N-циклопропил-5-метил-2-[6-метил-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-D]пиримидин-5-карбоксамид;

185. 4-амино-N-циклопропил-2-[6-метокси-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-D]пиримидин-5-карбоксамид;

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Способ активации растворимой гуанилатциклазы, включающий стадию введения эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

11. Способ лечения одного или нескольких состояний, выбранных из сердечно-сосудистого заболевания, эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, стенокардии, тромбозов, рестеноза, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, сердечной недостаточности, легочной гипертонии, эректильной дисфункции, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, диабета или цирроза печени у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, полезного для лечения или профилактики одного или нескольких состояний, выбранных из сердечно-сосудистого заболевания, эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии, стенокардии, тромбозов, рестеноза, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, сердечной недостаточности, легочной гипертонии, эректильной дисфункции, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, диабета или цирроза печени.

14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид

или его стереоизомер.

15. Соединение по п.14, которое представляет собой 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид

или его стереоизомер.

16. Способ лечения одного или нескольких состояний, выбранных из сердечно-сосудистого заболевания, эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, стенокардии, тромбозов, рестеноза, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, легочной гипертонии, эректильной дисфункции, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, диабета или цирроза печени у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.14 или его фармацевтически приемлемой соли.

17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.14 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

18. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-N-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид

или его стереоизомер.

19. Соединение по п.18, которое представляет собой 4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-N-циклопропил-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид

или его стереоизомер.

20. Способ лечения одного или нескольких состояний, выбранных из сердечно-сосудистого заболевания, эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, стенокардии, тромбозов, рестеноза, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, легочной гипертонии, эректильной дисфункции, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, диабета или цирроза печени у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.18 или его фармацевтически приемлемой соли.

21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.18 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

22. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 4-амино-5-циклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид

или его стереоизомер.

23. Соединение по п.22, которое представляет собой 4-амино-5-циклопропил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид

или его стереоизомер.

24. Способ лечения одного или нескольких состояний, выбранных из сердечно-сосудистого заболевания, эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, стенокардии, тромбозов, рестеноза, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, легочной гипертонии, эректильной дисфункции, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, диабета или цирроза печени у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.22 или его фармацевтически приемлемой соли.

25. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.22 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

26. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он

или его стереоизомер.

27. Соединение по п.26, которое представляет собой 4-амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он

или его стереоизомер.

28. Способ лечения одного или нескольких состояний, выбранных из сердечно-сосудистого заболевания, эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, стенокардии, тромбозов, рестеноза, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, легочной гипертонии, эректильной дисфункции, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, диабета или цирроза печени у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.26 или его фармацевтически приемлемой соли.

29. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.26 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

30. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 4-амино-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он

или его стереоизомер.

31. Соединение по п.30, которое представляет собой 4-амино-5-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он

или его стереоизомер.

32. Способ лечения одного или нескольких состояний, выбранных из сердечно-сосудистого заболевания, эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, стенокардии, тромбозов, рестеноза, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, легочной гипертонии, эректильной дисфункции, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, диабета или цирроза печени у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.30 или его фармацевтически приемлемой соли.

33. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.30 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

34. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 4-амино-5-(1-этил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он

или его стереоизомер.

35. Соединение по п.34, которое представляет собой 4-амино-5-(1-этил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5,7-дигидро-6H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он

или его стереоизомер.

36. Способ лечения одного или нескольких состояний, выбранных из сердечно-сосудистого заболевания, эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, стенокардии, тромбозов, рестеноза, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, легочной гипертонии, эректильной дисфункции, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, диабета или цирроза печени у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.34 или его фармацевтически приемлемой соли.

37. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.34 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Текст

Смотреть все

В изобретении представлены соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, способные к модуляции продукции циклического гуанозинмонофосфата ("cGMP") в организме и, как правило, подходящие для профилактики и лечения заболеваний, связанных с нарушением баланса cGMP. Кроме того, изобретение относится к способам получения соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей,к их применению в лечении и профилактике указанных выше заболеваний и для получения предназначенных для этого фармацевтических средств, к фармацевтическим препаратам, которые включают соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ШАРП ЭНД ДОМЭ КОРП. Предпосылки создания изобретения Циклический GMP (cGMP) является важным внутриклеточным мессенджером, который активирует множество различных эффектов через модуляцию cGMP-зависимых протеинкиназ, фосфодиэстераз и ионных каналов. В качестве примеров можно привести релаксацию гладких мышц, ингибирование активации тромбоцитов и ингибирование пролиферации клеток гладких мышц и адгезии лейкоцитов. cGMP продуцируется имеющими форму частиц и растворимыми гуанилатциклазами как ответ на различные внеклеточные и внутриклеточные стимулы. В случае гуанилатциклаз в форме частиц стимуляция, по существу, осуществляется пептидными мессенджерами, такими как атриальный натрийуретический пептид или церебральный натрийуретический пептид. Растворимые гуанилатциклазы ("sGC"), которые представляют собой цитозольные гетеродимерные гемм-протеины, наоборот, по существу, регулируются семейством низкомолекулярных факторов, которые образуются ферментативно. Наиболее важным стимулятором является оксид азота ("NO") или близкородственные виды. Функция других факторов, таких как оксид углерода или гидроксильный радикал, в основном остается неясной. В качестве механизма активации посредством NO предполагается связывание NO с гемом с образованием пента-координатного гем-нитрозильного комплекса. Связанное с этим высвобождение гистидина, который связан в базальном состоянии с железом, преобразовывает фермент в активную конформацию. Активные растворимые гуанилатциклазы состоят, каждая, из -субъединицы и -субъединицы. Были описаны некоторые подтипы субъединиц, которые отличаются друг от друга последовательностью,тканеспецифической дистрибуцией и экспрессией на различных стадиях развития. Подтипы 1 и 1 главным образом экспрессируются в головном мозге и легких, тогда как 2 обнаружен, в частности, в печени и почках. Было показано, что подтип 2 присутствует в головном мозге плода человека. Субъединицы,обозначаемые как 3 и 3, были выделены из человеческого головного мозга и являются гомологичными 1- и 1-субъединицам. Осуществляемые в последнее время работы показывают 21-субъединицу, которая содержит вставку в каталитическом домене. Все субъединицы демонстрируют высокие гомологии в области каталитического домена. Ферменты предположительно содержат один гем на гетеродимер, который связан через 1-Cys-78 и/или 1-His-105 и является частью регуляторного центра. В патологических состояниях образование гуанилат-циклаза-активирующих факторов может быть уменьшено, или их расщепление может промотироваться за счет большего присутствия свободных радикалов. В результате, снижение активации sGC приводит через ослабление соответствующего cGMPопосредованного клеточного ответа, например, к повышению кровяного давления, к активации тромбоцитов или к повышенной клеточной пролиферации и клеточной адгезии. Как следствие, происходит образование эндотелиальной дисфункции, атеросклероза, гипертензии, стабильной или нестабильной стенокардии, тромбозов, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения или эректильной дисфункции. Фармакологическая стимуляция sGC дает возжность нормализовать продукцию cGMP и делает, таким образом, возможным лечение и/или профилактику таких расстройств. Для фармакологической стимуляции sGC использовались соединения, активность которых основана на промежуточном высвобождении NO, например органические нитраты. Недостатком такого лечения является развитие толерантности и снижение активности, и вследствие этого необходимость введения более высоких доз. Различные sGC стимуляторы, которые действуют не через высвобождение NO, были описаны Vesely в ряде публикаций. Однако соединения, большинство из которых представляют собой гормоны, растительные гормоны, витамины или природные соединения, такие как, например, яды рептилий, преимущественно оказывают лишь очень слабое действие на образование cGMP в клеточных лизатах; D.L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest., vol. 15, 1985, p. 258; D.L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm., vol. 88, 1979,p.1244. Стимуляция свободной от гема гуанилатциклазы посредством протопорфирина IX была продемонстрирована Ignarro et al., Adv. Pharmacol., vol. 26, 1994, p. 35. В ссылочном документе Pettibone et al.,Eur. J. Pharmacol., vol. 116, 1985 p. 307 описано гипотензивное действие гексафторфосфата дифенилйодиния, которое относят за счет стимуляци sGC. В соответствии с Yu et al., Brit. J. Pharmacol, vol. 114,1995, p.1587, изоликвиритигенин, который обладает релаксирующим действием на отделенные аорты крыс, также активирует sGC. Ko et al., Blood, vol. 84, 1994, p. 4226, Yu et al., Biochem. J. vol. 306, 1995, p. 787 и Wu et al., Brit. J. Pharmacol, vol. 116, 1995, p. 1973 продемонстрировали sGC-стимулирующую активность 1-бензил-3-(5-гидроксиметил-2-фурил)индазола и продемонстрировали антипролиферативное и тромбоцит-ингибирующее действие. Пиразолы и конденсированные пиразолы, которые демонстрируютsGC-стимулирующую активность, описаны в Европейской патентной заявке 908456 и патентной заявке Германии 19744027. Ряд N-ариламидов 2-сульфониламинобензойной кислоты, N-арильная группа которых содержит тио заместитель, был описан в литературе. Эти соединения, в которых N-арильная группа, как правило, содержит в качестве дополнительных заместителей группы, которые легко окисляются, такие как, например, две гидроксигруппы, находящиеся в положении пара относительно друг друга, и которые в этом случае можно рассматривать как гидрохиноновые производные, являются вспомогательными для получения фотографических материалов (см., например, Chemical Abstracts, 119, 105757; 120, 41858; 123,-1 023254 70224 или 126, 257007). Патентная публикация Великобритании 876526 (Chemical Abstracts 56,15432 е) раскрывает N-(5-хлор-2-(4-хлорфенилмеркапто)фенил)амид 3,5-дихлор-2-метилсульфониламинобензойной кислоты, который можно использовать для защиты шерсти от моли. Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают эффектом сильной активации гуанилатциклазы и поэтому являются подходящими для лечения и профилактики расстройств,которые связаны с низким уровнем cGMP. Краткое содержание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, которые активируют растворимую гуанилатциклазу и являются ценными фармацевтически активными соединениями для профилактики и лечения заболеваний, например сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, паралич сердца, легочная гипертензия, стенокардия, диабет, сердечная недостаточность, тромбозы или атеросклероз. Соединения формулы I способны модулировать продукцию циклического гуанозинмонофосфата ("cGMP") в организме и,как правило, являются подходящими для профилактики и лечения заболеваний, которые связаны с нарушенным балансом cGMP. Кроме того, изобретение относится к способам лечения вышеуказанных заболеваний введением соединений формулы (I), к применению соединений формулы (I) для получения лекарственного средства, полезного для профилактики и лечения вышеуказанных заболеваний, и к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения формулы I. Подробное описание изобретения и предпочтительные варианты воплощения Изобретение относится к соединениям формулы I, которые активируют растворимую гуанилатциклазу или их фармацевтически приемлемым солям,где каждый X1, X2 и X3 независимо представляет собой СН и каждый X4 представляет собой N или СН,-2 023254X1, X2 и X3 независимо представляют собой СН и X4 представляет собой N или СН или X1, X3, X4 независимо представляют собой СН и X2 представляет собой N; каждый Rx и Ry независимо представляют собой Н или -C1-C6 алкил; каждый R1 независимо представляет собой -H, галоген, OR, -C1-C6 алкил, -C3-10 циклоалкил или-CN, при этом указанный циклоалкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -C1-C6 алкила, -OR, -CN и -CF3;R2 представляет собой -(CRd2)tOR, -(CRd2)tCF3, -(CRd2)tC3-10 циклоалкил, -(CRd2)t-арил, где арил представляет собой моноциклическое кольцо, при этом указанный циклоалкил или арил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -C1-C6 алкила, -CF3, -CN или -OR;R3 представляет собой -(CRd2)t-арил, где арил представляет собой моноциклическое кольцо,d-(CR 2)t-гетероарил, где гетероарил представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома N, О или S, -(CRd2)tCN, -(CRd2)t-C(O)NRaRb, -(CRd2)t-C(S)NRaRb, -(CRd2)t-C(О)ORa,-(CRd2)t-NRaC(O)ORa, -(CRd2)t-NRaRb, при этом указанный арил или гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из R5;R4 представляет собой -C1-C6 алкил или C3-10 циклоалкил; каждый R5 независимо представляет собой галоген, OR, CN, -(CRd2)tCF3, S(O)pRc,d-(CR 2)tC3-10 циклоалкил или -C1-C6 алкил, при этом указанный алкил и циклоалкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена или OR; каждый R6 независимо представляет собой галоген, -C1-C6 алкил, OR, CN, CF3, моноциклический арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома N, О или S, где указанный алкил,арил или гетероарил необязательно замещен галогеном, C1-C6 алкилом или CF3; каждый R независимо представляет собой -H, -C1-C6 алкил, -CF3 или моноциклический арил; каждый Ra и Rb независимо представляют собой -H, -C1-C6 алкил, моноциклический арил, 5- или 6 членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома N, О или S, 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома N, О или S, или -(СН 2)0-3-C3-10 циклоалкил, где указанные алкил, гетероарил, гетероциклил и циклоалкил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из R6; необязательно, когда Ra и Rb представляют собой -C1-C6 алкил и присоединены к одному и тому же атому азота, Ra и Rb могут циклизоваться с образованием С 3-С 6 циклоалкильного кольца; каждый Rc независимо представляет собой -C1-C6 алкил, -CF3 или моноциклический арил; каждый Rd независимо представляет собой H, галоген, -CF3 или -C1-C6 алкил;m представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3;p представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 или 2; иt представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4. В другом варианте воплощения изобретение направлено на соединение формулы I, где ставляет собой гетероарил, выбранный из каждый X1, X2 и X3 независимо представляет собой СН и каждый X4 представляет собой N или СН,или когдаX1, X2 и X3 независимо представляют собой СН и X4 представляет собой N или СН или X1, X3, X4-3 023254 независимо представляют собой СН и X2 представляет собой N; или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте воплощения изобретение направлено на соединения формулы I, где R3 представляет собой моноциклический арил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома N, О илиS, CN, C(O)NRaRb или -C(O)ORa, при этом указанный арил или гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, OR, CN, S(O)pRc или -C1-C6 алкила, при этом указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена или OR; или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте воплощения формулы I R4 представляет собой -C1-C6 алкил или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте воплощения изобретение направлено на соединения формулы I, имеющие структурную формулу II или их фармацевтически приемлемые соли,гдеX4 представляет собой СН или N; каждый R независимо представляет собой -H, -C1-C6 алкил, -CF3 или моноциклический арил; каждый Ra независимо представляет собой -H или -C1-C6 алкил; каждый Rb независимо представляет собой -H, -C1-C6 алкил или -C3-10 циклоалкил, где указанный алкил и циклоалкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из R6; каждый Rc независимо представляет собой -C1-C6 алкил, -CF3 или моноциклический арил; каждый Rd независимо представляет собой H, галоген, -CF3 или -C1-C6 алкил; каждый R1 независимо представляет собой -H, CN, галоген или -C1-C6 алкил, при этом указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -C1-C6 алкила иR2 представляет собой -(CRd2)tCF3, -(CRd2)t-C3-10 циклоалкил или -(CRd2)t-арил, где арил представляет собой моноциклический арил, при этом указанные циклоалкил и арил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -C1-C6 алкила и -CF3;R3 представляет собой моноциклический арил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома N, О или S, CN, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa или -ORa, при этом указанный арил или гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из R5; каждый R5 независимо представляет собой галоген, OR, CN, S(O)pRc или -C1-C6 алкил, при этом указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена или OR; каждый R6 независимо представляет собой галоген, -C1-C6 алкил, OR, CN, CF3, моноциклический арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома N, О или S, где указанные алкил,арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, C1-C6 алкилом или CF3;m представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3; р представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 или 2; иt представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4.-4 023254 В другом варианте воплощения изобретение направлено на соединения формулы I, имеющие структурную формулу III или их фармацевтически приемлемые соли,где X4 представляет собой СН или N; каждый R независимо представляет собой -H, -C1-C6 алкил, -CF3 или моноциклический арил; каждый Ra независимо представляет собой -H или -C1-C6 алкил; каждый Rb независимо представляет собой -H, -C1-C6 алкил, -C3-10 циклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома N, О или S, где указанные алкил, циклоалкил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из R6; каждый Rc независимо представляет собой -C1-C6 алкил, -CF3 или моноциклический арил; каждый Rd независимо представляет собой H, галоген, -CF3 или -C1-C6 алкил; каждый R1 независимо представляет собой -H, OR, CN, галоген или -C1-C6 алкил, при этом указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -C1-C6 алкила и -CF3;R2 представляет собой -(CRd2)tCF3, -(CRd2)t-C3-10 циклоалкил или -(CRd2)t-арил, где арил представляет собой моноциклическое кольцо, при этом указанные циклоалкил и арил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, -C1-С 6 алкила и -CF3;R3 представляет собой моноциклический арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома N, О или S, CN, -C(O)NRaRb или -C(O)ORa, при этом указанный арил или гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из R5;R4 представляет собой -СН 3 или C3-10 циклоалкил; каждый R5 независимо представляет собой галоген, OR, CN, S(O)pRc или -C1-C6 алкил, при этом указанный алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена,-C3-10 циклоалкила или OR; каждый R6 независимо представляет собой галоген, -C1-C6 алкил, OR, CN, CF3, моноциклический арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома N, О или S, где указанные алкил,арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, C1-C6 алкилом или CF3;m представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3;p представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 или 2; иt представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4. В другом варианте воплощения соединения по настоящему изобретению представляют собой

МПК / Метки

МПК: A61K 31/519, A01N 43/90

Метки: активаторы, гуанилатциклазы, растворимой

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-23254-aktivatory-rastvorimojj-guanilatciklazy.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Активаторы растворимой гуанилатциклазы</a>