Полициклическое карбамоилпиридоновое производное, обладающее ингибиторной активностью в отношении интегразы вич

ПОЛИЦИКЛИЧЕСКОЕ КАРБАМОИЛПИРИДОНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ИНГИБИТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ИНТЕГРАЗЫ ВИЧ В настоящем изобретении предложено новое соединение (I), обладающее противовирусной активностью, в частности ингибиторной активностью в отношении интегразы ВИЧ, и лекарственное средство, содержащее данное соединение, в частности лекарственное средство против ВИЧ, а также способ и его промежуточное соединение. Соединение (I), где Z1 представляет собой NR4; R1 представляет собой водород или низший алкил; X представляет собой одинарную связь, гетероатомную группу, выбранную из О, S, SO, SO2 и NH, или низший алкилен или низший алкенилен, в который может быть включена указанная гетероатомная группа; R2 представляет собой возможно замещенный арил; R3 представляет собой водород,галоген, гидрокси, возможно замещенный низший алкил и т.д.; и R4 и Z2, взятые вместе,образуют кольцо с образованием полициклического соединения, включая, например,трициклическое или тетрациклическое соединение. Джонс Брайан Элвин (US), Кавасуджи Такаши, Таиши Терухико, Таода Иошиюки 014162 Область техники Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим противовирусной активностью, в частности к полициклическим карбамоилпиридоновым производным, обладающим ингибиторной активностью против интегразы ВИЧ, и к фармацевтической композиции, содержащей данные производные, особенно агент против ВИЧ. Предпосылки создания изобретения Среди вирусов вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), являющийся разновидностью ретровируса,как известно, вызывает синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Терапевтический агент для лечения СПИДа в основном выбирают из группы ингибиторов обратной транскриптазы (например, AZT,3 ТС) и ингибиторов протеазы (например, индинавир), но их применение, как показано, сопровождаются побочными эффектами, такими как нефропатия и появление устойчивых вирусов. Таким образом, желательна разработка агентов против ВИЧ, имеющих другой механизм действия. С другой стороны, сообщают, что комбинированная терапия является эффективной в лечении СПИДа из-за частого возникновения устойчивого мутанта. Ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы клинически используют в виде агента против ВИЧ, однако агенты, имеющие такой же механизм действия, часто демонстрируют перекрестную устойчивость или лишь дополнительную активность. Поэтому желательны агенты против ВИЧ, имеющие другой механизм действия. В обстоятельствах, указанных выше, внимание было сфокусировано на ингибиторе интегразы ВИЧ как на агенте против ВИЧ, имеющем новый механизм действия (ссылка: патентные документы 1 и 2). В качестве агента против ВИЧ, имеющего такой механизм действия, известны карбамоилзамещенное гидроксипиримидиновое производное (ссылка: патентные документы 3 и 4) и карбамоилзамещенное гидроксипирролидоновое производное (ссылка: патентный документ 5). Кроме того, была подана патентная заявка, касающаяся карбамоилзамещенного гидроксипиридонового производного (ссылка: патентный документ 6, пример 8). Другие известные карбамоилпиридоновые производные включают в себя 5-алкоксипиридин-3 карбоксамидные производные и -пирон-3-карбоксамидные производные, которые представляют собой ингибитор роста растений или гербицид (ссылка: патентные документы 7-9). Другие ингибиторы интегразы ВИЧ включают в себя N-содержащие конденсированные циклические соединения (ссылка: патентный документ 10). Патентный документ 1: WO 03/0166275. Патентный документ 2: WO 2004/024693. Патентный документ 3: WO 03/035076. Патентный документ 4: WO 03/035076. Патентный документ 5: WO 2004/004657. Патентный документ 6: заявка на патент Японии 2003-32772. Патентный документ 7: патентная публикация Японии 1990-108668. Патентный документ 8: патентная публикация Японии 1990-108683. Патентный документ 9: патентная публикация Японии 1990-96506. Патентный документ 10: WO 2005/016927. Описание изобретения Проблема, которую должно решить данное изобретение Желательно разработать новый ингибитор интегразы. Способы решения проблемы Авторы настоящего изобретения проводили интенсивные исследования для того, чтобы обнаружить, что новое полициклическое карбамоилпиридоновое производное обладает мощной ингибиторной активностью в отношении интегразы ВИЧ. Более того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция, содержащая данное соединение, являются полезными в качестве противовирусного агента, противоретровирусного агента, агента против ВИЧ, агента против HTLV-1(вирус Т-клеточного лейкоза человека типа I), агента против FIV (вирус иммунодефицита кошек) или агента против SIV (вирус иммунодефицита обезьян), особенно агента против ВИЧ или агента против СПИДа, для осуществления настоящего изобретения, показанного ниже.Z2 представляет собой С 1-6 алкилен или С 2-6 алкенилен, каждый из которых возможно замещенC1-10 алкилом, возможно замещенным группой С 1-6 алкокси;R2 представляет собой С 6-14 арил, возможно замещенный атомами галогена в количестве от 1 до 3; где кольцо А представляет собой 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, который возможно замещен 1-4 группами, выбранными из водорода, возможно замещенного C1-10 алкила [заместитель представляет собой амино, возможно замещенный моноили ди-С 1-8 алкилом; С 3-8 циклоалкил; гидрокси; гетероцикл или гетероциклкарбонил (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S); возможно замещенный С 6-14 арил (заместитель представляет собой С 1-8 алкил, амино, моно- или ди-С 1-8 алкиламино, гидрокси, галоген, галогенированный С 1-8 алкил, С 1-8 алкокси, С 1-8 алкилтио,С 1-8 алкилсульфонил); карбамоил или карбамоил, замещенный моно- или ди-С 1-8 алкилом; С 1-8 алкилсульфониламино; С 1-8 алкокси; С 1-8 алкоксикарбонил; галоген; С 1-8 алкилсульфонил; С 1-8 алкилтио; 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S],С 2-8 алкенила, С 1-8 алкилкарбонила, С 1-8 алкилсульфонила, С 3-8 циклоалкила, С 6-14 арила, С 1-8 алкокси,С 1-8 алкоксикарбонила, гетероцикла (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо,содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S); где заместители на кольце А могут образовывать спиро 3-7-членный насыщенный карбоцикл или конденсированный 5-7-членный карбоцикл или 5-7 членный гетероцикл;R14 и Rx представляют собой независимо водород или С 1-10 алкил, возможно замещенный группой С 1-8 алкокси; прерывистая линия означает наличие или отсутствие связи при условии, что когда прерывистая линия означает наличие связи, тогда Rx не присутствует; и где кольцо D представляет собой 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, который возможно замещен 1-4 группами, выбранными из водорода, возможно замещенного C1-10 алкила [заместитель представляет собой амино, возможно замещенный моноили ди-С 1-8 алкилом; С 3-8 циклоалкил; гидрокси; гетероцикл или гетероциклкарбонил (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S); возможно замещенный С 6-14 арил (заместитель представляет собой С 1-8 алкил, амино, моно- или ди-С 1-8 алкиламино, гидрокси, галоген, галогенированный С 1-8 алкил, С 1-8 алкокси, С 1-8 алкилтио, С 1-8 алкилсульфонил); карбамоил или карбамоил, замещенный моно- или ди-С 1-8 алкилом; С 1-8 алкилсульфониламино; С 1-8 алкокси; С 1-8 алкоксикарбонил; галоген; С 1-8 алкилсульфонил; С 1-8 алкилтио; 5-6 членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S], С 2-8 алкенила, С 1-8 алкилкарбонила, С 1-8 алкилсульфонила, С 3-8 циклоалкила, С 6-14 арила, С 1-8 алкокси, С 1-8 алкоксикарбонила, гетероцикла (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома,выбранных из N, О и S); где заместители на кольце А могут образовывать спиро 3-7-членный насыщенный карбоцикл или конденсированный 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл; иR1, R2, R3 и X такие, как определено выше; или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.(2) Соединение согласно изложенному выше (1), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где R2 представляет собой фенил или фенил, замещенный, по меньшей мере, галогеном. где кольцо А представляет собой 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, который возможно замещен 1-4 группами, выбранными из водорода, возможно замещенного C1-10 алкила [заместитель представляет собой амино, возможно замещенный моноили ди-С 1-8 алкилом; С 3-8 циклоалкил; гидрокси; гетероцикл или гетероциклкарбонил (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S); возможно замещенный С 6-14 арил (заместитель представляет собой С 1-8 алкил, амино, моно- или ди-С 1-8 алкиламино, гидрокси, галоген, галогенированный С 1-8 алкил, С 1-8 алкокси, С 1-8 алкилтио, С 1-8 алкилсульфонил); карбамоил или карбамоил, замещенный моно- или ди-С 1-8 алкилом; С 1-8 алкилсульфониламино; С 1-8 алкокси; С 1-8 алкоксикарбонил; галоген; С 1-8 алкилсульфонил; С 1-8 алкилтио; 5-6 членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S], С 2-8 алкенила, С 1-8 алкилкарбонила, С 1-8 алкилсульфонила, С 3-8 циклоалкила, С 6-14 арила, С 1-8 алкокси, С 1-8 алкоксикарбонила, гетероцикла (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома,выбранных из N, О и S); где заместители на кольце А могут образовывать спиро 3-7-членный насыщенный карбоцикл или конденсированный 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл;R14 и Rx представляют собой независимо водород или С 1-10 алкил, возможно замещенный группой С 1-6 алкокси; прерывистая линия означает наличие или отсутствие связи при условии, что когда прерывистая линия означает наличие связи, тогда Rx не присутствует;R3 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.(4) Соединение согласно изложенному выше (3), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где R2 представляет собой фенил или фенил, замещенный, по меньшей мере, галогеном.(5) Соединение согласно изложенному выше (3), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где прерывистая линия означает отсутствие связи.(6) Соединение согласно изложенному выше (3), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где Rx представляет собой водород; R14 представляет собой водород или С 1-6 алкил, возможно замещенный группой С 1-6 алкокси.(7) Соединение согласно изложенному выше (3), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой возможно замещенный и возможно конденсированный 5-7 членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома. где кольцо А представляет собой 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, который возможно замещен 1-4 группами, выбранными из водорода, возможно замещенного С 1-10 алкила [заместитель представляет собой амино, возможно замещенный моноили ди-С 1-8 алкилом; С 3-8 циклоалкил; гидрокси; гетероцикл или гетероциклкарбонил (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S); возможно замещенный С 6-14 арил (заместитель представляет собой С 1-8 алкил, амино, моно- или ди-С 1-8 алкиламино, гидрокси, галоген, галогенированный С 1-8 алкил, С 1-8 алкокси, С 1-8 алкилтио, С 1-8 алкилсульфонил); карбамоил или карбамоил, замещенный моно- или ди-С 1-8 алкилом; С 1-8 алкилсульфониламино; С 1-8 алкокси; С 1-8 алкоксикарбонил; галоген; С 1-8 алкилсульфонил; С 1-8 алкилтио; 5-6 членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S], С 2-8 алкенила, С 1-8 алкилкарбонила, С 1-8 алкилсульфонила, С 3-8 циклоалкила, С 6-14 арила, С 1-8 алкокси, С 1-8 алкоксикарбонила, гетероцикла (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома,выбранных из N, О и S); где заместители на кольце А могут образовывать спиро 3-7-членный насыщенный карбоцикл или конденсированный 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл;-3 014162 стереохимия асимметрического атома углерода, представленного , демонстрирует R- или Sконфигурацию или их смесь;R14 и Rx представляют собой независимо водород или С 1-6 алкил, возможно замещенный группой С 1-6 алкокси;R независимо выбран из галогена;m представляет собой целое число от 0 до 3; или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.(9) Соединение согласно изложенному выше (8), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где Rx и R14 представляют собой атомы водорода.(10) Соединение согласно изложенному выше (8), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где m означает 1 или 2.(11) Соединение согласно изложенным выше (3) или (8), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой любое из следующих: где каждый из R20-R40 представляет собой независимо группу, выбранную из группы заместителейS2, или любые две группы из R20-R40, которые связаны с одним и тем же атомом углерода, взятые вместе с этим атомом углерода, могут образовывать 3-7-членный насыщенный карбоцикл, или каждая из комбинаций (R20 и R22), (R23 и R24), (R25 и R26), (R27 и R29), (R30 и R31), (R32 и R34), (R35 и В 36), (R37 и R38) и (R39 и R40), взятая вместе с соседним атомом, может образовывать 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл; группа заместителей S2: водород, возможно замещенный С 1-10 алкил [заместитель представляет собой амино, возможно замещенный моно- или ди-С 1-8 алкилом; С 3-8 циклоалкил; гидрокси; гетероцикл или гетероциклкарбонил (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S); возможно замещенный С 6-14 арил (заместитель представляет собой С 1-8 алкил, амино, моно- или ди-С 1-8 алкиламино, гидрокси, галоген, галогенированный С 1-8 алкил,С 1-8 алкокси, C1-8 алкилтио, С 1-8 алкилсульфонил); карбамоил или карбамоил, замещенный моно- или ди-С 1-8 алкилом; С 1-8 алкилсульфониламино; С 1-8 алкокси; С 1-8 алкоксикарбонил; галоген; С 1-8 алкилсульфонил; С 1-8 алкилтио; 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S],С 2-8 алкенил, С 1-8 алкилкарбонил, С 1-8 алкилсульфонил, С 3-8 циклоалкил, С 6-14 арил, С 1-8 алкокси, С 1-8 алкоксикарбонил, гетероцикл (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S); стереохимия асимметрического атома углерода, представленного , демонстрирует R- или Sконфигурацию или их смесь.(12) Соединение согласно изложенному выше (11), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где каждый из R20-R40 представляет собой независимо водород или замещенный С 1-10 алкил, или любые две группы из R20-R40, которые связаны с одним и тем же атомом углерода, взятые вместе с этим атомом углерода, могут образовывать 3-7-членный карбоцикл, или каждая из комбинаций (R20 и R22),(R23 и R24), (R25 и R26), (R27 и R29), (R30 и R31), (R32 и R34), (R35 и R36), (R37 и R38) и (R39 и R40), взятая вместе с соседним атомом, может образовывать 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл.(13) Соединение согласно изложенному выше (11), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-1); один из R20-R25 представляет собой возможно замещенный С 1-10 алкил, а другие представляют собой атомы водорода.(14) Соединение согласно изложенному выше (11), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-1); одна из комбинаций (R20 и R22),(R23 и R24) и (R25 и R26), взятая вместе с соседним атомом, может образовывать 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл.(15) Соединение согласно изложенному выше (11), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-1); Z=NR26, и R25 и R26, взятые вместе с соседним атомом, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл.(16) Соединение согласно изложенному выше (11), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-2); один из R27-R30 представляет собой возможно замещенный С 1-10 алкил, а другие представляют собой атомы водорода.(17) Соединение согласно изложенному выше (11), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-2); одна из комбинаций (R27 и R29) и(18) Соединение согласно изложенному выше (11), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-2); Z=NR31, и R30 и R31, взятые вместе с соседним атомом, могут образовывать 6-7-членный гетероцикл.(19) Соединение согласно изложенному выше (11), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-3); один из R32-R39 представляет собой возможно замещенный С 1-10 алкил, а другие представляют собой атомы водорода.(20) Соединение согласно изложенному выше (11), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-3); одна из комбинаций (R32 и R34),(R35 и R36), (R37 и R38) и (R39 и R40), взятая вместе с соседним атомом, может образовывать 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл.(21) Соединение согласно изложенному выше (11), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-3); Z=NR40, и R39 и R40, взятые вместе с соседним атомом, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл. где кольцо D представляет собой 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, который возможно замещен 1-4 группами, выбранными из водорода, возможно замещенного С 1-10 алкила [заместитель представляет собой амино, возможно замещенный моноили ди-С 1-8 алкилом; С 3-8 циклоалкил; гидрокси; гетероцикл или гетероциклкарбонил (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S); возможно замещенный С 6-14 арил (заместитель представляет собой C1-8 алкил, амино, моно- или ди-С 1-8 алкиламино, гидрокси, галоген, галогенированный С 1-8 алкил, С 1-8 алкокси, С 1-8 алкилтио, С 1-8 алкилсульфонил); карбамоил или карбамоил, замещенный моно- или ди-С 1-8 алкилом; С 1-8 алкилсульфониламино; С 1-8 алкокси; С 1-8 алкоксикарбонил; галоген; С 1-8 алкилсульфонил; С 1-8 алкилтио; 5-6 членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S], С 2-8 алкенила, С 1-8 алкилкарбонила, С 1-8 алкилсульфонила, С 3-8 циклоалкила, С 6-14 арила, С 1-8 алкокси, гетероцикла (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, О иS); где заместители на кольце А могут образовывать спиро 3-7-членный насыщенный карбоцикл или конденсированный 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл;R3 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.(4S,12aS)-N-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-1,4-бис-(2-метилпропил)-6,8-диоксо 1,2,3,4,6,8,12,12 а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; его энантиомеры; его диастереомеры; смеси его энантиомеров; смеси его диастереомеров; смеси его диастереомеров и энантиомеров; и его фармацевтически приемлемые соли.(2R,9aS)-5-гидрокси-2-метил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9 а,10-гексагидро-2H-1-окса-4 а,8 а-диазаантрацен-7 карбоновой кислоты 4-фторбензиламида; его энантиомеры; его диастереомеры; смеси его энантиомеров; смеси его диастереомеров; смеси его диастереомеров и энантиомеров; и его фармацевтически приемлемые соли.(25) Соединение согласно изложенным выше (23) или (24), где фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль.(26) Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении интегразы ВИЧ, содержащая соединение согласно любому из изложенных выше (1)-(25), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.(27) Фармацевтическая композиция согласно изложенному выше (26), представляющая собой агент против ВИЧ.(28) Способ получения соединения формулы (I-20a) где Re представляет собой один или два атома галогена; Rz представляет собой С 1-8 алкил,С 6-14 арилС 1-8 алкил, С 6-14 арил или С 1-8 алкокси; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; включающий конденсирование соединения формулы где Re представляет собой один или два атома галогена; R50 представляет собой С 1-8 алкил; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; с соединением формулы где Rz представляет собой С 1-8 алкил, С 6-14 арилС 1-8 алкил, С 6-14 арил или С 1-8 алкокси; с образованием соединения формулы (I-20a).(29) Способ получения соединения формулы (I-20b) где Re представляет собой один или два атома галогена; Rz представляет собой С 1-8 алкил,С 6-14 арилС 1-8 алкил, С 6-14 арил или С 1-8 алкокси; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; включающий конденсирование соединения формулы где Re представляет собой один или два атома галогена; R50 представляет собой С 1-8 алкил; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; с соединением формулы где Rz представляет собой С 1-8 алкил, С 6-14 арилС 1-8 алкил, С 6-14 арил или С 1-8 алкокси; с образованием соединения формулы (I-20b).(30) Способ получения соединения формулы (I-21 а) где Re представляет собой один или два атома галогена; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; включающий конденсирование соединения формулы где Re представляет собой один или два атома галогена; R50 представляет собой С 1-8 алкил; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; с соединением формулы с образованием соединения формулы (I-21 а).(31) Способ получения соединения формулы (I-21b) где Re представляет собой один или два атома галогена; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; включающий конденсирование соединения формулы где Re представляет собой один или два атома галогена; R50 представляет собой С 1-8 алкил; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; с соединением формулы с образованием соединения формулы (I-21b).(32) Способ получения соединения формулы (I-22a) где Re представляет собой один или два атома галогена; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; включающий конденсирование соединения формулы где Re представляет собой один или два атома галогена; R50 представляет собой С 1-8 алкил; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; с соединением формулы с образованием соединения формулы (I-22 а).(33) Способ получения соединения формулы (I-22b) где Re представляет собой один или два атома галогена; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; включающий конденсирование соединения формулы где Re представляет собой один или два атома галогена; R50 представляет собой С 1-8 алкил; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; с соединением формулы с образованием соединения формулы (I-22b).(34) Способ получения соединения формулы (I-23a) где Re представляет собой один или два атома галогена; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; включающий конденсирование соединения формулы где Re представляет собой один или два атома галогена; R50 представляет собой С 1-8 алкил; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; с соединением формулы с образованием соединения формулы (I-23 а).(35) Способ получения соединения формулы (I-23b) где Re представляет собой один или два атома галогена; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; включающий конденсирование соединения формулы где Re представляет собой один или два атома галогена; R50 представляет собой С 1-8 алкил; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; с соединением формулы с образованием соединения формулы (I-23b).(36) Способ получения соединения формулы (I-24a) где Re представляет собой один или два атома галогена; Rz представляет собой С 1-8 алкил; Rz1 представляет собой водород, С 3-6 циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, или C1-8 алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С 3-6 циклоалкил, С 1-8 алкокси, 57-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, 5-6-членный гетероарил,содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, С 6-14 арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С 1-8 алкил или С 1-8 алкил; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; включающий конденсирование соединения формулы- 11014162 где Re представляет собой один или два атома галогена; R50 представляет собой С 1-8 алкил; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; с соединением формулы где Rz представляет собой С 1-8 алкил; Rz1 представляет собой водород, С 3-6 циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, или С 1-8 алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С 3-6 циклоалкил, С 1-8 алкокси, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома,выбранных из N, О и S, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S,С 6-14 арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С 1-8 алкил или С 1-8 алкил; с образованием соединения формулы (I-24a).(37) Способ получения соединения формулы (I-24b) где Re представляет собой один или два атома галогена; Rz представляет собой С 1-8 алкил; Rz1 представляет собой водород, С 3-6 циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, или C1-8 алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С 3-6 циклоалкил, С 1-8 алкокси, 57-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, 5-6-членный гетероарил,содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, С 6-14 арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С 1-8 алкил или С 1-8 алкил; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; включающий конденсирование соединения формулы где Re представляет собой один или два атома галогена; R50 представляет собой С 1-8 алкил; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; с соединением формулы где Rz представляет собой С 1-8 алкил; Rz1 представляет собой водород, С 3-6 циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, или С 1-8 алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С 3-6 циклоалкил, С 1-8 алкокси, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома,выбранных из N, О и S, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S,С 6-14 арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С 1-8 алкил или С 1-8 алкил; с образованием соединения формулы (I-24b).(38) Способ получения рацемического соединения формулы (I-25) где Re представляет собой один или два атома галогена; Rz1 представляет собой водород,С 3-6 циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, или С 1-8 алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С 3-6 циклоалкил, С 1-8 алкокси, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, C6-14 арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -C(O)C1-8 алкил или C1-8 алкил; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил;- 12014162 включающий конденсирование соединения формулы где Re представляет собой один или два атома галогена; R50 представляет собой С 1-8 алкил; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; с рацемическим соединением формулы где Rz1 представляет собой водород, С 3-6 циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, или С 1-8 алкил, возможно замещенный группой гидрокси,С 3-6 циклоалкил, С 1-8 алкокси, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О иS, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, С 6-14 арил или амино,где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С 1-8 алкил или С 1-8 алкил; с образованием рацемического соединения формулы (I-25).(39) Способ получения рацемического соединения формулы (I-26) где Re представляет собой один или два атома галогена; Rz1 представляет собой водород, С 36 циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, или С 18 алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С 3-6 циклоалкил, С 1-8 алкокси, 5-7-членный гетероцикл,содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, С 6-14 арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С 1-8 алкил или С 1-8 алкил; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; включающий конденсирование соединения формулы где Re представляет собой один или два атома галогена; R50 представляет собой С 1-8 алкил; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; с рацемическим соединением формулы где Rz1 представляет собой водород, С 3-6 циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, или С 1-8 алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С 3-6 циклоалкил, С 1-8 алкокси, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, 5-6 членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, С 6-14 арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С 1-8 алкил или С 1-8 алкил; с образованием рацемического соединения формулы (I-26).(40) Способ получения рацемического соединения формулы (I-27) где Re представляет собой галоген; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; включающий конденсирование соединения формулы где Re представляет собой один или два атома галогена; R50 представляет собой С 1-8 алкил; Р 1 представляет собой С 6-14 арилС 1-8 алкил; с рацемическим соединением формулы с образованием рацемического соединения формулы (I-27).(41) Способ ингибирования интегразы ВИЧ, включающий введение эффективного количества соединения согласно любому из изложенных выше (1)-(25).(42) Соединение согласно любому из изложенных выше (1)-(25) для применения в консервативном лечении.(43) Применение соединения согласно любому из изложенных выше (1)-(25) в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции.(44) Соединение формулы (I-20a), описанной в (28) выше, формулы (I-20b), описанной в (29) выше,формулы (I-21 а), описанной в (30) выше, формулы (I-21b), описанной в (31) выше, формулы (I-22a), описанной в (32) выше, формулы (I-22b), описанной в (33) выше, формулы (I-23a), описанной в (34) выше,формулы (I-23b), описанной в (35) выше, формулы (I-24a), описанной в (36) выше, формулы (I-24b), описанной в (37) выше, формулы (I-25), описанной в (38) выше, формулы (I-26), описанной в (39) выше, или формулы (I-27), описанной в (40) выше, или его фармацевтически приемлемая соль.(45) Соединение формулы (I-20a), где Re и Rz такие, как определено в (28) выше, формулы (I-20b),где Re и Rz такие, как определено в (29) выше, формулы (I-21 а), где Re такой, как определено в (30) выше,формулы (I-21b), где Re такой, как определено в (31) выше, формулы (I-22 а), где Re такой, как определено в (32) выше, формулы (I-22b), где Re такой, как определено в (33) выше, формулы (I-23 а), где Re такой,как определено в (34) выше, формулы (I-23b), где Re такой, как определено в (35) выше, формулы (I-24 а),где Re, Rz и Rz1 такие, как определено в (36) выше, формулы (I-24b), где Re, Rz и Rz1 такие, как определено в (37) выше, формулы (I-25), где Re и Rz1 такие, как определено в (38) выше, формулы (I-26), где Re и Rz1 такие, как определено в (39) выше, или формулы (I-27), где Re такой, как определено в (40) выше, или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый Р 1 представляет собой водород.(46) Фармацевтическая композиция согласно изложенному выше (26), где указанная композиция содержит по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы. Эффект изобретения Соединения по настоящему изобретению обладают ингибиторной активностью в отношении интегразы и/или ингибирующей клеточный рост активностью против вируса, особенно ВИЧ. Соответственно,они являются полезными для предупреждения или лечения различных заболеваний, опосредованных интегразой или вирусными инфекционными заболеваниями (например, СПИД). Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ получения диастереомера, его смеси или рацемата. Предпочтительное воплощение изобретения Термины, используемые в данном описании, объяснены ниже. Каждый термин, один или в комбинации с другим термином, означает следующее."Низший алкилен" означает прямой или разветвленный C1-С 6 алкилен, такой как метилен, этилен,триметилен, н-пропилен, тетраметилен, этилэтилен, пентаметилен или гексаметилен, предпочтительно С 1-С 4 прямой алкилен, такой как метилен, этилен, триметилен и тетраметилен, более предпочтительно метилен или этилен."Низший алкенилен" означает прямой или разветвленный С 2-С 6 алкенилен, который состоит из вышеупомянутого "низшего алкилена", имеющего одну или более двойных связей, такого как винилен,пропилен или бутенилен, предпочтительно прямой С 2-С 3 алкенилен, такой как винилен или пропилен."Низший алкил" означает прямой или разветвленный C1-С 10 алкил, такой как метил, этил, н-пропил,изопропил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил и н-гексил, и предпочтительным является C1 С 3 алкил, более предпочтительным является метил, этил или н-пропил, н-пентил, изопентил, неопентил,трет-пентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил, предпочтительно С 1-С 6 низший алкил, более предпочтительно С 1-С 4 низший алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил,изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил и изогексил. Когда низший алкил прерван "-N=" или "=N-", тогда низший алкил может иметь двойную связь с образованием -CH2-N=CH2, -CH=N-CH3 и т.д."Алкенил" означает прямой или разветвленный С 2-С 8 алкенил, который состоит из вышеупомянуто- 14014162 го "алкила", имеющего одну или более двойных связей, такой как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1 бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил и 3-метил-2-бутенил, предпочтительно С 2-С 6 алкенил и более предпочтительно С 2-С 4 алкенил."Арил" означает моноциклический ароматический углеводород (например, фенил) и полициклический углеводород (например, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил, 9-антрил, 1-фенантрил, 2 фенантрил, 3-фенантрил, 4-фенантрил, 9-фенантрил), предпочтительно фенил или нафтил (например, 1 нафтил, 2-нафтил)."Аралкил" или "арил-низший алкил" означает вышеупомянутый низший алкил, замещенный вышеупомянутым арилом в количестве от 1 до 3, такой как бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенетил,1-нафтилметил, 2-нафтилметил, предпочтительно бензил."Арилокси" означает оксигруппу, присоединенную к вышеупомянутому арилу, такую как 1 нафтилокси, 2-нафтилокси, 1-антрилокси, 2-антрилокси, 9-антрилокси, 1-фенантрилокси, 2 фенантрилокси, 3-фенантрилокси, 4-фенантрилокси и 9-фенантрилокси, предпочтительно фенилокси или нафтилокси (например, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси)."Гетерокольцо" означает неароматическое кольцо, которое имеет по меньшей мере один из N, О и/или S в кольце и может быть связано в любом подходящем положении, предпочтительно 5-7-членное кольцо, такое как 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3 пирролидинил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4 имидазолидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 1-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4 пиразолидинил, пиперидино, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 4-пиперидил, 1-пиперадинил, 2-пиперадинил, 2 морфолинил, 3-морфолинил, морфолино и тетрагидропиранил. Неароматическое кольцо представляет собой насыщенное или ненасыщенное кольцо."Гетероарил" означает моноциклическое ароматическое кольцо гетеротипа или конденсированное ароматическое кольцо гетеротипа."Моноциклическое ароматическое кольцо гетеротипа" означает 5-8-членное ароматическое кольцо,которое содержит от 1 до 4 из О, S, Р и/или N и может быть связано в любом подходящем положении.(например, 1-феназинил, 2-феназинил) или фенотиадинил (например, 1-фенотиадинил, 2-фенотиадинил,3-фенотиадинил, 4-фенотиадинил). Гетероцикл" означает цикл, который может приводить к вышеупомянутой гетероциклической группе."Гетероциклическая группа-низший алкил" или "гетероцикл-низший алкил" означает низший алкил, замещенный вышеупомянутой гетероциклической группой."Низший алкилкарбонил", "циклоалкилкарбонил", "циклоалкил-низший алкилкарбонил", "низший алкоксикарбонил", "арилкарбонил", "арил-низший алкилкарбонил", "арилоксикарбонил", "гетероциклкарбонил", "гетероцикл-низший алкилкарбонил" и "гетероциклоксикарбонил" каждый означает карбонил, присоединенный к вышеупомянутым группам "низший алкил", "циклоалкил", "циклоалкил-низший алкил", "низший алкокси", "арил", "арил-низший алкил", "арилокси", "гетероцикл", "гетероцикл-низший алкил" и "гетероциклокси", соответственно. Когда заместитель(и) представлен(ы) на группе "возможно замещенный низший алкил", "возможно замещенный циклоалкил", "возможно замещенный циклоалкил-низший алкил", "возможно замещенный низший алкенил", "возможно замещенный низший алкокси", "возможно замещенный арил", "возможно замещенный арил-низший алкил", "возможно замещенный арилокси", "возможно замещенный арилоксинизший алкил", "возможно замещенный гетероцикл", "возможно замещенная гетероциклическая группа","возможно замещенный гетероцикл-низший алкил", "возможно замещенный гетероциклокси", "возможно замещенный низший алкенилокси", "возможно замещенный низший алкилкарбонил", "возможно замещенный циклоалкилкарбонил", "возможно замещенный циклоалкил-низший алкилкарбонил", "возможно замещенный низший алкоксикарбонил", "возможно замещенный арилкарбонил", "возможно замещенный арил-низший алкилкарбонил", "возможно замещенный арилоксикарбонил", "возможно замещенный гетероциклкарбонил", "возможно замещенный гетероцикл-низший алкилкарбонил", "возможно замещенный гетероциклоксикарбонил", "возможно замещенный низший алкилен", "возможно замещенный низший алкенилен", "возможно замещенный остаток фосфорной кислоты", "возможно замещенный карбоцикл" или "возможно замещенный гетероцикл", тогда каждый может быть замещен одинаковой(ыми) или разной(ыми) группой(ами) в количестве от 1 до 4, выбранной(ыми) из группы заместителей В в любом положении. Примеры группы заместителей В включают в себя гидрокси, карбокси, галоген (F, Cl, Br, I), галогено-низший алкил (например, CF3, CH2CF3, CH2CCl3), галогено-низший алкокси (например, OCF3,OCH2CF3, OCH2CCl3), низший алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил), низший алкенил(например, винил), низший алкинил (например, этинил), циклоалкил (например, циклопропил), циклоалкенил (например, циклопропенил), низший алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси), низший алкенилокси (например, винилокси, аллилокси), низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил), нитро, нитрозо, возможно замещенный амино (например, алкиламино (например, метиламино, этиламино, диметиламино, ациламино (например, ацетиламино, бензоиламино), аралкиламино (например, бензиламино, тритиламино), гидроксиамино, азидо, арил(например, фенил), аралкил (например, бензил), циано, изоциано, изоцианат, тиоцианат, изотиоцианат,меркапто, алкилтио (например, метилтио), алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил), возможно замещенный алкилсульфониламино (например, метансульфониламино, этансульфониламино, N-метилсульфонил-N'-метиламино), возможно замещенный карбамоил (например, алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, сульфамоил, ацил (например, формил, ацетил), формилокси, галогеноформил, оксаль, тиоформил, тиокарбокси, дитиокарбокси, тиокарбамоил, сульфино, сульфо, сульфоамино, гидразино, азидо, уреидо, амизино, гуанидино, фталимидо, оксо,остаток фосфорной кислоты; низший алкил, который замещен остатком фосфорной кислоты и может быть прерван гетероатомной(ыми) группой(ами); арил, замещенный остатком фосфорной кислоты; аралкил, замещенный остатком фосфорной кислоты; гидроксил-низший алкил, предпочтительно гидрокси,карбокси, галоген (F, Cl, Br, I), галогено-низший алкил (например, CF3, CH2CF3, CH2CCl3), галогенонизший алкокси (например, OCF3, OCH2CF3, OCH2CCl3), низший алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил), низший алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси), возможно замещенный амино (например, алкиламино (например, метиламино, этиламино, диметиламино, оксо или остаток фосфорной кислоты. Примеры заместителя "возможно замещенного амино" или "возможно замещенного карбамоила" включают в себя моно- или динизший алкил, низший алкилкарбонил, низший алкилсульфонил, возможно замещенный низший алкил (например, метил, этил, изопропил, бензил, карбамоилалкил (например,карбамоилметил, моно- или динизший алкилкарбамоил-низший алкил (например, диметилкарбамоилэ- 16014162 тил), гидроксил-низший алкил, гетероцикл-низший алкил (например, морфолиноэтил, тетрагидропиранилэтил), алкоксикарбонил-низший алкил (например, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил), моноили динизший алкиламино-низший алкил (например, диметиламиноэтил), низший алкокси-низший алкил (например, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил, изопропоксиэтил), ацил (например, формил), возможно замещенный низший алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил, бутилил, изобутилил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, октаноил, метоксиэтилкарбонил, 2,2,2-трифторэтилкарбонил,этоксикарбонилметилкарбонил), низший алкокси-низший алкилкарбонил (например, метоксиэтилкарбонил), низший алкилкарбамоил-низший алкилкарбонил (например, метилкарбамоилэтилкарбонил), алкоксикарбонилацетил), возможно замещенный арилкарбонил (например, бензоил, толоил), возможно замещенный аралкил (например, бензил, 4-фторбензил), гидрокси, возможно замещенный низший алкилсульфонил(например,метансульфонил,этансульфонил,изопропилсульфонил,2,2,2 трифторэтансульфонил, бензилсульфонил, метоксиэтилсульфонил), низший алкил или арилсульфонил,возможно замещенный галогеном(например,бензолсульфонил,толуолсульфонил,4 фторбензолсульфонил, фторбензолсульфонил), циклоалкил (например, циклопропил), арил, возможно замещенный низшим алкилом (например, фенил), низший алкиламиносульфонил (например, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил), низший алкиламинокарбонил (например, диметиламинокарбонил), низший алкоксикарбонил (например, этоксикарбонил), циклоалкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил, циклогексилкарбонил), возможно замещенный сульфамоил (например, сульфамоил, метилсульфамоил, диметилсульфамоил), низший алкилкарбониламино (например, метилкарбониламино),гетероцикл (например, морфолино, тетрагидропиранил), возможно замещенный амино (например, моноили диалкиламино (например, диметиламино), формиламино). В отношении амино "возможно замещенного амино", "возможно замещенного карбамоила" или"возможно замещенного карбамоилкарбонила", два заместителя на амино вместе с соседним атомом N могут образовывать N-содержащий гетероцикл, который возможно содержит S и/или О в данном кольце(предпочтительно 5-7-членном кольце или насыщенном кольце) и возможно замещен группой оксо или гидрокси. Возможный атом S в данном кольце может быть замещен группой оксо. N-содержащий гетероцикл представляет собой предпочтительно 5- или 6-членное кольцо, такое как пиперадинил, пиперидино, морфолино, пирролидино, 2-оксопиперидино, 2-оксопирролидино, 4-гидроксиморфолино."Остаток фосфорной кислоты" означает группу, изображенную формулой -РО(ОН)2. "Возможно замещенный остаток фосфорной кислоты" означает остаток фосфорной кислоты, где группа ОН и/или атом водорода группы ОН возможно замещен(а), где остаток фосфорной кислоты предпочтительно изображен формулой(где каждый из RA и RB представляет собой независимо ORC или NRDRE (где каждый из RC, RD и RE представляет собой независимо водород, возможно замещенный низший алкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный арил, возможно замещенную гетероциклическую группу, или RD иRE, взятые вместе с соседним атомом N, могут образовывать возможно замещенный гетероцикл (предпочтительно 5-6-членное кольцо, или RA и RB, взятые вместе с соседним атомом Р, могут образовывать возможно замещенный гетероцикл (предпочтительно 5-6-членное кольцо. Предпочтительно оба RA и RB представляют собой ORC, или один из них представляет собой ORC, а другой представляет собой NRDRE. Каждый из RC, RD и RE предпочтительно независимо представляет собой низший алкил (например,метил, этил). Возможно замещенный гетероцикл, образованный RA и RB, взятыми вместе с соседним атомом Р,может иметь следующую структуру: где прерывистая линия означает группировку кольца. Гидрокси, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты, представляет собой предпочтительно гидрокси, замещенный остатком фосфорной кислоты, замещенным динизшими алкилами, и более предпочтительно группу формулы Амино, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты, представляет собой предпочтительно амино, замещенный остатком фосфорной кислоты, замещенным динизшими алкилами,и более предпочтительно группу формулыR1 представляет собой водород или низший алкил, предпочтительно водород.X представляет собой одинарную связь, гетероатомную группу, выбранную из О, S, SO, SO2 и NH(в дальнейшем также обозначаемую как "М"), или низший алкилен или низший алкенилен, где каждый может быть прерван гетероатомом. Термин "прерван чем-то" означает следующие случаи. 1) Гетероатомная группа присутствует между атомами углерода, которые составляют алкилен или алкенилен. 2) Гетероатомная группа присоединена к атому N карбамоильной группы, ближайшей к X. 3) Гетероатомная группа присоединена к R2, ближайшему к X. Гетероатомная группа (М) может быть одинаковой или разной и может представлять собой один или более атомов. Примеры такого низшего алкилена, прерванного гетероатомной группой, включают в себя -М-СН 2-, -СН 2-М-СН 2-, -СН 2-М- и -СН 2-М-М-СН 2-.X представляет собой предпочтительно спейсер, включающий 1-3 соединенных атома, X представляет собой более предпочтительно низший алкилен или низший алкенилен, где каждый может быть прерван гетероатомной группой или О. X представляет собой наиболее предпочтительно С 1-С 3 алкилен, С 2 С 3 алкенилен или О. Особенно предпочтительным является метилен или О.R2 представляет собой возможно замещенный арил, предпочтительно фенил. Заместитель на ариле является одинаковым или разным в количестве от 1 до 3, предпочтительно 1-2 заместитель(я), включая предпочтительно галоген, гидрокси, амино, низший алкиламино, циано, карбокси, формил, оксо, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, карбамоил и низший алкилкарбамоил, и группу заместителейS1: возможно замещенный остаток фосфорной кислоты; арил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; аралкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; гидроксил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; амино, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; низший алкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты (указанный низший алкил может быть прерван гетероатомной(ыми) группой(ами), выбранной(ыми) из О, S, SO, SO2, NR5 (R5 независимо выбран из такой же группы заместителей для R4), -N= и =N-), низший алкокси-низший алкил; амино-низший алкил, возможно замещенный группой моно- или динизший алкил; галогенированный низший алкил, низший алкокси; карбамоил, возможно замещенный группой моно- или динизший алкил, возможно замещенный низший алкилсульфониламино, галогенированный низший алкокси, гидроксил-низший алкил, более предпочтительно галоген, гидрокси, амино, циано, низший алкил, низший алкокси или группу заместителей S1, и наиболее предпочтительно представляет собой галоген (например, F) и/или группу, выбранную из группы заместителей S1. Заместитель на ариле находится предпочтительно в положении 4. R2 представляет собой более предпочтительно фенил или фенил, замещенный, по меньшей мере, галогеном, и наиболее предпочтительно 4-галогенофенил (например, 4-F-фенил). В другом воплощении R2 представляет собой предпочтительно фенил, возможно замещенный R в количестве от 1 до 3, упомянутым ниже. Во всех соединениях по настоящему изобретению структура "-X-R2" предпочтительно показана формулой ниже Каждый R представляет собой независимо группу, выбранную из галогена и группы заместителейS1. Группа заместителей S1: возможно замещенный остаток фосфорной кислоты; арил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; аралкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; гидроксил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; амино, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; низший алкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты (указанный низший алкил может быть прерван гетероатомной(ыми) группой(ами), выбранной(ыми) из СО, О, S, SO, SO2, NRa (Ra представляет собой водород или низший алкил), -N= и =N-), низший алкокси-низший алкил, возможно замещенный аминонизший алкил (заместитель: моно- или динизший алкил, низший алкилкарбонил или низший алкилсульфонил), галогенированный низший алкил, низший алкокси, возможно замещенный карбамоил (заместитель: моно- или динизший алкил, низший алкилкарбонил или низший алкилсульфонил), возможно замещенный низший алкилсульфониламино, галогенированный низший алкокси и гидроксил-низший алкил.m предсталяет собой целое число от 0 до 3, предпочтительно 0 или 1-2. Когда m равно 1, тогда R представляет собой предпочтительно галоген. Когда m равно 2, тогда R представляет собой более предпочтительно одинаковую или разную группу, выбранную из галогена,низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкокси-низшего алкила, галогенированного низшего алкила,- 18014162 галогенированного низшего алкокси, низшего алкилсульфониламино, карбамоила и низшего алкилкарбамоила. Более предпочтительно R представляет собой два галогена, или галоген и другую группу. R предпочтительно находится в положении 4 и возможном другом положении бензольного кольца.R3 может представлять собой различный заместитель, который не оказывает отрицательного эффекта на фармакологическую активность, включая водород, галоген, гидрокси, возможно замещенный низший алкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный низший алкенил, возможно замещенный низший алкокси, возможно замещенный низший алкенилокси, возможно замещенный арил,возможно замещенный арилокси, возможно замещенную гетероциклическую группу, возможно замещенный гетероциклокси и возможно замещенный амино. Примеры заместителя "возможно замещенного" включают в себя галоген, гидрокси, амино, низший алкиламино, циано, карбокси, формил, оксо,низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, карбамоил, низший алкилкарбамоил, арил, гетероциклическую группу, низший алкилкарбонил, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, галогенированный низший алкил, галогенированный низший алкокси и предпочтительно галоген, гидрокси,амино, низший алкиламино, низший алкил и низший алкокси. R3 представляет собой более предпочтительно водород, галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкенил, низший алкокси, низший алкенилокси или возможно замещенный амино и наиболее предпочтительно водород или низший алкил (например,метил), особенно водород.Z2 означает С, СН, возможно замещенный низший алкилен, низший алкенилен и т.д., и Z2 и R4 из 1Z , взятые вместе, образуют кольцо, в соответствии с чем соединение (I) демонстрирует трициклическое соединение (I-1) или (I-11), показанное ниже, или его производное, представляющее собой тетрациклическое соединение. Кольцо А представляет собой возможно замещенный гетероцикл, содержащий, по меньшей мере,атом N. Гетероцикл представляет собой 5-7-членное кольцо, которое содержит предпочтительно 1-3, более предпочтительно 2-3 атома О, S и/или N. Гетероцикл предпочтительно выбран из вышеупомянутого гетероцикла. Дуга возможно содержит 1-2 гетероатом(а) в любом возможном положении. Одно из предпочтительных воплощений кольца А представляет собой возможно замещенное кольцо, показанное ниже.(Z представляет собой СН 2, О, S, SO, SO2 или NR19). Кольцо А представляет собой предпочтительно кольцо (а), (b) или (с).Z представляет собой предпочтительно О или NR19. Когда Z представляет собой NR19, тогда примеры R19 включают в себя 1) водород, 2) возможно замещенный низший алкил (заместитель представляет собой, например, амино, возможно замещенный группой моно- или динизший алкил; циклоалкил; гидрокси; возможно замещенную гетероциклическую группу (предпочтительно 5-7-членное кольцо, например, фурил, тиенил, тиазолил, пиридил, морфолино,имидазол; примеры заместителя включают в себя низший алкил, галоген); возможно замещенный гетероциклкарбонил (гетероцикл представляет собой предпочтительно 5-7-членное кольцо, например, морфолинокарбонил); возможно замещенный фенил (заместитель представляет собой, например, низший алкил, амино, низший алкиламино, гидрокси, галоген, галогенированный низший алкил, низший алкокси, галогенированный низший алкокси, низший алкилтио, низший алкилсульфонил), ацетиламино, карбамоил; карбамоил, замещенный группой моно- или динизший алкил, низший алкилсульфониламино,- 19014162 низший алкокси, карбонил, галоген, тиол, низший алкилтио), 3) низший алкенил, 4) ацил (например,низший алкилкарбонил), 5) низший алкилсульфонил. R19 может быть выбран из группы заместителей S2,показанной ниже. Другой заместитель на кольце А может быть выбран из R15-R18 или группы заместителей S2, предпочтительно низшего алкила. Заместители на кольце А могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо, как упомянуто ниже, в соответствии с чем соединение (I) включает тетрациклическое соединение. Кольцо А представляет собой более предпочтительно любое из следующих колец: где каждый из R20-R40 представляет собой независимо группу, выбранную из группы заместителейS2, или любые две группы из R20-R40, которые связаны с одним и тем же атомом углерода, взятые вместе с этим атомом углерода, могут образовывать спирокольцо, т.е. возможно замещенный карбоцикл или возможно замещенный гетероцикл, или каждая из комбинаций (R20 и R22), (R23 и R24), (R25 и R26), (R27 иR29), (R30 и R31), (R32 и R34), (R35 и R36), (R37 и R38) и (R39 и R40), взятая вместе с соседним атомом, может образовывать возможно замещенный карбоцикл или возможно замещенный гетероцикл. Группа заместителей S2: водород, возможно замещенный низший алкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный циклоалкил-низший алкил, возможно замещенный низший алкенил,возможно замещенный низший алкокси, возможно замещенный низший алкенилокси, возможно замещенный арил, возможно замещенный арил-низший алкил, возможно замещенный арилокси, возможно замещенный гетероцикл, возможно замещенный гетероцикл-низший алкил, возможно замещенный гетероциклокси, гидрокси, возможно замещенный амино, возможно замещенный низший алкилкарбонил,возможно замещенный циклоалкилкарбонил, возможно замещенный циклоалкил-низший алкилкарбонил, возможно замещенный низший алкоксикарбонил, возможно замещенный арилкарбонил, возможно замещенный арил-низший алкилкарбонил, возможно замещенный арилоксикарбонил, возможно замещенный гетероциклкарбонил, возможно замещенный гетероцикл-низший алкилкарбонил, возможно замещенный гетероциклоксикарбонил, возможно замещенный аминокарбонил, возможно замещенный остаток фосфорной кислоты; арил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; аралкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; гидрокси, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; амино, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты, или низший алкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты (где этот низший алкил может быть прерван гетероатомной(ыми) группой(ами), выбранной(ыми) из СО, О, S, SO, SO2, NR5 (R5 независимо выбран из той же группы заместителей, что и R4), -N= и =N-). Стереохимия асимметрического атома углерода, представленного , демонстрирует R- или Sконфигурацию, или его смесь. В одном из воплощений каждый из R20-R40 представляет собой предпочтительно водород, возможно замещенный низший алкил (примеры заместителя: ОН, низший алкокси, циклоалкил, низший алкилтио,низший алкилсульфонил, гетероциклическая группа, арил, возможно замещенный амино (примеры заместителя: низший алкил, ацил, циклоалкил, возможно замещенный арил (примеры заместителя: ОН,низший алкил), и возможно замещенную гетероциклическую группу. В одном из воплощений каждый из R20-R25, R27-R30 и R32-R39 представляет собой предпочтительно водород, С 1-С 8 алкил, С 6-С 14 арилС 1-С 8 алкил, С 6-С 14 арил или алкокси. В одном из воплощений каждый из R26, R31 и R40 представляет собой предпочтительно водород,С 3-6 циклоалкил, гетероцикл или С 1-8 алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С 3-6 циклоалкил,алкокси, гетероцикл, гетероарил, С 6-14 арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С 1-8 алкил или С 1-8 алкил. Более предпочтительные воплощения показаны ниже, например следующее.I) Когда кольцо А представляет собой А-1, тогда предпочтительным является то, что: 1) Z представляет собой NR26, и R26 и R24, взятые вместе, образуют гетероцикл, а другие представляют собой атомы водорода; 2) Z представляет собой О или NR26, (R20 и R22) или (R23 и R24), взятые вместе, образуют циклоалкил, который замещен фенилом, другие представляют собой атомы водорода или возможно замещенный низший алкил.II) Когда кольцо А представляет собой А-2, тогда предпочтительным является то, что: 1) Z представляет собой О, R27 или R28 представляет собой низший алкил, а другие представляют собой атомы- 20014162 водорода; 2) Z представляет собой NR31, и R30 и R31, взятые вместе, образуют гетероцикл, а другие представляют собой атомы водорода, или R27 и R29, взятые вместе, образуют циклоалкил, а другие представляют собой атомы водорода; 3) Z представляет собой О, R27 и R29, взятые вместе, образуют циклоалкил,который может быть конденсирован с фенилом, а другие представляют собой атомы водорода. Каждый из R14 и Rx представляет собой независимо водород, возможно замещенный низший алкил,возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный циклоалкил-низший алкил, возможно замещенный низший алкенил, возможно замещенный низший алкокси, возможно замещенный низший алкенилокси, возможно замещенный арил, возможно замещенный арил-низший алкил, возможно замещенный арилокси, возможно замещенную гетероциклическую группу, возможно замещенный гетероциклнизший алкил, возможно замещенный гетероциклокси, гидрокси, возможно замещенный амино, возможно замещенный низший алкилкарбонил, возможно замещенный циклоалкилкарбонил, возможно замещенный циклоалкил-низший алкилкарбонил, возможно замещенный низший алкоксикарбонил, возможно замещенный арилкарбонил, возможно замещенный арил-низший алкилкарбонил, возможно замещенный арилоксикарбонил, возможно замещенный гетероциклкарбонил, возможно замещенный гетероциклнизший алкилкарбонил, возможно замещенный гетероциклоксикарбонил, возможно замещенный аминокарбонил, возможно замещенный остаток фосфорной кислоты; арил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; аралкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; гидрокси, возможно замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; амино,замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты, или низший алкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты (где этот низший алкил может быть прерван гетероатомной группой(ами), выбранной(ыми) из О, S, SO, SO2, NRa (Ra представляет собой водород или низший алкил), -N= и =N-). Каждый из R14 и Rx предпочтительно представляет собой независимо водород, гидроксил, возможно замещенный низший алкил (заместитель представляет собой предпочтительно, например, амино,низший алкиламино, гидрокси, низший алкокси). R14 и Rx представляют собой предпочтительно атомы водорода. Прерывистая линия в соединении (I-1) означает наличие или отсутствие связи при условии, что когда прерывистая линия означает наличие связи, тогда Rx не присутствует. Соединение (I) включает в себя следующие соединения: где каждый символ является таким, как определено выше. кольцо F означает такой же гетероцикл, как и кольцо А, предпочтительно 5-7-членное кольцо, и заместители на кольце F являются такими же, как заместители для кольца А. Другие символы являются такими, как определено выше. где каждый символ является таким, как определено выше; Z представляет собой О или NR19; каждый из R15-R19 представляет собой независимо водород или группу, выбранную из вышеупомянутой группы заместителей S2, или каждая из комбинаций (R15 и R16), (R17 и R18), (R16 и R18) и (R18 и R19), взятая- 21014162 вместе с соседним атомом(ами), может образовывать возможно замещенный карбоцикл (предпочтительно 5-6-членное кольцо) или возможно замещенный гетероцикл (предпочтительно 5-6-членное кольцо); или каждая из комбинаций (R15 и R16) и (R17 и R18), взятая вместе, может образовывать оксо. Соединение (I-3) представляет собой предпочтительно следующее.(2) m равно 1 или 2, каждый R представляет собой независимо галоген, галогенированный низший алкил, низший алкокси, галогенированный низший алкокси, низший алкокси-низший алкил, гидроксинизший алкил, возможно замещенный амино-низший алкил (заместитель представляет собой моно- или динизший алкил, низший алкилкарбонил или низший алкилсульфонил), возможно замещенный карбамоил (заместитель представляет собой моно- или динизший алкил, низший алкилкарбонил или низший алкилсульфонил), остаток фосфорной кислоты; арил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; аралкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты, или сульфониламино, возможно замещенный низшим алкилом; R1 представляет собой водород; R3 представляет собой водород; R14 представляет собой водород, гидроксил или низший алкил, возможно замещенный группой моно- или динизший алкиламино; Z представляет собой О или NR19 (R19 представляет собой водород или низший алкил, низший алкокси-низший алкил, возможно замещенный остаток фосфорной кислоты; арил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; аралкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; гидрокси, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; амино, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты,или низший алкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты).(3) Каждый R представляет собой независимо -F, -CF3, -OMe, -OCF3, -СН 2 ОМе, -СН 2 ОН,-CH2N(Me)2, -CONHMe, -CON(Me)2, -CH2PO(OEt)2, -PO(OEt)2, -NHSO2Me или -NMeSO2Me; R1 представляет собой водород; R3 представляет собой водород; m равно 1 или 2; R14 представляет собой водород,гидроксил или -CH2N(Me)2; Z представляет собой О или NR19 (R19 представляет собой водород или(4) R15 и R16 представляют собой атомы водорода; R17 и R18 представляют собой атомы водорода или, взятые вместе с соседним атомом, образуют 3-7-членный карбоцикл; и/или Z представляет собой О или NH. Этот случай предпочтительно также соответствует вышеупомянутым (2) или (3), кольцо D означает такой же гетероцикл, как и кольцо А, предпочтительно 5-7-членное кольцо, и заместители на кольце D являются такими же, как заместители для кольца А. Другие символы являются такими, как определено выше. Структура соединения (I) имеет, по меньшей мере, следующие характеристики.(1) Основная структура, представляющая собой конденсированный гетероцикл, замещена группами оксо (=O), гидроксил (ОН) и оксо.(2) Замещенная карбамоильная группа (-CONR1XR2) присоединена в положении, ближайшем к оксогруппе на конденсированном гетероцикле. Вышеупомянутая структура вносит вклад в удивительно мощную ингибиторную активность в отношении интегразы и/или ингибирующую клеточный рост активность против вируса, включая ВИЧ. В отличие от этого, структуры других группировок, таких как Z1, Z2 и каждый R3, могут варьировать, являясь возможно замещенной или возможно конденсированной, и его конденсированное кольцо также возможно замещено. В настоящем изобретении предложены фармацевтически приемлемые соль или сольват соединения(I). Теоретически возможные таутомер, геометрический изомер, оптически активное соединение и его рацемат все находятся в рамках изобретения. Фармацевтически приемлемые соли соединения по настоящему изобретению включают в себя в качестве основных солей, например, соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция или магния; аммониевые соли; соли алифатических аминов, такие как соли триметиламина, триэтиламина, дициклогексиламина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина или прокаина; соли аралкиламина, такие как соли N,N-дибензилэтилендиамина; соли гетероциклических ароматических аминов, такие как соли пиридина, соли пиколина, соли хинолина или соли изохинолина; четвертичные аммониевые соли, такие как тетраметиламмониевые соли, тетраэтиламмониевые соли, бензилтриметиламмониевые соли, бензилтриэтиламмониевые соли, бензилтрибутиламмониевые соли, метилтриоктиламмониевые соли или тетрабутиламмониевые соли; и соли основных аминокислот, такие как соли аргинина или соли лизина. Кислотные соли включают в себя, например,- 22014162 соли минеральных кислот, такие как гидрохлорид, сульфаты, нитраты, фосфаты, карбонаты, гидрокарбонаты или перхлорат; соли органических кислот, такие как ацетаты, пропионаты, лактаты, малеаты, фумараты, соли винной кислоты, малаты, цитраты, аскорбаты, соли муравьиной кислоты; сульфонаты, такие как метансульфонаты, изетионаты, бензолсульфонаты или пара-толуолсульфонаты; и соли кислых аминокислот, такие как аспартаты или глутаматы. Сольваты соединения по настоящему изобретению включают в себя алкоголяты и гидраты. Общий способ получения настоящего соединения будет приведен в качестве примера ниже. Способ получения сырого вещества. где L1 представляет собой уходящую группу (например, галоген); Р 1 и Р 2 представляют собой защитную группу для гидрокси; Р 3 представляет собой защитную группу для карбокси (например, низший алкил); Ra и Rb представляют собой водород или заместитель на аминогруппе. Примеры защитной группы для гидрокси (Р 1, Р 2) включают в себя ацил (например, ацетил, пивалоил, бензоил), аралкил (например, бензил), низший алкил (например, метил), алкоксиалкил (например,метоксиметил, метоксиэтил), низший алкилсульфонил (например, метансульфонил), арилсульфонил (например, бензолсульфонил, толуолсульфонил), алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил) и т.п. В качестве примера защитной группы для карбокси (Р 3) приведены низший алкил (например, метил,этил) и аралкил (например, бензил). Первая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию конденсирования соединения (II) и соединения (III)- 23014162 для синтеза соединения (IV). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с условием реакции амидирования карбоновой кислоты, которую осуществляют как обычно. Соединение (II) может вступать в реакцию в том виде, как оно есть, или может вступать в реакцию после превращения в соответствующий хлорангидрид или активный сложный эфир. Предпочтительно реакцию осуществляют в подходящем растворителе в присутствии конденсирующего агента. В качестве конденсирующего агента могут быть использованы дициклогексилкарбодиимид, 1-этил 3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид и т.п. При необходимости может быть добавлен реагент, такой как 1-гидроксибензотриазол и N-гидроксисукцинимид, или основание, такое как триэтиламин, N-метилморфолин и пиридин. Температура реакции составляет от 0 до 150 С, предпочтительно от комнатной температуры до 70 С. В качестве реакционного растворителя может быть широко использован непротонный растворитель, предпочтительными являются тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, диметилформамид (DMF), метиленхлорид, хлороформ и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 9 до 17 ч. Вторая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию введения защищенной гидроксигруппа (OP1) в соединение (IV) с получением соединения (V). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с условием реакции алкоксилирования, которую осуществляют как обычно. Например, соединение (V), в котором Р 1 представляет собой метил, может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (IV) с алкоголятом металла (например, метилатом натрия). Температура реакции составляет от 0 до 200 С, предпочтительно от 80 до 120 С. В качестве примера реакционного растворителя приведены спирт, диметилформамид (DMF) и диметилсульфоксид (DMSO). Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 5 до 10 ч. Третья стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию защиты гидроксигруппы соединения (V) с получением соединения (VI). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с условием реакции защиты гидроксигруппы, которую осуществляют как обычно. Например, используя диизопропилазодикарбоксилат или диэтилазодикарбоксилат вместе со спиртом и различными фосфинами, можно синтезировать соединение (VI), в котором Р 2 представляет собой алкил. Температура реакции составляет от 0 до 100 С, предпочтительно от 0 С до комнатной температуры. В качестве примера реакционного растворителя приведены THF, толуол, дихлорметан и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно 1-3 ч. Четвертая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию окисления атома азота соединения (VI) с получением соединения (VII). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с условием реакции окисления с использованием окисляющего агента, которую осуществляют как обычно. Температура реакции составляет от 0 до 100 С, предпочтительно от температуры охлаждения на льду до комнатной температуры. В качестве примера реакционного растворителя приведены хлороформ, метиленхлорид, уксусная кислота и т.п. Примеры окислителя включают в себя метахлорнадбензойную кислоту, перекись водорода и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 1 до 5 ч. Пятая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию гидроксилирования метильной группы соединения(VII). Предпочтительно после ацетоксилирования путем взаимодействия с уксусным ангидридом (температура реакции от 0 до 150 С, предпочтительно от 120 до 140 С), продукт может быть гидролизован (например, путем обработки основанием (например, гидроксидом щелочных металлов. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 0,5 до 2 ч для ацетоксилирования и от 0,5 до 1 ч для гидролиза. Шестая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию окисления гидроксигруппы соединения (VIII) для синтеза соединения (IX). Температура реакции составляет от 0 до 150 С, предпочтительно от комнатной температуры до 70 С. В качестве примера реакционного растворителя приведены хлороформ и т.п.- 24014162 В качестве примера окисляющего агента приведены диметилсульфоксид и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 0,1 до 1 ч. Седьмая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию окисления формильной группы соединения (IX) для синтеза соединения (X). Температура реакции составляет от 0 до 150 С, предпочтительно от температуры охлаждения на льду до комнатной температуры. В качестве примера реакционного растворителя приведены спирт и т.п. В качестве примера окисляющего агента приведены гидроксид калия и йод. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 0,5 до 3 ч. Восьмая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию удаления защиты с группировки OP2 соединения(X) для синтеза соединения (XI). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с условием реакции удаления защитной группы с гидроксигруппы, которую осуществляют как обычно. Температура реакции составляет от 0 до 150 С, предпочтительно от температуры охлаждения на льду до комнатной температуры. В качестве примера реакционного растворителя приведены ацетонитрил, метиленхлорид, THF и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно 1-3 ч. Девятая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию удаления защиты с группировки ОР 1 соединения(XI) для синтеза соединения (I-A). Данную реакционную смесь можно обработать предпочтительно кислотой Льюиса (например, хлорид алюминия). Температура реакции составляет от 0 до 150 С, предпочтительно от 10 до 50 С. В качестве примера реакционного растворителя приведены метиленхлорид, THF и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно 1-3 ч. Десятая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию удаления защиты со сложноэфирной группировки(COOP3) соединения (X) для синтеза карбоновой кислоты (XII). Предпочтительно может быть осуществлен гидролиз щелочью (например, NaOH). Температура реакции составляет от 0 до 150 С, предпочтительно от 10 до 50 С. В качестве примера реакционного растворителя приведены метанол, вода и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от нескольких минут до 2 ч. Карбоновая кислота (XII) может быть превращена в различные производные (например, амид). Одиннадцатая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию взаимодействия соединения (XII) с различными аминами для синтеза соединения (XIII). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с условием реакции амидирования карбоновой кислоты, которую осуществляют как обычно, и, например,данная реакция может быть осуществлена в качестве первой стадии. Температура реакции составляет от 0 до 150 С, предпочтительно от комнатной температуры до 70 С. В качестве реакционного растворителя может быть широко использован непротонный растворитель и предпочтительными являются тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, диметилформамид (DMF), метиленхлорид, хлороформ и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от нескольких минут до 3 ч. Амидная группировка полученного соединения (XIII) может быть дополнительно химически модифицирована (например, N-алкилирование). Двенадцатая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию удаления защиты с группировок ОР 1 и ОР 2 соединения (XIII) для синтеза соединения (I-B). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с условием реакции удаления защитной группы с гидроксигруппы, которую осуществляют как обычно. Например, когда используют гидрохлорид пиридина, тогда температура реакции составляет от 0 до 200 С, предпочтительно от 150 до 180 С. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 1 до 5 мин. Тринадцатая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию удаления защиты со сложноэфирной группировки(COOP3) соединения (XI) для синтеза карбоновой кислоты (XIV). Предпочтительно может быть осуществлен гидролиз щелочью (например, гидроксид лития). Температура реакции составляет от 0 до 150 С, предпочтительно от 10 до 50 С. В качестве примера реакционного растворителя приведены метанол, вода и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от нескольких минут до 3 ч. Четырнадцатая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию удаления защиты с группировки ОР 1 соединения(XIV) для синтеза соединения (I-C). Данную реакционную смесь можно обработать предпочтительно кислотой Льюиса (например, трибромид бора). Температура реакции составляет от 0 до 150 С, предпочтительно от температуры охлаждения на льду до комнатной температуры. В качестве примера реакционного растворителя приведены дихлорметан и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от нескольких минут до 5 ч. Моноциклическое карбамоилпиридоновое производное, полученное выше, превращают в бициклическое соединение следующим способом. Способ 1. где R1, X, R2, Р 1, Р 3 и R4 являются такими, как определено выше, и L2 представляет собой уходящую группу, такую как галоген и т.д. Пятнадцатая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию взаимодействия соединения (XI) или соединения(XI'), которое является его таутомером, с аллильным соединением для синтеза соединения (XV). Соединение (XI') может быть синтезировано, например, в соответствии со способом из примера А-1. Реакцию осуществляют предпочтительно в присутствии основания (например, карбонат цезия). Температура реакции составляет от 0 до 100 С, предпочтительно от 10 до 40 С. В качестве примера реакционного растворителя приведены диметилформамид и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 1 до 10 ч. Шестнадцатая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию окисления соединения (XV) для синтеза соединения(XVI). В качестве примера окисляющего агента приведены тетраоксид осмия и тетраоксид осмия и щелочного металла (например, K2OsO4). Температура реакции составляет от 0 до 100 С, предпочтительно от 10 до 40 С. В качестве примера реакционного растворителя приведены 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 1 до 5 ч.- 26014162 Семнадцатая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию взаимодействия соединения (XVI) с амином (XVII) для осуществления дегидратирования-конденсирования для синтеза соединения (XVIII). Температура реакции составляет от 0 до 200 С, предпочтительно от 140 до 180 С. В качестве примера реакционного растворителя приведены метиленхлорид, ацетонитрил и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 0,5 до 1,5 ч. Восемнадцатая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию удаления защиты с соединения (XVIII), предпочтительно кислотой, для синтеза соединения (XIX), и может быть осуществлена в соответствии с условием для стандартной реакции удаления защиты с защищенной гидроксигруппы. Температура реакции составляет от 0 до 200 С. В качестве примера кислоты приведены гидрохлорид пиридина, трифторуксусная кислота и т.п. В качестве примера реакционного растворителя приведены указанная кислота и триметилсилилйодид. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 15 мин до 1 ч. Девятнадцатая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию восстановления соединения (XVIII) для синтеза соединения (XX). В качестве примера восстанавливающего агента приведены H2/PdС и т.п. Температура реакции составляет от 0 до 100 С, предпочтительно от 10 до 30 С. В качестве примера реакционного растворителя приведены диметилформамид, метанол, тетрагидрофуран и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 5 до 20 ч. Способ 2. Промежуточное соединение (XVIII) может быть также синтезировано способом, показанным ниже. Двадцатая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию взаимодействия соединения (XIV) с соединением(XXI) для синтеза соединения (XXII). Настоящая реакция может быть осуществлена в соответствии с условием для стандартной реакции амидирования. Температура реакции составляет от 0 до 100 С, предпочтительно от 0 до 50 С. В качестве примера реакционного растворителя приведены диметилформамид, метиленхлорид, тетрагидрофуран и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 1 до 10 ч. Двадцать первая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию взаимодействия соединения (XXII) с кислотой для осуществления удаления защиты и внутримолекулярного замыкания кольца для синтеза соединения(XXIII). Настоящая реакция может быть осуществлена в соответствии с условием для стандартной реакции удаления ацетальной защитной группы. Температура реакции составляет от 0 до 100 С, предпочтительно от комнатной температуры до 80 С. В качестве примера реакционного растворителя приведены диоксан, тетрагидрофуран и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 0,5 до 1 ч. В качестве примера кислоты приведены соляная кислота и пара-толуолсульфоновая кислота.- 27014162 Двадцать вторая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию дегидратирования соединения (XXIII) для синтеза соединения (XXIV). Настоящая реакция может быть осуществлена в соответствии с условием для стандартной реакции дегидратирования. Температура реакции составляет от 0 до 100 С, предпочтительно от комнатной температуры до 80 С. В качестве примера реакционного растворителя приведены ацетонитрил, метиленхлорид и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 1 до 5 ч. Способ 3. Двадцать третья стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию взаимодействия соединения (XVI) с амином (XXIV) для осуществления дегидратирования-конденсирования для синтеза соединения (XXV) в соответствии с семнадцатой стадией или способом синтеза соединения 17-1. Предпочтительно в качестве катализатора реакции добавляют кислоту (например, уксусную кислоту), и используют прибор для проведения реакций в микроволновом реакторе. Температура реакции составляет от 0 до 200 С, предпочтительно от 140 до 180 С. В качестве примера реакционного растворителя приведены метиленхлорид, ацетонитрил и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 0,5 до 1,5 ч. Двадцать четвертая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию удаления защиты с соединения (XXV), предпочтительно кислотой, для синтеза соединения (XXVI) в соответствии с восемнадцатой стадией и может быть осуществлена в соответствии с условием для стандартной реакции удаления защиты с защищенной гидроксигруппы. Температура реакции составляет от 0 до 200 С. В качестве примера кислоты приведены гидрохлорид пиридина, трифторуксусная кислота и т.п. В качестве примера реакционного растворителя приведены упомянутая выше кислота и триметилсилилйодид. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 15 мин до 1 ч. Двадцать пятая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию взаимодействия соединения (XIV) с соединением(XXIV) для синтеза соединения (XXVII) в соответствии с двадцатой стадией. Настоящая реакция может быть осуществлена в соответствии с условием для стандартной реакции амидирования. Температура реакции составляет от 0 до 100 С, предпочтительно от 0 до 50 С. В качестве примера реакционного растворителя приведены диметилформамид, метиленхлорид, тетрагидрофуран и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 1 до 10 ч. Двадцать шестая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию взаимодействия соединения (XXVII) или его таутомера с аллильным соединением для синтеза соединения (XXVIII) в соответствии с пятнадцатой стадией. Реакцию осуществляют предпочтительно в присутствии основания (например, карбонат цезия). Температура реакции составляет от 0 до 100 С, предпочтительно от 10 до 40 С. В качестве примера реакционного растворителя приведены диметилформамид и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 1 до 10 ч. Двадцать седьмая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию окисления соединения (XXVIII) для синтеза соединения (XXIX) в соответствии с шестнадцатой стадией. В качестве примера окисляющего агента приведены тетраоксид осмия и тетраоксид осмия и щелочного металла (например, K2OsO4). Температура реакции составляет от 0 до 100 С, предпочтительно от 10 до 40 С. В качестве примера реакционного растворителя приведены 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п. Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 1 до 5 ч. Двадцать восьмая стадия. Настоящая стадия представляет собой реакцию дегидратирования-конденсирования соединения(XXIX) для синтеза соединения (XXX) в соответствии с семнадцатой стадией или способом синтеза соединения 17-1. Предпочтительно в качестве катализатора реакции добавляют кислоту (например, уксусную кислоту), и используют прибор для проведения реакций в микроволновом реакторе. Температура реакции составляет от 0 до 200 С, предпочтительно от 140 до 180 С.