Пептидные производные и их применение в качестве векторов молекул в форме конъюгатов

ПЕПТИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ВЕКТОРОВ МОЛЕКУЛ В ФОРМЕ КОНЪЮГАТОВ Изобретение относится к пептидным производным (пептидам и псевдопептидам) и их применению в качестве векторов представляющих интерес молекул. Изобретение также относится к конъюгатам, содержащим пептидное производное согласно изобретению, связанное с представляющей интерес молекулой. Пептиды и пролекарственные конъюгаты согласно изобретению используют для векторизации представляющих интерес для фармацевтики или диагностики молекул, таких как, например, терапевические молекулы, агенты для томографии или диагностики или молекулярные зонды, для прохождения через клеточные мембраны и, в частности,для благоприятствования их транспорту через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ВЕКТ-ОРЮС; САНТР НАСЬОНАЛЬ ДЕ ЛЯ РЕШЕРШ СЬЯНТИФИК; ЮНИВЕРСИТЕ Д'ЭКС-МАРСЕЛЬ Изобретение относится к пептидным производным (пептиды и псевдопептиды) и их применению в качестве векторов представляющих интерес молекул. Изобретение относится также к конъюгатам, содержащим пептидное производное согласно изобретению, связанное с представляющей интерес молекулой. Пептиды и пролекарственные конъюгаты согласно изобретению используются для векторизации представляющих фармацевтический или диагностический интерес молекул, таких как, например, терапевтические молекулы, агенты для томографии или диагностики или молекулярные зонды, через клеточные мембраны и, в частности, для благоприятствования их транспорту через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Контекст изобретения Согласно IMS Healch, мировой рынок лекарственных средств, предназначенных для лечения патологий центральной нервной системы (ЦНС, головной мозг и спинной мозг), в 2007 г. составил 70 млрд долларов, часть продуктов которого, происходящая из технологий доставки лекарственного средства,была оценена почти в 9 млрд долларов (Jain, 2008, Jain PharmaBiotech Report, Drug Delivery in CNS disorders). Таким образом, на сегодняшний день ЦНС входит в 3 наиболее важных терапевтических сектора вместе с сердечно-сосудистыми заболеваниями и онкологией. Даже если количество людей, страдающих нарушениями и патологиями ЦНС, во всем мире является более значительным, чем количество людей,пораженных сердечно-сосудистыми или раковыми заболеваниями, в отношении неврологии рынок сбыта остается недоиспользованным. Это объясняется тем фактом, что 98% потенциальных лекарственных средств, предназначенных для лечения патологий ЦНС, не проходит через гематоэнцефалический барьер, или ГЭБ (Pardridge, 2003, Mol. Interv., 3, 90-105). В самом деле, головной мозг защищен от потенциально токсичных веществ за счет наличия двух основных систем физиологических барьеров: ГЭБ и кровеносно-жидкостной спинномозговой барьер(BS-LCR). ГЭБ рассматривают как основной путь улавливания плазматических лигандов. Его наружная поверхность примерно в 5000 раз больше наружной поверхности BS-LCR. Общая длина конститутивных кровеносных сосудов ГЭБ составляет около 600 км. Каждый см 3 коры головного мозга содержит эквивалент 1 км кровеносных сосудов. Общую поверхность ГЭБ оценивают в 20 м 2 (De Boer и др., Clin. Pharmacokinet., 46(7), 553-576 (2007. Таким образом, церебральный эндотелий, который образует ГЭБ,представляет собой главное препятствие для использования потенциальных лекарственных средств против многочисленных нарушений ЦНС, однако также представляет собой значительную поверхность потенциального обмена между кровью и нервной тканью. Как правило, одни лишь некоторые маленькие липофильные молекулы массой 450-600 Да могут проходить через ГЭБ (или только 2% лекарственных средств-"кандидатов"), т.е. проходить с кровью вплоть до головного мозга. Молекулярная масса и размер многочисленных лекарственных средств"кандидатов", которые показывают многообещающие результаты при исследованиях на животных в случае лечения нарушений ЦНС, являются значительно более крупными. Так, большинство молекул, таких как терапевтические пептиды или белки, как правило, исключается в отношении прохождения/транспорта с кровью вплоть до головного мозга за счет слабой проницаемости эндотелиальных клеток капилляров головного мозга (brain capillary endothelial cells and BCECs) для этих лекарственных средств-"кандидатов". Организованные в сосуды ВСЕС окружены базальной мембраной, основаниями из астроцитов, перицитов и микроглиальных и нейронных клеток. Тесная ассоциация эндотелиальных клеток с астроцитарными основаниями является ответственной за развитие и сохранение свойств проницаемости ГЭБ для большинства молекул, обеспечивая, таким образом, строгий и эффективный контроль за молекулярными обменами между кровью и головным мозгом, чтобы поддерживать церебральный гомеостаз. ВСЕС тесно связаны частыми местами соединения по сравнению с другими эндотелиальными клетками других органов, которые перфорированы. Эти частые места соединения, таким образом, препятствуют любому параклеточному транспорту через ГЭБ. ГЭБ рассматривают как главное препятствие, которое нужно преодолеть, при разработке новых терапий, предназначенных для лечения церебральных патологий и, в частности, для использования молекул, способных лечить нарушения ЦНС (Neuwelt и др., Lancet Neurol., 7, 84-96 (2008. Одной из причин, способной объяснить, почему в настоящее время не располагают никаким эффективным лечением в случае основных церебральных патологий (рак головного мозга, болезни Паркинсона и Альцгеймера, нарушения мозгового кровообращения (AVC) и т.д.), является то, что создатели лекарственных средств-"кандидатов", предназначенных для лечения патологий головного мозга, работают при использовании программ поиска (программа в отношении обнаружения лекарственного средства для головного мозга), прилагая мало усилий в отношении проблематики прохождения ГЭБ и предпочтительной специализации ЦНС, и, в частности, головного мозга (программы, нацеленные на лекарственное средство для головного мозга), (Pardridge, Mol. Interv., 3, 90-105 (2003. В самом деле, лекарственное средство-"кандидат" должно отвечать некоторым структурным, физико-химическим, фармакокинетическим и фармакологическим правилам, чтобы иметь все шансы стать лекарственным средством для лечения патологии или нарушения ЦНС (Pajouhesh и др., NeuroRx, 2(4), 541-553 (2005. В случае разработки лекарственного средства-"кандидата", селективность и специфичность (фармакологическое профилирование) молекулы в отношении ее специализации являются существенными для ее терапевтической ак-1 022976 тивности (эффективности). Биодоступность и потенциальная токсичность (фармацевтическое профилирование) молекулы, в том что касается них, являются решающими для ее становления в качестве лекарственного средства. Иными словами, любая молекула, способная становиться лекарственным средством,предназначенным для лечения патологии или нарушения ЦНС, должна, с одной стороны, проходить через ГЭБ, с другой стороны, сохранять свою биологическую активность и обладать хорошими свойствами в отношении фармакокинетики (PK), адсорбции, метаболизма, распределения и экскреции (ADME) и фармакодинамики (PD) при слабой токсичности (Тох). Таким образом, нахождение гидрофильно/липофильного баланса при разработке является особенно затруднительным для химиков-медиков в этом терапевтическом секторе в отношении ЦНС. Главная проблема при лечении нарушений и патологий ЦНС, следовательно, остается в том, что введенные молекулы не проходят ГЭБ и, следовательно, не могут достигать своей(своих) мишени(мишеней) в ЦНС. Эндотелиальные клетки сосудов и капилляров ЦНС, образующие ГЭБ, создают препятствие молекулам, которые не могут поступать через кровь в нервные ткани. В самом деле, эти эндотелиальные клетки и основания из астроцитов, которые их окружают, образуют физический барьер, связанный, в частности, с существованием частых мест соединения между эндотелиальными клетками, которые ограничивают/препятствуют любому прохождению/транспорту параклеточным путем, и также физиологический барьер, так как эти клетки располагают эффективными системами оттока, которые уменьшают любое(ой) прохождение/транспорт трансклеточным путем. Эти свойства, следовательно, сильно ограничивают прохождение веществ из плазмы крови к церебральному внеклеточному пространству. На деле, некоторые молекулы, которые способны преодолевать ГЭБ, активно удаляются из головного мозга в кровеносную систему за счет резистентных ко многим лекарственным средствам (MDR) транспортных белков. Эти системы оттока за счет активного транспорта (активный транспортный отток,АЕТ) обычно контролируют активный отток маленьких молекул из головного мозга в кровеносную систему. Модельной системой АЕТ на уровне ГЭБ является АТФ-связывающий кассетный (ABC) транспортер, а именно, гликопротеин Р (Р-гликопротеин, Р-gp); однако, на уровне ГЭБ присутствуют другие системы АЕТ, как MDR-ассоциированный белок 1 (MRP1). Р-gp, который, в принципе, локализован на люминальной поверхности эндотелиальных клеток церебральных капилляров, представляет собой существенный элемент в функции физиологического барьера ГЭБ, предотвращающий вхождение в головной мозг большинства ксенобиотиков, однако также лекарственных средств-"кандидатов" и других представляющих терапевтический интерес молекул, которые могут быть активными в случае ЦНС. Одним из приоритетов поиска в отношении обнаружения молекул, предназначенных для лечения,диагностики или томографии церебральных нарушений или патологий, является, следовательно, нахождение средств, позволяющих повышать эффективность прохождения активных веществ через ГЭБ. В этом отношении стратегии по векторизации молекул через ГЭБ, в настоящее время исследуемые и используемые разработчиками лекарственных средств-"кандидатов", чтобы сделать возможным представляющей терапевтический интерес молекуле достижение ЦНС, могут быть разделены в соответствии с тремя основными стратегиями (фиг. 1), (Pardridge, Pharm. Res., 24(9), 1733-1744 (2007); De Boer и др.,Clin. Pharmacokinet., 46(7), 553-576 (2007); De Boier и др., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 47, 327-355(2007); Jones и др., Pharm. Res., 24(9), 1759-1771 (2007. Нейрохирургические подходы Нейрохирургические подходы могут быть осуществлены путем прямой церебральной интравентрикулярной инъекции активного вещества, интрацеребральной инъекции или интратекальной инфузии или путем пертурбации ГЭБ (временный разрыв целостности ГЭБ). Главной проблемой нейрохирургических подходов путем интравентрикулярной инъекции, вне относительных стоимостей нейрохирургического вмешательства, является то, что лекарственное средство не доставляется непосредственно на уровень церебральной паренхимы, а поступает в спинномозговую жидкость. В самом деле, интравентрикулярная инфузия означает введение катетера в желудочки (Aird,Exp. Neurol., 86, 342-358 (1984. Этот очень инвазивный способ не является эффективным для транспорта активных веществ в церебральную паренхиму. В самом деле, объем истечения, начиная со спинномозговой жидкости вплоть до церебральной паренхимы во время доставки лекарственного средства путем интравентрикулярной инфузии, определяется анормально медленной диффузией ее конвекции (ее транспорта), так как головной мозг не обладает внутрипаренхиматозным объемным дебитом. Также в случае интрацеребральной инъекции диффузия активного вещества в головной мозг очень быстро уменьшается, начиная с места инъекции вплоть до места патологического изменения. В самом деле, церебральная концентрация активного вещества уменьшается до 90% на расстоянии 500 мкм от места его введения. Интратекальная инфузия означает введение катетера в головной мозг, связанный с насосом, который доставляет активное вещество с заданным дебитом. По той причине, что головной мозг является единственным органом, который не имеет лимфатической системы, обычно служащей для введения внеклеточных флюидов в общую циркуляцию, распределение активного вещества путем интратекальной инфузии на церебральном уровне является очень медленным. Это уменьшает концентрацию активного вещества в месте патологического изменения. Кроме того, значительными являются риски инфекции в процессе таких нейрохирургических вмешательств, в частности за счет наличия катетера. При этих условиях комфорт пациентов не является оптимальным. Временный разрыв непроницаемости ГЭБ ассоциирован с временным открытием частых мест соединения эндотелиальных клеток церебральных капилляров. Это представляет собой случай вазоактивных веществ, как лейкотриены или брадикинины (Baba и др., J. Cereb. Blood Flow Metab., 11, 638-643 (1991. Эта стратегия также является инвазивной и требует артериального доступа на уровне сонной артерии у субъектов/пациентов, находящихся под действием седативных средств. Главной проблемой, с которой сталкиваются за счет временного разрыва целостности ГЭБ, помимо затрат, относящихся к воздействию радиологии для доступа к сонной артерии, является то, что ГЭБ остается открытым только в течение короткого периода времени, фактически ограничивающего возможность постоянного доступа лекарственного средства. Кроме того, временный разрыв ГЭБ позволяет плазматическим белкам поступать в головной мозг (тогда как эти белки могут быть токсичными для головного мозга) и также может облегчать поступление инфекционных агентов. Этот тип разрыва ГЭБ, следовательно, может приводить к хроническим нейропатологическим пертурбациям и связан со значительными рисками инфекции (Salahuddin и др., Acta Neuropathol., 76/ 1-10 (1988. Фармакологические подходы в отношении векторизации Фармакологические стратегии в отношении транспорта молекул включают трансклеточную диффузию внесенных более липофильных молекул путем добавления липидных групп к активному веществу(Transcellular Lipophilic Diffusion, или TLD), даже использование липосом (Zhou и др., J. Control. Release,19, 459-486 (1992, и транспорт за счет ионной адсорбции через заряженные положительно молекулывекторы или путем катионизации активной молекулы (Adsorptive-Mediated Transport, или АМТ). Добавление липидной группы позволяет осуществляться химической конверсии гидрофильных молекул в более липофильные молекулы, в частности, за счет предшествующих подходов. Однако синтез таких соединений приводит к молекулам, которые выходят за пределы оптимального транспортного порога для прохождения через ГЭБ, в частности в том, что касается молекулярной массы, которая становится выше оптимального предела 450 Да (Pajouhesh и др., NeuroRx, 2(4), 541-553 (2005. По той же самой причине липосомы или даже маленькие везикулы или наночастицы (мицеллы, наносферы, нанокапсулы) обычно являются слишком большими, недостаточно специфичными для ГЭБ и, следовательно,относительно неэффективными для транспорта представляющих терапевтический интерес молекул (или агентов для томографии или диагностики или любой другой молекулы, как молекулярный зонд) через ГЭБ (Levin J. Med. Chem., 23, 682-684 (1980); Schackert и др., Selective Cancer Ther., 5, 73-79 (1989. Таким образом, главные проблемы, встречающиеся в технологиях липидизации (TLD), являются их слабая специфичность в отношении целенаправленности и особым образом прохождения ГЭБ по отношению к другим клеточным мембранам, уменьшение плазматических величин зоны под лекарственной кривой(ASC) и их обычно ограниченное применение для векторизации маленьких молекул. В случае АМТ-подходов, главной встречающейся проблемой является слабая специфичность в отношении целенаправленности и особым образом прохождения ГЭБ по отношению к другим клеточным мембранам. В самом деле, АМТ базируется на катионных молекулах, адсорбирующихся на клетках,мембрана которых заряжена отрицательно, что имеет место в случае большинства клеток. Уменьшение плазматических величин ASC лекарства, их использование, обычно ограниченное в отношении векторизации маленьких молекул, и их цитотоксичность также являются факторами, которые ставят в неблагоприятное положение подход в отношении векторизации через АМТ. Физиологические подходы в отношении векторизации Стратегии, основывающиеся на физиологических подходах в отношении векторизации, состоят в использовании различных природных транспортных механизмов на уровне ГЭБ. Эти активные транспортные механизмы молекул через ГЭБ осуществляются либо через связывание со специфическим субстратом рецептора или путем молекулярного миметизма со специфическим субстратом рецептора (Carrier-Mediated Transport, или СМТ), либо через связывание или гибридизацию со специфически целенаправляющим лигандом рецептора (Receptor-Mediated Transport или RMT). В качестве примера, молекулы, как L-DOPA (болезнь Паркинсона), мелфалан (рак головное мозга),-метил-DOPA (артериальная гипертензия) и габапентин (эпилепсия), попадают в головной мозг посредством СМТ через большой нейтральный аминокислотный транспортер (LAT1) (Pardridga, Mol. Interv., 3,90-105 (2003. Эти молекулы имеют химические структуры, близкие к фенилаланину, одному из природных субстратов LAT1. Однако главными проблемами, встречающимися в случае СМТ-подходов, являются их большая селективность/специфичность в отношении конъюгатов, которые близко имитируют/миметируют субстрат эндогенного рецептора/траспортера, и, следовательно, их использование, которое остается ограниченным в отношении векторизации маленьких молекул. К RMT прибегают в рецепторзависимой транспортной системе. Векторизацию осуществляют через механизмы эндоцитоза путем целенаправленности эндогенных рецепторов/транспортеров, имеющихся на уровне церебральных капилляров. Среди различных человеческих рецепторов ГЭБ, принимающих активное участие в RMT, в частности, принимают во внимание: трансферриновый рецептор (TfR), инсу-3 022976 линовый рецептор (IR), рецепторы липопротеинов низкой плотности (LDL), позволяющие осуществлять транспорт холестерина, в том числе LDL-рецептор (LDLR) и члены семейства родственных рецептору липопротеина низкой плотности белков (LRP), или рецептор инсулиноподобного фактора роста (IGFR),рецептор дифтерийного токсина (DTR) или фактор роста, подобный гепаринсвязывающему эпидермальному фактору роста (НВ-EGF), а также рецепторы-акцепторы (SCAV-R), в том числе рецептор-акцептор класса В типа I (SR-BI). В случае RMT, рецепторы мембраны эндотелиальной клетки ГЭБ связываются с их лигандом, что вызывает эндоцитоз комплекса, образованного рецептором/транспортером и его лигандом в везикуле, которая образуется на поверхности клетки и затем проникает в эндотелиальную клетку ГЭБ. Комплекс лиганд/рецептор может проходить через эндотелиальную клетку (трансцитоз) и, следовательно, проходить, таким образом, через ГЭБ для поступления в нервную ткань. Этот процесс RMT не зависит от размера эндоцитоза. Таким образом, RMT представляет собой механизм, который позволяет осуществлять транспорт, начиная с крови вплоть до головного мозга, молекул, таких как инсулин, железотранспортирующие белки, холестерин, различные пептидные и белковые производные и т.д. Например, трансферрин используют в качестве вектора-лиганда TfR, имеющегося в случае ГЭБ (Jefferies и др.,Nature, 312, 162-163 (1984); Friden и др., Science, 259, 373-377 (1983); Friden, Neurosurgery, 35, 294-298(1994, и транспортируемая молекула (активное вещество) связывается с трансферрином (векторлиганд). Хотя эта стратегия векторизации с помощью макромолекулы позволяет осуществлять увеличение прохождения представляющих интерес молекул через ГЭБ, она обладает некоторыми недостатками. Прежде всего, связывание молекулы с вектором обычно осуществляется методами генетической экспрессии (гибридизация), ограничивающей, таким образом, число транспортируемых молекул только полипептидами или белками. Затем, система связывания молекулы с вектором является довольно сложной,традиционное химическое или биохимическое связывание не позволяет получать макромолекулярных систем, хорошо определенных со структурной и молекулярной точки зрения. Краткое изложение сущности изобретения Изобретение позволяет устранить эти недостатки. Согласно изобретению показано, что можно получать пептиды или псевдопептиды уменьшенной величины, способные транспортировать через клеточные мембраны, и более конкретно ГЭБ, вещества значительных массы и/или объема. Таким образом,настоящее изобретение относится к новым пептидам, конъюгатам и композициям, позволяющим улучшать биодоступность представляющих интерес молекул и, в особенности, улучшать их доступ (нацеленность) к ЦНС. Более конкретно, авторами настоящего изобретения получены пептидные производные, способные связываться с человеческим LDLR. Авторами настоящего изобретения показано, что эти производные способны проходить через ГЭБ. Авторами настоящего изобретения также показано, что эти производные позволяют транспортировать в клетки ГЭБ представляющие терапевтический или диагностический интерес молекулы. Кроме того, авторами настоящего изобретения получены пептиды, способные связываться с LDLR без конкуренции с природным лигандом и, следовательно, без интерференции с транспортом LDL. Эти пептидные производные представляют собой, следовательно, новые продукты (векторы), особенно предпочтительные для концепции и векторизации лекарственных средств или диагностических агентов, в частности, для достижения ЦНС. Объектом настоящего изобретения, таким образом, является пептид или псевдопептид, включающий последовательность из природных и/или неприродных аминокислот, отличающийся тем, что он содержит самое большее 30 аминокислотных остатков и тем, что он связывает человеческий LDLR на поверхности клеточных мембран. Пептиды включают по меньшей мере 5 аминокислотных остатков, предпочтительно по меньшей мере 6, 7 или 8. Согласно предпочтительному варианту осуществления пептиды в соответствии с настоящим изобретением связывают также мышиный LDLR. В высшей степени преимущественным и предпочтительным образом, пептиды согласно изобретению обладают способностью проходить через ГЭБ и возможно мембраны раковых или инфекционных клеток. Другим объектом настоящего изобретения является конъюгат, включающий пептид или псевдопептид, такой как указанный выше, связанный с представляющим интерес веществом. Как будет показано далее, связывание преимущественно является ковалентным и может быть осуществлено так, чтобы подвергаться распаду после прохождения через клеточные мембраны, чтобы высвобождать представляющее интерес вещество в месте-мишени. В зависимости от природы связывания высвобождение вещества может происходить, например, пассивным образом или под действием ферментов или при определенных физиологических условиях. Другим объектом настоящего изобретения является способ получения конъюгата, такого как указанный выше. Следующим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая или диагностическая композиция, включающая конъюгат согласно изобретению. Другим объектом настоящего изобретения является применение пептида, или псевдопептида, или конъюгата, таких как указанные выше, для получения лекарственного средства, агента для диагностики или томографии. Другим объектом настоящего изобретения является способ улучшения или придания возможности прохождения молекулы через ГЭБ, включающий связывание этой молекулы с пептидом или псевдопептидом, таким как указанный выше. Следующим объектом настоящего изобретения является улучшенный способ лечения патологии у субъекта с помощью лекарственного средства, улучшения, состоящего в связывании этого лекарственного средства с пептидом или псевдопептидом, таким как указанный выше. Изобретение применимо в случае любого млекопитающего, в частности любого человека. Пояснения к фигурам Фиг. 1. Схема, иллюстрирующая различные варианты прохождения природных или фармакологических молекул через ГЭБ, адаптированая согласно Abbott Romero, Mol. Med. Today, 2(3), 106-113 (1996). Фиг. 2. Сравнительная схема синтеза в виде тандема и синтеза через линкер конъюгата вектор/представляющая терапевтический интерес молекула. Фиг. 3. А - схема плазмиды, используемой для клонирования hLDLR и mLDLR; В - схема, представляющая гибридный белок, экспрессируемый трансфицированными клетками. Фиг. 4. Вестерн-блоттинг, осуществляемый при использовании клеточных линий СНО, экспрессирующих конститутивным образом гибридные белки hLDLR-GFP или GFP (используемый в качестве контроля). Бэнд 190 кДа, соответствующий величине гибридного белка hLDLR-GFP, детектирован с помощью антитела против hLDLR. Фиг. 5. Иммуноцитохимия при использовании клеток СНО, которым не придана проницаемость,стабильно экспрессирующих либо А только GFP (контроль), либо В - конструкцию hLDLR-GFP. Клеточные ядра маркированы согласно Hoechst (синее свечение, А 1 и В 1). Флуоресценция GFP видима в виде зеленого свечения (А 2 и В 2), флуоресценция маркировки внеклеточной области hLDLR антителом против hLDLR видима в виде красного свечения (A3 и В 3) и суперпозиция красных и зеленых маркировок видима в виде желтого-оранжевого свечения (А 4 и В 4). Следует заметить, что только клетки, стабильно трансфицированные конструкцией hLDLR-GFP, экспрессируют мембранный рецептор (В 3). Фиг. 6. А - клетки линии CHO-hLDLR-GFP, экспрессирующей hLDLR-GFP (зеленое свечение), инкубированные с DiI-LDL (красное свечение): суперпозиция красных и зеленых маркировок видима в виде желтого/оранжевого свечения; следует отметить сильную маркировку клеток; В - клетки линии CHO-TfR-GFP, экспрессирующей hTfR-GFP (зеленое свечение), инкубированные с DiI-LDL (красное свечение): отсутствие связывания и эндоцитоза DiI-LDL; С - клетки линии CHO-hLDLRR-GFP, экспрессирующей hLDLR-GFP (зеленое свечение), инкубированные со связанным с Texas red (красное свечение) трансферрином: отсутствие связывания и эндоцитоза Tf-лиганда. Следует отметить различие интенсивности маркировки между А, с одной строны, В и С, с другой стороны, где детектирована только маркировка гибридизированных с GFP рецепторов hTfR и hLDLR. Фиг. 7. Линии СНО, стабильно экспрессирующие А - только GFP (зеленое свечение) и В - hLDLRGFP (зеленое свечение), и иммуномаркировка антителом против белка вирусной оболочки клона бактериофагов, представляющих пептид (идентифицированная последовательность NO:1), аффинный кhLDLR (красные точки). Клеточные ядра маркированы по Hoechst (синее свечение, А 1 и В 1). Флуоресценция GFP видима в виде зеленого свечения (А 2 и В 2), флуоресценция маркировки вирусной оболочки бактриофага антителом против вирусного белка видима в виде красного свечения (A3 и В 3) и суперпозиция красных и зеленых маркировок видима в виде желтого-оранжевого свечения (А 4 и В 4). Следует отметить, что клетки, которые не экспрессируют hLDLR по А, не фиксируют бактериофагов. Фиг. 8. Сравнение путем иммуноцитохимии связывания контрольных бактериофагов (А-С) и бактериофагов, представляющих аффинные к hLDLR пептиды (идентифицированная последовательностьNO:1), (В, D), с человеческими фибробластами (А-В) и с микроваскулярными эндотелиальными клетками свиного головного мозга (C-D). Бактериофаги обнаруживают с помощью антитела против белка вирусной оболочки. Фиг. 9. Оценка с помощью FACS (клеточного сортера с возбуждением флуоресценции) взаимодействия между клетками CHO-hLDLR-GFP и клоном бактериофагов, представляющих пептид с идентифицированной последовательностью NO:11, аффинный к hLDLR, по сравнению с контрольными бактериофагами, не представляющими пептиды, аффинные к этому рецептору. Сигнал в Q2 показывает комбинацию 2 сигналов в случае клеток, которые являются положительными, с одной стороны, если экспрессируется hLDLR-GFP (флуоресценция GFP, горизонтальная ось), и, с другой стороны, если бактериофаги,аффинные к этому рецептору, связаны с клетками через пептиды, которые их представляют (маркировка путем иммуноцитохимии, вертикальная ось). А - клетки CHO-hLDLR-GFP, инкубированные с антителом против белка вирусной оболочки и его вторичным антителом АРС; В - клетки CHO-hLDLR-GFP, инкубированные с контрольными бактериофагами (отрицательные),антителом против белка вирусной оболочки и его вторичным антителом АРС; С - клетки CHO-hLDLR-GFP, инкубированные с клоном бактериофагов, представляющих пептид,аффинный к hLDLR (идентифицированная последовательность NO:11), антителом против белка вирусной оболочки и его вторичным антителом АРС. Наблюдают значительный сдвиг сигнала в Q2. Фиг. 10. Оценка с помощью FACS взаимодействия между человеческими фибробластами и клоном бактериофагов, представляющих пептид с идентифицированной последовательностью NO:12, аффинный к hLDLR, по сравнению с контрольными бактериофагами, не представляющими пептиды, аффинные к этому рецептору. Сигнал в Q2 показывает комбинацию 2 сигналов в случае клеток, которые являются положительными, с одной стороны, если экспрессируется hLDLR (маркировка путем иммуноцитохимии,горизонтальная ось), и, с другой стороны, если бактериофаги, аффинные к этому рецепору, связаны с клетками через пептиды, которые они представляют (маркировка путем иммуноцитохимии, вертикальная ось). А - человеческие фибробласты, инкубированные с антителом против белка вирусной оболочки и его вторичным антителом АРС; В - человеческие фибробласты, инкубированные с антителом против LDLR и его вторичным антителом Alexa 488; С - человеческие фибробласты, инкубированные с контрольными бактериофагами (отрицательные),антителом против белка вирусной оболочки, антителом против LDLR и вторичными антителами АРС иD - человеческие фибробласты, инкубированные с клоном бактериофагов, представляющих пептид с идентифицированной последовательностью NO:12, аффинный к hLDLR, антителом против белка вирусной оболочки, антителом против LDLR и вторичными антителами АРС и Alexa 488. Наблюдают значительный сдвиг сигнала в Q2. Фиг. 11. Оценка с помощью FACS взаимодействия между эндотелиальными клетками HUVEC и 2 клонами бактериофагов, представляющих пептиды, один - циклический (идентифицированная последовательность NO:11), другой - линейный (идентифицированная последовательность NO:21), аффинными кhLDLR, по сравнению с контрольными бактериофагами, не представляющими аффинные к этому рецептору пептиды. А - эндотелиальные клетки HUVEC, инкубированные с антителом против белка вирусной оболочки и его вторичным антителом АРС; В - эндотелиальные клетки HUVEC, инкубированные с антителом против LDLR и его вторичным антителом Alexa 488; С - эндотелиальные клетки HUVEC, инкубированные с контрольными бактериофагами (отрицательные), антителом против белка вирусной оболочки, антителом против LDLR и вторичными антителами АРС и Alexa 488;D - эндотелиальные клетки HUVEC, инкубированные с клоном бактериофагов, представляющих циклический пептид (идентифицированная последовательность NO:11), аффинный к hLDLR, антителом против белка вирусной оболочки, антителом против LDLR и вторичными антителами АРС и Alexa 488. Наблюдают значительный сдвиг сигнала в Q2; Е - эндотелиальные клетки HUVEC, инкубированные с клоном бактериофагов, представляющих линейный пептид (идентифицированная последовательность NO:21), аффинный к hLDLR, антителом против белка вирусной оболочки, антителом против LDLR и вторичными антителами АРС и Alexa 488. Наблюдают значительный сдвиг сигнала в Q2. Фиг. 12. Оценка с помощью FACS в случае клеток HUVEC конкуренции между пептидами, представленными бактериофагами, аффинными к LDLR и его природному лиганду LDL. А - эндотелиальные клетки HUVEC, инкубированные с антителом против белка вирусной оболочки и его вторичным антителом АРС; В - эндотелиальные клетки HUVEC, инкубированные с антителом против LDLR и его вторичным антителом Alexa 488; С - эндотелиальные клетки HUVEC, инкубированные с контрольными бектериофагами (отрицательные), антителом против белка вирусной оболочки, антителом против LDLR и вторичными антителами АРС и Alexa 488;D - эндотелиальные клетки HUVEC, инкубированные с контрольными бактериофагами (отрицательные), антителом против белка вирусной оболочки, антителом против LDLR, LDL, и вторичными антителами АРС и Alexa 488. Никакого эффекта на наблюдают вследствие присутствия LDL; Е - эндотелиальные клетки HUVEC, инкубированные с клоном бактериофагов, представляющих линейный пептид (идентифицированная последовательность NO:21), аффинный к hLDLR, антителом против белка вирусной оболочки, антителом против LDLR и вторичными антителами АРС и Alexa 488;F - эндотелиальные клетки HUVEC, инкубированные с клоном бактериофагов, представляющих линейный пептид (идентифицированная последовательность NO:21), аффинный к hLDLR, антителом против белка вирусной оболочки, антителом против LDLR, LDL и вторичными антителами АРС и Alexa 488. LDL сильно уменьшает связывание пептидов идентифицированной последовательности NO:21,представляемых бактериофагами;G - эндотелиальные клетки HUVEC, инкубированные с клоном бактериофагов, представляющих циклический пептид (идентифицированная последовательность NO:11), аффинный к hLDLR, антителом против белка вирусной оболочки, антителом против LDLR и вторичными антителами АРС и Alexa 488; Н - эндотелиальные клетки HUVEC, инкубированные с клоном бактериофагов, представляющих циклический пептид (идентифицированная последовательность NO:11), аффинный к hLDLR, антителом против белка вирусной оболочки, антителом против LDLR, LDL и вторичными антителами АРС и Alexa 488. Никакого эффекта не обнаружено в присутствии LDL;I - график, представляющий процент сдвига сигнала флуоресценции в зону Q2 графиков А-Н, полученных с помощью FACS. Не определяют никакого сдвига в Q2 в случае контрольных бактериофагов,которые не представляют пептиды, аффинные к hLDLR. В случае бактериофагов, представляющих пептид идентифицированной последовательности NO:21, более 55,8% сигнала сдвигается в сторону Q2, что указывает на аффинность пептидов, представляемых этими бактериофагами, к hLDLR клеток HUVEC. Добавление LDL влечет за собой потерю сигнала в Q2 на 85% на уровне контрольных бактериофагов,что указывает на конкуренцию между бактериофагом, соответствующим пептидной последовательностиNO:21, и LDL на уровне сайта связывания LDL с hLDLR. Сигнал в Q2 бактериофагов, которые представляют пептид с идентифицированной последовательностью NO:11, также значительный (сдвиг выше 70% по отношению к контрольным бактериофагам), практически не сдвигается (17%) за счет добавленияLDL; Фиг. 13. Двойная иммунофлуоресцентная маркировка замороженных срезов головного мозга мышиC57BL6 спустя 2 ч после инъекции в хвостовую вену мыши контрольных бактериофагов (А-В) и бактериофагов, представляющих пептид (пептид с идентифицированной последовательностью NO:1), аффинный к hLDLR и mLDLR (C-D). Церебральные сосуды маркированы антимышиным IgG, в виде зеленого свечения (А-С), бактериофаги маркированы антителом против белка вирусной оболочки, в виде красного свечения (B-D). Фиг. 14. Общая схема синтезированных пептидов, конъюгированных с родамином или с S-Tag, с Стерминальным (C-term) спейсерным плечом. Фиг. 15. Оценка путем флуоресценции и иммуноцитохимии связывания и эндоцитоза пептидов,аффинных к hLDLR (идентифицированная последовательность NO:1/родамин в А и идентифицированная последовательность NO:2/S-Tag в С) в случае клеток линии СНО-hLDLR-GFP по сравнению с контрольным пептидом (в В). Флуоресценция GFP видима в виде зеленого свечения (A1, B1 и C1), флуоресценция, связанная с пептидами, обнаруживаемая благодаря родамину или за счет связывания атитела против S-Tag, связанного с Alexa 488, видима в виде красного свечения (А 2, В 2 и C2) и суперпозиция красных и зеленых маркировок видима в виде желтого/оранжевого свечения (A3, В 3 и С 3). Следует отметить высокие степени внутриклеточной маркировки в области красного свечения в случае пептидов с идентифицированной последовательностью NO: 1/родамин в А 2 и идентифицированной последовательностью NO:2/S-Tag в С 2 и суперпозицию маркировки hLDLR-GFP (зеленое свечение, A1, C1) в случае пептидов, связанных или интернализированных за счет эндоцитоза (А 2, C2). Фиг. 16. Количественное определение степени связывания (А-С) и эндоцитоза (B-D) пептидов с идентифицированной последовательностью NO:11 и идентифицированной последовательностью NO:2 и контрольного пептида в случае клеточной линии CHO-hLDLR-GFP (A-B) и человеческих фибробластов(C-D), соответственно. Фиг. 17. Оценка путем иммуноцитохимии взаимодействия между клетками CHO-hLDLR-GFP и пептидом с идентифицированной последовательностью NO: 11, аффинным к hLDLR, конъюгированным с S-Tag, по сравнению с контрольным пептидом, также конъюгированным с S-Tag. Сигнал в Q2 показывает комбинацию 2 сигналов в случае клеток, которые являются положительными, с одной стороны, если экспрессируется hLDLR-GFP (флуоресценция GFP, горизонтальная ось) и, с другой стороны, если контрольный пептид и пептид с идентифицированной последовательностью NO:11, аффинный к этому рецептору, связан с клетками (маркировка путем иммуноцитохимии, вертикальная ось). А - клетки, инкубированные с вторичным антителом АРС; В - клетки, инкубированные с контрольным пептидом, конъюгированным с S-Tag, антителом против S-Tag и вторичным антителом АРС; С - клетки, инкубированные с пептидом с идентифицированной последовательностью NO:11, аффинным к LDLR, конъюгированным с S-Tag, антителом против S-Tag и вторичным антителом АРС. Наблюдают значительный сдвиг сигнала в Q2. Фиг. 18. Оценка токсичности пептидов в отношении барьера эндотелиальных клеток в случае модели ГЭБ in vitro путем коинкубации с Lucifer Yellow (LY, флуориметрический анализ) и анализ степени прохождения LY в зависимости от времени и в отсутствие или в присутствии контрольного пептида и пептида с идентифицированной последовательностью NO:1, причем оба конъюгированы с родамином. Фиг. 19. Оценка после лизиса клеток и анализ путем флуориметрии степени связывания с эндотелиальными клетками в случае модели ГЭБ in vitro и/или интернализации в эти клетки, причем контрольный пептид и пептид с идентифицированной последовательностью NO:1, оба, конъюгированы с родамином. Фиг. 20. Оценка путем флуориметрии степени прохождения (проницаемость, Ре) через эндотелиальные клетки в случае модели ГЭБ in vitro контрольного пептида и пептида с идентифицированной последовательностью NO:1, причем оба конюъгированы с родамином. Измерение Ре в случае LY позволяет контролировать целостность моделей ГЭБ in vitro. Подробное описание изобретения Изобретение относится к пептидным производным, способным связывать человеческий LDLR, и их применению в фармацевтической области, в частности для векторизации, в клетки ГЭБ, представляющих терапевтический или диагностический интерес молекул. Человеческий LDLR представляет собой трансмембранный белок из 839 аминокислот, включающий три области: внеклеточную область (1-768), трансмембранную область (768-790) и цитоплазматическую область (790-839). Внеклеточная область разделена на две подобласти: область связывания липопротеинов низкой плотности (LDL) (1-322) и область вне зоны связывания липопротеинов низкой плотности (322-768) (см. WO 2007/014992). Головной мозг имеет значительную потребность в LDL для его хорошего функционирования. Природные лиганды в случае LDLR представляют собой LDL и, более конкретно, аполипопротеин В (АроВ) и аполипопротеин Е (АроЕ), входящие в состав частиц LDL, которые позволяют, таким образом, осуществляться транспорту холестерина, содержащегося в этих частицах, через клеточные мембраны и, более конкретно, через ГЭБ. Таким образом, было показано, что LDLR позволяет осуществляться трансцитозу частиц LDL через ГЭБ (Dehouck и др., J. Cell Biol., 138(4), 877-889 (1977, за счет RMT-процесса, в особых эндосомных везикулах, которые препятствуют слиянию с лизосомой. Эти липопротеины, проходящие ГЭБ путем трансцитоза, тогда улавливаются нейронами и/или астроцитами (Spencer и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,104(18), 7594-7599 (2007. Это свойство использовали для векторизации представляющих терапевтический интерес молекул за счет наночастиц, с которыми конъюгированы целые аполипопротеины (входящие в состав LDL) (Kreuter и др., J. Control. Release, 118, 54-58 (2007. При этом исследовании, однако,был использован целый аполипопротеин и в связанной с наночастицей форме, чтобы миметировать структуру частицы LDL. Согласно настоящему изобретению показано, во-первых, что могут представлять себе маленькие пептиды, способные связывать LDLR и проходить через ГЭБ. Согласно настоящему изобретению открываются многочисленные преимущества в отношении стратегий уровня техники, которые проистекают, в частности, из выбора рецептора, стратегии концепции пептидов и их природы. Согласно изобретению показано, что такие пептиды или псевдопептиды селективны в случае некоторых клеточных мембран и могут быть использованы также хорошо для доставки маленьких химических молекул (являются ли они липофильными или нет), как и макромолекул, таких как представляющие терапевтический интерес белки. Векторные пептиды или псевдопептиды могут быть легко синтезированы химическим путем, и большинство представляющих терапевтический интерес молекул, или агентов для томографии или диагностики, может быть связано с векторным пептидом или псевдопептидом простым и эффективным образом за счет пролекарственной стратегии через спейсерное плечо (синтез через линкер) или путем прямого связывания (синтез в виде тандема) между двумя единицами (фиг. 2). Пептиды и псевдопептиды согласно изобретению могут быть предусмотрены предпочтительно циклической конфигурации, и, следовательно, более резистентной к протеолизу. С другой стороны, пептиды и псевдопептиды согласно изобретению могут быть предусмотрены для связывания LDLR без конкуренции с природным лигандом. На деле, согласно изобретению стало возможным открытие нового сайта связывания с LDLR, отличного от сайта связывания LDL. В связи с этим, использование пептидов и псевдопептидов согласно изобретению, включающих этот сайт, позволяет осуществлять эффективный транспорт без существенной пертурбации связывания природного лиганда. Поисковые исследования, проведенные в рамках настоящего изобретения, позволили авторам настоящей заявки показать, что линейные или циклические пептиды или псевдопептиды, как было выяснено, могут быть использованы в качестве векторов представляющих терапевтический интерес молекул,или агентов для томографии или диагностики, или любой другой молекулы, как молекулярный зонд, при лечении, томографии и/или диагностике неврологических патологий, а также церебральных или нет инфекционных или карциноматозных патологий. Линейные или циклические пептиды или псевдопептиды, описанные согласно настоящему изобретению, обладают способностью нацеливания клеточных рецепторов/транспортеров, конкретных типов клеток и/или прохождения через клеточные мембраны, в частности, клеточные мембраны физиологических барьеров головного мозга и, более конкретно, ГЭБ или барьера кровь-сетчатка (BSR). Линейные или циклические пептиды или псевдопептиды, описанные согласно настоящему изобретению, обладают способностью нацеливания клеточных рецепторов/транспортеров, конкретных типов клеток, в частности карциноматозных клеток, нервной или нет ткани и/или прохождения через клеточные мембраны, в частности клеточные мембраны физиологических барьеров ЦНС и, более конкретно,гемато-гуморального барьера (ВНТ) на уровне опухолей нервных тканей. Линейные или циклические пептиды или псевдопептиды, описанные согласно настоящему изобретению, обладают способностью нацеливания клеточных рецепторов/транспортеров, конкретных типов клеток и/или прохождения через клеточные мембраны, в частности клеточные мембраны физиологических барьеров ЦНС, для лечения, более конкретно, церебральных или других инфекционных патологий бактериальных, вирусных, паразитарных или грибковых типов. Линейные или циклические пептиды или псевдопептиды, описанные согласно настоящему изобретению, обладают способностью фиксироваться на мышином или человеческом LDLR клеточной мембраны и проходить через вышеуказанную мембрану благодаря этому рецептору за счет трансцитоза. Линейные или циклические пептиды или псевдопептиды, описанные согласно настоящему изобретению, обладают способностью фиксироваться на LDLR на поверхности клеточных мембран физиологических барьеров головного мозга мышиного и человеческого типа и проходить через вышеуказанный физиологический барьер благодаря LDLR за счет RMT. Следовательно, более конкретно, настоящее изобретение относится к пептидам и псевдопептидам,которые обладают аффинностью к LDLR, и их применению в качестве векторов представляющих терапевтический интерес молекул, или агентов для томографии или диагностики, или любой другой молекулы, как молекулярный зонд. Такие пептиды используют в случае многочисленных показаний, в частности, при лечении, томографии и/или диагностике неврологических патологий, а также церебральных или нет инфекционных или карциноматозных патологий. Объектом настоящего изобретения, следовательно, является пептид или псевдопептид, включающий последовательность из природных или неприродных аминокислот, отличающийся тем, что он содержит самое большее 30 аминокислотных остатков, предпочтительно самое большее 25, и тем, что он связывает человеческий LDLR на поверхности клеточных мембран. Согласно настоящему изобретению,термин "пептид" или "псевдопептид" означает молекулу, включающую последовательность из остатков аминокислот, которые могут быть природными илинет, необязательно модифицированными или функционализированными и связанными друг с другом пептидными, непептидными или модифицированными пептидными связями. Пептиды могут быть циклическими или нет и могут необязательно иметь защищенный конец или защищенные концы. Предпочтительным объектом настоящего изобретения является пептид или псевдопептид, такой как указанный выше, отличающийся тем, что он обладает способностью проходить через ГЭБ. Согласно первому варианту осуществления пептиды или псевдопептиды согласно настоящему изобретению отвечают следующей общей формуле (I) в которой X означает группу, включающую 1-11 последовательных природных и/или неприродных аминокислот,Y означает группу, включающую 1-11 последовательных природных и/или неприродных аминокислот,X и/или Y содержит по меньшей мере один аминокислотный остаток, позволяющий осуществляться образованию цикла в пептиде,M означает метионин или одну из его изостер или один из его аналогов,Р означает пролин или одну из его изостер или один из его аналогов,R означает аргинин или одну из его изостер или один из его аналогов,и в которой общее количество аминокислотных остатков ниже или равно 25. Преимущественно, в пептидах или псевдопептидах формулы (I) X означает группу формулы(Хаа)iZ(Хаа)j и Y означает группу формулы (Xaa)kW(Хаа)1, в которых Хаа означает природную или нет аминокислоту, включая аминокислоту конфигурации D, некодированную аминокислоту или аминокислоту, содержащую пептидомиметическую связь, Z и W означают две идентичные или различные аминокислоты, позволяющие осуществляться циклизации пептида, и i, j , k и l означают одинаковые или разные целые числа, составляющие от 0 до 5. Изобретение проистекает, в частности, из идентификации, за счет стратегий сравнения, последовательности пептидов-лигандов, повторяющихся структурных элементов, обеспечивающих связывание и транспорт за счет LDLR, однако, без конкуренции с природным лигандом. Отсутствие конкуренции с природным лигандом показывает, что повторяющиеся структурные элементы связывания, открытые изобретателями, содержат новый сайт связывания на LDLR, что представляет собой неожиданное и особенно преимущественное открытие в рамках векторизации соединений in vitro. Конститутивные, природные или нет, аминокислоты групп X и Y пептидов или псевдопептидов согласно изобретению могут быть идентичными или различными и выбираемыми из следующих: глицин (Gly, G) или 2-аминоэтановая кислота, саркозин (Sar) или N-метилглицин (MeGly), Nэтилглицин (EtGly), аллилглицин (allylGly) или 2-аминопент-4-еновая кислота, 2-циклопентилглицин(Melle), изолейцинол или 2-амино-3-метилпентанол; аспарагиновая кислота (Asp, D) или 2-аминобутандиовая кислота и ее латерально этерифицированные или амидированные производные, 3-метиласпарагиновая кислота, аспартинол; аспарагин (Asn, N) или 2-амино-3-карбамоилпропановая кислота или 2-аминоянтарная кислота и ееN-замещенные производные, N-этиласпарагин (EtAsn), аспарагинол; глутаминовая кислота (Glu, E) или 2-аминопентандиовая кислота и ее латерально этерифицированные или амидированные производные, пироглутаминовая кислота (Pyr) или пидолевая кислота или 5 оксопролин, гамма-карбоксиглутаминовая кислота или 4-карбоксиглутаминовая кислота (Gla), глутаринол; глутамин (Gln, Q) или 2-амино-4-карбамоилбутановая кислота и ее N-замещенные производные,глутаминол; диаминоэтановая кислота, 2,3-диаминопропановая кислота (Dpr или Dap), 3-меркаптопропановая кислота (Mpa), 2-амино-3-гуанидинопропановая кислота (Agp), 2-аминобутановая кислота (Abu), 4 аминобутановая кислота (4Abu) или GABA, 2-аминоизобутановая кислота (Aib), 3-аминоизобутановая кислота (bAib), 2,4-диаминобутановая кислота (Dab), 3,4-диаминобутановая кислота (Dbu), 2-амино-4 цианобутановая кислота (Cba), 2-амино-4-гуанидинобутановая кислота (Agb), 5-аминопентановая кислота (Ava), 4-амино-3-гидрокси-5-фенилпентановая кислота (АНРРА), 4-амино-5-циклогексил-3 гидроксипентановая кислота (АСНРА), 6-аминогексановая кислота (Аср или Ahx), пара-аминобензойная кислота (РАВА), мета-аминометилбензойная кислота или 3-аминометилбензойная кислота, парааминометилбензойная кислота (РАМВА) или 4-аминометилбензойная кислота, 2-аминоадипиновая кислота (Aad) или 2-аминогександиовая кислота, 3-аминоадипиновая кислота (bAad) или 3 аминогександиовая кислота, 2-аминопимелиновая кислота (Apm) или 2-аминогептандиовая кислота(Ahe), 4-амино-3-гидрокси-6-метилгептановая кислота или статин (Sta), 2,2-диаминопимелиновая кислота (Dpm) или 2,2-диаминогептандиовая кислота, десмозин (Des) или 2-амино-6-[4-(4-амино-4 карбоксибутил)-3,5-бис(3-амино-3-карбоксипропил)пиридин-1-ил]гексановая кислота, изодесмозин (Ide) или 2-амино-6-[2-(4-амино-4-карбоксибутил)-3,5-бис(3-амино-3-карбоксипропил)пиридин-1-ил]гексановая кислота; орнитин (Orn) или 2,5-диаминопентановая кислота и ее эпсилон-аминированные или амидированные производные, каналин или 2-амино-4-(аминоокси)бутановая кислота, орнитинол; лизин (Lys, K) или 2,6-диаминогексановая кислота и ее эпсилон-аминированные или амидированные производные, гомолизин или 2,7-диаминогептановая кислота (hLys), 5-гидроксилизин (Hyl) или 2,6 диамино-5-гидроксигексановая кислота, аллогидроксилизин (aHyl), 6-N-метиллизин (MeLys), Sаминоэтилцистеин или 2-амино-3-(2-аминоэтилтио)пропановая кислота, 3-метил-S- аминоэтилцистеин или 2-амино-3-(2-аминоэтилтио)бутановая кислота, лизинол; аргинин(Arg,R) или 2-амино-5-гуанидинопентановая кислота или 2-амино-5(диаминометилиденамино)пентановая кислота, гомоаргинин или 2-амино-6-гуанидиногексановая кислота, N-гидроксиаргинин, цитруллин (Cit) или 2-амино-5-карбамоиламинопентановая кислота, 2-амино-5(4-карбамимидоилфенил)пентановая кислота, 2-амино-5-(1 Н-имидазол-2-иламино)пентановая кислота,канаванин или 2-амино-4-(гуанидиноокси)бутановая кислота, аргининол; гистидин (His, H) или 2-амино-3-(1 Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота и ее N-замещенные производные, гистидинол; серин (Ser, S) или 2-амино-3-гидроксипропановая кислота и ее О-замещенные производные (простые эфиры и т.д.), 2-амино-4-гидроксибутановая кислота или гомосерин (Hse) и ее O-замещенные производные (простые эфиры и т.д.), серинол или 2-аминопропан-1,3-диол; треонин (Thr, T) или 2-амино-3-гидроксибутановая кислота и ее О-замещенные производные (простые эфиры и т.д.), аллотреонин (allo-Thr) и его О-замещенные производные (простые эфиры и т.д.), треонинол (Thol); фенилаланин (Phe, F) или 2-амино-3-фенилпропановая кислота, 2-фторфенилаланин, 3 фторфенилаланин, 4 фторфенилаланин, 3,4-дифторфенилаланин, пентафторфенилаланин, 2-хлорфенилаланин, 3 хлорфенилаланин, 4-хлорфенилаланин, 3,4-дихлорфенилаланин, 4-бромфенилаланин, 3-иодфенилаланин,4-иодфенилаланин,4-нитрофенилаланин,2-метоксифенилаланин,3-метоксифенилаланин,4 метилфенилаланин, 4-аминофенилаланин, 4-гуанидинофенилаланин, 3,4-дигидроксифенилаланин или(Pro,P) или пирролидин-2-карбоновая кислота,гомопролин или 2-(2 пирролидинил)этановая кислота, 3-гидроксипролин (3 Нур), 4-гидроксипролин (4 Нур), 3-метилпролин,3,4-дегидропролин, 3,4-метанопролин, 4-аминопролин, 4-оксопролин, тиопролин или тиазолидин-4 карбоновая кислота (Thz), 2-оксотиазолидин-4-карбоновая кислота, индолин-2-карбоновая кислота (Idc),пипеколиновая кислота (Pip) или пиперидин-2-карбоновая кислота, нипекотиновая кислота (Nip) или пиперидин-3-карбоновая кислота, 4-оксопипеколиновая кислота, 4-гидроксипипеколиновая кислота,амино-1-циклогексанкарбоновая кислота, пролинол. Как указано, предпочтительными являются пептиды, включающие по меньшей мере 1, предпочтительно 2 аминокислотных остатка, которые могут позволять осуществляться циклизации пептида. Такие аминокислоты обычно выбирают из Cys, Mpa, Pen, дегидроаланина или allylGly. Циклизация обычно достигается за счет образования дисульфидного мостика между двумя цистеиновыми (или Pen) остатками, причем один находится в группе X, а другой находится в группе Y. Цистеин в N-терминальном (N-term) положении, кроме того, может быть заменен на Мра для циклизации через дисульфидный мостик. Цистеиновый остаток также может быть заменен на дегидроаланин для циклизации через лантиониновый мостик или на allylGly для циклизации путем реакции обменного диспропорционирования через диуглеродный мостик. Лактамный мостик может быть образован между боковой кислотной группой остатка Glu (или Asp) и боковой аминогруппой у Lys или N-концевого амина. Также циклизация между N-терминальной аминогруппой и С-терминальной, или C-term, кислотной группой (голова/хвост) может быть осуществлена через амидную связь, все как в случае циклизации между боковой аминогруппой Lys и С-терминальной кислотной группой пептида. Предпочтительно, в пептидах или псевдопептидах формулы (I) по меньшей мере одна из групп X иY содержит цистеиновый остаток. Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления остатки Z и W, каждый, означают цистеин. Как указано, M означает остаток метионина или одной из его изостер или одного из его аналогов. Изостеры или аналоги метионина предпочтительно выбирают среди Nle, гомометионина, Pen, Mpa. Как указано, Р означает остаток пролина или одной из его изостер или одного из его аналогов. Изостеры или аналоги пролина предпочтительно выбирают среди циклопентеновых изостер, 3,4 дегидропролина, 3,4-метанпролина, гомопролина, 3 Нур, 4 Нур, 3-метилпролина, 4-аминопролина, 4 оксопролина, Thz, 2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты, Idc, Pip, Nip, 4-оксопипеколиновой кислоты,4-гидроксипипеколиновой кислоты, амино-1-циклогексанкарбоновой кислоты. Как указано, R означает остаток аргинина или одной из его изостер или одного или его аналогов. Изостеры или аналоги аргинина предпочтительно выбирают из гомоаргинина, N-гидроксиаргинина, Agp,Agb,Cit,2-амино-5-(4-карбамидоилфенил)пентановой кислоты,2-амино-5-(1 Н-имидазол-2 иламино)пентановой кислоты, Prn, Lys и его изостер/аналогов, S-аминоэтилцистеина, 3-метил-Sаминоэтилцистеина, hLys, Hyl, aHyl, MeLys, His и его изостер/аналогов, Nle, диаминоэтановой кислоты,Dpr, Dbu. Из пептидов или псевдопептидов формулы (I) предпочтительными являются, еще более конкретно,пептиды или псевдопептиды, в которыхl означает целое число, выбираемое из 0, 1 или 3. Предпочтительные согласно изобретению пептиды или псевдопептиды отвечают общей формуле(Xaa)i-Cys-(Xaa)j-Met-Pro-Arg-(Xaa)k-Cys-(Xaa)l, в которой Хаа означает любой остаток природной или неприродной аминокислоты и i, j, k и l представляют собой одинаковые или разные целые числа, составляющие от 0 до 5. Предпочтительно i = 0, 1, 3 или 4; j = 0, 3 или 4; k = 0, 1 или 3; и/или l=0, 1 или 3. Конкретные примеры пептидов согласно изобретению, отвечающих формуле (I), описаны следующими идентифицированными последовательностями NO:1-NO:11 и NO:30-NO:65: Как проиллюстрировано в экспериментальном разделе, эти пептиды связывают LDLR без конкуренции с LDL, обладают высокой аффинностью, способны проходить через ГЭБ и векторизовать представляющие интерес молекулы. Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления, предпочтительными являются пептиды формулы (I), имеющие циклическую конфигурацию. Еще более конкретно, предпочтительным является пептид, включающий последовательность NO:11 или производную от нее последовательность,например последовательность NO:30 и последовательность NO:48. Согласно другому варианту пептиды или псевдопептиды согласно изобретению выбирают из следующих пептидов с идентифицированными последовательностями NO:12-NO:29: Как указано выше, линейные или циклические пептиды или псевдопептиды согласно настоящему изобретению могут включать пептидные, непептидные и/или модифицированные пептидные связи. Согласно предпочтительному варианту пептиды или псевдопептиды включают по меньшей мере одну пептидомиметическую связь, выбираемую предпочтительно среди интеркалирования метиленовой(-СН 2-) или фосфатной (-РО 2-) группы, вторичной аминогруппы (-NH-) или кислородной (-O-) группы,альфа-азапептидов, альфа-алкилпептидов, N-алкилпептидов, фосфонамидатов, депсипептидов, гидроксиметиленов, гидроксиэтиленов, дигидроксиэтиленов, гидроксиэтиламинов, ретро-инверсо, метиленоксигруппы, кетометилена, сложных эфиров, фосфинатов, фосфиновых групп, фосфонамидов, углеродных аналогов. Кроме того, согласно одному конкретному варианту осуществления пептиды или псевдопептиды согласно изобретению включают N-терминальную и/или С-терминальную функциональную группу, соответственно, замещенную, например, путем ацилирования, или путем амидирования, или этерификации. Пептиды или псевдопептиды согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы любым само по себе известным специалисту в данной области способом (химический, биологический, генетический синтез и т.д.). Они могут быть сохранены такими, какие есть, или находиться в форме, получаемой в присутствии представляющего интерес вещества или любого приемлемого эксципиента. Для химических синтезов используют коммерчески доступные устройства, позволяющие включать как природные, так и неприродные аминокислоты, такие как энантиомеры D и остатки, имеющие боковые цепи с гидрофобностями и пространственными затруднениями, которые отличны от таковых их природных гомологов (так называемые экзотические, то есть некодированные, аминокислоты), или пептидную последовательность, содержащую одну или несколько пептидомиметических связей, которые могут включать, в частности, интеркалирование метиленовой группы (-CH2-) или фосфатной группы (РО 2-), вторичной аминогруппы (-NH-) или кислородной группы (-O-). Во время синтеза можно осуществлять различные химические модификации, такие как, например,включать в N-конец, С-конец или боковую цепь липидное (или фосфолипидное) производное или компонент в виде наночастицы, таким образом, чтобы иметь возможность включать пептид или псевдопептид согласно изобретению в липидную мембрану, такую как мембрана в виде липосомы, которая образована одним или несколькими липидными слоями, или бислоями, или наночастицы. Пептиды согласно настоящему изобретению или часть пептидов белковой природы также можно получать исходя из последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей ее. Объектом настоящего изобретения является также молекула нуклеиновой кислоты, включающая или состоящая из нуклеиновой(ую) последовательности(ть), кодирующей пептид, такой как указанный выше. Более конкретно, настоящее изобретение относится к молекуле нуклеиновой кислоты, включающей по меньшей мере одну последовательность, кодирующую соединение общей формулы (I) или соответствующую одной из последовательностей SEQ ID NO:12-29 или ее часть белковой природы. Эти последовательности нуклеиновых кислот могут быть дезоксирибонуклеиновыми кислотами (ДНК) или рибонуклеиновыми кислотами(РНК) и могут быть ассоциированы с контрольными последовательностями и/или могут быть встроены в биологические векторы экспрессии. Используемый биологический вектор экспрессии выбирают в зависимости от хозяина, в который он будет перенесен. Речь может идти, например, о плазмиде, космиде, вирусе и т.д. Эти нуклеиновые кислоты и биологические векторы экспрессии составляют конкретные объекты настоящего изобретения и пригодны для продуцирования пептидов согласно изобретению или части их белковой природы, клеткой-хозяином. Получение этих биологических векторов экспрессии, а также продуцирование или экспрессиия хозяином пептидов могут быть реализованы методами молекулярной биологии и генной инженерии, хорошо известными специалисту в данной области. Как указано, пептиды согласно изобретению особенно пригодны для использования в целях получения форм с представляющими терапевтический или диагностический интерес веществами и, в частности, для благоприятствования их биораспределению и/или прохождению через ГЭБ. В этом отношении объектом настоящего изобретения является применение линейного или циклического пептида или псевдопептида, такого как указанный выше, в качестве вектора для переноса/транспорта представляющих терапевтический интерес молекул, или агентов для томографии или диагностики или любой другой молекулы. Другим объектом настоящего изобретения является применение линейного или циклического пептида или псевдопептида, такого как указанный выше, для получения лекарственного средства, способного проходить через ГЭБ. Следующим объектом настоящего изобретения является способ для возможного осуществления или улучшения прохождения молекулы через ГЭБ, включающий связывание молекулы с пептидом или псевдопептидом согласно изобретению. Линейные или циклические пептиды или псевдопептиды согласно изобретению дают возможность прохождению через ГЭБ активному веществу, которое не проходит или в малой степени проходит через этот барьер. Следовательно, они могут быть использованы при лечении, предотвращении или диагностике любого заболевания, поражающего ЦНС, однако также в качестве транспортеров биологического вещества (биотранспортеры) в рамках исследований, проводимых в случае различных семейств молекул при использовании моделей клеточных мембран и, более конкретно, ГЭБ. В этом отношении в настоящей заявке описываются различные конъюгированные пролекарственные соединения, включающие пептид или псевдопептид, такой как указанный выше. Термин "конъюгированный" означает молекулу, получаемую в результате комбинации между одним или несколькими пептидами или псевдопептидами согласно изобретению и одной или несколькими представляющими интерес молекулами. Как будет описано далее подробно в продолжении конктеста, конъюгация может быть химической природы, как используя спейсерное плечо (линкер или спейсер), или генетической природы, как, например, метод генетической рекомбинации, такой как в случае гибридного белка, например, с молекулой-маркером или молекулой-меткой (например, GFP, -галактозидаза, и т.д.) или терапевтической молекулой (например, фактор роста, нейротрофический фактор, и т.д.). Таким образом, одним конкретным объектом настоящего изобретения является конъюгированное соединение следующей формулы (II): в которой V означает линейный или циклический пептид или псевдопептид согласно изобретению,D означает активное или представляющее интерес вещество, и х и у означают целые числа, составляющие от 1 до 5. Согласно особому варианту х и у равны 1, или х имеет значение выше у. В качестве примера был синтезирован конъюгат, в котором V=cMPRLRGC, x=1, D=Y-(D)-AGFLR и у=1. В настоящем случае активным веществом является терапевтический анальгезический пептид, даларгин. Прямое связывание (синтез в виде тандема) этого терапевтического пептида с N-концом векторного пептида с идентифицированной последовательностью NO:48 дает конъюгат с идентифицированной последовательностью NO:66, Y-(D)-AGFLR-(D)-CMPRLRGF. Другим конкретным объектом настоящего изобретения является конъюгированное соединение следующей формулы (III): в которой V означает линейный или циклический пептид или псевдопептид согласно изобретению,L означает спейсерное плечо, D означает активное или представляющее интерес вещество, х и у означают целые числа, составляющие от 1 до 5, и z означает целое число, составляющее от 1 до 10. Согласно особому варианту, x=z=y=1 или x=zy или zxy. В качестве примера синтезы через линкеры конъюгатов, где V=cMPRLRGC (с х=1) и D=Y-(D)AGFLR (с у=1) были осуществлены с L=GGG или GFLG или ALAL или -Ala или Ahx или GFAL (с z=1). Примеры, приведенные в настоящей заявке, показывают в экспериментах по церебральной перфузии в случае мыши, что эти конъюгаты способны проходить через ГЭБ, иллюстрируя механизм действия векторных пептидов согласно изобретению. Активным или представляющим интерес веществом может быть любая представляющая фармацевтический, в частности терапевтический, интерес молекула, агент для диагностики или томографии в медицине или молекулярный зонд. Речь может идти, в частности, о любой химической частице, представляющей биологический интерес, такой как маленькая химическая молекула (антибиотическая, антивирусная, иммуномодуляторная, антикарциноматозная, противовоспалительная, и т.д.), пептид или полипептид, белок (фермент, гормон, цитокин, аполипопротеин, фактор роста, антиген, анититело или часть антитела), нуклеиновая кислота (рибонуклеиновая кислота или дезоксирибонуклеиновая кислота человеческого, вирусного, животного, эукариотного или прокариотного, растительного, синтетического и т.д. происхождения, которая может иметь переменчивый размер, от простого олигонуклеотида до генома или фрагмента генома), вирусный геном или плазмида, рибозим, маркер или меченый атом. Как правило,"представляющим интерес веществом" может быть любое действующее начало лекарственного средства,в случае которого речь идет о химическом, биохимическом, природном или синтетическом продукте. Выражение "маленькая химическая молекула" означает представляющую фармацевтический интерес молекулу, имеющую молекулярную массу максимально 1000 Да, обычно составляющую от 300 до 700 Да. Другим конкретным объектом настоящего изобретения является соединение следующей формулы: в которой V означает линейный или циклический пептид или псевдопептид согласно изобретению,L означает спейсерное плечо,х означает целое число, составляющее от 1 до 5, и z означает целое число, составляющее от 1 до 10. Согласно особому варианту, x=z=1 или zx. В конъюгированных соединениях согласно изобретению связывание между V и D и между V и L, с одной стороны, и между L и D, с другой стороны, может быть осуществлено любым приемлемым способом связывания, учитывая химическую природу, размеры и количество ассоциированных активного(ных) вещества(веществ) и пептида(дов) или псевдопептида(дов). Связывание также может быть осуществлено за счет одной или нескольких ковалентных, гидрофобных или ионных связей, расщепляемых или нет в физиологической среде или внутри клеток. Кроме того, D может быть связан с V необязательно через L на уровне различных реакционноспособных групп и, в частности, на уровне Nтерминального(ных) и/или С-терминального(ных) конца(цов) V и/или на уровне одной или нескольких реакционноспособных групп, которые несут боковые цепи природных или нет аминокислот, конститутивных для V. Связывание может быть осуществлено неважно в каком месте пептида или псевдопептида, где присутствуют по своей природе или были введены функциональные группы, такие как -ОН, -SH, -СО 2 Н, NH2, -SO3H, -PO2H. Таким образом, представляющая терапевтический интерес молекула или агент для диагностики (или медицинской томографии) или любая другая молекула, как молекулярный зонд, может быть связана с линейным или циклическим пептидом или псевдопептидом в качестве вектора согласно изобретению за счет ковалентной связи либо на уровне N-терминальных или С-терминальных концов,либо на уровне реакционноспособных групп, которые несут боковые цепи природных или нет аминокислот этой пептидной последовательности. Также связывание может быть осуществлено неважно в каком месте активного или представляющего интерес вещества (представляющая терапевтический интерес молекула, агент для диагностики или медицинской томографии, любая другая молекула, как молекулярный зонд), где, например, присутствуют по своей природе или были введены функциональные группы, такие, как -ОН, -SH, -CO2H, -NH2, SO3H, -РО 2 Н. Предпочтительно, чтобы взаимодействие было достаточно сильным для того, чтобы пептид не разъединялся с активным веществом до достижения его места действия. На этом основании предпочтительным связыванием согласно изобретению является ковалентное связывание, однако, речь может идти о нековалентном связывании. Представляющее интерес вещество может быть прямо связано с пептидом(синтез в виде тандема), либо с одним из этих терминальных концов (N-терминальный или Стерминальный), либо на уровне боковой цепи одной из конститутивных аминокислот последовательности (фиг. 2). Представляющее интерес вещество также может быть непрямо связано при использовании связующего плеча или спейсерного плеча (синтез через линкер), либо с одним из терминальных концов пептидов, либо на уровне боковой цепи конститутивных аминокислот последовательности (фиг. 2). В качестве средства химического ковалентного связывания, прибегая или нет к спейсерному плечу, можно назвать средства, выбираемые из би- или многофункциональных агентов, содержащих алкильные,- 15022976 арильные или пептидные группы, через сложные эфиры, альдегиды или алкил- или арилкислоты, ангидридные, сульфгидрильные или карбоксильные группы, группы, происходящие от цианбромида или цианхлорида, карбонилдиимидазола, сукцинимидных сложных эфиров или сульфогалогенидов. В этом отношении объектом настоящего изобретения является также способ получения конъюгированного соединения, такого как указанное выше, отличающийся тем, что он включает стадию связывания между пептидом или псевдопептидом V и веществом D, необязательно через L, предпочтительно химическим, биохимическим, ферментативным путем или путем генной инженерии. Другой объект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, отличающейся тем, что она включает по меньшей мере одно конъюгированное соединение, такое как указанное выше, и фармацевически приемлемый эксципиент или фармацевтически приемлемые эксципиенты. Следующий объект настоящего изобретения относится к диагностической композиции, отличающейся тем, что она включает агент для диагностики или для медицинской томографии, образованный конъюгированным соединением, таким, как указанное выше. Конъюгат может быть использован в форме любой фармацевтически приемлемой соли. Под фармацевтически приемлемыми солями понимают, например, и не исчерпывающим образом, фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания или кислоты, гидраты, сложные эфиры, сольваты, предшественники, метаболиты или стереоизомеры, вышеуказанные векторы или конъюгаты, нагруженные, по меньшей мере, одним представляющим интерес веществом. Выражение "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным солям, которые могут быть обычно получены путем введения во взаимодействие свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой. Эти соли сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований. В качестве представительных примеров таких солей можно назвать водорастворимые и водонерастворимые соли, такие как ацетаты, N-метилглюкаминаммониевые соли, ансонаты(4,4-диаминостильбен-2,2'-дисульфонаты), бензолсульфонаты, бензонаты, бикарбонаты, бисульфаты,битартраты, бораты, гидробромиды, бромиды, бурираты, камсилаты, карбонаты, гидрохлориды, хлориды, цитраты, клавулариаты, дигидрохлориды, дифосфаты, эдетаты, эдетаты кальция, эдизилаты, эстолаты, эзилаты, фумараты, глюцептаты, глюконаты, глутаматы, гликолиларсанилаты, гексафторфосфаты,гексилрезорцинаты, гидрабамины, гидроксинафтоаты, иодиды, изотионаты, лактаты, лактобионаты, лаураты, малаты, малеаты, манделаты, мезилаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфаты, мукаты,напсилаты, нитраты, 3-гидрокси-2-нафтоаты, олеаты, оксалаты, пальмитаты, памоаты (1,1-метилен-бис 2-гидрокси-3-нафтоаты, или эмбоаты), пантотенаты, фосфаты, пикраты, полигалактуронаты, пропионаты, п-толуолсульфонаты, салицилаты, стеараты, себацинаты, сукцинаты, сульфаты, сульфосалицилаты,сураматы, таннаты, тартраты, теоклаты, тозилаты, триэтиодиды, трифторацетаты, валераты. Композиции согласно настоящему изобретению преимущественно включают фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Фармацевтически приемлемый носитель может быть выбран из носителей, обычно используемых в соответствии с каждым из способов введения. В зависимости от предусматриваемого способа введения соединения могут быть в твердой, полутвердой или жидкой форме. В случае твердых композиций, таких как таблетки, пилюли, порошки и гранулы, в свободном состоянии или включенные в желатиновые капсулы, активное вещество может быть комбинировано с а) разбавителями, такими как, например, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин; b) лубрикантами, такими как, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соль и/или полиэтиленгликоль; с) связующими, такими как, например, магнийалюминийсиликат, крахмальный клейстер, желатин, трагант, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон; d) дезинтегрирующими агентами, такими как, например, крахмал,агар, альгиновая кислота или ее натриевая соль, или шипучие смеси; и/или е) адсорбентами, красителями, ароматизаторами и подсластителями. Эксципиентами могут быть, например, маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, натрийсахаринат, тальк, целлюлоза, глюкоза, сахароза, карбонат магния и аналоги фармацевтического качества. В случае полутвердых композиций, таких как суппозитории, эксципиентом может быть, например, жировая эмульсия или суспензия или эксципиент на основе полиалкиленгликоля,такого как полипропиленгликоль. Жидкие композиции, в особенности инъецируемые или включаемые в мягкую капсулу, могут быть получены, например, путем растворения, диспергирования и т.д., активного вещества в фармацевтически чистом растворителе, таком как, например, вода, физиологическая сыворотка, водная декстроза, глицерин, этанол, жидкое масло и его аналоги. Композиции или конъюгаты согласно изобретению могут быть введены любым адаптированным путем и, не исчерпывающим образом, парентеральным путем, например, в форме инъецируемых препаратов подкожным, внутривенным или внутримышечным путем; пероральным путем (или per os), например, в форме таблеток с нанесенным покрытием или без него, желатиновых капсул, порошков, гранул,суспензий или пероральных растворов (такая форма для введения пероральным путем может быть либо с немедленным высвобождением, либо с пролонгированным или замедленным высвобождением); ректальным путем, например в форме суппозиториев; топическим путем, в частности чрескожным, например в форме пластырей, мазей или гелей; интраназальным путем, например в форме аэрозолей и спреев; перлингвальным путем; внутриглазным путем. Фармацевтические композиции обычно включают эффективную дозу пептида или псевдопептида или конъюгата согласно изобретению. Под "терапевтически эффективной дозой", такой как она указывается в данном контексте, понимают дозу, которая дает терапевтический эффект в случае данного состояния и данного режима введения. Она обычно представляет собой среднюю дозу вводимого активного вещества для ослабления в заметной степени некоторых из симптомов, ассоциированных с заболеванием или патологическим состоянием. Например, при лечении церебрального или нет рака, патологии, нарушения или расстройства ЦНС, доза активного вещества, которая уменьшает, предотвращает, замедляет,ликвидирует или блокирует одну или причин или один из симптомов заболевания или нарушения, является терапевтически эффективной."Терапевтически эффективная доза" активного вещества не излечивает заболевания или нарушения,но помогает лечению этого заболевания или нарушения таким образом, что замедляет, тормозит или предотвращает его появление или ослабляет его симптомы или модифицирует его срок или, например,делает его менее тяжелым или ускоряет восстановление здоровья пациента. Понятно, что "терапевтически эффективная доза" в случае человека зависит, в частности, от различных факторов, включая активность/эффективность активного вещества, время его введения, путь его введения, степень его экскреции и метаболизации, медикаментозные ассоциации/взаимодействия и тяжесть подвергаемого лечению заболевания (или нарушения), в виде превентивной или лечебной обработки, а также возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и/или режим питания пациента. В зависимости от связанного вещества, конъюгаты и композиции согласно изобретению могут быть использованы для лечения, профилактики, диагностики или томографии многочисленных патологий, в частности патологий, поражающих ЦНС, инфекционных патологий или раковых заболеваний. В этом отношении настоящее изобретение относится к применению конъюгатов или фармацевтических композиций, таких как описанные выше, для лечения или предотвращения патологий или нарушений ЦНС, церебральных раковых опухолей или других раковых клеток и церебральных или других инфекционных патологий бактериального, вирусного, паразитарного или грибкового типа. Настоящее изобретение также относится к применению конъюгатов или фармацевтических композиций, таких как описанные выше, для диагностики или томографии патологий или нарушений ЦНС,церебральных раковых опухолей или других раковых клеток и церебральных или других инфекционных патологий бактериального, вирусного, паразитарного или грибкового типа. Настоящее изобретение также относится к применению конъюгата или композиции, таких как указанные выше, для лечения, томографии и/или диагностики церебральной раковой опухоли или другого типа раковых клеток. На самом деле исследования показали, что пациенты, пораженные некоторыми видами рака, обладают гипохолестеринемией. Эта гипохолестеринемия представляет собой последствие повышенного использования холестерина раковыми клетками. Эти последние для выживания вызывают повышение уровня экспрессии LDLR в опухолевых органах (Henricksson и др., Lancet, 2(8673), 1178-1180(1989. Следовательно, существует корреляция между повышением уровня экспрессии LDLR клетками и некоторыми видами рака. Недавно также было показано, что количество LDLR является очень значительным на поверхности некоторых патологических клеток, как раковые клетки. Вообще признано, что от 1000 до 3000 LDLR присутствуют на поверхности непатологической клетки. Также непатологические нейроны имеют только незначительное количество LDLR (Pitas и др., J. Biol. Chem., 262, 14352-14360(1987. В случае глиобластомы показано сверхпродуцирование LDLR. Таким образом, на поверхности церебральных опухолевых клеток было насчитано от 125000 (для клеток U-251) до 900000 (для клетокSP-7 67) LDLR (Malentiska и др., Cancer Res., 60, 2300-2303 (2000); Nikanjam и др., Int. J. Pharm., 328, 8694 (2007. Также отмечают, что многие из опухолевых клеток сверхпродуцируют LDLR, такие как клетки рака предстательной железы (Chen и др., Int. J. Cancer, 91, 41-45 (2001, рака ободочной кишки (Niendorf и др., Int. J. Cancer, 61, 461-464 (1995, лейкозов (Tatidis и др., Biochem. Pharmacol., 63, 2169-2180(Graziani и др., Gynecol. Oncol., 85, 493-497 (2002, а также раковых заболеваний печени, поджелудочной железы, яичников, легкого, желудка и т.д. Настоящее изобретение также относится к применению конъюгата или композиции, таких как указанные выше, для лечения, томографии и/или диагностики церебральных или других инфекционных патологий типа бактериальных, вирусных, паразитарных или грибковых, таких как, но не исчерпывающим образом, СПИД, а также менингиты и т.д. LDLR также присутствуют в печеночных клетках. В настоящее время известно, что эндоцитоз вируса гепатита С (VHC) может возникать через посредство LDLR.LDLR может способствовать вирусному рецептору на ранней стадии инфекции человеческими гепатоцитами за счет VHC (Molina и др., J. Hepatol., 46(3), 411-419 (2007. Конъюгаты согласно изобретению,следовательно, могут быть использованы для нацеливания специфически на патологические клетки, инфицированные вирусами, такие как клетки гепатитов В и С, которые продуцируют LDLR, и/или для модулирования процесса инфекции здоровых клеток вирусами через LDLR. Настоящее изобретение также относится к применению конъюгата или композиции, таких как указанные выше, для лечения, томографии и/или диагностики нейродегенеративных патологий, таких как,но не исчерпывающим образом, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда- 17022976 Якоба, церебральные васкулярные травмы (AVC), губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз и т.д. Настоящее изобретение также относится к применению конъюгата или композиции, таких как указанные выше, для лечения, томографии и/или диагностики неврологических патологий, таких как, но не исчерпывающим образом, эпилепсия, мигрень, энцефалиты, боли ЦНС и т.д. Настоящее изобретение также относится к применению конъюгата или композиции, таких как указанные выше, для лечения, томографии и/или диагностики нейропсихиатрических патологий, таких как,но не исчерпывающим образом, депрессия, аутизм, беспокойство, шизофрения и т.д. Термины "лечение", "лечить" и другие подобные выражения означают достижение фармакологического и/или физиологического эффекта, например ингибирование роста раковых клеток, гибель раковых клеток или уменьшение интенсивности неврологического заболевания или нарушения. Эффект может быть профилактическим или превентивным, чтобы полностью или частично предотвращать обострение болезни или ее симптома, у больного человека, или ее распространение в отношении здоровых людей,и/или может быть терапевтическим, чтобы полностью или частично лечить болезнь и/или связанные с ней ее пагубные воздействия. Термин "лечение", такой который используют в настоящем документе,полностью охватывает лечение болезни у млекопитающего и, более конкретно, человека, и включает (а) предупреждение заболевания (например, предупреждение рака) или состояния, которое может внезапно возникать у человека, предрасположенного к этой патологии или нарушению, но который еще не был диагностирован как больной, (b) ослабление болезни (например, прекращая ее развитие), или (с) облегчение болезни (например, уменьшая симптомы, связанные с болезнью). Этот термин "лечение" охватывает также любое введение активного вещества, чтобы лечить, облегчать, ослаблять, уменьшать или подавлять болезненное состояние у индивидуума или пациента, включая, но не исчерпывающим образом,введение человеку, нуждающемуся в этом, лекарственного средства, составленного из вектора или конъюгата, таких, как описанные в настоящем документе. Настоящее изобретение относится также к применению линейного или циклического пептида или псевдопептида согласно изобретению для повышения биологической активности активного или представляющего интерес вещества (представляющая терапевтический интерес молекула, агент для диагностики или медицинской томографии, любая другая молекула, как молекулярный зонд), с которым он связан. Настоящее изобретение также относится к применению линейного или циклического пептида или псевдопептида согласно изобретению для уменьшения токсичности активного или представляющего интерес вещества (представляющая терапевтический интерес молекула, агент для диагностики или медицинской томографии, любая другая молекула, как молекулярный зонд), с которым он связан. Другие аспекты и преимущества настоящего изобретения будут видны после прочтения нижеприводимых примеров, которые имеют только иллюстративную природу, однако не ограничивают объема патентной охраны настоящей заявки. Примеры Пример I. Клонирование человеческого и мышиного LDLR в вектор экспрессии. Пептиды идентифицировали на основе их взаимодействия и аффинности к человеческим и мышиным рецепторам липопротеинов низкой плотности (hLDLR и mLDLR), которые принимают активное участие, в частности, в эндоцитозе и трансцитозе (трансклеточный транспорт, в частности через ГЭБ) холестерина. Предварительным условием для характеризации этих пептидов было введение в эукариотные клетки (Chinese Hamster Ovary Cells, CHO) стабильных линий, продуцирующих конститутивно и с высокими степенями hLDLR и mLDLR. Эти линии использовали i) для характеризации пептидов, фиксирующихся на hLDLR, продуцируемом на поверхности клеток, в его нативной конфигурации; ii) для подтверждения того, что hLDLR и mLDLR могут интернализировать пептиды, селекционированные путем эндоцитоза. Конструкция этих линий описывается кратко. Последовательности матричных РНК, которые кодируют hLDLR и mLDLR, находятся в банках данных (номера доступа: NM000527 и NM010700 соответственно). Праймеры, необходимые для амплификации кДНК путем полимеразной цепной реакции (ПЦР), селекционировали, включая на их конце(выделено жирным шрифтом) сайты рестрикции (HindIII и Sall для человеческого LDLR и HindIII и Kpnl для мышиного LDLR), необходимые для клонирования в вектор экспрессии pEGFP-N1 (Clontech): Полные РНК, полученные из человеческого и мышиного головного мозга, трасформировали в кДНК путем обратной транскрипции для амплификации путем ПЦР фрагментов ДНК, кодирующихhLDLR и mLDLR. После амплификации продукты ПЦР подвергали рестрикции ферментами рестрикцииHindIII-Sall и HindIII-Kpnl соответственно и вводили в вектор экспрессии pEGFP-N1 (Clontech), подвергнутый рестрикции с помощью тех же ферментов рестрикции. После трансфекции в эукариотные клетки этот вектор позволяет осуществляться экспрессии под контролем промотора CMV, LDLR, гибридизированных с GFP по их С-терминальному концу, т.е. по концу их внутриклеточных доменов (фиг. 3). После трансформации компетентных бактерий Е.Coli DH5, получения изолированных колоний, получения ДНК плазмид, конструкции полностью секвенировали по 2 нитям для проверки. Пример II. Установление клеточных линий CHO, стабильно экспрессирующих человеческие и мышиные LDLR. Временные трансфекции в различные клеточные линии (СНО, COS, N2 А и НЕК 293) осуществляли для определения в живых или фиксированных клетках уровней экспрессии и мембранной локализацииhLDLR и mLDLR. Рецептор наблюдали непосредственно в живых клетках, под флюоресцентным микроскопом, без необходимости иммуномаркировки, благодаря флуоресценции зеленым свечением, эмиттируемой GFP, гибридизированным с С-концом этих рецепторов. Стабильные трансфектанты селекционировали путем предельного разведения и благодаря гену резистентности к генетицину (G418), который несет вектор экспрессии. Эти линии амплифицировали, полностью сохраняя давление селекции. Согласно приведенному в данном случае примеру экспрессия hLDLR-GFP ожидаемой величины была подтверждена вестерн-блоттингом в случае клеточных лизатов при использовании антител, направленных против человеческого LDLR и против GFP. Соответствующий комбинированным величинам GFP и hLDLR(190 кДа) белок распознавали с помощью антител против hLDLR (фиг. 4) и потив GFP в клеточных экстрактах, полученных из стабильных линий. Линию СНО, экспрессирующую конститутивно GFP, использовали в качестве отрицательного контроля. Антитело против hLDLR не детектирует никакого белка в случае линии GFP. Иммуноцитохимия с антителом против hLDLR в случае фиксированных клеток (PFA) линий CHOGFP (используемая в качестве контроля) и CHO-hLDLR-GFP показывает, что гибрид hLDLR-GFP хорошо экспрессируется в трансфицированных клетках. Иммуноцитохимические эксперименты в случае не сделанных проницаемыми клеток с Тритоном X100 показывают, что внеклеточный домен LDLR хорошо детектируется на внеклеточном уровне (фиг. 5). Обнаружена солокализация между hLDLR и его природным лигандом LDL, который становится флуоресцентным за счет адсорбции флуоресцентного маркера, DiI. Этот природный флуоресцентный лиганд (DiI-LDL) быстро подвергается интернализации (эндоцитоз), как видно под флуоресцентным микроскопом в случае фиксированных клеток (фиг. 6-А). Напротив, DiI-LDL не подвергается эндоцитозу контрольной линией CHO-GFP или другой контрольной линией клеток СНО, которая сверхпродуцирует,например, человеческий рецептор трансферрина (hTfR, фиг. 6-В), другой рецептор, принимающий активное участие в трансцитозе. Кроме того, активность эндоцитоза линии CHO-LDLR-GFP является специфической в отношении лиганда LDLR, так как в случае этой линии не наблюдают эндоцитоза лиганда,который не является для него спццифическим, в качестве примера, трансферрин (Tf), маркированный флуорохромовым красным (Texas Red, фиг. 6-С). Функциональность рецепторов (способность к эндоцитозу) подтверждены экспериментами, в режиме реального времени, при использовании флуоресцентной видеомикроскопии, показывающей, чтоLDL, природный лиганд hLDLR, маркированный DiI, быстро и очень эффективно транспортируется в клетки, экспрессирующие hLDLR-GFP, по сравнению с клетками, экспрессирующими только GFP, или клетками, экспрессирующими другой рецептор, принимающий активное участие в эндоцитозе, такой какhTfR (отрицательные контроли). Наоборот, эксперименты при использовании видеомикроскопии, осуществляемые с Tf, маркированным с помощью Texas Red, который очень эффективно подвергается эндоцитозу клетками, экспрессирующими hTfR-GFP, подтверждают, что трансферрин не подвергается эндоцитозу ни клетками контрольной линии GFP, ни клетками линии hLDLR. Несмотря на высокую степень экспрессии hLDLR в случае линий CHO-hLDLR-GFP, система эндоцитоза является не только эффективной, но и сохраняет свою селективность. Присутствие гибрида GFP не ухудшает ни свойств в отношении инсерции в мембрану hLDLR, ни экспонирования снаружи клетки внеклеточного домена hLDLR, ни функциональности рецептора в процессах эндоцитоза. Пример III. Скрининг банков из нескольких миллиардов алеаторных пептидных последовательностей, представляемых бактериофагами, в случае линий CHO-hLDLR-GFP и идентификация бактериофагов и, следовательно, пептидных последовательностей, обладающих аффинностью к hLDLR. Подходы к скринингу с банками алеаторных пептидных последовательностей, представляемых бактериофагами, использовали в случае линии CHO-hLDLR-GFP после исчерпания банков бактериофагов в случае контрольной линии CHO-GFP, экспрессирующей только GFP. После обильной промывки, затем элюирования кислотой, фиксированные на линиях бактериофаги амплифицировали путем инфекции бактериями E.Coli ER 2738 в жидкой среде или в чашках Петри. Повторные скрининги в случае элюированных затем снова амплифицированных клеточных линий бактериофагов позволили осуществлять характеризацию бактериофагов, обладающих сильной аффинностью к hLDLR, экспрессируемого на поверхности клеток. Из этих бактериофагов удерживались только те, которые также связываются с мышиной ли- 19022976 нией (CHO-mLDLR-GFP). Были осуществлены пять независимых скринингов и, в целом, около 200 клонов бактериофагов(отложенные бляшки) были секвенированы после амплификации путем ПЦР областей генома бактериофага, кодирующего представляемые этими бактериофагами пептиды. Многочисленные бактериофаги обладают идентичными последовательностями. Были получены два семейства последовательностей пептидов: циклические пептиды с сохраняющимся мотивом, от идентифицированной последовательностиNO:1 до идентифицированной последовательности NO:11 и от идентифицированной последовательностиNO:30 до идентифицированной последовательности NO:65, и линейные пептиды без сохраняющегося мотива, от идентифицированной последовательности NO:12 до идентифицированной последовательности NO:29 (см. список последовательностей согласно настоящему документу). Клоны бактериофагов, которые идентифицированы, после связывания пептидов, которых они презентируют и которые связываются с hLDLR-GFP, экспрессирующимся стабильной линией CHO-hLDLRGFP, были получены в присутствии клеток линий LDLR и после интенсивной промывки были детектированы с помощью антитела, направленного против белка вирусной оболочки бактериофага, затем второго антитела, связанного с Alexa 594 (фиг. 7). Эти бактериофаги не фиксируются на клетках контрольной динии CHO-GFP, экспрессирующей только GFP. Наборы очищенных бактериофагов с идентичными титрами были подвергнуты конкуренции на клеточных линиях и после интенсивной промывки и элюирования кислотой, клонирования и секвенирования были идентифицированы пятьдесят бактериофагов, наиболее аффинных среди циклических и линейных пептидов. Пептиды, которые не были селекционированы или оставлены для других экспериментов, ни в коем случае не лишены интереса, они не могут быть рассмотрены как нефункциональные. Эти пептиды сохраняют значительный потенциал в качестве векторов-"кандидатов", следовательно, они также входят в объем притязаний настоящего изобретения. Пример IV. Взаимодействие пептидов, презентируемых бактериофагами, с hLDLR линий CHOLDLR-GFP и с hLDLR генетически немодифицированных клеток. Бактериофаги, презентирующие пептиды, аффинные к hLDLR, инкубировали с адгезивными, генетически немодифицированными и известными в отношении экспрессирования, конститутивным или индуктируемым образом, hLDLR клетками, в частности с человеческими фибробластами, человеческими эндотелиальными клетками, полученными из пуповины (HUVEC), или микроваскулярными эндотелиальными клетками головного мозга свиньи. Подходы иммуноцитохимии с антителами, направленными против белка вирусной оболочки бактериофага показывают, что пептиды, аффинные к hLDLR, презентируемые бактериофагами, также связываются с LDLR, присутствующими в первичных, генетически немодифицированных клетках, например человеческих фибробластах и микроваскулярных эндотелиальных клетках головного мозга свиньи (фиг. 8). Подходы иммуноцитохимии в отношении качественной природы были дополнены количественными подходами проточной цитометрии (FACS) с суспендированными клетками (линия GFP, линия СНОhLDLR-GFP, человеческие фибробласты, клетки HUVEC). Эти клетки культивировали на культуральной среде, они были отделены и механически диссоциированы (без трипсина), центрифугированы, ресуспендированы и инкубированы в присутствии различных клонов бактериофагов и антитела против LDLR в течение 20 мин при температуре 4 С, чтобы избежать всякого процесса эндоцитоза. После промывок бактериофаги, связанные с клетками, обнаруживали с помощью антитела против белка вирусной оболочки. Анализы путем FACS осуществляли при использовании FACSCanto (Beckton Dickinson), используя программное обеспечение BD FACSDiva. Количество положительных клеток было стандартизовано в 5000 случаях для каждого опыта. Результаты выражали в относительных единицах флуоресценции. Эти подходы показали корреляцию между степенью экспрессии hLDLR, определяемую антителом против hLDLR, обнаруживаемым с помощью вторичного антитела Alexa 488 (горизонтальная ось), в случае различных клеточных типов (фиг. 9-12), и антителом, направленным против белка оболочки бактериофага, обнаруживаемым с помощью антитела Alexa 647 или антитела аллофикоцианина или АРС(вертикальная ось). Фиг. 9-11 соответствуют результатам, полученным в случае пептидов с идентифицированными последовательностями NO:11, NO:12 и NO:21 при использовании клеток линии CHO-hLDLRGFP (фиг. 9), человеческих фибробластов (фиг. 10) и клеток HUVEC (фиг. 11). Гипотеза, согласно которой пептиды, презентированные бактериофагами, аффинные к hLDLR, могут взаимодействовать с доменами связывания LDL, природным лигандом hLDLR, была проверена в случае различных клеточных типов, в частности в случае эндотелиальных клеток HUVEC, путем экспериментов с использованием FACS, подобных экспериментам, представленным выше, как показано в данном контексте в случае примера (фиг. 12). Во-первых, показано, что степень связывания бактериофагов, презентирующих пептиды, аффинные к hLDLR (идентифицированные последовательности NO:21 иLDLR клетками HUVEC. Эксперименты с использованием FACS, реализованные в присутствии LDL,позволили показать и количественно определить значительное замещение (85%) LDL линейными пептидами (например, идентифицированная последовательность NO:21), однако минимальное (17%) цикличе- 20022976 скими пептидами (например, идентифицированная последовательность NO:11). Пример V. Взаимодействие пептидов, презентируемых бактериофагами, которые являются аффинными к hLDLR, с эндотелиальными клетками церебральных сосудов мыши in vivo. Бактериофаги, презентирующие пептиды, аффинные к hLDLR (идентифицированная последовательность NO:1 указана в данном случае в качестве примера), и контрольные бактериофаги (не презентирующие пептид, аффинный к hLDLR) инъецировали в хвостовую вену мыши C57BL6, анестезированной галотаном. Спустя 15 мин и 2 ч после инъекции, мышей умерщвляли и перфузировали с помощью 0,9%ного раствора NaCl. Головной мозг, печень и почки замораживали в изопентане и получали срезы, сделанные на замораживающем микротоме, с двойной маркировкой путем иммуногистохимии, позволяющей визуализировать, с одной стороны, кровеносные сосуды с анти-мышиным IgG и антитело против белка вирусной оболочки, позволяющее визуализировать бактериофаги, связанные с эндотелиальными клетками in vivo. Эксперименты показывают, что бактериофаги, презентирующие пептид с идентифицированной последовательностью NO:1, аффинный к hLDLR и mLDLR, связываются с эндотелиальными клетками стенки сосудов, что не имеет места в случае контрольных бактериофагов (фиг. 13). Пример VI. Синтез пептидов, соответствующих бактериофагам, которые являются аффинными кhLDLR, связывание с молекулой-меткой (биотин, флуоресцеин или S-Tag с ферментативной активностью). Пептиды синтезировали твердофазным способом синтеза (твердофазный пептидный синтез илиSPPS) при использовании автоматического синтезатора, модель Advanced ChemTech Apex396 (ААРРТес), или автоматического синтезатора с применением микроволн, модель Liberty (CCEM), используя стратегию Fmoc/трет-Bu на смолах Rink Amide AM на полистироле-1% DVB, Wang на полистироле-1%DVB, Barlos (2-хлортритилхлорид) на полистироле-1% DVB или Sieber Amide на полистироле-1% DVB. Нагрузка (или замещение) составляет от 0,25 до 1,6 ммоль/г в зависимости от используемой смолы. Аминокислоты, N-защищенные с помощью Fmoc (или Boc в случае некоторых N-терминальных концов) и/или защищенные ортогональными функциональными группами (в частности, кислотнолабильными) на уровне их боковых цепей, химические реагенты для связывания и защиты и растворители приобретали в специализированных фирмах и использовали такими, какие есть. Смолы Rink и Wang позволяют синтезировать пептидные последовательности, полностью незащищенные по их боковым цепям и их С-концам. Тогда речь идет об ортогональном пептидном синтезе"Гиперчувствительные кислотно-лабильные или HAL" смолы типа Barlos и Sieber позволяют осуществляться высвобождению С-терминальной (в виде С-терминальной) кислотной или амидной группы,полностью сохраняя ортогональные боковые защиты различных аминогрупп синтезированного пептида,а также защиту терминального (N-терминальный) амина функциональной аминогруппы его последней аминокислоты (например, N-ацетилирование при проблемах стабильности вновь синтезированной пептидной последовательности). Этот тип смол через стратегию Fmoc-синтеза (в виде Prot1) позволяет использовать кислотно-лабильные ортогональные боковые защиты (Prot2 типа Boc, трет-Bu, О-трет-Bu, Trt,Mmt, Acm и т.д.), расщепляющиеся только в сильно кислой среде, тогда как отрыв защищенного пептида происходит при очень слабокислых условиях. Этот тип расщепления позволяет рекуперировать пептидную последовательность, полностью защищенную по ее боковым функциональным группам (Prot2) с целью связывания представляющей интерес молекулы с пептидом. Тогда речь идет о ортогональном пептидном синтезе SPPS по 3 параметрам (Barlos или Sieber/Fmoc/трет-Bu). Ортогональные боковые защиты (Prot2), обычно используемые для каждой аминокислоты в течение пептидного синтеза представляют собой: Arg(N-Pbf), Arg(N-Pmc), Asn(N-Trt), Asp(O-tBu), Cys(S-Acm),Cys(S-Mmt), Cys(S-4MeBn), Cys(S-tBu), Cys(S-Tmob), Cys(S-Trt), Glu(O-tBu), Gln(N-Trt), His(N-Trt),Lys(N-Boc), Ser(O-tBu), Thr(O-tBu), Trp(N-Boc), Tyr(O-tBu) (Applied Biosystems, 1998, Cleavage, Deprotection and Isolation of Peptides after Fmoc Synthesis. Technical Bulletin). Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Phe, Met и Pro не обладают боковыми защитами, так как их соответствующие химические структуры не требуют этого. Связывания аминокислот происходят через активацию кислотной функциональной группы аминокислоты n+1 с помощью DIEA/HBTU/HOBt или DIPC/HOBt в диметилформамиде (ДМФА). Удаление защиты в виде группы Fmoc (Prot1) от таким образом связанной новой аминокислоты осуществляют с помощью 20% пиперидина в ДМФА. Последняя аминокислота, связанная во время получения пептидной последовательности, будет либо защищенной группой Boc (с целью высвобождения ее свободной концевой аминогруппы по окончании синтеза), либо ацетилированной (чтобы стабилизировать синтезированный новый пептид, однако,также уменьшить опасности вторичных реакций во время ковалентного связывания представляющей терапевтический интерес молекулы (например, по С-концу). В зависимости от синтезированного пептида дисульфидные мостики получают путем внутримолекулярной циклизации из 2 тиольных групп 2 Cys, надлежащим образом защищенных (Acm, Trt, tBu и т.д.), либо в растворе, либо на смоле, с помощью реагентов, классически используемых специалистом в данной области: I2/ДМФА, I2/HFIP/ДХМ, ТФУК/ДМСО/анизол, I2/ДХМ/МеОН/Н 2 О и т.д. Cys в Nтерминальном положении преимущественно может быть заменен кислотой Мра для циклизации через дисульфидный мостик. Лантиониновые мостики (за счет циклизации через дегидроаланин) или диуглеродные мостики (за счет циклизации через allylGly) также могут быть получены известными специалисту в данной области путями синтеза. Лактамный мостик может быть создан между боковой кислотной группой остатка Glu (или Asp) и боковой аминогруппой у Lys или N-терминального амина. Также циклизация между N-терминальной аминогруппой и С-терминальной кислотной группой (голова/хвост) может быть достигнута через амидную связь, совершенно как циклизация между боковой аминогруппой Lys и С-терминальной кислотной группой пептида. Отщепление пептидов от смол Barlos или Sieber осуществляется классически используемыми специалистом в данной области способами, либо с помощью 0,5% ТФУК (об./об.) в дихлорметане (ДХМ),либо с помощью смеси AcOH/TFE/ДХМ (1/1/3), либо с помощью HFIP (30%) в дихлорметане, либо с помощью TFE (30%) в дихлорметане, и т.д. Удаления защит от боковых цепей и отщепление пептидов от смол Rink Amide или Wang осуществляют классически используемыми специалистом в данной области способами: либо с помощью смеси ТФУК/H2O/TIS или TIPS (95/2,5/2,5), либо с помощью ТФУК/Н 2 О/EDT/Tis или TIPS (94/2,5/2,5/1), либо с помощью ТФУК/тиоанизол/H2O (94/5/1), либо с помощью ТФУК/TIS/H2O/тиоанизол (90/5/3/2), либо с помощью ТФУК/H2O/фенол/тиоанизол/EDT (82,5/5/5/5/2,5) и т.д. Биотины, флуоресцеины или S-Tag (см. нижеприводимый пример VII) вводят в С-конец согласно классическим способам синтеза и связывания, известным специалисту в данной области. Пептиды выделяют и очищают путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) при использовании прибора Beckman System Gold 126 с колонкой Chromolith C18 (4,650 мм) или NucleosilC18 (10250 мм) с градиентом, например, 0-100% ацетонитрила в водной фазе (Н 2 О)+0,1% ТФУК) за 3,5 мин, затем 100-0% за 1,5 мин (объемный расход: 1-5 мл/мин), или при использовании системы Waters 1525 с колонкой (неподвижная фаза) Chromolith Speed ROD RP-18 (4,650 мм) с детектированием при использовании аппаратуры Waters PDA (190-400 нм), или при использовании системы Waters Alliance 2690 с колонкой (неподвижная фаза) Chromolith Performance RP-18 (3100 мм) с детектированием при использовании аппаратуры Waters 996 PDA (190-400 нм). УФ-детектирование осуществляли при длине волны 214 и 254 нм. Препаративные очистки осуществляли с помощью системы Waters prep LC400 при использовании колонки (неподвижная фаза) Guard-PakTM, картриджей Delta-PakTM, C18 (2510 мм) с детектированием с помощью аппаратуры Waters 2487 Dual 1, Absorbance Detector. Молекулярные массы определяли, используя масс-спектрометр с ионизацией электронным распылением (ESI) по методу образования положительных ионов. Спектры получали, используя прибор WatersMicromassQuattro Micro (квадрупольный анализатор), снабженный системой ВЭЖХ Waters Alliance 2690,позволяющей осуществлять связывание жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (LC-MS). Используемые условия анализов LC-MS являются следующими: колонка С 18 Chromolith Flash (4,625 мм),объемный расход 3 мл/мин,линейный градиент 0-100% В за 2,5 мин (А: Н 2 О/0,1% НСО 2 Н; В: ACN/0,1% HCO2H). Снятие масс-спектров по методу образования положительных ионов при ионизации электронным распылением осуществляли с объемным расходом 100-200 мкл/мин. Данные получали по способу сканирования от 200 до 1700 m/z в интервалы 0,1 с. Пример VII. Связывание и эндоцитоз синтезированных пептидов, аффинных к hLDLR, при использовании линий CHO-LDLR-GFP. Пептиды, аффинные к hLDLR-GFP, а также контрольные пептиды (произвольные пептиды, остатки, идентичные аффинным пептидам, но в беспорядке) были синтезированы и связаны/конъюгированы по С-концу с различными молекулами-"метками", либо с родамином, либо с S-Tag, разделенными спейсерным плечом, образованным 3 остатками Gly (фиг. 14). S-Tag (пепид из 15 аминокислот, происходящий из последовательности 1-15 бычьей панкреатической рибонуклеазы А), может, с одной стороны,распознаваться антителом против S-Tag в случае подходов иммуноцитохимии или FACS и, с другой стороны, может восстанавливать ферментативную активность за счет связывания с S-белковой рибонуклеазой (С-терминальная часть, аминокислоты 21-124) в тестах по активности in vitro, используя набор для анализа FRETWorks S-Tag (Novagen 70724-3). Таким образом активированная рибонуклеаза рестриктирует субстрат РНК, высвобождающий замаскированный флуоресцентный агент, обнаруживаемый с помощью FRET (перенос флуоресцентной резонансной энергии), и квантифицируемый на 96-луночном планшете в спектрофлуориметре Бекмана. В случае этих экспериментов при использовании FRET, контрольных клеток СНО и GFP, GFP, гибридизированный на С-конце с hLDLR и с mLDLR, который генерирует значительный шумовой фон при используемых для FRET длинах волн, был заменен флуоресцирующим красным свечением белком (RFP). Стабильные линии, генерированные для FRETэкспериментов, следовательно, представляют собой CHO-RFP и CHO-hLDLR-RFP. В случае FRET-подходов, клетки промывали 2 раза с помощью 2 мл забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS), затем инкубировали в течение 1 ч при температуре 37 С с 250 мкл рас- 22022976 твора пептида. Их снова промывали 2 раза с помощью 2 мл PBS, затем 2 раза с помощью 1 мл PBS, после чего соскребали в 1 мл PBS и центрифугировали в течение 5 мин со скоростью 1250 об/мин. Супернатант тогда отсасывали и клеточный осадок лизировали в 80 мкл PBS + Тритон Х 100. Двадцать мкл каждого клеточного лизата анализировали путем измерения эмиссии флуоресценции после FRET-реакции. Были осуществлены эксперименты в отношении инкубации пептидов с различными клетками, экспрессирующими hLDLR. Результаты, полученные при использовании пептида с идентифицированной последовательностью NO:1, конъюгированного с родамином, или пептида с идентифицированной последовательностью NO:2, конъюгированного с S-Tag, показали, например, и свидетельствуют о том, что пептиды хорошо связываются с клетками CHO-LDLR-GFP и что они подвергаются эндоцитозу, чтобы аккумулироваться в клетках линии, которые экспрессирует hLDLR, что не имеет места в случае контрольных пептидов. В этих экспериментах предварительные инкубации конъюгированных с S-Tag пептидов с первичным антителом (первичное Ас), направленным против S-Tag, и вторичным антителом(вторичное Ас), направленным против первичного антитела, показывают, что комплекс идентифицированной последовательности NO:2/S-Tag/первичное Ас/вторичное Ac связывается с клетками, экспрессирующими hLDLR, и интернализирован за счет эндоцитоза. Эти результаты указывают, что пептиды семейства с идентифицированной последовательностью NO:2 могут связываться с клетками, экспрессирующими hLDLR, и векторизовать значительные нагрузки (2 антитела), то есть, осуществлять интернализацию путем эндоцитоза этих нагрузок. Был квантифицирован эндоцитоз пептидов, аффинных к hLDLR. С этой целью пептиды с идентифицированной последовательностью NO: 11/S-Tag и контроль (произвольный пептид) были инкубированы с клетками CHO-hLDLR-RFP в течение 1 ч при температуре 37 С. Клетки промывали с целью удаления всяких следовых количеств нефиксированного пептида. Промывки осуществляли, с одной стороны, с помощью PBS, что позволяет квантифицировать путем FRET пептиды, фиксированные на клеточной мембране, и пептиды, интернализированные путем эндоцитоза (фиг. 16-А), с другой стороны, с помощью кислого раствора (0,2 М глицин, 0,15 М NaCl, рН 3), что делает возможной диссоциацию пептидов, фиксированных на hLDLR на клеточной мембране. Только одни пептиды, подвергнутые эндоцитозу клетками, тогда детектировали путем FRET (фиг. 16-В). То же самое осуществляли с пептидами с идентифицированной последовательность NO: 2/S-Tag в случае клеточных фибробластов (фиг. 16-C-D). Эти наблюдения также были подтверждены в случае неадгезивных клеток путем FACS. Приводится один пример связывания с клетками линии CHO-hLDLR-GFP пептида с идентифицированной последовательностью NO:11 в противоположность контрольному пептиду, причем оба пептида конъюгированы сhLDLR, в случае эндотелиальных клеток на модели ГЭБ in vitro. Возможные токсичные воздействия пептидов на эндотелиальные клетки, связывание/аккумуляцию пептидов в случае этих клеток и прохождение путем трансцитоза пептидов были оценены на моделях ГЭБ in vitro. Клетки, необходимые для создания модели (совместная культура эндотелиальных клеток,происходящих из церебральных и астроцитных микрососудов), представляют собой бычьи клетки (бычьи микроваскулярные эндотелиальные клетки головного мозга, ВВМЕС), выпускаемые фирмой CellialTechnologies (Lens, Франция). Эту модель ГЭБ in vitro использовали для оценки пассивного прохождения или активного транспорта многочисленных молекул, в частности фармакологических агентов, через ГЭБ и, следовательно, их способности достигать нервной ткани ЦНС. Модель обладает характерными ультраструктурными свойствами церебрального эндотелия, в частности как плотные соединения, отсутствие пор, отсутствие трансэндотелиальных каналов, слабая проницаемость в отношении гидрофильных молекул и высокое электрическое сопротивление. Кроме того, эта модель показала хорошую корреляцию между результатами измерений, осуществленных в случае различных молекул, оцененных in vitro и in vivo в отношении их свойства прохождения через ГЭБ. На сегодняшний день все полученные данные показывают, что эта модель ГЭБ близко имитирует ситуацию in vivo, воспроизводя некоторые из сложностей клеточной окружающей среды, которые существуют in vivo, полностью сохраняя преимущества, ассоциированные с экспериментированием в отношении тканевой культуры. Многочисленными исследованиями была признана действительной эта совместная клеточная культура как одна из наиболее репродуцируемой модели ГЭБ in vitro. В модели ГЭБ in vitro используют совместную культуру ВВМЕС и астроцитов. Предварительно, в случае клеточной культуры, пластинчатые вставки (Millicell-HC 3,0 мкМ; диаметр 30 мм) обрабатывали в верхней части коллагеном из хвоста крысы с целью достижения возможности оптимальной адгезии ВВМЕС и создания условий базальной мембраны. Первичные культуры смешанных астроцитов получали из коры головного мозга новорожденной крысы (Dehouck и др., J. Neurochem. , 54, 1798-1801 (1990. Кратко, после удаления оболочек головного мозга, церебральную ткань пропускали через нейлоновое сито с размером ячеек 82 мкм. Астроциты распределяли по лункам микропланшетов в концентрации 1,2105 клеток/мл и 2 мл оптимальной культуральной среды (DMEM), дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки, инактивированной путем нагревания. Среду меняли два раза в неделю. ВВМЕС, полученные из Cellial Technologies, культивировали в присутствии среды DMEM, дополненной 10% лоша- 23022976 диной сыворотки и 10% телячьей сыворотки, инактивированной путем нагревания, 2 мМ глутамина, 50 мкг/мл гентамицина и 1 нг/мл основного фактора роста фибробластов, добавляемой каждые два дня. ВВМЕС затем распределяли на верхней стороне фильтров в 2 мл совместной культуры. Эту среду ВВМЕС меняли три раза в неделю. При этих условиях дифференцированные ВВМЕС образуют монослой конфлюэнтных клеток спустя 7 дней. Эксперименты, о которых сообщено выше, осуществляли между 5 и 7 днями после того, как была достигнута конфлюэнция. Пептид с идентифицированной последовательностью NO:1 и контрольный пептид, оба конъюгированные с родамином, инкубировали в верхней камере системы для культивирования в контакте с эндотелиальными клетками в течение 1, 5 и 24 ч. Культуральную среду нижней камеры собирали в различное время и определяли флуоресценцию путем флуориметрического анализа. Результаты выражали в виде проницаемости эндотелиальной поверхности (или Ре), выражаемой в 10-3 см/мин. Lucifer Yellow (LY),маленькую флуорецентную молекулу, которая едва проходит через ГЭБ, использовали, с одной стороны,для контролирования целостности ГЭБ in vitro, во всех анализируемых лунках, однако, с другой стороны,для коинкубации с пептидами, чтобы контролировать отсутствие токсичности пептидов в отношении эндотелиальных клеток, которые образуют этот ГЭБ. Барьер in vitro рассматривают как "проницаемый" или "открытый", если значение прохождения Ре для LY составляет выше 110-3 см/мин. Измерение трансэндотелиального электрического сопротивления (TEER), оцениваемого с помощью омметра и выражаемого в Омсм 2, позволяет также определять целостность ГЭБ in vitro во время тестов в отношении прохождения через этот ГЭБ. Величина порога качества фиксирована при 500 Омсм 2. Анализы, осуществляемые в случае пептидов, показывают отсутствие токсичности пептида с идентифицированной последовательностью NO:1, а также в случае используемого контрольного пептида, и отсутствие токсических воздействий на свойства проницаемости ГЭБ, так как значения Ре, измерямые с помощью LY, не увеличиваются в присутствии или в отсутствие пептидов, даже спустя 24 часа времени инкубации (фиг. 18). Степень связывания и/или интернализации контрольного пептида и пептида с идентифицированной последовательностью NO:1, причем оба конъюгированы с родамином, определяли при использовании модели ГЭБ in vitro, описанной выше. Этот анализ осуществляли путем лизиса эндотелиальных клеток в течение различных периодов времени (2, 5, 24 ч) и путем флуориметрии определяли количество флуоресценции (родамин), ассоциированное с клетками (мембранные и цитоплазматические компартменты,полученные путем центрифугирования этих клеток после лизиса). Измеренные величины указывают на то, что пептид с идентифицированной последовательностью NO:1, конъюгированный с родамином, обладает большей аффинностью к эндотелиальным клеткам в случае модели ГЭБ in vitro, чем контрольный пептид, во все анализируемые периоды времени (фиг. 19). Прохождение контрольного пептида и пептида с идентифицированной последовательностью NO:1,причем оба конъюгированы с родамином, определяли при использовании модели ГЭБ in vitro, описанной выше. Этот анализ осуществляли путем измерения с помощью флуориметрии количества флуоресценции, аккумулированной в лунках-"реципиентах" в различные периоды времени (1, 4, 24 ч). Целостность ГЭБ в различных анализируемых лунках оценивали путем одновременного определения доли LY, которая проходит от одного компартмента к другому в зависимости от времени. Измеренные величины Ре указывают на то, что за короткие периоды времени (1 и 4 ч) доли пептида с идентифицированной последовательностью NO:1, которые проходят за счет трансцитоза, нельзя отличить от неспецифического или параклеточного прохождения, такого, как определенный для контрольного пептида. Напротив, за 24 ч доля прохождения пептида с идентифицированной последовательностью NO:1 в очень значительной степени выше доли прохождения контрольного пептида. Определения LY также показывают, что целостность ГЭБ сохраняется за 1, 4 и 24 ч (фиг. 20). Другие определения показывают, что концентрация пептида с идентифицированной последовательностью NO:1, конъюгированного с родамином, является очень высокой в компартменте-"реципиенте" за 24 ч по сравнению с концентрацией компартмента"донора", что наводит на мысль о активном транспорте пептида, несомненно через рецепторы, без которого не будет достигаться равновесие концентрации между 2 компартментами. Пример IX. Химическая оптимизация векторного пептида с идентифицированной последовательностью NO:11. Исследование соотношений структура/активность (аффинность) осуществляли при использовании векторного пептида с идентифицированной последовательностью NO:11 посредством способа сканирования аланина (Ala-scan) и путем усечения N- и С-конца, чтобы определить значимость каждой из 15 конститутивных аминокислот этого пептида. Аффиность к hLDLR каждого из новых синтезированных пептидов за счет химической оптимизации определяли путем флуориметрии, измеряя степень сдвига пептида с идентифицированной последовательностью NO:11, конъюгированного по С-концу через спейсерное плечо 3 Gly с пептидом S-Tag (идентифицированная последовательность NO: 11/S-Tag) (см. пример VII). Вкратце, используемые клетки CHO-hLDLR-RFP являются адгезивными и с конфлюэнцией. Их культивировали на 6-луночных планшетах. Три лунки с клетками использовали на условие. Раствор, содержащий 10 мкМ пептида с идентифицированной последовательностью NO: 11/S-Tag,приготовляли в культуральной среде HamF12 - 1% бычьего сывороточного альбумина (BSA). К этому раствору добавляли 10 мкМ оцениваемого пептида, происходящего из Ala-scan (конкуренция). Также приготовляли несколько контрольных растворов:(ii) среда HamF12-1% BSA + 10 мкМ контрольного пептида CTRL-S-Tag (оценка неспецифического связывания любого пептида, включающего S-Tag);(iii) среда HamF12-1% BSA + 10 мкМ пептида с идентифицированной последовательностью NO: 11/S-Tag + 10 мкМ контрольного пептида CTRL (оценка "неспецифической" конкуренции между представляющим интерес пептидом и контрольным пептидом CTRL). Используемые FRET-подходы представляют собой подходы, описанные в примере VII. Шестьдесят пептидов были тестированы с помощью этих подходов. 36 Из этих пептидов (идентифицированные последовательности NO:30-NO:65) обладают аффинностью in vitro к LDLR. Это исследование, с другой стороны, подтверждает значимость цистеинов и, следовательно, цикла и трипептидного мотива MPR. Это исследование также позволило уменьшить размер векторного пептида, так как циклический пептид из 8 аминокислот (идентифицированная последовательность NO:48), включающий минимально одну аминокислоту конфигурации D, обладает превосходной аффинностью к LDLR. Согласно тому же самому протоколу идентифицированная последовательность NO:48/S-Tag служит эталоном для химической оптимизации (исследование размера цикла, введение неприродных аминокислот) векторного пептида с идентифицированной последовательностью NO:48 и определения аффиности конъюгатов к LDLR. Таким образом, конъюгаты с идентифицированными последовательностями NO:66-NO:72, описанные в настоящей заявке, также обладают аффинностью in vitro к LDLR. Пример X. Стратегия в отношении химического синтеза конъюгатов вектор/представляющая терапевтический интерес молекула или агент для томографии (или диагностики) или любая другая молекула,как молекулярный зонд. Представляющая терапевтический интерес молекула или агент для томографии или диагностики или любая другая молекула, как молекулярный зонд, может быть снова отделена от вектора после транспорта и прохождения через клеточные мембраны и, более конкретно, ГЭБ, например, за счет пролекарственной стратегии путем гидролиза или ферментативного расщепления химической связи между вектором и активным веществом. Ковалентная связь между пептидным вектором, полностью защищенным по его боковым реакционноспособным функциональным группам (случай связываний по С-концу и N-концу) или частично защищенным (случай связывания по реакционноспособной функциональной группе боковой цепи), и представляющей терапевтический интерес молекулой осуществляли при использовании 2 главных стратегий(фиг. 2) синтез в виде тандема (т.е. прямое связывание без посредничества между двумя единицами),синтез через линкер (Temsamani и др., Drug Discov. Today, 23, 1012-1019 (2004). В качестве примера синтез в виде тандема пептидного конъюгата с идентифицированной последовательностью NO:66 между терапевтическим аналгезирующим пептидом, даларгином, и векторомпептидом с идентифицированной последовательностью NO:48 осуществляли как описано в случае синтеза пептидов в примере VI. В качестве примера синтезы через пептидные линкеры (GGG, GFLG, ALAL, -Ala, Ahx, GFAL) пептидных конъюгатов с идентифицированными последовательностями NO:67-NO:72 между терапевтическим аналгезирующим пептидом, даларгином и вектором-пептидом с идентифицированной последовательностью NO:48 осуществляли как описано в случае синтеза пептидов согласно примеру VI. В зависимости от выбранного пептидного вектора и выбранной, представляющей терапевтический интерес, молекулы, одну или другую из различных стратегий применяли либо в отношении С-конца, либо в отношении N-конца, либо в отношении реакционноспособной функциональной группы боковой цепи. Идеально, селекционированные спейсерные плечи должны позволять осуществляться хорошему высвобождению активного вещества и улучшению растворимости конъюгата (Molema и др., Drug targetingorganspecific strategies. B Methods and priciples in medicinal chemistry, том 12 (2001. Различные лабильные химические ковалентные связи, таким образом, могут быть получены между 2 единицами (вектор и активное вещество) через или нет спейсерное плечо: амиды, карбаматы, сложные эфиры, сложный тиоэфир, дисульфид и т.д. Например, в литературе показано, что дисульфидные связи, относительно стабильные в плазме, могут быть расщеплены внутри интрацеребрального компартмента, снова давая свободную тиольную группу (Saito и др., Adv. Drug Deliv. Rev., 55, 199-215 (2003. Другими представляющими интерес соединениями являются соединения, в которых спейсерное плечо представляет собой полимер, такой как полиэтиленгликоль (ПЭГ). В самом деле, в литературе показано, что конъюгация представляющей интерес органической биологической молекулы с ПЭГ позволяет увеличивать плазматический период полувыведения этой молекулы (Greenwald и др., Adv. Drug De- 25022976liv. Rev., 55, 217-250 (2003. Конъюгаты векторы/активные или представляющие интерес вещества используют в диагностике,томографии или терапии патологии, повреждения или нарушения ЦНС для получения лекарственного средства, способного проходить через ГЭБ, церебральной раковой опухоли или другого типа раковых клеток для получения лекарственного средства, способного проходить через раковые клеточные мембраны, и/или инфекционных патологий для получения лекарственного средства, способного проходить через клеточные мембраны и направляться к инфекционным клеткам церебральных инфекционных патологий или других патологий бактериальных вирусных, паразитарных или грибковых типов. Пример XI. Церебральная перфузия in situ в случае векторов и конъюгатов вектор/представляющая терапевтический интерес молекула или агент для томографии (или диагностики) или любая другая молекула, как молекулярный зонд, и исследование их кинетики транспорта через ГЭБ и их аккумуляция в головном мозге мыши. Способ церебральной перфузии in situ (в случае взрослого самца мыши OFI) в данном случае использовали для селекционирования лучших векторов и приведения доказательства их механизма действия в отношении их прохождения в головной мозг через ГЭБ. Предварительно, пептидные векторы метили радиоктивным изотопом тритием (3 Н), который придает более сильную чувствительность в отношении детектирования радиоактивных соединений, в частности, на тканевом срезе. Получение радиоактивных пептидов с высокой удельной радиоактивностью(RAS, которая может доходить вплоть до 100 Ки/ммоль), осуществляли путем стратегии ацилированияN-терминальной аминогруппы с помощью пропионового (или пропанового) меченого тритием ангидрида или меченого тритием пропионил-N-сукцинимида (NPS). Этот метод мечения тритием может быть применен ко всем пептидам при условии, что модификация N-конца не ухудшает аффинности пептидов к рецептору-мишени (т.е. LDLR) или их биологической активности в случае терапевтических пептидов. Реакцию введения трития в пептидные векторы с идентифицированными последовательностямиNO:11 и NO:48 в N-конец путем пропионилирования осуществляли в ДМФА (1 мг пептида в 100-450 мкл в зависимости от растворимости) путем добавления 0,1 экв. меченого тритием NPS в течение 5 мин при комнатной температуре, затем добавления 0,9 экв. нерадиоактивного NPS (не меченого тритием) в течение 1 ч, после чего добавления нового эквивалента нерадиоактивного NPS в течение 5 ч. Реакционную среду затем выдерживали при температуре 4 С в течение ночи и очищали на следующий день путем ВЭЖХ. RAS для каждого меченого тритием пептида составляла от 5 до 10 Ки/ммоль (теоретически порядка 7,7 Ки/ммоль). Общее количество радиактивности, достигнутое путем синтеза, составляло от 600 до 950 мкКи. В случае конъюгатов векторы/активные вещества, для избежания химических синтезов с мечением радиактивным изотопом, требующих разработки новых путей длительного и дорогостоящего синтеза,важным является выбор модельного активного вещества, уже коммерчески доступного, с мечением углеродом 14 (14 С). Ковалентное связывание меченых радиоактивным изотопом (например, 3 Н) пептидов с активным, меченым радиоактивным изотопом (например, 14 С), веществом осуществляли как описано в примере X. Как показано ранее, ковалентное связывание осуществляли в зависимости от структуры и физико-химических свойств активного вещества, в особенности, в присутствии химических функциональных групп, которые могут быть модифицированы без снижения биологической активности этого вещества. Синтезы меченых радиоактивным изотопом конъюгатов осуществляли путем экстраполяции,исходя из путей синтеза, разработанных для конъюгатов, немеченых радиоактивным изотопом. Другая стратегия состоит в синтезе конъюгата между терапевтическим пептидом и векторным пептидом через линкер (который может быть пептидной или органической природы) или нет, как в случае конъгатов с идентифицированными последовательностями NO:66-NO:72, описанными в настоящей заявке. Так, конъюгат с идентифицированной последовательностью NO:72, меченый тритием в N-конце, получали как описано выше. Способы, кратко изложенные ниже, были разработаны для исследования церебрального распределения активных веществ и, в особенности, роли ГЭБ и, более конкретно, LDLR в пенетрации этих молекул в головной мозг. Способы церебральной перфузии in situ находятся среди технически требующих наибольших усилий и наиболее трудных в осуществлении в случае мыши. Однако церебральная перфузия in situ (как модели in vitro) позволяет полностью контролировать состав искусственного перфузата,чтобы сохранять клетки и васкуляризацию головного мозга при нормальных физиологических и анатомических условиях внутри животного без фактора, пертурбирующего системное распределение. Эту стратегию церебральной перфузии in situ, обычно осуществляемую в случае крысы, адаптировали для использования в случае мыши (Dagenais и др., J. Cereb. Blood Flow Metab., 20(2), 381-386(2000, чтобы расширить ее применение для оценки кинетических параметров транспорта на уровне ГЭБ и барьера кровь-сетчатка у трансгенных и КО мутантных мышей в отношении рецепторов, ферментов или транспортеров активных веществ. Речь идет о катетеризации каротиды у анестезированных мышейOF1 и лигатуре некоторых ветвей этой каротиды (наружная, тиреоидная, затылочная), чтобы специфически перфузировать внутреннюю каротиду и крыловидно-небных артерий для оценки церебрального улавливания векторов и конъюгатов. Катетер позволяет заменять общую циркуляцию путем инфузии при использовании хорошо контролируемого перфузата (бикарбонатный буфер, плазма или кровь), проходящего через каротиду. Оксигенированный бикарбонатный буфер Кребса использовали, во-первых,чтобы оценивать способности церебрального прохождения векторов и конъюгатов. После катетеризации каротиды, эндогенный объем кровотока останавливали, отсекая желудочки сердца, чтобы избежать смешения буфера с кровью и повышения кровяного давления. Продолжительность перфузии с фиксированным расходом контролировали. Перфузия с помощью буфера может быть продолжена вплоть до 20 мин,даже вплоть до 1 ч, в присутствии транспортеров кислорода (смываемые эритроциты) для исследований опосредуемого рецептором транспорта (RMT). Исследование вектора-пептида с идентифицированной последовательностью NO:11 позволило определить его церебральный транспорт или коэффициент переноса (Kin). Время церебральной перфузии для этих экспериментов составляет 5 мин с объемным расходом перфузата 2 мл/мин. Таким образом,расчет Kin (объем распределения во времени церебрального перфузата) вектора-пептида с идентифицированной последовательностью NO:11 дает значение 3,50,210-4 мл/с/г. Следует заметить, что трансферрин (Tf) имеет Kin, составляющий 3,010-4 мл/с/г (Demeule и др., J.Neurochem., 106(4), 1534-1544 (2008. Kin белка RAP составляет 1,010-5 мл/с/г (Pan и др., J. Cell Sci.,117, 5071-5078 (2004. Химическая оптимизация вектора-пептида с идентифицированной последовательностью NO:11 в оптимизированный вектор-пептид с идентифицированной последовательностью NO:48 позволяет осуществлять улучшение церебрального прохождения вектора-пептида на фактор 1,37. Пептид (идентифицированная последовательность NO:73, CMPRC) служил контролем для церебральной перфузии.Kin идентифицированной последовательности NO:73 = 1,50,210-4 мл/с/г. Как описано выше, химическая конъюгация даларгина (идентифицированная последователностьNO:74, Y-(D)-AGFLR) через линкер с N-концом вектора-пептида (идентифицированная последовательность NO:48) позволяет получать конъюгат с идентифицированной последовательностью NO:72. Свободный, невекторизованный даларгин (идентифицированная последовательность NO:74) служит контролем для этого исследования церебральной перфузии. Таким образом, церебральное прохождение векторизованного даларгина (идентифицированная последовательность NO:72) по отношению к свободной, невекторизованной форме (идентифицированная последовательность NO:74) увеличено на фактор 21,78.Kin идентифицированной последовательности NO:74 = 0,90,110-4 мл/с/г. Кроме того, этот тип эксперимента в отношении церебральной перфузии in situ также позволяет устанавливать различие между соединениями, которые остаются в церебральном васкулярном компартменте, и соединениями, преодолевающими аблюминальную эндотелиальную мембрану для вхождения в паренхиму мозга. В самом деле, способ постперфузионного капиллярного уменьшения жидкости позволяет определять, эффективно ли проходит молекула через эндотелий, чтобы проникнуть в церебральную паренхиму. Использование этого способа позволяет показать, что специфические пептидные векторы(или конъюгаты) имеют тенденцию аккумулироваться в церебральной паренхиме. Этот способ (Triguero и др., J. Neurochem., 54(6), 1882-1888 (1990 использовали для обнаружения различия между долей векторов (или конъюгатов), которая перешла через эндотелий и поступила в головной мозг через внеклеточное пространство или клетки головного мозга, и долей, остающейся ассоциированной с эндотелиальными клетками. Таким образом, ключевые стадии исследования церебральной перфузии in situ у мыши в случае исследованных векторов и конъюгатов можно изложить вкратце следующим образом:i) оценка толерантности (нетоксичности) векторов и конъюгатов на уровне ГЭБ, сохранение целостности этого физиологического барьера;ii) исследование кинетики и линейности церебрального улавливания через RMT с помощью LDLR;iii) исследование степени церебрального улавливания в зависимости от концентрации векторов или конъюгатов (Tmax, Kin);iv) исследование механизмов транспорта с помощью субстратов-ингибиторов или субстратовмодуляторов LDLR;v) распределение в компартментах головного мозга: капиллярное уменьшение жидкости (Triguero и др., J. Neurochem., 54(6), 1882-1888 (1990;vi) оценка степени связывания векторов и конъюгатов с плазматическими белками (альбумины и т.д.), исследование их влияния на улавливание головным мозгом этих молекул;vii) внутривенное введение и оценка тканевого распределения (в головном мозге и других органах) в зависимости от времени. Кроме того, также были определены значения Kin этих различных пептидов через барьер кровьсетчатка (BSR).Kin идентифицированной последовательности NO:74 = 1,80,210-4 мл/с/г. Таким образом, прохождение BSR векторизованным даларгином (идентифицированная последовательность NO:72) увеличено на фактор 6,39 по отношению к его невекторизованной форме (идентифицированная последовательность NO:74). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Пептид или псевдопептид, включающий последовательность из природных и/или неприродных аминокислот, отличающийся тем, что он связывается с человеческим рецептором липопротеинов низкой плотности (hLDLR) и отвечает следующей общей формуле (I):X-M-P-R-Y (I),в которой X означает группу, включающую 1-11 последовательных природных и/или неприродных аминокислот, Y означает группу, включающую 1-11 последовательных природных и/или неприродных аминокислот, X и/или Y содержит по меньшей мере один аминокислотный остаток, позволяющий осуществляться образованию цикла в пептиде, М означает метионин или одну из его изостер или один из его аналогов, Р означает пролин или одну из его изостер или один из его аналогов, R означает аргинин или одну из его изостер или один из его аналогов и в которой общее количество аминокислотных остатков ниже или равно 25. 2. Пептид или псевдопептид по п.1, отличающийся тем, что X означает группу формулы(Хаа)iZ(Хаа)j и Y означает группу формулы (Xaa)kW(Хаа)l, в которых Хаа означает природную или нет аминокислоту, включая аминокислоту конфигурации D, некодированную аминокислоту или аминокислоту, содержащую пептидомиметическую связь, Z и W означают две идентичные или различные аминокислоты, позволяющие осуществляться циклизации пептида, и i, j, k и l означают одинаковые или разные целые числа, составляющие от 0 до 5. 3. Пептид или псевдопептид по п.2, отличающийся тем, что i означает целое число, выбираемое из 0, 1, 3 или 4; j означает целое число, выбираемое из 0, 3 или 4; k означает целое число, выбираемое из 0, 1 или 3; и/или l означает целое число, выбираемое из 0, 1 или 3. 4. Пептид или псевдопептид по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что Z и W являются одинаковыми или разными, и их выбирают из цистеина (Cys), 3-меркаптопропановой кислоты (Мра), пеницилламина (Pen), дегидроаланина, аллилглицина (allylGly), глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или лизина, предпочтительно, Z и W оба обозначают остаток цистеина. 5. Пептид или псевдопептид по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что М означает метионин или аналог метионина, выбранный из Nle, гомометионина, пеницилламина (Pen) и 3 меркаптопропановой кислоты (Mpa). 6. Пептид или псевдопептид по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что Р означает пролин или аналог пролина, выбранный из циклопентеновых изостер, 3,4-дегидропролина, 3,4-метанпролина, гомопролина, 3-гидроксипролина (3 Нур), 4-гидроксипролина (4 Нур), 3-метилпролина, 4-аминопролина, 4 оксопролина, тиазолидин-4-карбоновой кислоты (Thz), 2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты, индолин-2-карбоновой кислоты (Idc), пипеколиновой кислоты (Pip), нипекотиновой кислоты (Nip), 4 оксопипеколиновой кислоты, 4-гидроксипипеколиновой кислоты и амино-1-циклогексанкарбоновой кислоты. 7. Пептид или псевдопептид по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что R означает аргинина или аналог аргинина, выбранный из гомоаргинина, N-гидроксиаргинина, Agp, Agb, цитруллина (Cit), 2 амино-5-(4-карбамидоилфенил)пентановой кислоты, 2-амино-5-(1 Н-имидазол-2-иламино)пентановой кислоты, Orn, Lys, S-аминоэтилцистеина, 3-метил-S-аминоэтилцистеина, hLys, Hyl, aHyl, MeLys, His,Nle, диаминоэтановой кислоты, Dpr или Dbu. 8. Пептид или псевдопептид по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что его выбирают из пептидов от идентифицированной последовательности NO:1 до идентифицированной последовательностиNO:11 или от идентифицированной последовательности NO:30 до идентифицированной последовательности NO:65. 9. Пептид или псевдопептид по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что он имеет циклическую конфигурацию. 10. Пептид или псевдопептид, отличающийся тем, что его выбирают из пептидов от идентифицированной последовательности NO:12 до идентифицированной последовательности NO:29. 11. Пептид или псевдопептид, линейный или циклический, по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что он включает по меньшей мере одну псевдомиметическую связь, предпочтительно выбираемую из интеркалирования метиленовой (-СН 2-) или фосфатной (-PO2-) группы, вторичной аминогруппы этиламинов, ретро-инверсо, метиленоксигруппы, кетометилена, сложных эфиров, фосфинатов, фосфиновых групп, фосфонамидов, углеродных групп. 12. Пептид или псевдопептид по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что N-терминальная группа (N-term) или С-терминальная группа (C-term) защищены, соответственно, путем ацилирования или путем амидирования или путем этерификации. 13. Применение линейного или циклического пептида или псевдопептида по любому из пп.1-12 для получения фармацевтической или диагностической композиции для векторизации диагностической, томографической или терапевтической молекулы. 14. Конъюгированное соединение следующей формулы (II):VxDy (II),в которой V означает линейный или циклический пептид или псевдопептид по любому из пп.1-12,D означает целевую молекулу и х и у означают целые числа, составляющие от 1 до 5. 15. Конъюгированное соединение по п.14, отличающееся тем, что х и у равны 1, или тем, что х выше у. 16. Конъюгированное соединение по любому из пп.14 или 15, отличающееся тем, что оно представляет собой пептид с идентифицированной последовательностью NO:66. 17. Конъюгированное соединение следующей формулы (III):VxLzDy (III),в которой V означает линейный или циклический пептид или псевдопептид по любому из пп.1-12,L означает спейсерное плечо, D означает целевую молекулу и х и у означают целые числа, составляющие от 1 до 5, и z означает целое число, составляющее от 1 до 10. 18. Конъюгированное соединение по п.17, отличающееся тем, что x=z=y=1 или x=zy или zxy. 19. Конъюгированное соединение по любому из пп.17 или 18, отличающееся тем, что оно представлено пептидами от идентифицированной последовательности NO:67 до идентифицированной последовательности NO:72. 20. Конъюгированное соединение по любому из пп.17-19, отличающееся тем, что целевая молекула является терапевтической молекулой, агентом для диагностики или томографии в медицине или молекулярным зондом, выбираемой(ым), предпочтительно, среди маленькой химической молекулы, пептида или полипептида, белка, антигена, антитела или части антитела, нуклеиновой кислоты или олигонуклеотида, рибозима, маркера или меченого атома. 21. Конъюгированное соединение по любому из пп.14-20, отличающееся тем, что связывание между V и D или между V и L, с одной стороны, и между L и D, с другой стороны, осуществляется с помощью одной или нескольких ковалентных, гидрофобных или ионных связей, расщепляющихся или нет в физиологической среде или внутри клеток. 22. Конъюгированное соединение по любому из пп.14-21, отличающееся тем, что D связан с V, необязательно через L, на уровне N-терминального и/или С-терминального конца или концов V и/или на уровне одной или нескольких реакционноспособных групп, находящихся в боковых цепях природных или нет аминокислот, входящих в состав V. 23. Способ получения конъюгированного соединения по любому из пп.14-22, отличающийся тем,что он включает стадию связывания между пептидом или псевдопептидом V и молекулой D, необязательно через L, предпочтительно химическим, биохимическим, ферментативным путем или путем генной инженерии. 24. Конъюгат пептида или псевдопептида, линейного или циклического, по любому из пп.1-12, с лекарственным средством. 25. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания у млекопитающего, отличающаяся тем,что она включает по меньшей мере одно конъюгированное соединение по любому из пп.14-22 или 24 и фармацевтически приемлемый эксципиент или фармацевтически приемлемые эксципиенты. 26. Диагностическая композиция, отличающаяся тем, что она включает агент для диагностики или томографии в медицине, образованный конъюгированным соединением по любому из пп.14-22 или 24.