Соединения тетрагидробензотиофена, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ лечения гиперфосфатемии

СОЕДИНЕНИЯ ТЕТРАГИДРОБЕНЗОТИОФЕНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРФОСФАТЕМИИ Предложено производное тетрагидробензотиофена, которое обладает ингибирующим кишечный транспортер фосфата (NPT-IIb) действием и которое можно использовать в качестве активного ингредиента средства для лечения и/или профилактики гиперфосфатемии. Авторами настоящего изобретения тщательно исследованы соединения, которые обладают ингибирующим NPT-IIb действием и которые можно использовать в качестве активного ингредиента средства для лечения и/или профилактики гиперфосфатемии, и в результате обнаружили, что соединение тетрагидробензотиофена обладает ингибирующем NPT-IIb действием, тем самым завершив настоящее изобретение. Производное тетрагидробензотиофена по настоящему изобретению обладает ингибирующим NPT-IIb действием и может быть использовано в качестве агента для профилактики и/или лечения гиперфосфатемии. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям тетрагидробензотиофена, которые можно использовать в качестве активного ингредиента фармацевтических композиций, например, фармацевтической композиции для лечения гиперфосфатемии. Уровень техники Фосфор является важным элементом для поддержания жизни и играет очень важную роль в различных физиологических функциях. Фосфор поглощается в форме фосфата в желудочно-кишечном тракте из пищи, и большая часть фосфора экскретируется путем включения в мочу, за счет чего его общее количество в живом организме поддерживается и регулируется. Известно, что в процессе образования мочи практически большая часть фосфатов фильтруется в клубочках и только необходимое его количество реабсорбируется в канальцах. Соответственно, если фильтрационная способность клубочков снижается по мере развития почечной недостаточности, выведение фосфора становится недостаточным. Таким образом, аномальное увеличение концентрации фосфора в сыворотке приводит к развитию гиперфосфатемии. Гиперфосфатемия вызывает увеличение концентрации FGF-23 в крови, что является стимулирующим фактором для экскреции фосфора в мочу или паратиреоидного гормона (iPTH). Аномальное повышение уровня iPTH является одним из осложнений почечной недостаточности, именуемым гиперпаратиреоидизмом, что также вызывает эктопическую кальцификацию или тому подобное за счет активации костного метаболизма. Таким образом, гиперфосфатемия становится одной из причин или отягчающим фактором других осложнений, связанных со сниженной функцией почек, за счет действия компенсаторных функций организма, сопровождающих гиперфосфатемию. Как описано выше, считают, что гиперфосфатемия, вызывая различные осложнения почечной недостаточности, становится причиной снижения качества жизни (QOL) у пациентов с почечной недостаточностью из-за перелома костей, костных болей или тому подобное, или гибели пациентов с почечной недостаточностью в результате сердечно-сосудистых заболеваний, вызванных кальцификацией сердечно-сосудистой системы. В этом отношении гиперфосфатемия становится весьма важной проблемой в клинической практике. В настоящее время для лечения гиперфосфатемии используют связывающие фосфат вещества, например, различные препараты кальциевой соли, обычно представленные, например, осажденным карбонатом кальция, полимеры, обычно представленные севеламера гидрохлоридом или препаратами солей металлов, таких как карбонат лантана, гидроксид алюминия, препараты железа и тому подобное, с целью ингибирования абсорбции фосфора из желудочно-кишечного тракта. Указанные препараты, однако, сопровождаются различными проблемами, такими как плохое соблюдение дозы в связи с требованием приема нескольких граммов в день, желудочно-кишечные симптомы, такие как запор/диарея, и тому подобное, повышенная концентрация кальция в сыворотке, накопление различных металлов и тому подобное, и поэтому существует необходимость в разработке нового средства для лечения гиперфосфатемии,обладающего модификациями указанных слабых моментов (см., например, непатентный документ 1). С другой стороны, предполагают, что абсорбция и экскреция фосфора связаны с транспортерами фосфата, присутствующими на мембранах щеточной каймы желудочно-кишечного тракта и почечных канальцев. Имеются сообщения о целом ряде транспортеров фосфата, но среди них NPT-IIb и NPT-IIa играют основную роль в абсорбции фосфатов в желудочно-кишечном тракте и в реабсорбции фосфатов в почках, соответственно. Кроме того, сообщалось также, что указанные молекулы являются сотранспортерами натрия и фосфатов. Из этого можно предположить, что абсорбцию фосфора из желудочнокишечного тракта можно ингибировать путем ингибирования функций NPT-IIb (см., например, непатентный документ 2). Из перечисленного выше можно предположить, что ингибирующий NPT-IIb агент является перспективным в качестве лекарственного средства для лечения гиперфосфатемии с новым механизмом действия, который может заменить различные связывающие фосфаты вещества, которые в настоящее время используют в клинической практике. В патентном документе 1 раскрыто соединение, обладающее ингибирующим NPT-IIb действием,которое представлено общей формулой (А), и конкретно, также раскрыто соединение, имеющее тетрагидробензотиофеновый скелет, но его заместители, которые находятся в 2-положении и в 3-положении,отличаются, каждый, от заместителей соединения по настоящему изобретению. То есть с той точки зрения, что его заместитель в 3-положении представляет собой гидразинокарбонильную группу, оно явно отличается от соединения по настоящему изобретению, в котором заместитель в 3-положении представляет собой фенилкарбамоильную группу. Кроме того, заместитель в 2-положении представляет собой бензоиламиногруппу, но заместители указанного бензольного кольца не должны включать сульфамоильную группу, как в соединении по настоящему изобретению.,где А представляет собой 5-9-членный ненасыщенный гетероцикл или тому подобное, R5 представляет собой арильную группу или тому подобное, R101 и R102, взятые вместе, представляют собой =O или тому подобное, и Z представляет собой соединение, представленное следующими формулами (i), (ii) или(iii). Для остальных символов в формулах следует обращаться к соответствующим патентным публикациям. Формула 2NPT-IIb действием, которые имеют триазольный скелет и хиназолиноновый скелет, соответственно, но в них не раскрыто соединение, имеющее тетрагидробензотиофеновый скелет, как в соединении по настоящему изобретению. В патентном документе 4 раскрыто соединение, представленное общей формулой (В), но не раскрыто соединение, в котором заместитель в 2-положении тетрагидробензотиофенового кольца представляет собой сульфамоилбензоиламиногруппу, как это имеет место в соединении по настоящему изобретению. Формула 3,где R2 представляет собой необязательно замещенную фениламиногруппу или тому подобное, R3 представляет собой необязательно замещенный фенил или тому подобное, и n представляет собой 1 или тому подобное. В отношении других символов в формулах следует обращаться к соответствующим патентным публикациям. В патентном документе 5, например, раскрыто соединение, представленное формулой (С), или тому подобное, но в нем не раскрыто ни соединение, содержащее фенил вместо циклопропила в качестве заместителя карбамоила, который представляет собой заместитель в 3-положении тетрагидробензотиофенового кольца, ни соединение, содержащее сульфамоильную группу в качестве заместителя бензольного кольца бензоиламиногруппы, которая представляет собой заместитель в 2-положении. Формула 4 В патентном документе 6 раскрыто соединение, представленное формулой (D), или тому подобное,в патентном документе 7 раскрыто соединение, представленное формулой (Е), или тому подобное, и в патентном документе 8 раскрыто соединение, представленное формулой (F), или тому подобное. Однако в нем не раскрыто соединение, содержащее сульфамоильную группу в качестве заместителя бензольного кольца бензоиламиногруппы, которая представляет собой заместитель в 2-положении тетрагидробензотиофенового кольца. Формула 5 В патентном документе 9, например, раскрыто соединение, представленное формулой (G), или тому подобное, но в нем не раскрыто ни соединение, содержащее бензольное кольцо в качестве заместителя карбамоила, который представляет собой заместитель в 3-положении тетрагидробензотиофенового кольца, ни соединение, содержащее сульфамоильную группу в качестве заместителя бензольного кольца бензоиламиногруппы, которая представляет собой заместитель в 2-положении. В патентном документе 10 раскрыто соединение, представленное формулой (Н), или тому подобное, но в нем не раскрыто ни соединение, содержащее фенил в качестве заместителя карбамоила, который представляет собой заместитель в 3-положении тетрагидробензотиофенового кольца, ни соединение,содержащее сульфамоилфенил вместо циклобутила циклобутилкарбониламиногруппы, которая представляет собой заместитель в 2-положении. Формула 9 В патентном документе 11 раскрыто соединение, представленное общей формулой (K-a), но оно отличается от соединения по настоящему изобретению тем, что не включает тетрагидробензотиофеновый скелет. Кроме того, там раскрыто соединение, представленное общей формулой (K-b), которое может включать тетрагидробензотиофеновый скелет. Однако такое соединение, в котором заместитель в 2 положении представляет собой замещенную карбамоильную группу, отличается от соединения по настоящему изобретению, в котором заместитель в 2-положении представляет собой замещенную карбониламиногруппу, и такое соединение, в котором заместитель в 3-положении представляет собой пирролидилкарбониламиногруппу, также отличается от соединения по настоящему изобретению, в котором заместитель в 3-положении представляет собой фенилкарбамоильную группу. Формула 10 или тому подобное. R2 представляет собой C1-С 10 алкил, С 3-С 8 циклоалкил, фенил, 5-7-членный гетероарил или тому подобное, k представляет собой целое число от 2 до 4, R3 представляет собой необязательно замещенный фенил или тому подобное, и n представляет собой целое число от 0 до 4. Что касается остальных символов в формулах, то следует обращаться к соответствующим патентным публикациям). В патентном документе 12 раскрыто соединение, представленное общей формулой (L), но такое соединение, которое содержит тетрагидротиено[2,3-c]пиридиновый скелет, отличается от соединения по настоящему изобретению, которое содержит тетрагидробензотиофеновый скелет. Кроме того, в документе конкретно не раскрыто соединение, в котором заместитель в 2-положении представляет собой фе-3 022521,где R2 представляет собой ариламинокарбонил, в котором арил необязательно замещен, или тому подобное. В отношении других символов в формулах следует обращаться к соответствующим патентным публикациям. В патентном документе 13 раскрыто соединение, представленное формулой (M-а) или формулой(М-b), но в документе не раскрыто соединение, содержащее бензольное кольцо в качестве заместителя карбамоила, который представляет собой заместитель в 3-положении тетрагидробензотиофенового кольца. Формула 14 Кроме того, в патентных документах 4-13 нет ни предположения, ни раскрытия того, что соединение обладает ингибирующим действием в отношении NPT-IIb, или что его используют для профилактики или лечения гиперфосфатемии. Кроме того, существует соединение, представленное формулой (N), формулой (О) или формулой(Р), как соединение, известное из базы данных. Соединение, представленное формулой (N) или формулой (О), не содержит бензольное кольцо в качестве заместителя карбамоила, который представляет собой заместитель в 3-положении тетрагидробензотиофенового кольца. Далее, соединение, представленное формулой (Р), отличается от соединения формулы (I). Кроме того, в документах нет ни предположения,ни раскрытия того, что указанное соединение обладает ингибирующим действием в отношении NPT-IIb,или что его можно использовать для профилактики или лечения гиперфосфатемии. Формула 16 Материалы, использованные при экспертизе заявки Патентные документы: патентный документ 1 - материал международной публикации WO 2004/085382; Патентный документ 2 - материал международной публикации WO 2003/048134; патентный документ 3 - JP-A- 2007-131532; патентный документ 4 - материал международной публикации WO 2009/079373; патентный документ 5 - материал международной публикации WO 2007/009661; патентный документ 6 - материал международной публикации WO 2006/093518; патентный документ 7 - материал международной публикации WO 2006/044826; патентный документ 8 - материал международной публикации WO 2006/026619; патентный документ 9 - материал международной публикации WO 2005/033102; патентный документ 10 - материал международной публикации WO 2005/023818; патентный документ 11 - материал международной публикации WO 2009/087564; патентный документ 12 - материал международной публикации WO 2004/069149; патентный документ 13 - описание изобретения к патентной публикации заявки США 2009/0163545; Непатентные документы: непатентный документ 1 - "KDIGO Clinical Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, andTreatment of Chronic Kidney Disease - Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD)", Kidney International, 76,Supplement 113 (2009); непатентный документ 2 - Journal of the American Society of Nephrology, 20: p. 2348-2358 (2009); Сущность изобретения Проблемы, решаемые настоящим изобретением Предложены соединения, которые обладают ингибирующим действием в отношении NPT-IIb и которые полезны в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики или лечения гиперфосфатемии. Способы решения проблем Авторы настоящего изобретения тщательно исследовали соединения, обладающие ингибирующим действием в отношении NPT-IIb, и в результате они обнаружили, что соединения тетрагидробензотиофена по настоящему изобретению полезны в качестве соединений, обладающих ингибирующим действием в отношении NPT-IIb, тем самым завершив настоящее изобретение. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, включающей 4-2-[4-([2-(3-[(4-карбоксициклогексил)(циклопропил)сульфамоил]бензоиламино)-4,5,6,7 тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил]карбониламино)фенил]этилбензойную кислоту, 4-2-[4-([2-(3-[(3 карбоксипропил)(циклопропил)сульфамоил]бензоиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3 ил]карбониламино)фенил]этилбензойную кислоту и 4-3-[4-([2-(3-[(транс-4 карбоксициклогексил)(этил) сульфамоил]бензоиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3 ил]карбониламино)фенил]пропил бензойную кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения или их соли. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения гиперфосфатемии, которая включает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где указанное соединение выбрано из группы, описанной выше. Кроме того, указанная композиция включает средство для лечения гиперфосфатемии, которое включает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где указанное соединение выбрано из группы, описанной выше. Настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное соединение выбрано из группы, описанной выше, для получения фармацевтической композиции для лечения гиперфосфатемии, к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное соединение выбрано из группы, описанной выше, для лечения гиперфосфатемии, и к способу лечения гиперфосфатемии, включающему введение субъекту эффективного количества соединения его фармацевтически приемлемой соли, где указанное соединение выбрано из группы, описанной выше. Кроме того, термин "субъекты" относится к людям или другим животным, которые нуждаются в профилактике или лечении, и в некоторых вариантах, к людям, нуждающимся в профилактике или лечении. Эффекты изобретения Авторы настоящего изобретения тщательно исследовали соединения, обладающие ингибирующим действием в отношении NPT-IIb, и в результате они обнаружили, что соединения тетрагидробензотиофена по настоящему изобретению полезны в качестве соединений, обладающих ингибирующим действием в отношении NPT-IIb. Соединение формулы (I) или его соль, или соединение формулы (Ia) или его соль обладают ингибирующим действием в отношении NPT-IIb и могут быть использованы в качестве средства для профилактики и/или лечения гиперфосфатемии или т.п. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли и к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль и эксципиент: Формула 19(в которых фенил или пиридил могут быть замещены карбоксигруппой или защищенной карбоксигруп-5 022521 пой),R2 и R3 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, азотсодержащее насыщенное гетерокольцо, -низший алкиленарил или -низший алкиленгетероарил (где низший алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и азотсодержащее насыщенное гетерокольцо могут быть замещены), илиR2 и R3 могут быть объединены с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 5-7-членной насыщенной циклической аминогруппы (где 5-7-членная насыщенная циклическая аминогруппа может быть замещена),R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой галоген, низший алкил, -ОН, -О-низший алкил, -NO2 или группу, представленную формулой (II): Формула 20,где R41 и R42 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой Н или низший алкил, который может быть замещен, или R41 и R42 могут быть объединены с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 5-7-членной насыщенной циклической аминогруппы), и n представляет собой 0-2, при условии, что исключен N-(4-метоксифенил)-2-(3-[(4-метилпиперазин-1-ил) сульфонил]бензоиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамид]. Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (Ia) или его соли и к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (Ia) или его соль и эксципиент: Формула 21 где R1a представляет собой -О-низший алкил, -низший алкиленфенил или -низший алкиленпиридил,в которых фенил или пиридил могут быть замещены карбоксигруппой или защищенной карбоксигруппой,R2a и R3a являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой Н, низший алкил, циклоалкил, фенил, пиридил, -низший алкиленфенил или -низший алкиленпиридил (где циклоалкил, фенил или пиридил могут быть замещены карбоксигруппой или защищенной карбоксигруппой и указанный низший алкил может быть замещен -О-низшим алкилом, -[СН(-ОН)]m-Н, карбоксигруппой или защищенной карбоксигруппой), илиR2a и R3a могут быть объединены с атомом N, с которым они связаны, с образованием 5-7-членной насыщенной циклической аминогруппы (где 5-7-членная насыщенная циклическая аминогруппа может иметь заместитель(и),R4a представляет собой галоген, низший алкил, -ОН, -O-низший алкил, -NO2 или группу, представленную формулой (IIa): где R41a и R42a являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой Н или низший алкил, который может быть замещен, или R41a и R42a могут быть объединены с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 5-7-членной насыщенной циклической аминогруппы,m представляет собой 1-5, иna представляет собой 0-2,при условии, что исключен N-(4-метоксифенил)-2-(3-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил] бензоиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамид]. Кроме того, если конкретно не указано иначе, в случае, когда символы в любой из формул в рассматриваемом описании также используют в других формулах, то одинаковые символы имеют те же самые значения. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения гиперфосфатемии, которая включает соединение формулы (I) или его соль, или соединение формулы (Ia) или его соль. Кроме того, указанная композиция включает средство для лечения гиперфосфатемии, которое включает соединение формулы (I) или его соль, или соединение формулы (Ia) или его соль. Настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединения формулы (I) или его соли, или соединения формулы (Ia) или его соли для получения фармацевтической композиции для лечения гиперфосфатемии, к применению соединения формулы (I) или его соли, или соединения формулы(Ia) или его соли для лечения гиперфосфатемии, к соединению формулы (I) или его соли, или к соединению формулы (Ia) или его соли для лечения гиперфосфатемии, и к способу лечения гиперфосфатемии,включающему введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли, или соединения формулы (Ia) или его соли. Кроме того, термин "субъекты" относится к людям или другим животным, которые нуждаются в профилактике или лечении, и в некоторых вариантах, к людям, нуждающимся в профилактике или лечении. Кроме того, соединение формулы (Ia) или его соль включены в соединение формулы (I) или его соль. Соответственно, в рассматриваемом описании настоящего изобретения описание соединения формулы (I) также включает описание соединения формулы (Ia). Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения Термин "низший алкил" относится к неразветвленному или разветвленному алкилу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода (ниже по тексту обозначается просто как C1-6), например, к метилу, этилу, нпропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу, н-гексилу или тому подобное, в другом варианте, к метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу или изобутилу, в следующем варианте, к метилу или этилу и в еще одном варианте, к метилу. Термин "низший алкилен" относится к неразветвленному или разветвленному C1-6 алкилену, например, метилену, этилену, триметилену, тетраметилену, пентаметилену, гексаметилену, пропилену,метилметилену, диметилметилену, этилэтилену, 1,2-диметилэтилену, 1,1,2,2-тетраметилэтилену или тому подобное, в другом варианте, к C1-4 алкилену, в еще одном варианте, к этилену или пропилену, в еще одном варианте, к метилену. Термин "галоген" означает F, Cl, Br или I. Термин "циклоалкил" относится к С 3-10 насыщенной углеводородной кольцевой группе, которая может иметь мостик(и) и представляет собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил или тому подобное, в другом варианте, С 3-8 циклоалкил, в другом варианте, С 3-6 циклоалкил, в еще одном варианте, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил и в еще одном варианте, циклопропил или циклогексил. Термин "арил" относится к C6-14 моноциклической-трициклической ароматической углеводородной кольцевой группе и включает кольцевую группу, конденсированную с С 5-8 циклоалкеном по его месту двойной связи. Арилом является, например, фенил, нафтил, 5-тетрагидронафтил, 4-инденил, 1 флуоренил или тому подобное, и в другом варианте, фенил. Термин "гетерокольцо" означает кольцевую группу, содержащую i) моноциклическое 3-8-членное,а в другом варианте 5-7-членное гетерокольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и ii) (би-)-трициклическое гетерокольцо, содержащее от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, образованное путем конденсации колец указанного моноциклического гетерокольца с одним или двумя кольцами, которые выбраны из моноциклического гетерокольца, бензольного кольца, С 5-8 циклоалкана и С 5-8 циклоалкена. Кольцевой атом серы или азота может быть окислен с образованием оксида или диоксида. Примеры "гетероколец" включают следующие варианты:(1) группа моноциклических насыщенных гетероколец:(a) те, что содержат от 1 до 4 атомов азота, например азепанил, диазепанил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиразолидинил, пиперазинил, азоканил и тому подобное;(b) те, что содержат от 1 до 3 атомов азота и от 1 до 2 атомов серы и/или от 1 до 2 атомов кислорода, например тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, морфолинил и тому подобное;(c) те, что содержат от 1 до 2 атомов серы, например тетрагидротиопиранил и тому подобное;(d) те, что содержат от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 2 атомов кислорода, например оксатиоланил и тому подобное; и(e) те, что содержат от 1 до 2 атомов кислорода, например оксиранил, оксетанил, диоксоланил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил и тому подобное;(2) группа моноциклических ненасыщенных гетероколец:(a) те, что содержат от 1 до 4 атомов азота, например пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил,дигидропиридил, тетрагидропиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил,триазинил, дигидротриазинил, азепинил и тому подобное;(b) те, что содержат от 1 до 3 атомов азота и от 1 до 2 атомов серы и/или от 1 до 2 атомов кислорода, например, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, дигидротиазинил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазинил и тому подобное;(c) те, что содержат от 1 до 2 атомов серы, например, тиенил, тиепинил, дигидродитиопиранил,гидродитионил и тому подобное;(d) те, что содержат от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 2 атомов кислорода, например, дигидрокситио-7 022521(e) те, что содержат от 1 до 2 атомов кислорода, например, фурил, пиранил, оксепинил, диоксолил и тому подобное;(3) группа конденсированных полициклических насыщенных гетероколец:(a) те, что содержат от 1 до 5 атомов азота, например хинуклидинил, 7-азабицикло[2.2.1]гептил, 3 азабицикло[3.2.2]нонанил и тому подобное;(b) те, что содержат от 1 до 4 атомов азота и от 1 до 3 атомов серы, и/или от 1 до 3 атомов кислорода, например тритиадиазаинденил, диоксолоимидазолидинил и тому подобное; и(c) те, что содержат от 1 до 3 атомов серы и/или от 1 до 3 атомов кислорода, например, 2,6-диоксабицикло[3.2.2]окто-7-ил и тому подобное;(4) группа конденсированных полициклических ненасыщенных гетероколец:(a) те, что содержат от 1 до 5 атомов азота, например индолил, изоиндолил, индолинил, индолидинил, бензоимидазолил, дигидробензоимидазолил, тетрагидробензоимидазолил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, индазолил, имидазопиридил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил, карбазолил, акридинил, хиноксалинил, дигидрохиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, фталазинил, дигидроиндазолил, бензопиримидинил, нафтиридинил, хиназолинил, циннолинил и тому подобное;(b) те, что содержат от 1 до 4 атомов азота и от 1 до 3 атомов серы и/или от 1 до 3 атомов кислорода, например бензотиазолил, дигидробензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазотиазолил, имидазотиадиазолил, бензоксазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензоксазинил, бензоксадиазолил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил и тому подобное;(c) те, что содержат от 1 до 3 атомов серы, например бензотиенил, бензодитиопиранил, дибензо[b,d]тиенил и тому подобное;(d) те, что содержат от 1 до 3 атомов серы и от 1 до 3 атомов кислорода, например бензоксатиопиранил, феноксазинил и тому подобное;(e) те, что содержат от 1 до 3 атомов кислорода, например бензодиоксолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, изобензофуранил, хроманил, хроменил, дибензо[b,d]фуранил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и тому подобное; и т.д. Термин "циклическая аминогруппа" относится к одновалентной группе из 3-8-членного циклического аминового кольца, которое может содержать частично ненасыщенную связь и может содержать азот, кислород или серу. Конкретные примеры включают соединения, в которых атом азота в (1) "группе моноциклических насыщенных гетероколец" и во (2) "группе моноциклических ненасыщенных гетероколец", как описано для термина "гетерокольцо", образует одновалентную группу. Кольцевой атом серы или азота может быть окислен с образованием оксида или диоксида. Примеры насыщенной циклической аминогруппы включают азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиразолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил и азепан-1-ил, и примеры ненасыщенной циклической аминогруппы включают пиррол-1-ил, имидазол-1 ил, пиразол-1-ил, пирролин-1-ил, имидазолин-1-ил, 1,2-дигидропиримидин-1-ил, 1,4-дигидропиридин-1 ил, 1,4,5,6-тетрагидропиридазин-1-ил и азепин-1-ил. Примеры 5-7-членных насыщенных циклических аминогрупп, образованных, если R2 и R3 объединены с атомом азота, с которым они связаны, включают пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1 ил, морфолин-4-ил и азепан-1-ил, в другом варианте, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил и пиперазин-1 ил, в еще одном варианте, пиперазин-1-ил и морфолин-4-ил и еще в одном варианте, пиперазин-1-ил. Примеры 5-7-членных насыщенных циклических аминогрупп, образованных, если R41 и R42 объединены с атомом азота, с которым они связаны, включают пирролидин-1-ил и морфолин-4-ил. Термин "гетероарил" относится к ароматической кольцевой группе в формальном описании "гетерокольца" (2) или к гетерокольцевой группе в формальном описании "гетерокольца" (4), которая содержит по меньшей мере одну ароматическую группу. Примеры включают моноциклический гетероарил,такой как пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил,тиенил, фурил и тому подобное, бициклический гетероарил, такой как индолил, изоиндолил, бензоимидазолил, индазолил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензофуранил, бензотиенил и тому подобное, и трициклический гетероарил, такой как карбазолил, дибензо[b,d]фуранил, дибензо[b,d]тиенил и тому подобное. Примеры "гетероарила" в R2 и R3 включают пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, триазолил, триазинил, тетразолил и пиразолил, и в другом варианте, пиридил. Термин "азотсодержащее насыщенное гетерокольцо" относится к моноциклическому насыщенному гетерокольцу или к конденсированному полициклическому насыщенному гетерокольцу, которое включает по меньшей мере один атом азота и может дополнительно включать гетероатом, выбранный из кислорода и серы, как описано в пунктах (1)(а), (1)(b), (3)(а) и (3)(b) "гетерокольцо" выше. Кольцевой атом серы или азота может быть окислен с образованием оксида или диоксида.-8 022521 Примеры "азотсодержащего насыщенного гетерокольца" в R2 и R3 включают азепанил, диазепанил,азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиразолидинил, пиперазинил и азоканил, и в другом варианте, пиперидил. Примеры "защищенной карбоксигруппы" могут включать следующие группы:(1) Этерифицированные карбоксигруппы. Конкретные примеры включают -СО-O-низший алкил,-СО-O-низший алкенил, -СО-O-низший алкинил, -СО-O-низший алкилен-О-низший алкил, -СО-Oнизший алкиленарил, -СО-O-низший алкилен-О-арил и тому подобное.(2) Амидированные карбоксигруппы. Конкретные примеры включают -CO-NH2, -CO-NH-низший алкил, -CO-N(низший алкил)2, -CO-N(низший алкил)арил, -CO-N(низший алкил)-(низший алкиленарил),-CO-NH-низший алкилен-ОН, -CO-NH-низший алкилен-СО 2 Н и тому подобное; и в другом варианте,-СО-O-низший алкил, такой как -СО-O-метил, -СО-O-этил, -СО-O-трет-бутил и тому подобное. В рассматриваемом описании изобретения выражение "которые могут быть замещены" представляет собой выражение "которые не замещены" или выражение "которые замещены 1-5 заместителями". Далее, если имеется несколько заместителей, то заместители могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга. Примеры заместителей в выражении "низший алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и азотсодержащее насыщенное гетерокольцо" в R2 и R3 включают галоген; низший алкил; пиридил; карбоксигруппу; защищенную карбоксигруппу; аминогруппу, которая может быть замещена одним алкилом или одинаковыми или различными двумя или более низшими алкилами; -О-низший алкил; -[СН(-ОН)]m-Н; и -ОН, в другом варианте, карбоксигруппу; и защищенную карбоксигруппу, и в еще одном варианте, карбоксигруппу. Примеры заместителей в выражениях "5-7-членная насыщенная циклическая аминогруппа", которая образована, если R2 и R3 объединены с атомом азота, с которым они связаны, "пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил или азепан-1-ил", или "пиперазин-1-ил" включают галоген; -ОН; оксо(=O); -О-низший алкил; циано; нитро; циклоалкил; арил; гетерокольцо; низший алкиленарил; низший алкилен-гетерокольцо; низший алкил, который может быть замещен галогеном, -ОН, -Онизшим алкилом или цианогруппой; карбоксигруппу; защищенную карбоксигруппу; и -СО-низший алкил; в другом варианте, низший алкил; карбоксигруппу; защищенную карбоксигруппу; -СО-низший алкил; и арил, в другом варианте, низший алкил; карбоксигруппу; и -СО-низший алкил, и в еще одном варианте, -СО-низший алкил. Примеры заместителя в выражении "низший алкил, который может быть замещен" в R41 или R42,включают -ОН. Варианты соединения формулы (I) или его соли представлены ниже.(1-1) Соединение или его соль, где R1 представляет собой -О-низший алкил, и в другом варианте,соединение или его соль, где R1 представляет собой -О-метил.(1-2) Соединение или его соль, где R1 представляет собой -низший алкиленпиридил, и в другом варианте, соединение или его соль, где R1 представляет собой пиридин-4-илметил.(1-3) Соединение или его соль, где R1 представляет собой -низший алкилен-(фенил, замещенный карбоксигруппой или защищенной карбоксигруппой), в другом варианте, соединение или его соль, гдеR1 представляет собой -низший алкилен-(фенил, замещенный карбоксигруппой), в другом варианте, соединение или его соль, где R1 представляет собой 2-(4-карбоксифенил)этил или 3-(4-карбоксифенил) пропил, в другом варианте, соединение или его соль, где R1 представляет собой 2-(4-карбоксифенил) этил, и в другом варианте, соединение или его соль, где R1 представляет собой 3-(4-карбоксифенил)пропил.(2-1) Соединение или его соль, где R2 представляет собой низший алкил, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбоксигруппы, защищенной карбоксигруппы, -ОН, пиридила, карбоксифенила и метоксикарбонилфенила, в другом варианте, соединение или его соль, где R2 представляет собой С 2-4 алкил, замещенный карбоксигруппой, и в другом варианте, соединение или его соль, где R2 представляет собой 2-карбоксиэтил, 3-карбоксипропил,4-карбоксибутил или 2-карбоксипропан-2-ил.(2-2) Соединение или его соль, где R2 представляет собой циклоалкил, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбоксигруппы и защищенной карбоксигруппы, в другом варианте, соединение или его соль, где R2 представляет собой С 3-6 циклоалкил, замещенный карбоксигруппой, и в другом варианте, соединение или его соль, где R2 представляет собой 1-карбоксициклопропил или 4-карбоксициклогексил.(2-3) Соединение или его соль, где R2 представляет собой фенил, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбоксигруппы, защищенной карбоксигруппы и -О-низшего алкила, в другом варианте, соединение или его соль, где R2 представляет собой фенил, замещенный карбоксигруппой, и в другом варианте, соединение или его соль, где R2 представляет собой 4-карбоксифенил.(2-4) Соединение или его соль, где R2 представляет собой пиридил, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбоксигруппы и защи-9 022521(2-5) Соединение или его соль, где R2 представляет собой 2-карбоксиэтил, 3-карбоксипропил, 4 карбоксибутил, 2-карбоксипропан-2-ил, 1-карбоксициклопропил, 4-карбоксициклогексил или 4 карбоксифенил.(3-1) Соединение или его соль, где R3 представляет собой низший алкил, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -О-низшего алкила и аминогруппы, которая может быть замещена одним алкилом или двумя одинаковыми или различными низшими алкилами, в другом варианте, соединение или его соль, где R3 представляет собой метил, этил,изопропил, н-пропил, 2-метоксиэтил или 2-(диизопропиламино)этил, и в другом варианте, соединение или его соль, где R3 представляет собой метил, этил, изопропил или н-пропил.(3-2) Соединение или его соль, где R3 представляет собой циклоалкил, и в другом варианте, соединение или его соль, где R3 представляет собой циклопропил.(3-3) Соединение или его соль, где R3 представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный низшим алкилом, и в другом варианте, соединение или его соль, где R3 представляет собой 1-(изопропил)пиперидин-4-ил.(3-4) Соединение или его соль, где R3 представляет собой метил, этил, изопропил, н-пропил или циклопропил.(4-1) Соединение или его соль, где n равно 0.(4-2) Соединение или его соль, где n равно 1 и R4 представляет собой галоген, метил, -ОН, -Oметил, -NO2, 2-гидроксиэтиламино, пирролидин-1-ил или морфолин-4-ил.(5-1) Соединение или его соль, где R2 и R3 объединены с атомом азота, с которым они связаны, с образованием пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила или морфолин-4-ила, которые могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, карбоксигруппы, защищенной карбоксигруппы, -СО-низшего алкила и фенила.(5-2) Соединение или его соль, где R2 и R3 объединены с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-ацетилпиперазин-1-ила.(5-3) Соединение или его соль, где R2 и R3 объединены с атомом азота, с которым они связаны, с образованием морфолин-4-ила.(5-4) Соединение или его соль, где R2 и R3 объединены с атомом азота, с которым они связаны, с образованием пиперидин-1-ила, который может быть замещен по меньшей мере одним заместителем,выбранным из группы, состоящей из карбоксигруппы и защищенной карбоксигруппы.(6) Соединение или его соль, которое представляет собой комбинацию из двух или более групп, перечисленных в пп.(1-1)-(5-4), как описано выше. Соединение или его соль, как описано выше в п.(6), которое представляет собой комбинацию из двух или более групп, перечисленных в пп.(1-1)-(5-4), как описано выше, включено в настоящее изобретение, но также включены его конкретные примеры и приводимые ниже варианты.(7) Соединение или его соль, где n равно 0.(8) Соединение или его соль, как описано в п.(7), где R1 представляет собой -низший алкилен(фенил, замещенный карбоксигруппой или защищенной карбоксигруппой).(9) Соединение или его соль, как описано в п.(8), где R1 представляет собой низший алкилен(фенил, замещенный карбоксигруппой).(10) Соединение или его соль, как описано в п.(9), где R2 представляет собой низший алкил, циклоалкил или фенил, каждый из которых замещен карбоксигруппой.(11) Соединение или его соль, как описано в п.(10), где R3 представляет собой низший алкил или циклоалкил.(12) Соединение или его соль, как описано в п.(9), где R2 и R3 объединены с атомом азота, с которым они связаны, с образованием пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, морфолин-4 ила или азепан-1-ила (которые могут быть замещены).(13) Соединение или его соль, как описано в п.(12), где R2 и R3 объединены с атомом азота, с которым они связаны, с образованием пиперазин-1-ила, который может быть замещен. Примеры конкретных соединений, представленных в настоящем изобретении, включают: Соединение формулы (I) может существовать в форме таутомеров или геометрических изомеров в зависимости от типа заместителей. В рассматриваемом описании изобретения соединение формулы (I) должно быть описано только в одной форме изомера, но настоящее изобретение включает другие изомеры, выделенные формы изомеров или их смеси. Кроме того, соединение формулы (I) может содержать асимметрические атомы углерода или обладать аксиальной асимметрией в некоторых случаях, и соответственно, оно может существовать в форме оптических изомеров. Настоящее изобретение включает как выделенные формы оптических изомеров соединения формулы (I), так и их смеси. Кроме того, настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые пролекарства соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой соединение,содержащее такую группу, которая может быть преобразована в аминогруппу, гидроксильную группу,карбоксильную группу или тому подобное в результате сольволиза или в физиологических условиях. Примеры групп, образующих пролекарства, включают группы, описанные в публикациях Prog. Med., 5,2157-2161 (1985) и Pharmaceutical Research and Development, Drug Design, Hirokawa Publishing Company(1990), Vol. 7,163-198. Кроме того, соль соединения формулы (I) представляют собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) и может образовывать кислотно-аддитивную соль или соль с основанием в зависимости от типа заместителей. Конкретные примеры таких солей включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота,йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и тому подобное, и соли с неорганическими основаниями, такие как соли натрия, калия, магния, кальция, алюминия и т.п., или с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и тому подобное, соли с различными аминокислотами или производными аминокислот, такими как ацетиллейцин и тому подобное, соли аммония и т.д. Кроме того, настоящее изобретение также включает различные гидраты или сольваты и полиморфные кристаллические вещества соединения формулы (I) и его соли. Кроме того, настоящее изобретение также включает соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Способы получения Соединение формулы (I) и его соль можно получить, используя характеристики, основанные на типе их заместителей, и применяя различные известные способы синтеза. В некоторых случаях в процессе получения замена соответствующей функциональной группы подходящей защитной группой (группой,которую можно легко преобразовать в функциональную группу) на стадии от исходного соединения до промежуточного соединения может быть эффективной в зависимости от типа функциональной группы в технологии получения. Защитная группа для такой функциональной группы может включать, например,защитные группы, описанные в публикации "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed.,2006)" авторов P. G. M. Wuts and T. W. Greene, и одна из них может быть выбрана и использована при необходимости в зависимости от условий реакции. В такого типа способе желаемое соединение может быть получено путем введения защитной группы и осуществления реакции до удаления защитной группы по мере необходимости. Кроме того, пролекарство соединения формулы (I) можно получить, вводя конкретную группу или осуществляя реакцию с использованием полученного соединения формулы (I) на стадии от исходного соединения до промежуточного соединения, так же, как и в случае вышеуказанной защитной группы. Указанную реакцию можно проводить, используя способы, известные специалистам в данной области,такие как обычная этерификация, амидирование, дегидратация и т.п. Ниже будут описаны типичные способы получения соединения формулы (I). Каждый из способов получения можно также осуществить, используя ссылки на приведенную в настоящем описании литературу. Кроме того, способы получения соединения формулы (I) не ограничены приведенными ниже примерами. Способ получения 1. 1 Формула 23 Соединение формулы (I) можно получить, используя реакцию амидирования соединения (1-1 а) соединением (1-1b) или реакцию сульфонамидирования соединения(1-2 а) соединением (1-2b). В указанной реакции используют соединение (1-1 а) и соединение (1-1b) или соединение (1-2 а) и соединение (1-2b) в эквивалентных количествах или в избыточных количествах, и их смесь перемешивают при любой температуре в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температуре от-20 до 120 С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в присутствии конденсирующего агента. Примеры используемого в описании растворителя конкретно не ограничены и включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол,ксилол и тому подобное, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан,диметоксиэтан и тому подобное, N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), этилацетат, ацетонитрил, N,N-диметилацетамид (DMA), N-метилпирролидон (NMP) или воду, и их смеси. Примеры конденсирующего агента включают 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI),гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), тетрафторборат О(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), гексафторфосфат бром(трипирролидин-1 ил)фосфония, 1,1'-карбонилдиимидазол, азид дифенилфосфорной кислоты, фосфорилхлорид, N,N'дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,1'-карбонилбисимидазол (CDI), N,N'-дисукцинимидилкарбонат,реагент ВОР (Aldrich, U.S.A.), гексафторфосфат 2-(1 Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония(HBTU), оксихлорид фосфора, трихлорид фосфора, трифенилфосфин/N-бромсукцинимид и тому подобное, но ими не ограничиваются. Кроме того, можно также использовать полистирольную смолу, содержащую конденсирующий агент, например, PS-карбодиимид (Biotage AB, Sweden). В некоторых случаях для реакции оказывается предпочтительным использовать добавки (например, 1-гидроксибензотриазол). В некоторых случаях для осуществления плавного протекания реакции оказывается выгодным проводить ее в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, Nметилморфолин и тому подобное, или в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и тому подобное. Кроме того, использование микроволнового реактора (Biotage AB) создает в некоторых случаях возможность плавного протекания реакции. Также в зависимости от ситуации оказывается возможным использовать полистирольную смолу, содержащую изоцианат, например PS-изоцианат (Biotage AB, Sweden) и тому подобное, для удаления избыточного количества амина после завершения реакции, или использовать полистирольную смолу, содержащую соль четвертичного аммония, например МР-карбонат (Biotage AB, Sweden) и тому подобное, для удаления избыточных количеств карбоновой кислоты и вышеупомянутых добавок после завершения реакции. Кроме того, можно также использовать способ, в котором карбоновую кислоту соединения (1-1b) или сульфоновую кислоту соединения (1-2 а) подвергают взаимодействию с амином после преобразования в его реакционноспособное производное. Примеры реакционноспособного производного включают галогенангидриды, которые могут быть получены путем взаимодействия карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты с галогенирующим агентом, таким как оксалилхлорид, оксихлорид фосфора, тионилхлорид и тому подобное, смешанные ангидриды кислот, которые могут быть получены путем взаимодействия с изобутилхлороформиатом или тому подобное, активные сложные эфиры, которые могут быть получены путем конденсации с 1-гидроксибензотриазолом или тому подобное, и т.д. Например, примеры реакционноспособного производного соединения (1-2 а) включают соединение (1-2 а-1), и путем реакции сульфонамидирования соединения (1-2 а-1) соединением (1-2b) можно получить соединение (I) по настоящему изобретению. Кроме того, реакционноспособное производное (1-2 а-1) можно получить, даже если и не использовать сульфоновую кислоту (1-2 а), как показано ниже (синтез исходных соединений 2). В отношении этого способа можно сослаться, например, на условия ацилирования или сульфонилирования, описанные в публикации "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" выше, или на способ,описанный в публикации S. R. Sandier и W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", 2nd edition, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991 и в публикации "Courses in Experimental Chemistry (5th edition)", изданной The,где L2 представляет собой уходящую группу. То же самое применимо и ниже по тексту. В 1 выше соединение формулы (I), где R3 представляет собой низший алкил, циклоалкил, азотсодержащее насыщенное гетерокольцо, -низший алкиленарил или -низший алкиленгетероарил (где низший алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и азотсодержащее насыщенное гетерокольцо могут быть замещены), можно получить путем реакции алкилирования амина соединением (2-1 а) и соединением (2-1b). В 2 выше, соединение формулы (I), где R2 представляет собой низший алкил, циклоалкил, азотсодержащее насыщенное гетерокольцо, -низший алкиленарил или -низший алкиленгетероарил (где низший алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и азотсодержащее насыщенное гетерокольцо могут быть замещены), можно получить путем реакции алкилирования амина соединением (2-2 а) и соединением (2-2b). В описании примеры уходящей группы включают галоген, метансульфонилоксигруппу, птолуолсульфонилоксигруппу и тому подобное. В указанной реакции соединение (2-1 а) и соединение (2-1b) или соединение (2-2 а) и соединение (22b) используют в эквивалентных количествах или в избыточных количествах, и их смеси перемешивают при любых температурных условиях от охлаждения до нагревания при температуре кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0 до 80 С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, или без растворителя. Примеры используемого в описании растворителя конкретно не ограничены и включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, пиридин и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобное, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил или их смеси. В некоторых случаях для осуществления спокойного протекания реакции выгодно проводить реакцию в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и тому подобное, или неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и тому подобное. В отношении указанного способа можно сослаться, например, на вышеупомянутые публикации,где A1 представляет собой фенилен или пиридиндиил, А 2 представляет собой низший алкилен, циклоалкандиил, фенилен или пиридиндиил, k принимает значения от 1 до 6, и Ra и Rb представляют собой низшие алкилы, которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга. Среди соединений формулы (I), соединения, представленные общей формулой (I-1b) или общей формулой (I-2b), можно получить путем гидролиза соединения общей формулы (I-1 а) или общей формулы (I-2 а). Реакция гидролиза может быть проведена в соответствии с вышеупомянутой публикацией"Protective Groups in Organic Synthesis". Кроме того, соединение (I) по настоящему изобретению, содержащее различные функциональные группы, например карбоксильную группу, амидную группу, гидроксильную группу, алкиламиногруппу и тому подобное, можно получить из соединения (I) по настоящему изобретению путем любой комбинации стадий, которые обычно используют специалисты в данной области, таких как алкилирование, ацилирование, реакция замещения, окисление, восстановление, гидролиз, удаление защитных групп, галогенирование и тому подобное (см. вышеуказанные публикации "Courses in Experimental Chemistry (5th edition)", "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" или т.п.). Кроме того, способы, которые обычно используют специалисты в данной области, можно использовать применительно к получению промежуточных соединений. Синтез исходных соединений 1. Формула 30 Стадия, представленная стадией 1-1, является стадией, в которой соединение (3-3) получают путем этерификации, используя соединение (3-1) и соединение (3-2). Реакция этерификации может быть проведена в соответствии с вышеуказанной публикацией "Protective Groups in Organic Synthesis". Каждая из стадий, представленных стадией 1-2, стадией 1-3 и стадией 1-4, является стадией, в которой соединение (3-5), соединение (3-7) и соединение (3-9) получают путем реакции сульфонамидирования, используя соединение (3-3) и соединение (3-4), соединение (3-3) и соединение (З-б), и соединение(3-3) и соединение (3-8), соответственно. Реакция сульфонамидирования может быть проведена в соответствии с п.2 способа получения 1. Каждая из стадий, представленных стадией 1-5 и стадией 1-6, является стадией, в которой соединение (3-9) получают путем реакции алкилирования амина, используя соединение (3-5) и соединение (2-1b) или соединение (3-7) и соединение (2-2b). Реакция алкилирования амина может быть проведена в соответствии со способом получения 2. Стадия, представленная стадией 1-7, является стадией, в которой соединение (1-1b) получают, удаляя защитные группы соединения (3-9). Для удаления защитных групп на указанной стадии можно применять условия, которые обычно используют специалисты в данной области. Например, удаление защитных групп можно осуществить в соответствии с вышеуказанной публикацией "Protective Groups inOrganic Synthesis", p. 573-575 или т.п. Кроме того, удаление защитных групп можно также осуществить путем гидролиза в соответствии со способом получения 3. Стадия, представленная стадией 1-8, является стадией, в которой соединение (1-1b) получают путем реакции сульфонамидирования, используя соединение (3-10) и соединение (3-11). Реакция сульфонамидирования может быть проведена в соответствии с пунктом 2 способа получения 1. Синтез исходных соединений 2. Формула 31 Стадия, представленная стадией 2-1, является стадией, в которой соединение (4-3) получают путем реакции амидирования, используя соединение (4-1) и соединение (4-2). Указанная реакция амидирования может быть проведена в соответствии с п.1 способа получения 1. Стадия, представленная стадией 2-2, является стадией, в которой соединение (4-5), которое является промежуточным соединением для реакции Гевальда, получают путем взаимодействия соединения (43) с соединением (4-4) по реакции Гевальда. Кроме того, стадия, представленная стадией 2-3, является стадией, в которой соединение (1-1 а), которое является производным тиофена, получают в результате реакции соединения (4-5) с серой. Указанную реакцию осуществляют путем перемешивания смеси соединения (4-3) и соединения (4-4) или смеси соединения (4-5) и серы при любых температурных условиях от комнатной температуры до повышенной, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в присутствии основания. Кроме того, можно также осуществить стадию 2-2 и стадию 2-3 одновременно. Таким образом, указанную реакцию можно также осуществить путем перемешивания смеси соединения (4-3), соединения (4-4) и серы при любых температурных условиях от комнатной температуры до повышенной, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в присутствии основания. Кроме того,можно также осуществить стадию 2-2 и стадию 2-3 одновременно. Примеры используемого в описании растворителя конкретно не ограничены и включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, пиридин и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран,диоксан, диметоксиэтан и тому подобное, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2 дихлорэтан или хлороформ и тому подобное, спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол, бутанол и тому подобное, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и полученные из них смешанные растворители. Используемые основания конкретно не ограничены, а их примеры включают органические основания, такие как морфолин и тому подобное. В отношении указанного способа можно сослаться, например,на способ, описанный в публикации McKibben, В. P., et al., Tetrahedron Lett., 40:5471, (1999). Стадия, представленная стадией 2-4, является стадией, в которой соединение (1-2 а-1) получают путем реакции амидирования, используя соединение (1-1 а) и соединение (4-6). Указанная реакция амидирования может быть проведена в соответствии с пунктом 1 способа получения 1. Кроме того, соединение (2-1 а) или соединение (2-2 а) можно получить путем реакции сульфонамидирования, используя соединение (1-2 а-1) и соединение (3-4) или соединение (1-2 а-1) и соединение (3-6). Указанная реакция сульфонамидирования может быть проведена в соответствии с пунктом 2 способа получения 1. Синтез исходных соединений 3. Формула 32 где Rc представляет собой заместитель, который является приемлемым для арила или циклоалкила вR2 или R3, и Boc представляет собой -O-CO-. Стадия, представленная стадией 3-1, является стадией, в которой соединение (1-2b-1) получают путем реакции алкилирования амина из соединения (5-1) и соединения (5-2). Реакция алкилирования амина может быть проведена в соответствии со способом получения 2. Стадия, представленная стадией 3-2, является стадией, в которой соединение (1-2b-2) получают путем реакции восстановительного аминирования из соединения (5-3) и соединения (5-2). Реакция восстановительного аминирования может быть проведена в соответствии с публикацией A.R. Katritzky andR.J.K Taylor, "Comprehensive Functional Group Transformations II", Vol.2, Elsevier Pergamon, 2005, или с вышеуказанной публикацией "Courses in Experimental Chemistry (5th edition)". Стадия, представленная стадией 3-3, является стадией, в которой соединение (5-5) получают путем реакции восстановительного аминирования из соединения (5-4) и с последующей реакцией Восприсоединения. Реакция Вос-присоединения может быть проведена в соответствии с вышеуказанной публикацией "Protective Groups in Organic Synthesis". Стадия, представленная стадией 3-4, является стадией, в которой соединение (1-2b-3) получают путем удаления Boc из соединения (5-5). Удаление Boc можно осуществить в соответствии с вышеуказанной публикацией "Protective Groups in Organic Synthesis". Синтез исходных соединений 4. Формула 33,где Z означает защищенную карбоксильную группу). Стадия, представленная стадией 4-1, представляет собой реакцию, в которой соединение (6-3) получают путем взаимодействия соединения (6-1) и соединения (6-2) по реакции Хорнера-ВудсвортаЭммонса. В указанной реакции смесь соединения (6-1) и соединения (6-2) перемешивают при любых температурных условиях от комнатной температуры до нагревания при температуре кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0 С до 80 С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в присутствии основания. Примеры используемого в описании растворителя, конкретно не ограничены и включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и тому подобное, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир,тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тому подобное, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид,этилацетат, ацетонитрил и их смеси. Примеры основания включают органические основания, такие как метоксид натрия, трет-бутоксид калия, н-бутиллитий, гексаметилдисилазид лития и тому подобное, и неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидрид натрия и тому подобное. В отношении указанного способа можно сослаться, например, на способ, описанный в публикации W.S. Wadsworth, Jr., W.D. Emmons, Journal of American Chemical Society, 1961, 83:1733. Стадия, представленная стадией 4-2, представляет собой реакцию, в которой соединение (6-4) по- 17022521 лучают путем реакции гидрирования соединения (6-3). В отношении реакции гидрирования можно сослаться, например, на способ, описанный в публикации V. Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry, 2nded. (ACS Monograph; 188)", ACS, 1996, и в вышеуказанной публикации "Courses in Experimental Chemistry (5th edition)" Vol. 19 (2005). Стадия, представленная стадией 4-3, представляет собой реакцию, в которой соединение (6-7) получают путем реакции Клайзена-Шмидта соединения (6-5) с соединением (6-6). В отношении реакции Клайзена-Шмидта можно сослаться, например, на способ, описанный в публикации J. March, "AdvancedOrganic Chemistry", 4th ed. Wiley Interscience, 1992. Стадия, представленная стадией 4-4, представляет собой реакцию, в которой соединение (6-8) получают путем реакции гидрирования соединения (6-7). В отношении реакции гидрирования можно сослаться, например, на способ, описанный в публикации C.W. Jefford, Tetrahedron Letter, 1994, 35:4759. Соединения формулы (I) можно выделить и очистить в виде их свободных соединений, солей, гидратов, сольватов или полиморфных кристаллических веществ. Соли соединений формулы (I) можно получить, осуществляя обычную реакцию образования соли. Выделение и очистку осуществляют, используя обычные химические операции, такие как экстракция, фракционная кристаллизация, различные типы фракционной хроматографии и тому подобное. Различные изомеры можно получить, выбирая соответствующие исходные соединения или разделяя их путем использования различия в физико-химических свойствах изомеров. Например, оптические изомеры могут быть получены с помощью общего способа оптического разделения рацемических продуктов (например, фракционная кристаллизация для получения диастереомерных солей с оптически активными основаниями или кислотами, хроматография с использованием хиральной колонки или тому подобное и другое), и кроме того, указанные изомеры можно также получить из соответствующих оптически активных исходных соединений. Фармакологическую активность соединения формулы (I) подтверждали представленными ниже тестами. Тестовый пример 1. Ингибирующее действие в отношении захвата 33 Р фосфата крысиными клетками, экспрессирующими NPT-IIb. Получение крысиных клеток, экспрессирующих NPT-IIb. Используя библиотеку кДНК тонкого кишечника крыс в качестве матрицы, крысиные ORF (открытые рамки считывания) NPT-IIb клонируют в плазмиду p3xFLAG-CMV-10, используя стандартный методPCR. Затем клонированную плазмиду, экспрессирующую крысиные NPT-IIb, трансфицируют в 293 лунки и используют G418, получая клеточную линию, стабильно экспрессирующую крысиные NPT-IIb. Система оценки ингибирования захвата фосфата в клетках, экспрессирующих крысиные NPT-IIb. Клетки, экспрессирующие крысиные NPT-IIb, высевают в 96-луночный планшет и инкубируют в течение ночи. Среду удаляют и промывают буфером А (137 мМ N-метил-D-глюкамина, 5,4 мМ KCl, 2,8 мМ CaCl2, 1,2 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES (значение рН доведено до 7,4 с помощью HCl, а затем добавляют буфер В (137 мМ NaCl, 5,4 мМ KCl, 2,8 мМ CaCl2, 1,2 мМ MgCl2, 0,1 мМ KH2PO4, 10 мМ HEPES(значение рН доведено до 7,4 с помощью KOH. Затем приготавливают соединение в концентрации,превышающей в 10 раз оценочную концентрацию, путем разбавления буфером В и добавляют в ячейки с последующим инкубированием в СО 2 инкубаторе. Добавляют буфер В, дополненный 50 мкКи/мл 33 Р, продолжая инкубирование в СО 2 инкубаторе. После завершения реакции буфер удаляют и клетки промывают буфером С (137 мМ NaCl, 10 мМTris/HCl pH 7,2). Затем добавляют Microscint-20 и измеряют захват Р, используя жидкостной сцинтилляционный счетчик TopCount. Степень ингибирования определяют согласно следующему уравнению: Степень ингибирования (%)=(1-(захват 33 Р в обработанных лекарственным средством лунках)/(захват 33 Р в лунках с добавлением ДМСО 100 Для некоторых соединений формулы (I) в табл. 1 представлена активность ингибирования крысиных NPT-IIb при фармакологических оценочных концентрациях 1 мкМ. В таблице пример означает пример , как указано ниже (это используется ниже по тексту). Тестовый пример 2. Ингибирующее действие в отношении увеличения радиоактивности крови у крыс, которым перорально введен 32 Р фосфат (ингибирующее действие в отношении абсорбции фосфата). Самцам крыс штамма Wistar (возраст 6-7 недель) не дают корма в течение 24 ч и используют их в качестве экспериментальных животных. Соединение растворяют или суспендируют в растворителе и используют в концентрации 0,6 мг/мл. Животным, которым вводят соединение, принудительно вводят перорально соединение в дозе 3 мг/кг. Контрольной группе животных вводят растворитель, не содержащий соединение, в дозе 5 мл/кг. Через 5 мин после введения соединения или растворителя перорально вводят содержащий 32 Р фосфатный раствор (8,3 мМ NaH2PO4) в дозе 7,2 мл/кг. Через 15 мин и 30 мин отбирают кровь из орбитального венозного сплетения и собирают сыворотку. Радиоактивность в 0,1 мл сыворотки измеряют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Рассчитанные AUC0-30 мин из подсчитанного числа импульсов принимают за количество абсорбированного фосфора. Степень ингибирования абсорбции фосфата определяют из значений AUC0-30 мин в соответствии со следующим уравнением: Степень ингибирования абсорбции фосфата (%)=(1-количество поглощенного фосфата для группы,которой вводили соединение/количество поглощенного фосфата для контрольной группы) 100 В результате было подтверждено, что некоторые соединения формулы (I) обладают ингибирующим действием на кишечную абсорбцию фосфата. В табл. 2 представлены значения степени ингибирования абсорбции фосфата при фармакологических оценочных дозах 3 мг/кг для некоторых соединений формулы (I) Таблица 2 В результате вышеприведенных тестов для некоторых соединений формулы (I), было подтверждено ингибирующее NPT-IIb действие и ингибирующее действие в отношении кишечной абсорбции фосфата. Следовательно, соединения формулы (I) могут быть использованы для лечения гиперфосфатемии или тому подобное. Фармацевтические композиции, содержащие один, два или более типов соединений формулы (I) или его солей в качестве активного ингредиента, можно получить, используя эксципиенты, которые обычно используют специалисты в данной области, то есть эксципиенты для фармацевтических препаратов, носители для фармацевтических препаратов и тому подобное в соответствии с обычно используемыми способами. Введение можно осуществить или перорально, используя таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошки, растворы и тому подобное, или парентерально, используя инъекции, такие как внутрисуставные,внутривенные или внутримышечные инъекции и тому подобное, суппозитории, офтальмические растворы, глазные мази, трансдермальные жидкие препараты, мази, трансдермальные пластыри, трансмукозальные жидкие препараты, трансмукозальные пластыри, ингаляторы и тому подобное. Твердые композиции, предназначенные для перорального введения в соответствии с настоящим изобретением, используют в форме таблеток, порошков, гранул или тому подобное. В таких твердых композициях один или более активных ингредиентов смешивают по меньшей мере с одним неактивным эксципиентом, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон и/или алюминометасиликат магния. В обычном способе композиция может содержать неактивные добавки, такие как смазывающие агенты, такие как стеарат магния, разрыхляющие агенты, такие как карбоксиметилкрахмал натрия и тому подобное, агенты, способствующие стабилизации или солюбилизации. При необходимости таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром или пленкой вещества для желудочного или кишечного покрытия. Жидкие композиции для перорального введения содержат фармацевтически приемлемые эмульсии,растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или тому подобное, а также содержат обычно используемые инертные разбавители, например, очищенную воду или этанол. Кроме инертных разбавителей жидкие композиции могут также содержать вспомогательные агенты, такие как агенты, способствующие солюбилизации, увлажняющие агенты и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые агенты, ароматизаторы и антисептики. Инъекционные препараты для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Водные растворители включают, например, дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Примеры неводных растворителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, спирты, такие как этанол,полисорбат 80 (Japanese Pharmacopeia) и тому подобное. Такие композиции могут дополнительно содержать агенты, обеспечивающие тоничность, антисептики, увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты,диспергирующие агенты, стабилизаторы или способствующие солюбилизации агенты. Такие препараты стерилизуют, например, путем фильтрования через удерживающие бактерии фильтры, смешивая с бактерицидными агентами, или путем облучения. Кроме того, указанные препараты можно также использовать, приготавливая стерильные твердые композиции и растворяя или суспендируя их в стерильной воде или в стерильных растворителях для инъекций перед использованием. Агенты для наружного использования включают мази, пластыри, кремы, желе, катаплазмы, спреи,лосьоны, глазные капли, глазные мази и тому подобное. Агенты содержат обычно используемые основы мазей, основы лосьонов, водные или неводные жидкие препараты, суспензии, эмульсии и тому подобное. Примеры основ мазей или основ лосьонов включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, белый вазелин, отбеленный пчелиный воск, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло, моностеарат глицерина, стеариловый спирт, цетиловый спирт, лауромакрогол, сорбитансесквиолеат и тому подобное. В качестве трансмукозальных агентов используют такие, как ингаляторы, трансназальные агенты и тому подобное, в твердом, жидком или полутвердом состоянии, и их можно получить в соответствии с обычно используемыми методами. Например, можно соответствующим образом добавлять известные эксципиенты, а также регулирующие величину рН агенты, антисептики, поверхностно активные вещества, смазывающие агенты, стабилизаторы, загустители или тому подобное. Для их введения можно использовать соответствующие устройства для ингаляции или вдувания. Например, соединение можно вводить отдельно или в виде порошка приготовленной смеси, или в виде раствора или суспензии в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, используя обычное известное устройство или распылитель, такой как ингалятор для дозированного введения, и тому подобное. Сухой порошковый ингалятор или ему подобный может быть предназначен для однократного или многократного введения, и можно использовать сухой порошок или содержащую порошок капсулу. Альтернативно, препарат может быть в форме аэрозольного спрея под давлением, где используется соответствующий выталкивающий агент, например, подходящий газ, такой как хлорфторалкан, гидрофторалкан, диоксид углерода и т.п.,или другие формы. При пероральном введении дневная доза обычно составляет от примерно 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела, при введении одной порцией или разделенной на две или более порций. В случае внутривенного введения дневная доза обычно составляет от примерно 0,0001 до 10 мг/кг массы тела, которую вводят один раз в день или два или более раз в день. Кроме того, трансмукозальный агент вводят в дозе от примерно 0,001 до 100 мг/кг массы тела, один раз в день или два или более раз в день. Величину дозы соответствующим образом определяют в соответствии с реакцией для индивидуального случая, принимая во внимание симптомы,возраст, пол и тому подобное. Соединение формулы (I) может быть использовано в комбинации с различными терапевтическими или профилактическими агентами для лечения заболеваний, в отношении которых считают, что соединение формулы (I) должно быть эффективным. Комбинированные препараты можно вводить одновременно, или раздельно и непрерывно, или с необходимыми интервалами времени. Препараты, предназначенные для совместного введения, могут быть приготовлены в виде смеси или могут быть приготовлены индивидуально. Примеры Ниже по тексту способы получения соединений формулы (I) будут раскрыты более подробно со ссылкой на примеры. Кроме того, настоящее изобретение не ограничено соединениями, описанными в приведенных ниже в примерах. Дополнительно, способы получения исходных соединений будут описаны в примерах получения. Кроме того, способы получения соединений формулы (I) не ограничены способами получения, приведенными в конкретных примерах ниже, но соединения формулы (I) можно получить, используя любые комбинации способов получения или способов, которые очевидны специалистам в данной области. Кроме того, в приводимых ниже примерах, примерах получения и таблицах могут быть в некоторых случаях использованы следующие сокращения: Пр.пол. - пример получения , пр. - пример ,структура - структурная формула, син. - способ получения (цифра указывает, что соединение примера получено таким же способом, что и соединение, имеющее номер, как пример , данные - физикохимические данные, ESI+ - m/z значения в масс-спектроскопии (ионизация электрораспылением (ESI),представляющая (М+Н)+, если не указано иначе), ESI- - m/z значения в масс-спектроскопии (ионизация электрораспылением (ESI), представляющая (М-Н)-, если не указано иначе), EI - m/z значения в массспектроскопии (ионизация электронным ударом (EI), представляющая (М)+, если не указано иначе),FAB+ - m/z значения в масс-спектроскопии (ионизация бомбардировкой ускоренными атомами (FAB),представляющая (М+Н)+, если не указано иначе), FAB- - m/z значения в масс-спектроскопии (ионизация бомбардировкой ускоренными атомами (FAB), представляющая (М-Н)-, если не указано иначе), APCI+ m/z значения в масс-спектроскопии (химическая ионизация при атмосферном давлении (APCI), представляющая (М+Н)+, если не указано иначе), APCI/ESI+ - m/z значения в масс-спектроскопии (одновременно осуществляемые химическая ионизация при атмосферном давлении (APCI) и ионизация электрораспылением (ESI), представляющая (М+Н)+, если не указано иначе), APCI/ESI- - m/z значения в массспектроскопии (одновременно осуществляемые химическая ионизация при атмосферном давлении(APCI) и ионизация электрораспылением (ESI), представляющая (М-Н)-, если не указано иначе), CI+ m/z значения в масс-спектроскопии (химическая ионизация (CI), представляющая (М+Н)+, если не указано иначе), ЯМР -(м.д.) пика в 1H ЯМР в ДМСО-d6, с - синглет (спектр), д - дублет (спектр), т - триплетHCl в структурной формуле указывает на то, что соединение примера выделено в виде гидрохлорида. Кроме того из соображений удобства значения концентраций в моль/л выражены как М. Например,1 М водный раствор гидроксида натрия соответствует 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия. Пример получения 1.(1) К смеси 50,3 г диэтил (4-нитробензил)фосфоната и 500 мл метанола по каплям добавляют раствор метилата натрия в метаноле (приблизительно 5 моль/л, 73,7 мл) при охлаждении льдом с последующим охлаждением в течение 30 мин при охлаждении льдом. К полученной реакционной смеси по каплям добавляют смесь 30,6 г метил 4-формилбензоата и 300 мл метанола в течение 1 ч при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 ч после добавления по каплям. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, получая 48,8 г метил 4-[(Е)-2-(4-нитрофенил) винил]бензоата в виде твердого вещества желтого цвета. EI: 283.(2) К смеси 48,8 г метил 4-[(Е)-2-(4-нитрофенил)винил]бензоата, 600 мл ТГФ и 200 мл N,Nдиметилформамида (ДМФА) добавляют 10,0 г 10% палладия на угле (с влажностью 55% Н 2 О), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 8 ч в атмосфере водорода (1 атм). Внутреннее пространство реактора заполняют аргоном и затем нерастворимые вещества отфильтровывают,используя слой целита. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют 1000 мл воды с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, получая 43,3 г метил 4-[2-(4-аминофенил)этил]бензоата в виде твердого вещества белого цвета. Пример получения 2.(1) К смеси 16,5 г 1-(4-нитрофенил) этанона, 16,4 г метил 4-формилбензоата и 100 мл этанола по каплям добавляют 4,0 мл пиперидина при комнатной температуре, с последующим перемешиванием в течение 8 ч при нагревании и кипячении с обратным холодильником. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, получая 24,6 г сырого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета. Сырой продукт суспендируют в 100 мл, с последующим перемешиванием в течение 6 ч при нагревании и кипячении с обратным холодильником. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, получая 24,0 г метил 4-[3-(4-нитрофенил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил]бензоата в виде твердого вещества бежевого цвета. ESI+: 312.(2) В атмосфере аргона к смеси 5,0 г метил 4-[3-(4-нитрофенил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил]бензоата и 150 мл метанола по каплям добавляют 5,0 мл концентрированной серной кислоты при охлаждении льдом. В атмосфере аргона к реакционной смеси добавляют палладий на угле при охлаждении льдом,затем аргон заменяют водородом (3 атм) при комнатной температуре и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают, используя слой целита, и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток нейтрализуют добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия при охлаждении льдом, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ), получая 2,9 г метил 4-[3-(4 аминофенил)пропил]бензоата в виде масла розового цвета. Пример получения 3. К смеси 43,9 г метил 4-[2-(4-аминофенил)этил]бензоата, 22,3 г цианоуксусной кислоты и 150 мл ДМФА добавляют 49,5 г смеси EDCI/гидрохлорид при охлаждении льдом при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч к полученной реакционной смеси добавляют 450 мл воды при комнатной температуре. После интенсивного перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин образовавшийся осадок собирают фильтрованием, получая 54,2 г метил 4(2-4-[(цианоацетил)амино]фенилэтил)бензоата в виде твердого вещества белого цвета. Пример получения 4. К смеси 16,0 г метил 4-[3-(4-аминофенил)пропил]бензоата, 7,70 г цианоуксусной кислоты и 50 мл ДМФА добавляют 17,1 г смеси EDCI/гидрохлорид при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч к реакционной смеси добавляют 200 мл воды при комнатной температуре. После интенсивного перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин образовавшийся осадок собирают фильтрованием, получая 19,3 г метил 4-(3-4-[(цианоацетил)амино]фенилпропил)бензоата в виде твердого вещества бежевого цвета. Пример получения 5.(1) К смеси 54,0 г метил 4-(2-4-[ (цианоацетил)амино]фенилэтил)бензоата, 50,0 мл циклогексанона и 300 мл толуола по каплям добавляют 15,0 мл морфолина при комнатной температуре. В реакторе, к которому присоединено устройство для дегидратации типа ловушки Дина-Старка, реакционную смесь перемешивают при 120 С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь дополнительно нагревают при температуре кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку затем добавляют 200 мл диизопропилового эфира с последующим перемешиванием в течение 14 ч. Выпавший в осадок твердый продукт собирают фильтрованием, получая 53,2 г метил 4-[2-(4-[циано(циклогексилиден)ацетил]аминофенил)этил]бензоата в виде твердого вещества бежевого цвета. ESI+: 403.(2) К смеси 53,2 г метил 4-[2-(4-[циано(циклогексилиден)ацетил]аминофенил)этил]бензоата, 4,5 г серы и 80 мл ДМФА по каплям добавляют 12,0 мл морфолина при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при 50 С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный солевой раствор, затем экстрагируют этилацетатом и затем органический слой промывают водой и солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом натрия и фильтрования растворитель выпаривают при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют изопропанол, с последующим суспендированием. Выпавший в осадок твердый продукт собирают фильтрованием, получая 43,1 г метил 4-[2-(4-[(2 амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил)карбонил]аминофенил)этил]бензоата в виде твердого вещества бежевого цвета. Пример получения 6. Смесь 43,0 г метил 4-[2-(4-[(2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил)карбонил]аминофенил)этил]бензоата, 14,0 мл триэтиламина и 430 мл дихлорметана по каплям добавляют к смеси 24,8 г 3(хлорсульфонил)бензоилхлорида и 215 мл дихлорметана при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 2 ч при охлаждении льдом. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток промывают этанолом, получая 59,5 г метил 4-[2-(4-[(2-[3-(хлорсульфонил)бензоил] амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил)карбонил]аминофенил)этил]бензоата в виде твердого вещества желтого цвета. Пример получения 7.(1) К смеси 19,3 г метил 4-(3-4-[(цианоацетил)амино]фенилпропил)бензоата, 18 мл циклогексанона и 100 мл толуола по каплям добавляют 5,0 мл морфолина при комнатной температуре. В реакторе, в котором установлено устройство дегидратации типа ловушки Дина-Старка, реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при нагревании и кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-хлороформ и этилацетатхлороформ), получая метил 4-[3-(4-[циано(циклогексилиден)ацетил]аминофенил)пропил]бензоат в виде аморфного вещества красновато-коричневого цвета в качестве сырого продукта. ESI+:417.(2) Смесь метил 4-[3-(4-[циано(циклогексилиден)ацетил]аминофенил)пропил]бензоата, который представляет собой сырой продукт, полученный на стадии (1), 2,0 г серы, 5,0 мл морфолина и 10 мл ДМФА перемешивают при 50 С в течение 1 ч. Реакционную жидкость оставляют охлаждаться, затем к остатку добавляют воду и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и последующего концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-хлороформ), получая 21,7 г метил 4-[3-(4-[(2-амино 4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил)карбонил]аминофенил)пропил]бензоата в виде аморфного вещества красновато-коричневого цвета. Пример получения 8 (ссылочный пример). К смеси 3,34 г метил 4-[3-(4-[(2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил)карбонил]амино фенил)пропил]бензоата, 2,2 мл триэтиламина и 40 мл дихлорметана добавляют смесь 2,2 г 3-(хлорсульфонил)бензоилхлорида и 10 мл дихлорметана при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток суспендируют в этаноле. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, получая 1,42 г метил 4-[3-(4-[(2-[3-(хлорсульфонил)бензоил]амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил) карбонил]аминофенил)пропил]бензоата в виде твердого вещества желтого цвета. Пример получения 9. К смеси 3,35 г циклопропиламина, 1,0 мл уксусной кислоты, 9,34 г триацетоксиборгидрида натрия и 30 мл 1,2-дихлорэтана по каплям добавляют 5,00 г этил 4-оксоциклогексанкарбоксилата при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 14 ч к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, чтобы погасить реакцию. К реакционной смеси добавляют хлороформ, затем экстрагируют и затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрования растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (водный аммиак-метанолхлороформ), получая 5,62 г этил 4-(циклопропиламин)циклогексанкарбоксилата в виде бесцветного маслянистого вещества. Пример получения 10. 25,6 г транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты суспендируют в 150 мл метанола и к суспензии по каплям добавляют 15,7 мл тионилхлорида при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток суспендируют в диизопропиловом эфире. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием,получая 34,4 г гидрохлорида метил транс-4-аминоциклогексанкарбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. Пример получения 11 (ссылочный пример).(1) Смесь 1,30 г гидрохлорида метил транс-4-аминоциклогексанкарбоксилата, 1,65 г ацетата натрия,5,2 мл ацетона, 1,3 мл уксусной кислоты и 13 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем к смеси добавляют 4,28 г триацетоксиборгидрида натрия, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 4,64 г карбоната калия и 10 мл воды, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрированием при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая бесцветное маслянистое вещество. К полученному маслянистому веществу добавляют 2,93 г ди-трет-бутилдикарбоната и 13 мл 1,4-диоксана, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч и затем в течение ночи при температуре 60 С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая 1,46 г метил транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)(изопропил)амино]циклогексанкарбоксилата в виде бесцветного маслянистого вещества. ESI+: 300.(2) К смеси 1,8 г метил транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)(изопропил)амино]циклогексанкарбоксилата и 20 мл этилацетата добавляют 20 мл раствора 4,0 М хлористый водород/этилацетат, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая 1,18 г гидрохлорида метил транс-4-(изопропиламино)циклогексанкарбоксилата в виде бесцветного твердого вещества. Пример получения 12 (ссылочный пример). Смесь 2,00 г метил 3-(бромметил)бензоата, 1,55 г изопропиламина и 10 мл ДМФА перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол),получая 1,20 г метил 3-[(изопропиламино)метил]бензоата в виде бесцветного твердого вещества. Пример получения 13. К смеси 23,9 г 3-(хлорсульфонил)бензоилхлорида, 7,9 мл пиридина и 100 мл дихлорметана по каплям добавляют 14 мл 2-(триметилсилил)этанола при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют хлороформом и органический слой концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая 29,4 г 2-(триметилсилил)этил 3-(хлорсульфонил)бензоата в виде бесцветного твердого вещества. Пример получения 14. Смесь 604 мг гидрохлорида метил транс-4-аминоциклогексанкарбоксилата, 0,90 мл триэтиламина и 10 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и к смеси добавляют 10 мл пиридина и 1,00 г 2-(триметилсилил)этил 3-(хлорсульфонил)бензоата в указанном порядке, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют водный раствор лимонной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая 1,27 г 2-(триметилсилил) этил 3-[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоилбензоата в виде бесцветного маслянистого вещества. Пример получения 15. Смесь 450 мг 2-(триметилсилил)этил 3-[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоилбензоата, 0,15 мл этилйодида, 422 мг карбоната калия и 4,5 мл ДМФА перемешивают при 65 С в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении, получая бесцветное маслянистое вещество. К полученному маслянистому веществу добавляют раствор тетрабутиламмонийфторида (TBAF) в ТГФ (1,0 М, 2,0 мл) и 4,5 мл ТГФ, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 0,2 М хлористо-водородную кислоту, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 0,2 М хлористо-водородной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая 355 мг 3-этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил бензойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Пример получения 16 (ссылочный пример). К смеси 1,00 г 2-(триметилсилил)этил 3-[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфонилбензоата и 10 мл ДМФА добавляют 0,63 г 2-бромэтилметилового эфира и 0,94 г карбоната калия при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при 60 С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем к смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Полученный остаток концентрируют при пониженном давлении и к смеси полученного остатка и 10 мл ТГФ добавляют раствор TBAF в ТГФ (1,0 М, 4,0 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляют раствор TBAF в ТГФ (1,0 М, 2,0 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, а затем промывают 0,2 М хлористо-водородной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 915 мг 3-[транс-4(метоксикарбонил)циклогексил](2-метоксиэтил)сульфамоилбензойной кислоты в виде бесцветного аморфного твердого вещества. Пример получения 17 (ссылочный пример).(1) Смесь 734 мг гидрохлорида метил транс-4-(изопропиламино)циклогексанкарбоксилата, 0,90 мл триэтиламина и 10 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и к смеси добавляют 10 мл пиридина и 1,00 г 2-(триметилсилил)этил 3-(хлорсульфонил)бензоата в указанном порядке, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют водный раствор лимонной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая 311 мг 2(триметилсилил)этил 3-изопропил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоилбензоата в виде твердого вещества бедно-желтого цвета. ESI+: 484.(2) Смесь 305 мг 2-(триметилсилил)этил 3-изопропил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил] сульфамоилбензоата, раствора TBAF в ТГФ (1,0 М, 1,0 мл), и 3,0 мл ТГФ перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 0,2 М хлористо-водородную кислоту, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 0,2 М хлористо-водородной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая 240 мг 3-изопропил[транс-4-(метоксикарбонил) циклогексил]сульфамоилбензойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Пример получения 18. мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют водный раствор лимонной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1,0 М хлористо-водородной кислотой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая 2,12 г 2-(триметилсилил)этил 3-(циклопропилсульфамоил)бензоата в виде маслянистого вещества бледно-желтого цвета. EI: 341.(2) Смесь 2,12 г 2-(триметилсилил)этил 3-(циклопропилсульфамоил)бензоата, 1,45 г этил 4 бромбутирата, 2,57 г карбоната калия и 21 мл ДМФА перемешивают при 80 С в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая 2,48 г 2-(триметилсилил)этил 3-[циклопропил(4-этокси-4-оксобутил) сульфамоил]бензоата в виде бесцветного маслянистого вещества. ESI+: 456.(3) Смесь 2,48 г 2-(триметилсилил)этил 3-[циклопропил(4-этокси-4-оксобутил)сульфамоил] бензоата, раствора TBAF в ТГФ (1,0 М, 10 мл) и 25 мл ТГФ перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 0,2 М хлористо-водородную кислоту, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 0,2 М хлористо-водородной кислотой, водой, насыщенным солевым раствором в указанном порядке, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая 1,87 г 3-[циклопропил(4-этокси-4-оксобутил)сульфамоил] бензойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Пример получения 19 (ссылочный пример).(1) Смесь 774 мг гидрохлорида этил 1-аминоциклопропан-1-карбоксилата, 1,4 мл триэтиламина и 15 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и к смеси добавляют 15 мл пиридина и 1,50 г 2-(триметилсилил)этил 3-(хлорсульфонил)бензоата в указанном порядке, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют водный раствор лимонной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая 1,80 г 2-(триметилсилил)этил 3-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]сульфамоилбензоата в виде бесцветного маслянистого вещества.(2) Смесь 450 мг 2-(триметилсилил)этил 3-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]сульфамоилбензота,0,22 мл пропилйодида, 4 51 мг карбоната калия и 4,5 мл ДМФА перемешивают при 65 С в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении, получая маслянистое вещество бледножелтого цвета. К полученному маслянистому веществу добавляют раствор TBAF в ТГФ (1,0 М, 2,0 мл) и 4,5 мл ТГФ, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 0,2 М хлористо-водородную кислоту, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 0,2 М хлористо-водородной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. Полученный остаток концентрируют при пониженном давлении, получая 319 мг 3-[1-(этоксикарбонил)циклопропил](изопропил)сульфамоилбензойной кислоты в виде бесцветного маслянистого вещества. Ссылочные примеры получения 20-30. Пример получения 20. Смесь 2,00 г 3-(хлорсульфонил)бензойной кислоты, 1,37 г метил 4-аминобензоата и 20 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле(хлороформ-метанол), получая 665 мг 3-[4-(метоксикарбонил)фенил]сульфамоилбензойной кислоты в виде твердого вещества розового цвета. Пример получения 21.(1) Смесь 1,50 г 2-(триметилсилил)этил 3-(хлорсульфонил)бензоата, 772 мг метил 4-(метиламино) бензоата и 15 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая 1,54 г 2-(триметилсилил)этил 3-[4-(метоксикарбонил)фенил](метил)сульфамоилбензоата в виде бесцветного маслянистого вещества. ESI+: 450.(2) Смесь 1,5 г 2-(триметилсилил)этил 3-[4-(метоксикарбонил)фенил](метил)сульфамоилбензоата, раствора TBAF в ТГФ (1,0 М, 7,0 мл) и 15 мл ТГФ перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 0,2 М хлористо-водородную кислоту, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 0,2 М хлористо-водородной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая 1,11 г 3-[4-(метоксикарбонил)фенил](метил)сульфамоилбен- 25022521 зойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Пример получения 22. К смеси 1,04 г 2-(триметилсилил)этил 3-(хлорсульфонил)бензоата и 10 мл пиридина добавляют 512 мг метил 4-аминобензоата, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая 1,25 г 2-(триметилсилил)этил 3-[4(метоксикарбонил)фенил]сульфамоилбензоата в виде твердого вещества белого цвета. Пример получения 23. К смеси 2,09 г 2-(триметилсилил)этил 3-(хлорсульфонил)бензоата и 20 мл метиленхлорида добавляют 982 мг метил 2-аминобензоата и 2,10 мл пиридина при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат), получая 2,61 г метил 2-[(3-[2-(триметилсилил)этокси]карбонилфенил)сульфонил]аминобензоата в виде бесцветного маслянистого вещества. Пример получения 24. К смеси 2,0 г 2-(триметилсилил)этил 3-(хлорсульфонил)бензоата и 40 мл дихлорметана добавляют 5,0 мл пиридина 1,0 г метил 6-аминоникотината и 761 мг N,N-диметилпиридин-4-амина, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и затем к остатку добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-этилацетат), получая 1,8 г метил 6-[(3-[2-(триметилсилил)этокси] карбонилфенил)сульфонил]аминоникотината в виде бесцветного порошка. Пример получения 25.(1) К смеси 320 мг 2-(триметилсилил)этил 3-[4-(метоксикарбонил)фенил]сульфамоилбензоата и 5 мл ацетонитрила добавляют 203 мг карбоната калия и 0,119 мл йодоэтана. После перемешивания при 70 С в течение 5 ч к смеси добавляют 102 мг карбоната калия и 0,059 мл йодоэтана, с последующим перемешиванием при 70 С в течение 10 ч. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая 334 мг 2-(триметилсилил)этил 3-этил[4-(метоксикарбонил)фенил]сульфамоилбензоата в виде бесцветного маслянистого вещества.(2) К смеси 330 мг 2-(триметилсилил)этил 3-этил[4-(метоксикарбонил)фенил]сульфамоилбензоата и 5,0 мл ТГФ добавляют раствор TBAF в ТГФ (1,0 М, 1,42 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляют 0,1 М водный раствор хлористоводородной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 0,1 М водным раствором хлористоводородной кислоты и 10% водным раствором лимонной кислоты и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 238 мг 3 этил[4-(метоксикарбонил)фенил]сульфамоилбензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета. Пример получения 26.(1) К смеси 500 мг метил 6-[(3-[2-(триметилсилил)этокси]карбонилфенил)сульфонил]амино никотината и 10 мл ДМФА добавляют 0,300 мл 1-йодопропана и 522 мг карбоната калия с последующим перемешиванием при 80 С в течение 5 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и затем к смеси добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-этилацетат), получая 200 мг метил 6-пропил[(3-[2-(триметилсилил)этокси]карбонилфенил)сульфонил]аминоникотината в виде бесцветного маслянистого вещества. ESI+: 479.(2) К смеси 175 мг метил 6-пропил[(3-[2-(триметилсилил)этокси]карбонилфенил)сульфонил] аминоникотината и 5 мл ТГФ по каплям добавляют раствор TBAF в ТГФ (1 М, 0,750 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют 0,1 М хлористо-водородную кислоту, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем сушат при пониженном давлении, получая 110 мг 3-[5-(метоксикарбонил) пиридин-2-ил](пропил)сульфамоилбензойной кислоты в виде бесцветного порошка. Пример получения 27. В атмосфере аргона к смешанной жидкости из 1,06 г 1-изопропилпиперидин-4-амина, 1,00 г карбоната калия и 5,0 мл ДМФА по каплям добавляют смесь 0,70 г этил 4-бромбутирата и 2,0 мл ДМФА при охлаждении льдом, с последующей промывкой 3,0 мл ДМФА. После перемешивания при комнатной температуре в течение 96 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (водный аммиак-метанол-хлороформ), получая 0,47 г этил 4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]бутирата в виде маслянистого вещества желтого цвета. Пример получения 28. К смеси 2-циано-N-(4-метоксифенил)ацетамида и 20 мл ДМФА добавляют 2,45 г циклогексанона,880 мг серы и 2,18 мл морфолина, затем перемешивают при 50 С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая 2,0 г 2-амино-N-(4-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Пример получения 29. При охлаждении льдом к смеси 18,0 г цианоуксусной кислоты и 25 мл оксалилхлорида добавляют 0,07 мл ДМФА и 10 мл дихлорметана, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и затем к остатку добавляют толуол, затем снова концентрируют при пониженном давлении. Указанную процедуру повторяют и удаляют избыток хлористого водорода и оксалилхлорида. Смесь полученного сырого продукта и 50 мл дихлорметана добавляют к смеси 80 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия, 300 мл дихлорметана и 14,3 г 4-(пиридин-4-илметил)анилина при охлаждении льдом. Во время смешивания реагентов постепенно добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия, чтобы поддерживать щелочность реакционного раствора. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин органический слой выделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из этанола, получая 10,2 г 2-циано-N-[4-(пиридин-4-илметил)фенил]ацетамида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Пример получения 30. К смеси 5,02 г 2-циано-N-[4-(пиридин-4-илметил)фенил]ацетамида и 30 мл ДМФА добавляют 2,0 г циклогексанона, 720 мг серы и 1,78 мл морфолина при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при 50 С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток суспендируют в этаноле. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, получая 1,15 г 2 амино-N-[4-(пиридин-4-илметил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамида в виде твердого вещества бежевого цвета. По способу примера получения 9 получают соединение примера получения 9-1; по способу примера получения 15 получают соединения примеров получения 15-1 и 15-2; по способу примера получения 18 получают соединение примера получения 18-1; по способу примера получения 19 получают соединения примеров получения с 19-1 по 19-3; по способу примера получения 22 получают соединение примера получения 22-1; по способу примера получения 23 получают соединение примера получения 23-1; по способу примера получения 25 получают соединения примеров получения с 25-1 по 25-3; по способу примера получения 26 получают соединения примеров получения с 26-1 по 26-3; и по способу примера получения 27 получают соединение примера получения 27-1, используя соответствующие исходные соединения. Кроме того, структуры и физико-химические данные соединений примеров получения представлены ниже в таблицах. Ссылочные примеры 1 и 2. Пример 1. Смесь 319 мг 3-этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоилбензойной кислоты, 0,10 мл оксалилхлорида, 2,5 мл дихлорметана и одной капли ДМФА перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Смесь полученного сырого продукта и 2,5 мл дихлорметана добавляют к смеси 0,050 мл пиридина,250 мг метил 4-[2-(4-[(2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил)карбонил]аминофенил)этил] бензоата и 2,5 мл дихлорметана, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-хлороформ), получая 320 мг метил 4-(2-4-[(2-[(3-этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил]сульфамоилбензоил) амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-илкарбонил)амино]фенилэтил)бензоата в виде пенистого твердого вещества желтого цвета. Пример 2. Смесь 300 мг метил 4-(2-4-[(2-[(3-этил[транс-4-(метоксикарбонил)циклогексил] сульфамоилбензоил)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-илкарбонил)амино]фенилэтил)бензоата,1,5 мл 1,0 М водного раствора гидроксида натрия и 3,0 мл этанола нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а затем к полученному остатку добавляют воду, 300 мг лимонной кислоты и дихлорметан в указанном порядке и образовавшийся осадок собирают фильтрованием. Из фильтрата выделяют органический слой и выпари- 27022521 вают при пониженном давлении. Собранное вначале твердое вещество и концентрат из полученного фильтрата смешивают и полученную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол). Сырой продукт промывают диэтиловым эфиром, получая 203 мг 4-2-[4-([2-(3-[(транс 4-карбоксициклогексил)(этил)сульфамоил]бензоиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил]карбониламино)фенил]этилбензойной кислоты в виде кристаллов бледно-желтого цвета. Пример 3. Смесь 300 мг метил 4-[2-(4-[(2-[3-(хлорсульфонил)бензоил]амино-4,5,6,7-тетрагидро 1-бензотиофен-3-ил)карбонил]аминофенил)этил]бензоата, 298 мг этил 4-(циклопропиламино)циклогексанкарбоксилата и 3,0 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (только хлороформ), получая 314 мг метил 4-(2-4-[(2-[(3-циклопропил[4(этоксикарбонил)циклогексил]сульфамоилбензоил)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3 илкарбонил)амино]фенилэтил)бензоата в виде порошка желтого цвета. Примеры 4 и 5. Смесь 300 мг метил 4-(2-4-[(2-[(3-циклопропил[4-(этоксикарбонил)циклогексил]сульфамоил бензоил)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-илкарбонил)амино]фенилэтил)бензоата, 1,0 мл 1,0 М водного раствора гидроксида натрия и 3,0 мл этанола нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток нейтрализуют 1,0 М хлористо-водородной кислотой, а затем образовавшийся осадок собирают фильтрованием. Полученное твердое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол),получая 4-2-[4-([2-(3-[(транс-4-карбоксициклогексил)(циклопропил)сульфамоил]бензоиламино)4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил]карбониламино)фенил]этилбензойную кислоту (продукт с высокой полярностью) и 4-2-[4-([2-(3-[(цис-4-карбоксициклогексил)(циклопропил)сульфамоил]бензоил амино)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил]карбониламино)фенил]этилбензойную кислоту (продукт с низкой полярностью). Каждый из продуктов суспендируют в смеси этилацетат-гексан, получая 114 мг 4-2-[4-([2-(3-[(транс-4-карбоксициклогексил)(циклопропил)сульфамоил]бензоиламино)4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил]карбониламино)фенил]этилбензойной кислоты (пример 4) и 56 мг 4-2-[4-([2-(3-[(цис-4-карбоксициклогексил)(циклопропил)сульфамоил]бензоиламино)-4,5,6,7 тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил]карбониламино)фенил]этилбензойной кислоты (пример 5), соответственно, в виде бесцветных кристаллов. Ссылочные примеры 6-10. Пример 6. Смесь 250 мг метил 4-[2-(4-[(2-[3-(циклопропилсульфамоил)бензоил]амино-4,5,6,7-тетрагидро 1-бензотиофен-3-ил)карбонил]аминофенил)этил]бензоата, 95 мг бромэтилацетата, 105 мг карбоната калия и 2,5 мл ДМФА перемешивают при 80 С в течение ночи. К реакционной смеси добавляют водный раствор лимонной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-хлороформ), получая 218 мг метил 4-2-[4-([2-(3-[циклопропил(2-этокси-2-оксоэтил)сульфамоил]бензоиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил]карбониламино)фенил]этилбензоата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Пример 7. Смесь 250 мг метил 4-[2-(4-[(2-[3-(циклопропилсульфамоил)бензоил]амино-4,5,6,7-тетрагидро 1-бензотиофен-3-ил)карбонил]аминофенил)этил]бензоата, 111 мг метил 5-бромпентаноата, 105 мг карбоната калия и 2,5 мл ДМФА перемешивают при 80 С в течение ночи. Затем к смеси добавляют 42 мг тетрабутиламмонийиодида с последующим перемешиванием при 100 С в течение 3 ч. Дополнительно, к смеси добавляют 370 мг метил 5-бромпентаноата, 140 мг тетрабутиламмонийиодида и 262 мг карбоната калия, с последующим перемешиванием при 100 С в течение ночи. К реакционной смеси добавляют водный раствор лимонной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-хлороформ), получая 213 мг метил 4-2-[4-([2-(3-[циклопропил(5-метокси-5 оксопентил)сульфамоил]бензоиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил]карбониламино)фенил]этилбензоата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Пример 8. Смесь 200 мг метил 4-2-[4-([2-(3-[(4-этокси-4-оксобутил)сульфамоил]бензоиламино)-4,5,6,7 тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил]карбониламино)фенил]этилбензоата, 0,050 мл этилйодида, 113 мг карбоната калия и 2,0 мл ДМФА перемешивают при 60 С в течение ночи. К реакционной смеси добавляют водный раствор лимонной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-хлороформ), получая 137 мг метил 4-2-[4-([2-(3-[(4-этокси-4 оксобутил)(этил)сульфамоил]бензоиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил]карбониламино) фенил]этилбензоата в виде твердого вещества желтого цвета. Пример 9. Смесь 250 мг метил 4-[2-(4-[(2-[3-(хлорсульфонил)бензоил]амино-4,5,6,7-тетрагидро-1 бензотиофен-3-ил)карбонил]аминофенил)этил]бензоата, 125 мг трет-бутил 3-(метиламино)пропаноата и 2,5 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-хлороформ), получая 209 мг метил 4-2-[4-([2-(3-[(3-трет-бутокси-3-оксопропил)(метил)сульфамоил]бензоиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил]карбониламино)фенил] этилбензоата в виде пенистого твердого вещества бледно-желтого цвета. Пример 10. Смесь 200 мг метил 4-2-[4-([2-(3-[(3-трет-бутокси-3-оксопропил)(метил)сульфамоил] бензоиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил]карбониламино)фенил]этилбензоата, 2,0 мл трифторуксусной кислоты и 2,0 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к полученному сырому продукту добавляют 0,50 мл 5,0 М водного раствора гидроксида натрия и 2,0 мл этанола, затем нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют воду и лимонную кислоту (500 мг), затем экстрагируют дихлорметаном. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол). Сырой продукт промывают этилацетатом, получая 135 мг 4-2-[4-([2-(3-[(2-карбоксиэтил)(метил)сульфамоил]бензоиламино)4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил]карбониламино)фенил]этилбензойной кислоты в виде бесцветных кристаллов. Пример 11. Смесь 3,00 г 3-[циклопропил(4-этокси-4-оксобутил)сульфамоил]бензойной кислоты, 0,70 мл оксалилхлорида, 33 мл дихлорметана и одной капли ДМФА перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Смесь полученного сырого продукта и 33 мл дихлорметана добавляют к смеси 0,70 мл пиридина 3,33 г метил 4-[2-(4-[(2-амино 4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил)карбонил]аминофенил)этил]бензоата и 33 мл дихлорметана, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-хлороформ) и колоночной хроматографией (этилацетат) с использованием NH силикагеля в указанном порядке. Полученное твердое вещество промывают этанолом, получая 4,82 г метил 4-2-[4-([2-(3-[циклопропил(4-этокси-4-оксобутил)сульфамоил]бензоиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил]карбониламино)фенил]этилбензоата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Пример 12.(1) Смесь 4,82 г метил 4-2-[4-([2-(3-[циклопропил(4-этокси-4-оксобутил)сульфамоил]бензоил амино)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил]карбониламино)фенил]этилбензоата, 20 мл 1,0 М водного раствора гидроксида натрия и 20 мл этанола нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают, используя ODS (октадецил-силильная связанная подвижная фаза) колоночную хроматографию (ацетонитрилвода). К полученному сырому продукту добавляют 1,0 М хлористо-водородную кислоту и дихлорметан в указанном порядке и образовавшийся осадок собирают фильтрованием. К полученному твердому веществу добавляют 1,0 М водный раствор гидроксида натрия для растворения, затем очищают, используяODS колоночную хроматографию (ацетонитрил-вода). Полученный продукт лиофилизируют, получая 1,8 6 г натриевой соли 4-2-[4-([2-(3-[(3-карбоксипропил)(циклопропил)сульфамоил]бензоиламино)4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил]карбониламино)фенил]этилбензойной кислоты в виде твердого порошка желтого цвета. ESI+: 730.(2) К смеси 927 мг натриевой соли 4-2-[4-([2-(3-[(3-карбоксипропил)(циклопропил)сульфамоил] бензоиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил]карбониламино)фенил]этилбензойной кислоты, полученной в (1), и 9,3 мл воды добавляют 3,0 мл 1,0 М хлористо-водородной кислоты, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют 9,3 мл дихлорметана и затем кристаллы собирают фильтрованием. Полученные кристаллы промывают этанолом, получая бесцветные кристаллы. 168 мг полученных кристаллов перемешивают в 16 мл ацетонитрила в течение 20 ч при нагревании и кипячении с обратным холодильником, получая 158 мг 4-2-[4-([2(3-[(3-карбоксипропил)(циклопропил)сульфамоил]бензоиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3 ил]карбониламино)фенил]этилбензойной кислоты в виде бесцветных кристаллов. Ссылочные примеры 13-21. Пример 13.(1) Смесь 600 мг метил 4-[2-(4-[(2-[3-(хлорсульфонил)бензоил]амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил)карбонил]аминофенил)этил]бензоата, 390 мг гидрохлорида этил 1-аминоциклопропанкарбоксилата, 0,27 мл триэтиламина и 6,0 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-хлороформ), получая 523 мг метил 4-(2- 29