Производные индолина как ингибиторы perk

ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛИНА КАК ИНГИБИТОРЫ PERK Изобретение относится к замещенным производным индолина. Соединения по изобретению являются ингибиторами PERK и могут быть использованы в лечении рака, глазных заболеваний и заболеваний, связанных с путями ответов на активированные нескрученные белки, таких как болезнь Альцгеймера, инсульт, диабет типа 1, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз и аритмии, и более конкретно рак молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы и легкого. Соответственно, изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение по изобретению. Изобретение также относится к способам ингибирования активности PERK и лечения нарушений, связанных с этой активностью. Область изобретения Настоящее изобретение относится к замещенным производным индолина, которые являются ингибиторами активности протеинкиназы R (PKR)-подобной киназы ER, PERK. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим такие соединения, и к способам применения таких соединений в лечении рака, глазных заболеваний и заболеваний, связанных с путями ответов на активированные нескрученные белки, таких как болезнь Альцгеймера, инсульт, диабет типа 1,болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз и аритмии. Уровень техники Ответ на нескрученные белки (UPR) представляет собой путь трансдукции сигналов, который позволяет клеткам переживать воздействия окружающей среды, которые нарушают скручивание белков и их созревание в эндоплазматическом ретикулуме (ER) (Ма and Hendershot, 2004), (Feldman et al., 2005),(Koumenis and Wouters, 2006). Стимулы внешнего воздействия, которые активируют UPR, включают гипоксию, разрушение гликозилирования белка (депривация глюкозы), истощение кальция в просвете ER или изменения в статусе окислительно-восстановительного потенциала ER (Ma and Hendershot, 2004),(Feldman et al., 2005). Эти пертурбации приводят к аккумуляции нескрученных или неправильно скрученных белков в ER, что ощущается резидентскими мембранными белками ER. Эти белки активируют скоординированный клеточный ответ, чтобы смягчить стрессовое воздействие и усилить выживаемость клеток. Ответы включают увеличение уровня шаперонных белков, чтобы усилить повторное скручивание белков, разложение неправильных скрученных белков и прекращение трансляции, чтобы уменьшить количество белков, поступающих в ER. Эти пути также регулируют выживаемость клеток, модулируя апоптоз (Ma and Hendershot, 2004), (Feldman et al., 2005), (Hamanaka et al., 2009) и аутофагию (Rouschopet al.) и могут запускать гибель клеток в условиях длительного стресса ER. Три мембранных белка ER были идентифицированы как первичные эффекторы UPR: протеинкиназа R (PKR)-подобная киназа ER [PERK, также известная как киназа 3 эукариотического фактора инициации 2 А (EIF2AK3) или панкреатическая eIF2 киназа (PEK)], требующий инозитол ген 1/ (IRE1) и фактор активации транскрипции 6 (ATF6) (Ма and Hendershot, 2004). В нормальных условиях эти белки поддерживаются в неактивном состоянии, связываясь с шапероном ER, GRP78 (BiP). Аккумуляция нескрученных белков в ER ведет к высвобождению GRP78 из этих сенсоров, что приводит к их активации(Ma et al., 2002). PERK представляет собой мембранный белок типа 1 мембраны ER, содержащий чувствительную к стрессу область, открывающуюся в люмен ER, трансмембранный сегмент и цитозольную киназную область (Shi et al., 1998), (Sood et al., 2000). Высвобождение GRP78 из чувствительной к стрессу области PERK приводит к олигомеризации и автофосфорилированию на множестве остатков серина,треонина и тирозина (Ma et al., 2001), (Su et al., 2008). Главным субстратом для PERK является эукариотический фактор инициации 2 (eIF2) на серине-51 (Marciniak et al., 2006). Этот участок также фосфорилируется другими членами семейства PERK [(general control non-derepressed 2 (GCN2), PKR и гемрегулируемая киназа (HRI)] в ответ на различные стимулы, и фармакологическими индукторами стрессаER, такими как тапсигаргин и туникамицин. Фосфорилирование eIF2 преобразует его в ингибиторeIF2B, который препятствует сборке комплекса инициации трансляции рибосомы 40S и следовательно уменьшает скорость инициации трансляции. Среди других эффектов это приводит к потере циклина D1 в клетках, приводя к остановке в фазе G1 цикла деления клеток (Brewer and Diehl, 2000), (Hamanaka et al.,2005). Парадоксальным образом, трансляция некоторых кодирующих мессенджеры даунстримэффекторов eIF2, ATF4 и CHOP (C/EBP гомологичный белок; GADD153), которые модулируют пути выживаемости клеток, на самом деле усиливается при стрессе ER. Второй субстрат PERK, Nrf2, регулирует клеточный редокс-потенциал, способствует адаптации клеток к стрессу ER и промотирует выживание (Cullinan и Diehl, 2004). Нормальная функция PERK заключается в том, чтобы защитить секреторные клетки от стресса ER. Фенотипы мышей с нокаутом по PERK включают диабет, вызываемый потерей клеток островков поджелудочной железы, скелетные аномалии и задержку роста (Harding et al., 2001),(Zhang et al., 2006), (Iida et al., 2007). Эти признаки подобны наблюдаемым у пациентов с синдромомWolcott-Rallison, которые несут мутации зародышевой линии в гене PERK (Delepine et al., 2000). IRE1 представляет собой трансмембранный белок с киназной и эндонуклеазной (РНКазной) функциями(Feldman et al., 2005) (Koumenis и Wouters, 2006). При стрессе ER, он подвергается олигомеризации и автофосфорилированию, что активирует эндонуклеазу, которая вырезает интрон из не подвергшейся сплайсингу мРНК Х-box-связывающего белка 1 (ХВР 1). Это приводит к синтезу усеченных XBP1s, которые активируют транскрипцию генов UPR. Третий эффектор UPR, ATF6, транспортируется в комплекс Гольджи при стрессе ER, где он расщепляется протеазами, высвобождая цитозольный домен транскрипции. Этот домен перемещается в ядро и активирует транскрипцию генов UPR (Feldman et al., 2005),(Koumenis и Wouters, 2006). Опухолевые клетки претерпевают эпизоды гипоксии и депривации питательных веществ в течение их роста вследствие неадекватного кровеснабжения и аберрантного функционирования кровеносных сосудов (Brown and Wilson, 2004), (Blais and Bell, 2006). Таким образом, они, вероятно, зависят от актив-1 022325 ной трансдукции сигналов UPR, которая способствует их росту. В соответствии с этим фибробласты мышей, полученные от мышей PERK-/-, ХВР 1-/- и ATF4-/-, и фибробласты, экспрессирующие мутантeIF2, показывают сниженный клоногенный рост и усиленный апоптоз в гипоксических условиях in vitro и растут с существенно сниженной скоростью при имплантации в виде опухолей у голых мышей (Koumenis et al., 2002), (Romero-Ramirez et al., 2004), (Bi et al., 2005). Человеческие линии опухолевых клеток,несущие доминантный негативный PERK, в которых также отсутствует киназная активность, показали усиленный апоптоз in vitro при гипоксии и ослабленный рост опухоли in vivo (Bi et al., 2005). В этих исследованиях активация UPR наблюдалась в областях в пределах опухоли, которые совпадали с гипоксическими областями. Эти области показали более высокие скорости апоптоза по сравнению с опухолями с интактной трансдукцией сигналов UPR. Дополнительным свидетельством роли PERK в промотировании роста опухолей является наблюдение, что число, размер и обеспеченность кровеносными сосудами инсулином, возникающих у трансгенных мышей, экспрессирующих SV40-T антиген в инсулинсекретирующих -клетках, были существенно снижены у PERK-/- мышей по сравнению с контролем дикого типа(Gupta et al., 2009). Активация UPR также наблюдалась в клинических испытаниях. Человеческие опухоли, включая полученные из цервикальных раков, глиобластом (Bi et al., 2005), рака легкого (Jorgensen etal., 2008) и рака молочной железы (Ameri et al., 2004), (Davies et al., 2008), показывают повышенные уровни белков, участвующих в UPR, по сравнению с нормальными тканями. Поэтому ожидается, что ингибирование ответа на нескрученные белки соединениями, которые блокируют активность PERK и других компонентов UPR, будет иметь полезность в качестве противоракового средства и в лечении заболеваний, связанных с активированными путями ответа на активированные нескрученные белки, таких как болезнь Альцгеймера, инсульт и диабет типа 1. Потеря гомеостаза эндоплазматического ретикулума и аккумуляция неправильно скрученных белков может способствовать множеству болезненных состояний, включая сердечно-сосудистые и дегенеративные заболевания (Paschen, 2004) такие как болезнь Альцгеймера (Salminen et al., 2009 и O'Connor et al. 2008), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (Kanekura et al.,2009 и Nassif et al. 2010), инфаркт миокарда, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз (McAlpineet al., 2010) и аритмии. Ожидается, что ингибитор PERK будет иметь полезность в лечении таких сердечно-сосудистых и дегенеративных заболеваний, в которых основная патология и симптомы связаны с дисрегуляцией ответа на нескрученные белки. Цель настоящего изобретения состоит в получении новых соединений, которые являются ингибиторами PERK. Целью настоящего изобретения также является получение фармацевтических композиций, которые включают фармацевтический носитель и соединения, которые могут быть использованы в способах по изобретению. Целью настоящего изобретения также является разработка способа лечения рака и заболеваний,связанных с путями ответа на активированные нескрученные белки, таких как болезнь Альцгеймера, инсульт, диабет типа 1, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз и аритмии, который включает введение таких ингибиторов активности PERK. Сущность изобретения В одном аспекте изобретение относится к замещенным производным индолина, в частности к соединениям, выбранным из следующих: Настоящее изобретение также относится к открытию, что соединения по изобретению активны как ингибиторы PERK. Это изобретение также относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту эффективного количества PERK-ингибирующего соединения по изобретению. Это изобретение также относится к способу лечения Болезни Альцгеймера, который включает введение пациенту эффективного количества PERK-ингибирующего соединения по изобретению. Это изобретение также относится к способу лечения инсульта, который включает введение пациенту эффективного количества PERK-ингибирующего соединения по изобретению. Это изобретение также относится к способу лечения диабета типа 1, который включает введение пациенту эффективного количества PERK-ингибирующего соединения по изобретению. Это изобретение также относится к способу лечения болезненного состояния, выбранного из следующих состояний: болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз и аритмии, который включает введение пациенту эффективного количества PERK-ингибирующего соединения по изобретению. В настоящее изобретение включены фармацевтические композиции, которые включают фармацевтический носитель и соединения, пригодные для использования в способах по изобретению. Подробное описание изобретения Это изобретение относится к новым соединениям, выбранным из следующих:- 22022325 и их фармацевтически приемлемых солей. Специалисту понятно, что можно получить соли, включая фармацевтически приемлемые соли, соединений согласно изобретению. Действительно, в некоторых вариантах осуществления изобретения соли, включая фармацевтически приемлемые соли соединений согласно изобретению, могут быть предпочтительными по сравнению с соответствующим свободным основанием. Соответственно, изобретение далее относится к солям, включая фармацевтически приемлемые соли, соединений согласно изобретению. Соли соединений по изобретению легко могут быть получены специалистом. Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению легко могут быть получены специалистом в данной области техники. Соединения согласно изобретению могут содержать один или более центров асимметрии (также называемых хиральными центрами) и могут поэтому существовать как индивидуальные энантиомеры, диастереомеры или другие стереоизомерные формы или как их смеси. Хиральные центры, такие как хиральные атомы углерода, могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Если стереохимия хирального центра, присутствующего в соединении формулы I или в любой химической структуре, проиллюстрированной здесь, не определена, эта структура охватывает все индивидуальные стереоизомеры и все их смеси. Таким образом, соединения согласно изобретению, содержащие один или более хиральных центров, могут использоваться как рацемические смеси, энантиомерно обогащенные смеси или как энантиомерно чистые индивидуальные стереоизомеры. Соединения согласно изобретению могут также содержать двойные связи или другие центры геометрической асимметрии. Если стереохимия геометрического центра асимметрии, присутствующего в любой химической структуре, проиллюстрированной здесь, не определена, эта структура охватывает транс (Е) геометрический изомер, цис (Z) геометрический изомер и все их смеси. Аналогично, все таутомерные формы также включены в рамки изобретения вне зависимости от того, существуют ли такие таутомеры в равновесии или преимущественно в одной форме. Соединения по изобретению или их соли, включая фармацевтически приемлемые соли, могут существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии соединения по изобретению могут существовать в кристаллической или некристаллической форме или в форме их смеси. Для соединений по изобретению, которые находятся в кристаллической форме, специалисту понятно, что можно сформировать фармацевтически приемлемые сольваты, в которых молекулы растворителя включены в кристаллическую решетку в ходе кристаллизации. Сольваты, в которых растворителем является вода, которая включена в кристаллическую решетку, обычно упоминаются "как гидраты". Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие варьирующие количества воды. Изобретение включает все такие сольваты. Специалисту также понятно, что некоторые соединения по изобретению или их соли, включая фармацевтически приемлемые соли, которые существуют в кристаллической форме, включая различные сольваты, могут демонстрировать полиморфизм (то есть способность находиться в различных кристаллических структурах). Эти различные кристаллические формы обычно известны как "полиморфы". Полиморфы имеют один и тот же химический состав, но отличаются по конфигурации, геометрическому расположению и другим описательным свойствам кристаллического твердого состояния. Полиморфы поэтому могут иметь различные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, способность подвергаться деформации, стабильность и свойства растворимости. Полиморфы обычно демонстрируют различную температуру плавления, спектры IR и структуры преломления порошка в рентгеновских лучах, которые могут использоваться для идентификации. Специалисту понятно, что различные полиморфы можно получить, например, изменяя или регулируя реакционные условия или реактивы, используемые в получении соединения. Например, изменения в температуре, давлении или растворителе могут привести к полиморфам. Кроме того, один полиморф может спонтанно превращаться в другой полиморф в определенных условиях. Изобретение включает все такие полиморфы. Определения"Фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям, материалам, композициям и лекарственным формам, которые в рамках нормального медицинского суждения являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения или другой проблемы или осложнения, соразмерными с приемлемым отношением выгоды/риска. В рамках изобретения символы и соглашения, используемые в этих способах, схемах и примерах,совместимы с используемыми в современной научной литературе, например Journal of the AmericanChemical Society или Journal of Biological Chemistry. Стандартные однобуквенные или трехбуквенные аббревиатуры обычно используются для определения аминокислотных остатков, которые считаются находящимися в L-конфигурации, если не указно иное. Если не указано иное, все исходные материалы были получены от коммерческих поставщиков и использовались без дальнейшей очистки. В частности,следующие аббревиатуры могут использоваться в примерах и по всему описанию: Все ссылки на простой эфир относятся к простому диэтиловому эфиру, и солевой раствор относится к насыщенному водному раствору NaCl. Получение соединений Соединения согласно изобретению получают, используя обычные способы органического синтеза. Подходящий путь синтеза показан ниже в следующих общих реакционных схемах. Специалисту понятно, что, если заместитель, описанный здесь, не совместим со способами синтеза,описанными здесь, этот заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая является стабильной в реакционных условиях. Защитная группа может быть удалена в подходящий момент в последовательности реакций, обеспечивая желаемое промежуточное или целевое соединение. Подходящие защитные группы и способы защиты и снятия защиты различных заместителей с использованием таких подходящих защитных групп известны специалисту; примеры могут быть найдены в Т. Greene andP. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John WileySons, NY (1999). В некоторых случаях заместитель может быть специфично выбран таким образом, чтобы он был реакционноспособным в используемых реакционных условиях. При этих обстоятельствах реакционные условия конвертируют выбранный заместитель в другой заместитель, который либо является пригодным в качестве промежуточного соединения, либо представляет собой желаемый заместитель в целевом соединении. Как показано на схеме 1, коммерчески доступный 5-броминдолин 1 ацилируют карбоновой кислотой, используя сочетающий реагент (например, EDC, DCC или HATU), формируя амидную связь в 2. Превращение 2 в боронатный сложный эфир и последующее сочетание по Suzuki-Miyaura дает продукт 3. Боронатный сложный эфир (представленный 4) может быть очищен и выделен, если желательно, и подвергнут сочетанию по Suzuki-Miyaura в отдельной процедуре синтеза. Бициклогетероарил галогениды А и В представляют собой известные соединения или могут быть легко получены известными способами. Альтернативно, соединения по изобретению могут быть получены как показано на схеме 2. Азот 5 броминдолина 1 может быть защищен трет-бутилкарбаматной (Boc) группой. Превращение в гетероарилзамещенный индолин 6 осуществляют, как в схеме 1, с выделением или без выделения промежуточного боронатного сложного эфира. Удаление защитной группы Boc с помощью HCl дает индолин 7, который может быть превращен в 3 с использованием сочетающего реагента (например, EDC, DCC или Примеры изобретения, содержащие 2-аминопиридиновое кольцо как часть бициклической гетероарильной группы, могут быть дополнительно замещены, как показано на схеме 3. Кольцо аминопиридина в соединении, таком как 8, может быть йодинировано с получением 9, которое можно далее подвергать обычным способам, таким как опосредуемая переходным металлом реакция сочетания, с получением 10,которое может иметь различные заместители R, такие как арильная или алкильная группы. Примеры изобретения с индазольными и 1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-аминными группами в качестве R1, представленные 15, могут быть получены согласно схеме 4. Боронатный сложный эфир 4 может быть подвергнут реакции сочетания с использованием условий Suzuki-Miyaura с 11 или 13 с получением соединений 12 и 14 соответственно. Фторнитрил 12 или хлорнитрил 14 пиридина может быть введен в реакцию с гидразином или алкилгидразином для циклизации и формирования бициклогетероарил индазольной или 1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-аминной групп в 15. Соединения по изобретению, содержащие фуро[2,3-d]пиримидин-4-амин бициклогетероарильную группу R1, могут синтезироваться, как показано на схеме 5. Исходя из 1,5-диацетилиндолина 16 бромирование, сопровождаемое смещением ацетатом натрия и затем гидролизом с использованием основания,дает гидроксикетон 17, который затем вводят в реакцию с малононитрилом в присутствии диэтиламина,получая фуран 18. Реакция 18 с бис(этилокси)метилацетатом с получением 19 с последующей обработкой 19 аммиаком в метаноле дает промежуточное соединение 20. Ацетамид может быть гидролизован основанием с получением индолина 21, который затем вводят в реакцию в подходящих условиях с производным арил- или гетероарилуксусной кислоты, получая соединения по изобретению с общей структурой 22. Способы применения Соединения согласно изобретению и их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами PERK. Эти соединения потенциально пригодны в лечении состояний, в которых основная патология- 28022325 может быть связана с (но не ограничиваясь этим) активацией пути UPR, например рака и более конкретно рака молочной железы, толстой кишки и легкого, поджелудочной железы и кожи. Соответственно,другой аспект изобретения направлен к способам лечения таких состояний. Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения серьезности рака молочной железы, включая воспалительный рак молочной железы, протоковый рак и дольковый рак. Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения серьезности рака толстой кишки. Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения серьезности рака поджелудочной железы, включая инсулиномы, аденокарциному, протоковую аденокарциному,аденосквамозный рак, ацинарноклеточный рак и глюкагоному. Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения серьезности рака кожи, включая меланому и метастатическую меланому. Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения серьезности рака легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак, аденокарциному и крупноклеточный рак. Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения серьезности рака, выбранного из группы, состоящей из рака головного мозга (глиомы), глиобластомы, астроцитомы, мультиформной глиобластомы, синдромы Bannayan-Zonana, болезни Cowden, болезни LhermitteDuclos, опухоли Вилма, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака головы и шеи, почки, печени, меланомы, яичника, поджелудочной железы, аденокарциномы, протоковой аденокарциномы, аденосквамозного рака, ацинарноклеточного рака, глюкагономы, инсулиномы, предстательной железы, саркомы, остеосаркомы, гигантоклеточной опухоли кости, щитовидной железы,лимфобластного Т-клеточного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого лимфобластного Т-клеточного лейкоза, плазмоцитомы, иммунобластного крупноклеточного лейкоза, лейкоза клеток мантии, множественной миеломы,мегакариобластического лейкоза, множественной миеломы, острого мегакариоцитарного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритролейкемии, злокачественной лимфомы, лимфома Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфобластной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы,нейробластомы, рака мочевого пузыря, уротелиального рака, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака почки, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнной железы, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, назофарингеального рака, щечного рака, рака полости рта, GIST (желудочно-кишечная стромальная опухоль) и рака яичек. Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения серьезности предраковых синдромов у млекопитающего, включая человека, в котором предраковый синдром выбран из цервикальной интраэпителиальной неоплазии, моноклональной гаммапатии неизвестного значения (MGUS), миелодиспластического синдрома, апластической анемии, поражений шейки матки, невусов кожи (предмеланома), интраэпителиальной (внутрипротоковой) неоплазии предстательной железы(PIN), протокового рака in situ (DCIS), полипов толстой кишки и тяжелого гепатита или цирроза. Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения серьезности дополнительных заболеваний, связанных с активацией UPR, включая диабет типа 1, болезнь Альцгеймера, инсульт, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз и аритмии. Соединения согласно этому изобретению ингибируют ангиогенез, который участвует в лечении глазных заболеваний. Nature Reviews Drug Discovery 4, 711-712 (сентябрь 2005). Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения серьезности глазных заболеваний/ангиогенеза. В вариантах осуществления способов согласно изобретению глазное нарушение или заболевание, включая пропотевание жидкости через сосуды, может представлять собой отек или образование новых сосудов для любого обтурирующего или воспалительного сосудистого заболевания сетчатки, такого как рубеоз радужной оболочки, неоваскулярная глаукома, птеригиум, васкуляризованные фильтрационные подушки при глаукоме, конъюнктивальная папиллома; хориоидальная неоваскуляризация, такая как неоваскулярная возрастная дегенерация желтого пятна (AMD), близорукость, предшествующий увеит, травма или идиопатия; отек желтого пятна, такой как постхирургический отек желтого пятна, вторичный отек желтого пятна после увеита, включая сетчаточное и/или хориоидальное воспаление, вторичный отек желтого пятна после диабета и вторичный отек желтого пятна после ретиноваскулярного обтурирующего заболевания (то есть разветвление и окклюзия центральной сетчаточной вены); неоваскуляризация сетчатки вследствие диабета, такая как окклюзия сетчаточной вены, увеит, глазной ишемический синдром от заболевания сонной артерии, окклюзия глазной или сетчаточной артерии, серповидноклеточная ретинопатия, другие ишемические или обтурирующие неоваскулярные ретинопатии,ретинопатия недоношенных или болезнь Илза; и генетические нарушения, такие как синдром VonHippelLindau.