С-3 модифицированные производные бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания вич

С-3 МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕТУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СОЗРЕВАНИЯ ВИЧ Предложены соединения, имеющие лекарственные свойства и оказывающие биовоздействие,их фармацевтические композиции и способы применения. В частности, модифицированная C-3 бетулиновая кислота и другие структурно связанные производные природных продуктов, которые обладают уникальной противовирусной активностью, обеспечиваются в качестве ингибиторов созревания ВИЧ. Эти соединения являются пригодными для лечения ВИЧ и СПИД. Область техники Настоящее изобретение относится к новым соединениям, пригодным для использования против ВИЧ, и, в частности, к соединениям, полученным из бетулиновой кислоты и других структурно родственных соединений, которые являются пригодными в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также к способам их получения и применения. Уровень техники ВИЧ-1 (вирус-1 иммунодефицита человека) инфекция остается одной из главных медицинских проблем, принимая во внимание, что по оценкам к концу 2007 года во всем мире количество инфицированных составляло 45 млн человек. Число случаев ВИЧ и СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) резко возросло. В 2005 году было зарегистрировано около 5,0 млн новых инфекций, и 3,1 млн человек умерли от СПИДа. Имеющиеся в настоящее время лекарственные средства для лечения ВИЧинфекции включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (RT) или утвержденные композиции в одной таблетке: зидовудин (или AZT, или Retrovir), диданозин (или Videx), ставудин (илиZiagen), тенофовира дизопроксилфумарат соль (или Viread), эмтрицитабин (или FTC - Emtriva),Комбивир(содержит-3TC плюс AZT), Trizivir (содержит абакавир, ламивудин и зидовудин), Epzicom (содержит абакавир и ламивудин), Truvada (содержит Viread и Emtriva); ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, невирапин (или Viramune), делавирдин (или Rescriptor) и эфавиренз (или Sustiva), Atripla(Truvada + Sustiva) и этравирин, и пептидомиметические ингибиторы протеазы или утвержденные композиции: саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир,лопинавир, Kaletra (лопинавир и ритонавир), дарунавир, атазанавир (Reyataz) и типранавир(Aptivus), и ингибиторы интегразы, такие как ралтегравир (Isentress), и ингибиторы входа, такие как энфувиртид (T-20) (Fuzeon) и маравирок (Selzentry). Каждое из этих лекарственных средств может лишь временно сдерживать репликацию вируса, если используется как таковое. Однако при применении в комбинации, эти лекарственные средства имеют огромное влияние на вирусемию и прогрессирование заболевания. В действительности, значительные снижения смертности среди пациентов, больных СПИДом, недавно были документированы как следствие широкого применения комбинированной терапии. Однако, несмотря на эти впечатляющие результаты, для 30-50% пациентов комбинированная лекарственная терапия может в конечном итоге не дать результатов. Недостаточная действенность лекарственного средства, несовместимость, ограниченное проникновение в ткани и определенные лекарственные ограничения в пределах определенных типов клеток(например, большинство аналогов нуклеозидов не могут быть фосфорилированы в дремлющих клетках) могут быть причиной неполного подавления поддающихся лечению вирусов. Кроме того, высокая скорость репликации и циркуляции ВИЧ-1 в сочетании с частым включением мутаций, приводит к появлению лекарственно-устойчивых вариантов, и при неоптимальных концентрациях лекарственных средств наблюдаются терапевтические неудачи. Таким образом, новые лекарственные средства против ВИЧ,представляющие различные формы противодействия и благоприятную фармакокинетику, а также профили безопасности, являются необходимыми для обеспечения новых возможностей лечения. Улучшенные ингибиторы слияния ВИЧ и антагонисты корецепторов входа ВИЧ представляют собой два примера новых классов анти-ВИЧ агентов, которые также изучаются рядом исследователей. Ингибиторы прикрепления ВИЧ являются другим подклассом противовирусных соединений, которые связываются с поверхностным гликопротеином ВИЧ gp120, и препятствуют взаимодействию между поверхностным белком gp120 и рецептором CD4 клетки хозяина. Таким образом, они препятствуют прикреплению ВИЧ кCD4 Т-клеткам человека, и блокируют репликацию ВИЧ на первой стадии жизненного цикла ВИЧ. Свойства ингибиторов прикрепления ВИЧ были улучшены с целью получения соединений с максимальной полезностью и эффективностью в качестве противовирусных препаратов. В частности, в патентах и заявках США US 7354924 и US 2005/0209246 демонстрируются ингибиторы прикрепления ВИЧ. Другим перспективным классом соединений для лечения ВИЧ-инфекции являются соединения, называемые ингибиторами созревания ВИЧ. Созревание является последней из 10 или более стадий репликации ВИЧ или жизненного цикла ВИЧ, в которых ВИЧ становится инфекционным после нескольких стадий расщепления ВИЧ, опосредованных протеазой, в GAG белок, который в конечном итоге приводит к высвобождению капсидного (СА) белка. Ингибиторы созревания препятствуют правильной сборке капсида ВИЧ и созреванию, образованию защитной наружной оболочки, или выходу из клеток человека. Вместо этого, образуются неинфекционные вирусы, предотвращая последующие циклы ВИЧ-инфекции. Некоторые производные бетулиновой кислоты, как уже показано в настоящее время, обладают мощной анти-ВИЧ активностью как ингибиторы созревания ВИЧ. Например, в патенте США US 7365221 раскрываются моноацилированный бетулин и производные дигидробетулина, а также их использование в качестве анти-ВИЧ агентов. Как отмечается в '221 ссылке, этерификация бетулиновой кислоты (1) с некоторыми замещенными ацильными группами, такими как 3',3'-диметилглутарил и 3',3'диметилсукцинил группами, приводит к получению производных, обладающих повышенной активно-1 022393 стью (Kashiwada, Y., et al., J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996. Ацилированная бетулиновая кислота и призводные дигидробетулиновой кислоты, которые являются мощными анти-ВИЧ агентами, также описаны в патенте США US5679828. Этерификация 3 углеродных атомов бетулина с янтарной кислотой также дает соединение, способное ингибировать ВИЧ-1 активность (Pokrovskii, A. G., et al., Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. "Vector" 9:485-491 (2001. Другие ссылки на использование для лечения ВИЧ-инфекции соединений, полученных из бетулиновой кислоты, включают в заявки на патент США US 2005/0239748 и US 2008/0207573. Одно соединение, ингибирующее созревание ВИЧ, которое находится в разработке, было идентифицировано как бевиримат (Bevirimat) или РА-457, с химической формулой C36H56O6, и как IUPAC, обозначающее 3-(3-карбокси-3-метилбутаноилокси)луп-20(29)-ен-28-овую кислоту. Делается также ссылка в настоящем документе на предварительную заявку Bristol-Myers Squibb,озаглавленную "C-28 Амиды производных модифицированной C-3 бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания ВИЧ", поданную 4 июня 2010 г., которой присвоен серийный номер США 61/351332. То, что сейчас является необходимым в данной области, это создание новых соединений, которые являются пригодными в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, а также новых фармацевтических композиций, содержащих эти соединения. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к нижеприведенным соединениям формул I, II и III, включая их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтические композиции и их применение для пациентов,страдающих или восприимчивых к вирусу, такому как ВИЧ. Соединения формул I-III представляют собой эффективные противовирусные агенты, в частности, в качестве ингибиторов ВИЧ. Они пригодны для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы: соединение формулы I в которых R1 представляет собой изопропенил или изопропил;E отсутствует, если присутствует двойная связь;X представляет собой фенил или гетероарильное кольцо, замещенное A, где A представляет собой по меньшей мере один член, выбранный из группы, состоящей из -H, -гало, -гидроксила, -C1-6 алкила, -C16 алкокси, -C1-6 галоалкила, -NR2R2, -COOR2, -C(O)NR2R2, -C(O)NR2SO2R3, -SO2NR2R2, -NR2SO2R2, SO2NR2R2, -C1-6 циклоалкил-COOR2, -C1-6 алкенил-COOR2, -C1-6 алкинил-COOR2, -C1-6 алкил-COOR2, NHC(O)(CH2)n-COOR2, -SO2NR2C(O)R2, -тетразола, и -бициклического гетероарил-COOR2, где R2 представляет собой H, -C1-6 алкил, или замещенный -C1-6 алкил, и где R3 представляет собой C1-6 алкил и далее,где n=1-6;Y выбран из группы -COOR2, -C(O)NR2R2, -C(O)NR2SO2R3, -C(O)NR2SO2NR2R2, -NR2SO2R2, -2 022393SO2NR2R2, -C1-6 циклоалкил-COOR2, -C1-6 алкенил-COOR2, -C1-6 алкинил-COOR2, -C1-6 алкил-COOR2, NHC(O)(CH2)n-COOR2, -SO2NR2C(O)R2, -тетразол, -CONHOH, -бициклический гетероарил-COOR2, и B(OH)2, где n=1-6; и Z выбран из группы -COOH, -COOR4 и -CH2OH, где R4 представляет собой C1-6 алкил или C1-6 алкилфенил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения млекопитающих, зараженных вирусом, особенно, если указанный вирус представляет собой ВИЧ, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества противовирусного соединения, которое выбрано из группы соединений формул I, II, III выше, и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей. Необязательно, соединения формул I, II и/или III могут быть введены в комбинации с эффективным количеством другого противовирусного агента для лечения СПИДа, выбранного из группы, состоящей из: (а) противовирусного средства против СПИДа, (б) противоинфекционного средства; (с) иммуномодулятора, и (г) других ингибиторов входа ВИЧ. Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество противовирусного соединения, которое выбрано из группы соединений формул I, II и III и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей и разбавителей, и, необязательно, в сочетании с эффективным количеством противовирусного агента для лечения СПИДа, выбранного из группы, состоящей из: (а) противовирусного средства против СПИДа, (б) антибактериального средства; (с) иммуномодулятора, и (г) других ингибиторов входа ВИЧ. В другом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается один или более способов получения соединений формул I, II и III. Настоящее изобретение относится к этим, а также другим важным целям, описанным ниже. Подробное описание изобретения Поскольку соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры и, следовательно, встречаются в виде смесей диастереомеров и энантиомеров, настоящее изобретение включает в себя отдельные диастереоизомерные и энантиомерные формы соединений формул I, II, III, в дополнение к их смесям. Термины "C-3" и "C-28" относятся к определенным позициям тритерпенового ядра, пронумерованным в соответствии с правилами IUPAC (позиции изображены ниже по отношению к иллюстративному тритерпену: бетулину): Та же самая нумерация сохраняется, когда речь идет о рядах соединений в схемах и общем описании способов. Определения. Если другое не сформулировано конкретно в каком-либо месте в этом изобретении, то один или более из следующих терминов могут быть использованы в настоящем документе и будут иметь следующие значения."H" относится к водороду, в том числе к его изотопам, таким как дейтерий. Термин "C1-6 алкил", используемый здесь и в формуле изобретения (если не указано иное), означает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, такие как метил-, этил-, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, амил, гексил и подобные."C1-C4-фторалкил" относится к F-замещенному C1-C4-алкилу, в котором по меньшей мере один атом водорода замещен атомом F, и каждый атом H может быть независимо замещен атомом F."Арил" или "Ap" группа относится к моноциклическим или полициклическим конденсированным кольцевым (т.е. к кольцам, которые разделяют смежные пары атомов углерода) группам, имеющим полностью сопряженную пи-электронную систему. Примеры, без ограничения, арильных групп представля-3 022393 ют собой фенил, нафталенил и антраценил. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения замещенная группа (группы), предпочтительно одна или более, выбрана из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси,гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, O-карбамила, N-карбамила, C-амидо, N-амидо, C-карбокси, O-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометил, уреидо, амино и -NRxRy, где Rx и Ry независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, карбонила, C-карбокси, сульфонила,тригалометила, и, объединенного пяти- или шестичленного гетероалициклического кольца. Используемый здесь термин "гетероарильная" группа относится к моноциклической или конденсированной кольцевой (т.е. кольцам, которые разделяют пары соседних атомов) группе, имеющей в кольце(кольцах) один или более атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы и, кроме того, имеющей полностью сопряженную пи-электронную систему. Если не указано иное, то гетероарильная группа может быть присоединена к любому атому углерода или азота в пределах гетероарильной группы. Следует отметить, что термин гетероарил, как предполагается, охватывает N-оксид исходного гетероарила, если такой N-оксид является химически возможным, как известно в данной области. Примеры, без ограничения, гетероарильных групп представляют собой фурил, тиенил, бензотиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, пирролил, пиранил, тетрагидропиранил, пиразолил, пиридил, пиримидинил,хинолинил, изохинолинил, пуринил, карбазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил,пиразинил, диазинил, пиразин, триазинил, тетразинил и тетразолил. В случае замещения замещенная группа(ы), предпочтительно одна или более, выбрана из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила,гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиоалкокси,тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро,карбонила, O-карбамила, N-карбамила, C-амидо, N-амидо, C-карбокси, O-карбокси, сульфинила,сульфонила, сульфонамидо, тригалометила, уреидо, амино и -NRxRy, где Rx и Ry такие, как определено выше. Используемый здесь термин "гетероалицикло" относится к группе, представляющей собой моноциклическое или конденсированное кольцо, и имеющей в кольце (кольцах) один или несколько атомов,выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Кольца выбраны из тех, которые обеспечивают устойчивое распределение связей, и, как предполагается, не включают системы, которые не могли бы существовать. Кольца также могут иметь одну или несколько двойных связей. Однако кольца не имеют полностью сопряженной пи-электронной системы. Примеры, без ограничения, гетероалицикло групп представляют собой азетидинил, пиперидил, пиперазинил, имидазолинил тиазолидинил, 3 пирролидин-1-ил, тиоморфолинил и тетрагидропиранил. В случае замещения замещенная группа, предпочтительно, одна или несколько, выбраны из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло,гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, тиокарбонила, Oкарбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, C-тиоамидо, N-амидо, C-карбокси,O-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометансульфонамидо, тригалометансульфонила, силила, гуанила, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -NRxRy, где Rx и Ry такие, как определено выше. Группа "алкил" относится к насыщенному алифатическому углеводороду, включая группы с прямыми и разветвленными цепями. Предпочтительно алкильная группа имеет от 1 до 20 атомов углерода(когда здесь устанавливается числовой диапазон, например, "1-20", это означает, что группа, в данном случае алкильная группа, может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода, и т.д. вплоть до 20 атомов углерода). Более предпочтительно, это средний размер алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительно, чтобы это был низший алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения замещающая группа(ы) представляет собой предпочтительно одну или несколько групп, отдельно выбранных из тригалоалкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, гало, нитро, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, Nтиокарбамила, C-амидо, C-тиоамидо, N-амидо, C-карбокси, O-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометансульфонамидо, тригалометансульфонила, и объединенного пяти- или шестичленного гетероалициклического кольца. Группа "циклоалкил" относится к полностью углеродной моноциклической или конденсированной кольцевой (т.е. кольцам, которые делят смежную пару атомов углерода) группе, где одно или несколько колец не имеют полностью сопряженной пи-электронной системы. Примерами, без ограничения, "циклоалкильной" группы являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогептан, циклогептен и адамантан. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения замещающая группа(ы) представляет собой предпочтительно одну или несколько отдельно выбранных из алкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси,тиогетероалициклокси, циано, гало, нитро, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-4 022393 тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, C-тиоамидо, N-амидо, C-карбокси, O-карбокси, сульфинила,сульфонила, сульфонамидо, тригалометансульфонамидо, тригалометансульфонила, силила, амидино,гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -NRxRy, где Rx и Ry такие, как определено выше. Группа "алкенил" относится к алкильной группе, как здесь определено, имеющей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Группа "алкинил" относится к алкильной группе, как здесь определено, имеющей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Группа "гидрокси" относится к -OH группе. Группа "алкокси" относится как к -O-алкильной, так и к -O-циклоалкильной группе, как здесь определено. Группа "арилокси" относится как к -O-арильной, так и к -O-гетероарильной группе, как здесь определено. Группа "гетероарилокси" относится к гетероарил-O- группе с гетероарилом, как здесь определено. Группа "гетероалициклокси" относится к гетероалицикло-O- группе с гетероалицикло, как здесь определено. Группа "тиогидрокси" относится к -SH группе. Группа "тиоалкокси" относится как к S-алкильной, так и к -S-циклоалкильной группе, как здесь определено. Группа "тиоарилокси" относится как к S-арильной, так и к -S-гетероарильной группе, как здесь определено. Группа "тиогетероарилокси" относится к гетероарил-S- группе с гетероарилом, как здесь определено. Группа "тиогетероалициклокси" относится к гетероалицикло-S- группе с гетероалицикло, как здесь определено. Группа "карбонил" относится к -C(=O)-R" группе, где R" выбран из группы, состоящей из водорода,алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного посредством углеродного кольца) и гетероалициклической группы (связанной посредством углеродного кольца), как каждый определен в настоящем документе. Группа "альдегид" относится к карбонильной группе, где R" представляет собой водород. Группа "тиокарбонил" относится к -C(=S)-R" группе, с R" как здесь определено. Группа "кето" относится к -CC(=O)C- группе, в которой углерод на одной или на обеих сторонахC=O может быть алкилом, циклоалкилом, арилом, или углеродом гетероарильной или гетероалициклической группы. Группа "тригалометанкарбонил" относится к Z3CC(=O)- группе, в которой указанный Z является галогеном. Группа "C-карбокси" относится к -C(=O)O-R", в которой R", как здесь определено. Группа "O-карбокси" относится к R"C(-O)O- группе, в которой R", как здесь определено. Группа "карбоновой кислоты" относится к C-карбоксигруппе, в которой R" представляет собой водород. Группа "тригалометил" относится к -CZ3, группе, в которой Z представляет собой группу галогена как здесь определено. Группа "тригалометансульфонил" относится к Z3CS(=O)2- группам, в которых Z, как определено выше. Группа "тригалометансульфонамидо" относится к Z3CS(=O)2NRx- группе в которой Z, как определено выше, и Rx представляет собой H или (C1-6)алкил. Группа "сульфинил" относится к -S(=O)-R" группе, в которой R" представляет собой (C1-6)алкил. Группа "сульфонил" относится к -S(=O)2R" группе, в которой R" представляет собой (C1-6)алкил. Группа "S-сульфонамидо" относится к -S(=O)2NRXRY, в которой RX и RY независимо представляют собой H или (C1-6)алкил. Группа "N-сульфонамидо" относится к R"S(=O)2NRX- группе, в которой RX представляет собой H или (C1-6)алкил. Группа "O-карбамил" относится к -OC(=O)NRxRy группе, в которой Rx и Ry независимо представляют собой H или (C1-6)алкил. Группа "N-карбамил" относится к RxOC(=O)NRy группе, в которой Rx и Ry независимо представляют собой H или (C1-6)алкил. Группа "O-тиокарбамил" относится к -OC(=S)NRxRy группе, в которой Rx и Ry независимо представляют собой H или (C1-6)алкил. Группа "N-тиокарбамил" относится к RxOC(=S)NRy- группе, в которой Rx и Ry независимо представляют собой H или (С 1-6)алкил. Группа "амино" относится к -NH2 группе. Группа "C-амидо" относится к -C(=O)NRxRy группе, в которой Rx и Ry независимо представляют собой H или (C1-6)алкил.-5 022393 Группа "C-тиоамидо" относится к -C(=S)NRxRy группе, в которой Rx и RY независимо представляют собой H или (С 1-6)алкил. Группа "N-амидо" относится к RxC(=O)NRy- группе, в которой RX и RY независимо представляют собой H или (C1-6)алкил. Группа "уреидо" относится к -NRxC(=O)NRyRy2 группе, в которой Rx, Ry и Ry2 независимо представляют собой H или (С 1-6)алкил. Группа "гуанидино" относится к -RxNC(=N)NRyRy2 группе, в которой Rx, Ry и Ry2 независимо представляют собой H или (C1-6)алкил. Группа "амидино" относится к RxRyNC(=N)- группе, в которой Rx и Ry независимо представляют собой H или (С 1-6)алкил. Группа "циано" относится к -CN группе. Группа "силил" относится к -Si(R")3, в которой R" представляет собой (C1-6)алкил или фенил. Группа "фосфонил" относится к P(=O)(ORx)2 в которой Rx представляет собой (C1-6)алкил. Группа "гидразино" относится к -NRxNRyRy2 группе, в которой Rx, Ry и Ry2 независимо представляют собой H или (C1-6)алкил. Группа "циклический N-лактам с 4-, 5- или 6-членным кольцом" относится к группе Любые две смежные R группы могут объединяться с образованием дополнительного арильного,циклоалкильного, гетероарильного или гетероциклического кольца, конденсированного с кольцом, изначально несущим эти R группы. Как известно в данной области, атомы азота в гетероарильных системах могут "принимать участие в гетероарильной кольцевой двойной связи", и это относится к образованию двойных связей в двух таутомерных структурах, которые содержат пятичленное кольцо гетероарильной группы. Это определяет возможность замещения атомов азота, как хорошо понимали химики в данной области. Описание настоящего изобретения и формула изобретения основаны на известных общих принципах образования химической связи. Понятно, что формула изобретения не охватывает структуры, которые, как известно,являются нестабильными или не могут существовать, как следует из литературы. Фармацевтически приемлемые соли и пролекарства соединений, описанных здесь, находятся в пределах объема изобретения. Термин "фармацевтически приемлемые соли", как используется здесь и в формуле изобретения, предназначен для включения нетоксичной соли присоединения основания. Подходящие соли включают соли,полученные из органических и неорганических кислот, таких как, без ограничения, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота,уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, сульфиновая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, сорбиновая кислоты, аконитовая кислота, салициловая кислота, фталевая кислота, и тому подобные. Термин "фармацевтически приемлемая соль", используемый здесь, также предназначен для включения солей кислотных групп, таких как карбоксилат, с такими противоионами,как аммоний, соли щелочных металлов, в частности натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, в частности кальция или магния, и соли с подходящими органическими основаниями, такими как низшие алкиламины (метиламин, этиламин, циклогексиламин и подобные), или с замещенными низшими алкиламинами (например, гидроксил-замещенные алкиламины, такие как диэтаноламин, триэтаноламин или трис(гидроксиметил)аминометан), или с основаниями, такими как пиперидин или морфолин. Как было установлено выше, соединения по изобретению включают также "пролекарства". Термин"пролекарства", используемый здесь, включает в себя как термин "пролекарственные сложные эфиры",так и термин "пролекарственные простые эфиры". Термин "пролекарственные сложные эфиры", используемый здесь, включает сложные эфиры и карбонаты, полученные посредством реакции одного или более гидроксилов соединений формулы I либо с алкилом, алкокси, либо с арилом, замещенным ацилирующими агентами или фосфорилирующими агентами, с использованием процедур, известных специалистам в данной области, для получения ацетатов, пивалатов, метилкарбонатов, бензоатов, сложных эфиров аминокислот, фосфатов, полукислотных сложных эфиров, таких как малонаты, сукцинаты или глутараты и т.п. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения сложные эфиры аминокислот могут быть особенно предпочтительными. Примеры таких пролекарственных сложных эфиров включают: Термин "пролекарственные простые эфиры" включает как фосфат ацетали, так и O-глюкозиды. Типичные примеры таких пролекарственных простых эфиры включают: Как указано выше, настоящее изобретение относится к соединению, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы: соединение формулы I в которых R1 представляет собой изопропенил или изопропил;E отсутствует, если присутствует двойная связь;X представляет собой фенил или гетероарильное кольцо, замещенное A, где A представляет собой по меньшей мере один член, выбранный из группы -H, -гало, -гидроксил, -C1-6 алкил, -C1-6 алкокси, -C16 галоалкил, -NR2R2, -COOR2, -C(O)NR2R2, -C(O)NR2SO2R3, -SO2NR2R2, -NR2SO2R2, -SO2NR2R2, -C16 циклоалкил-COOR2, -C1-6 алкенил-COOR2, -C1-6 алкинил-COOR2, -C1-6 алкил-COOR2, -NHC(O)(CH2)nCOOR2, -SO2NR2C(O)R2, -тетразол, -бициклический гетероарил-COOR2, где R2 представляет собой H, -C16 алкил или замещенный -C1-6 алкил, где R3 представляет собой C1-6 алкил, и также, где n=1-6;Y выбран из группы -COOR2, -C(O)NR2R2, -C(O)NR2SO2R3, -C(O)NR2SO2NR2R2, -NR2SO2R2, SO2NR2R2, -C1-6 циклоалкил-COOR2, -C1-6 алкенил-COOR2, -C1-6 алкинил-COOR2, -C1-6 алкил-COOR2, NHC(O)(CH2)n-COOR2, -SO2NR2C(O)R2, -тетразол, -CONHOH, -бициклический гетероарил-COOR2 и В(OH)2, где n=1-6;Z выбран из группы -COOH, -COOR4 и -CH2OH, где R4 представляет собой C1-6 алкил или C16 алкилфенил. Более предпочтительные соединения включают соединения, которые охватываются формулой I. Из этих соединений соединения, где X представляет собой фенильное кольцо, являются даже более предпочтительными. Также предпочтительными являются соединения формулы I, где А представляет собой по меньшей мере один член, выбранный из группы -H, -OH, -гало, -C1-3 алкил, и -C1-3 алкокси, где -гало выбран из группы -Cl, -F и -Br. Также предпочтительными являются соединения формулы I, где Y представляет собой -COOH. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения обеспечивается соединение формулы Ia ниже, где X представляет собой фенильное кольцо и Y представляет собой -COOH в параположении: В этом варианте осуществления изобретения также является предпочтительным, когда А представляет собой по меньшей мере один член, выбранный из группы -H, -гало, -OH, -C1-3 алкил и -C1-3 алкокси. Особенно предпочтительно, если А представляет собой по меньшей мере один член, выбранный из группы -H, -фтор, -хлор, -OH, метил и метокси. Другие соединения, производные от соединений формулы I,которые являются предпочтительными в рамках настоящего изобретения, включают: Из указанных выше следующие соединения являются особенно предпочтительными: Также предпочтительными в рамках настоящего изобретения являются соединения формулы I, где где каждый из U, V и W выбран из группы, состоящей из С, N, О и S, при условии, что по меньшей мере один из U, V и W является другим, чем С. Из этих соединений соединения, где X выбран из группы тиофен, пиразол, изоксазол и оксадиазол,являются особенно предпочтительными. Также предпочтительными являются соединения формулы I,где X представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, выбранное из группы колец пиридила и пиримидина. Другие соединения, производные от формулы I (где X представляет собой 5- или 6-членное гете- 12022393 роарильное кольцо), которые являются предпочтительными в рамках настоящего изобретения, включают следующие: Другие предпочтительные соединения по изобретению включают такие, которые охватываются формулой II, как указано выше. Из этих соединений соединения, где X представляет собой фенильную группу и Y представляет собой -COOH в пара-положении (и A как представлено ранее) в соответствии с формулой IIa ниже, особенно предпочтительными являются: Другие предпочтительные соединения формулы II включают Соединения по настоящему изобретению согласно всем различным вариантам осуществления, описанные выше, могут быть введены перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутри- 13022393 венные, внутримышечные, внутригрудинные инъекции или вливания), посредством ингаляции, или ректально и с помощью других средств, в виде композиций в единице дозирования, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, наполнители и разбавители, имеющиеся в распоряжении специалистов в данной области. Одно или более вспомогательных средств также могут быть включены. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением дополнительно описывается способ лечения и фармацевтическая композиция для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ-инфекция и СПИД. Лечение включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, которая содержит противовирусное эффективное количество одного или нескольких соединений формул I, II и/или III, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями. Используемый здесь термин "противовирусное эффективное количество" означает общее количество каждого активного компонента композиции и способ, который является достаточным, чтобы показать значимые преимущества пациенту, т.е. замедление, улучшение или исцеление острого состояния, характеризующегося торможением ВИЧ-инфекции. Применительно к отдельному активному ингредиенту, вводимому отдельно, термин относится к этому одному ингредиенту. При применении к комбинации термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые в результате обеспечивают терапевтический эффект, независимо от того, вводят их в комбинации, последовательно или одновременно. Термин "лечить, лечение", используемый здесь и в формуле изобретения,означает предупреждение, облегчение или исцеление заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть в форме перорально вводимых суспензий или таблеток, а также назальных спреев, стерильных инъецируемых препаратов, например, стерильных инъецируемых водной или масляной суспензий или суппозиториев. Фармацевтически приемлемые носители, наполнители или разбавители могут быть использованы в фармацевтических композициях, и являются такими, которые используются в области фармацевтических препаратов. При пероральном введении в виде суспензии, эти композиции получают с помощью технических приемов, как правило, известных в области технологии приготовления лекарственных средств, и они могут содержать микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу для увеличения вязкости, и подсластители/ароматизаторы, известные в данной области. Как таблетки немедленного высвобождения, эти композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие наполнители, связующие вещества, удешевляющие добавки, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества, известные в данной области. Инъецируемые растворы или суспензии могут быть прготовлены в соответствии с известными в данной области способами, с использованием подходящих нетоксичных, парентерально приемлемых разбавителей или растворителей, таких как маннитол, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или подходящих диспергирующих или смачивающих и суспендирующих агентов, таких как стерильные, легкие, нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту. Соединения, представленные здесь, могут быть введены человеку перорально в диапазоне доз от около 1 до 100 мг/кг массы тела небольшими дозами, как правило, в течение длительного периода времени, например дней, недель, месяцев или даже лет. Один предпочтительный диапазон доз составляет от около 1 до 10 мг/кг массы тела перорально небольшими дозами. Другой предпочтительный диапазон доз составляет около от около 1 до 20 мг/кг массы тела небольшими дозами. Следует понимать, однако, что конкретный уровень доз и частота введения дозы для каждого конкретного пациента может изменяться и будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, режим и время введения, скорость выведения, лекарственной комбинации,тяжесть конкретного состояния и пациента, проходящего курс лечения. Кроме того, в настоящем изобретении описываются комбинации соединений формул I, II и/или III,предлагаемых здесь, вместе с одним или более другими агентами, полезными при лечении СПИДа. Например, соединения по настоящему изобретению можно эффективно вводить или в периоды предъинфекционные, и/или постконтактные, в сочетании с эффективным количеством противовирусных препаратов против СПИДа, иммуномодуляторов, противомикробных средств или вакцин, таких как показано в следующей неограничивающей таблице. Кроме того, соединения по изобретению, предложенные здесь, могут применяться в комбинации с ингибиторами входа ВИЧ. Примеры таких ингибиторов входа ВИЧ обсуждаются в DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), p. 1355-1362; CELL, Vol. 9, p. 243-246, Oct. 29, 1999; и DRUGS DISCOVERY TODAY,Vol. 5,5, May 2000, p. 183-194 и Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Current Opinion in Drugs DiscoveryDevelopment (2003), 6(4), 451-461. В частности, соединения могут быть использованы в комбинации с дополнительными ингибиторами, ингибиторами слияния и антагонистами хемокиновых рецепторов, нацеленными либо на CCR5, либо на CXCR4 корецептор. Дополнительные ингибиторы ВИЧ также предлагаются в US 7354924 и US 2005/0209246. Следует иметь в виду, что объем комбинаций соединений по данному изобретению с противовирусными препаратами, иммуномодуляторами, противоинфекционными средствами, ингибиторами входа ВИЧ или вакцинами против СПИДа не ограничивается списком в таблице выше, но включает, в принципе, любые комбинации с любой фармацевтической композицией, пригодной для лечения СПИДа. Предпочтительные комбинации представляют собой одновременное или альтернативное лечение с соединением по настоящему изобретению и ингибитором протеазы ВИЧ и/или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. Необязательный четвертый компонент в комбинации представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, такой как AZT, 3TC, ddC или ddI. Предпочтительным ингибитором протеазы ВИЧ является Reyataz (активный ингредиент Атазанавир). Обычно доза от 300 до 600 мг вводится один раз в сутки. Она может вводиться совместно с низкой дозой ритонавира (от 50 до 500 мг). Другой предпочтительный ингибитор протеазы ВИЧ представляет собой Калетра. Еще одним пригодным ингибитором протеазы ВИЧ является индинавир, который представляет собой сульфатную соль N-(2(R)-гидрокси-1-(S)-инданил)-2(R)-фенилметил-4-(S)-гидрокси-5-(1-(4-(3 пиридилметил)-2(S)-N-(1-бутилкарбоксамидо)пиперазинилпентанамид этанолят, и синтезируется согласно патенту США US 5413999. Индинавир обычно вводится в дозе 800 мг три раза в сутки. Другие предпочтительные ингибиторы протеазы представляют собой нелфинавир и ритонавир. Еще один предпочтительный ингибитор протеазы ВИЧ представляет собой саквинавир, который вводится в дозе 600 или 1200 мг три раза в сутки. Предпочтительные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ включают эфавиренз. Эти комбинации могут иметь неожиданное влияние на ограничение распро- 25022393 странения и степень инфицирования ВИЧ. Предпочтительные комбинации включают следующие: (1) индинавир с эфавирензом, и, необязательно, с AZT и/или 3TC и/или ddI и/или DDC; (2) индинавир, и любой из AZT и/или ddI, и/или ddC, и/или 3TC, в частности, индинавир и AZT и 3TC; (3) ставудин и 3TC и/или зидовудин; (4) тенофовира дизопроксилфумарат соль и эмтрицитабин. В таких комбинациях соединения по настоящему изобретению и другие активные агенты могут вводиться по отдельности или в сочетании. При этом введение одного элемента может осуществляться до, одновременно или после введения другого агента (агентов). Общая химия (методы синтеза) Настоящее изобретение включает соединения формул I, II и III, их фармацевтические композиции,и их применение для пациентов, страдающих или восприимчивых к ВИЧ инфекции. Соединения формула I, II и III включают их фармацевтически приемлемые соли. Общие процедуры для построения соединений формул I, II и III и промежуточных соединений, используемых для их синтеза, описаны в следующих схемах (после "Сокращений"). Одно или более следующих сокращений, большинство из которых являются обычными сокращениями, хорошо известными специалистам в данной области, могут быть использованы в описании изобретения и примеров: ч = час(ы); мин = минута(ы); кт = комнатная температура; моль = моль; ммоль = миллимоль; г = грамм; мг = миллиграмм; мл = миллилитр;Hex = гексан(ы). Общие схемы получения соединений формул I, II и III. Соединения формул I и II могут быть получены из коммерчески доступной (Aldrich, др.) бетулиновой кислоты и/или бетулина, посредством химических реакций, описанных в следующих схемах. Предлагаются следующие общие схемы реакций. Карбоновая кислота в позиции C-28 может быть защищена подходящей защитной группой. Стандартное окисление (т.е. PCC, Dess-Martin, Swern) приводит к получению C-3 кетона, который затем преобразуется в трифлат с использованием методов, доступных специалистам в данной области. Катализируемое палладием перекрестное сочетание с бороновой кислотой или станнанами (стандартное сочетание по Сузуки или Стилле) с последующим снятием защиты карбоновой кислоты дает C-3 модифицированные производные бетулиновой кислоты. Соединения формулы II, производные от бетулиновой кислоты, могут быть получены из соединения формулы I с C-28 кислотой путем гидрирования, поэтапного или за один этап, двойных связей в молекуле, как показано на схеме 2. Схема 2 Получение соединений формулы I, где Z =-CH2OH, можно осуществить подобным образом, начиная с бетулина вместо бетулиновой кислоты, следующим образом: гидроксильная группа в позиции C-28 бетулина может быть защищена подходящей гидроксил-защитной группой. Стандартное окисление (т.е.PCC, Dess-Martin) производит C-3 кетон, который затем преобразуется в трифлат с использованием методов, доступных специалистам в данной области. Катализируемое палладием перекрестное сочетание с бороновой кислотой или станнанами (стандартное сочетание по Сузуки или Стилле) с последующим снятием защиты карбоновой кислоты дает C-3 модифицированные производные бетулина. Соединения формула II, полученные из бетулина, могут быть получены из соединений формулы I с C-28 гидроксильной группой путем гидрирования поэтапно или в одном этапе двойных связей в молекуле, как показано на схеме 4. Схема 4 Некоторые соединения формулы I, содержащие карбоновую кислоту в заместителе в C-3 позиции в ядре, могут также давать производные путем преобразования карбоновой кислоты в хлорангидрид с последующим добавлением амина. Снятие защиты C-28 кислоты или карбоновой кислоты, приводит к получению окончательных соединений. Те же самые методы синтеза могут быть применены для получения соединений формулы III с использованием урсоловой кислоты, олеаноловой кислоты или мороновой кислоты (окисление не является необходимым в данном случае, поскольку C-3 кетон уже присутствует) в качестве исходного материала вместо бетулиновой кислоты или бетулина, как показано, например, в следующей схеме. Схема 6 Примеры Следующие примеры иллюстрируют типовые синтезы соединений формул I, II и III, как описано в общем выше. Эти примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения раскрытия любым способом. Реагенты и исходные материалы легко доступны любому специалисту в данной области. Химия Типовые способы и определение параметров выбранных примеров: Если не указано иное, растворители и реагенты использовались непосредственно такими, какие были получены из коммерческих источников, и реакции проводились в атмосфере азота. Флэшхроматография проводилась на силикагеле марки 60 (размер частиц 0,040-0,063; EM Science). Спектры 1H ЯМР записывали с помощью спектрометра Bruker DRX-500f при частоте 500 МГц (или Bruker AV 400 МГц, Bruker DPX-300B или Varian Gemini 300 при частоте 300 МГц, как указано). Химические сдвиги были приведены в ppm (миллионных долях) на шкалеотносительно TMS = 0. Следующие внутренние ссылки использовались для остаточных протонов в следующих растворителях: CDCl3 (H 7.26), CD3OD(отношение 75%:25%), и DMSO-D6 (H 2.50). Для описания множества образцов использовались стандартные сокращения: s (синглет), br. s (широкий синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет), b (широкий), арр (кажущийся). Константа связывания (J) измеряется в герцах. Все данные ЖХ были получены на жидкостном хроматографе Shimadzu LC-10AS с использованием детектора SPD-10AVUV-Vis и данных масс-спектрометрии (MS), полученных с использованием Micromass Platform для ЖХ в режиме электрораспыления. Методы ЖХ/МС. Метод 1. Начальное %B = 0, конечное %B = 100 в течение градиента 2 мин Скорость потока = 4 мл/мин Растворитель A = 95% вода/5% ацетонитрил/10 мМ ацетат аммония Растворитель B = 5% вода/95% ацетонитрил/10 мМ ацетат аммония Колонка = PHENOMENEX- LUNA 3.050 мм S10 Метод 2. Начальное %B = 30, конечное %B = 95 в течение градиента 5 мин Скорость потока = 2 мл/мин Растворитель A = 100% вода/10 мМ ацетат аммония Растворитель B = 100% ацетонитрил/10 мМ ацетат аммония Колонка = Supelco Acentis 4.650 мм 2.7 um C18 Метод 3. Начальное %B = 30, конечное %B = 95 в течение градиента 6 мин Скорость потока =1.5 мл/мин Растворитель A = 100% вода/10 мМ ацетат аммония Растворитель B = 100% ацетонитрил/10 мМ ацетат аммония Колонка = Supelco Acentis 4.650 мм 2.7 um C18 Метод 4. Начальное %B = 30, конечное %B = 95 в течение градиента 6 мин Скорость потока = 2 мл/мин Растворитель A = 100% вода/10 мМ ацетат аммония Растворитель B = 100% ацетонитрил/10 мМ ацетат аммония Колонка = Supelco Acentis 4.650 мм 2.7 um C18 Метод 5. Начальное %B = 0, конечное %B = 100 в течение градиента 4 мин Скорость потока = 4 мл/мин Растворитель A = 95% вода/5% ацетонитрил/10 мМ ацетат аммония Растворитель B = 5% вода/95% ацетонитрил/10 мМ ацетат аммония Колонка = LUNA 3.050 мм S10 Метод 6. Начальное %B = 10, конечное %B = 95 в течение градиента 7 мин Скорость потока = 2 мл/мин Растворитель A = 100% вода/10 мМ ацетат аммония Растворитель B = 100% ацетонитрил Колонка = Ascentis C-18, 4.650 мм 2.7 um Метод 7. Начальное %B = 0, конечное %B = 100 в течение градиента 2 мин Скорость потока = 4 мл/мин