Производные 4,5-диарил-3(2h)-фуранона как ингибиторы циклооксигеназы-2

1 Область техники Настоящее изобретение относится, в целом,к производным 4,5-диарил-3(2 Н)фуранона, способам их получения и их применению в качестве избирательных ингибиторов циклооксигеназы-2 для лечения воспаления и связанных с воспалением нарушений. Предшествующий уровень техники Известно, что простагландины (PG, ПГ) играют важную роль в воспалении. Так как простагландины образуются из арахидоновой кислоты с помощью циклооксигеназ, ингибирование синтеза простагландинов с помощью циклооксигеназ, особенно - синтеза ПГЕ 2, ПГG2 и ПГН 2, приводит к лечению воспаления. Существует, как минимум, два вида циклооксигеназ, циклооксигеназа-1 (аббревиатура СОХ-1 (ЦОК-1 и циклооксигеназа-2 (аббревиатура СОХ-2 (ЦОК-2. ЦОК-1 конститутивно присутствует в желудочно-кишечном тракте и почках, и подразумевается, что она ответственна за поддержание физиологического гомеостаза, например - целостности желудочнокишечного тракта и функции почек. Подавление активности ЦОК-1 может привести к опасным для жизни токсическим явлениям в желудочнокишечном тракте, например - к образованию язв и кровотечению. Между тем, ЦОК-2 вызывается воспалительными стимулами, и известно, что она ответственна за прогрессирование воспаления. Поэтому избирательное ингибирование ЦОК-2 (в большей степени, чем ЦОК-1) можно использовать для лечения воспаления и связанных с воспалением нарушений без возникновения токсических явлений в желудочнокишечном тракте. Обычные нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП), такие как индометацин, напроксен, кетопрофен, ибупрофен,пироксикам, диклофенак и т.п., ингибируют как ЦОК-1, так и ЦОК-2, поэтому они наряду с противовоспалительной активностью могут проявлять токсичность для желудочно-кишечного тракта. Они вызывают тяжелые и опасные для жизни токсические явления в желудочнокишечном тракте в виде кровотечений и образования язв, возникающих из-за того, что НСПВП ингибируют ЦОК-1, что ограничивает их клиническое применение. Поэтому избирательный ингибитор ЦОК-2 может быть использован в качестве противовоспалительного терапевтического агента, не вызывающего токсических явлений в желудочно-кишечном тракте, которые часто возникают при хроническом применении обычных НСПВП. Подразумевается, что ингибиторы ЦОК-2 обладают широким терапевтическим спектром,кроме противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего действия. Например,ингибирование ЦОК-2 может препятствовать развитию определенных типов рака, в частности рака толстого кишечника [J. Clin. Invest. 99, 004432 2 2254 (1997)]. Еще одно применение ингибитор ЦОК-2 может найти при лечении хронических дегенеративных неврологических нарушений,таких как болезнь Альцгеймера [Neurology 48,626 (1997)]. Ингибирование ЦОК-2 может быть полезным для уменьшения объема инфаркта,сопровождающего инсульт [J. Neuroscience 17,2746 (1997)]. Недавно в клиническую практику для лечения артрита были внедрены два противовоспалительных вещества, целекоксиб и рофекоксиб, избирательно действующие на ЦОК-2. Целекоксиб и рофекоксиб демонстрируют противовоспалительную активность, сходную с традиционными НСПВП, не оказывающими избирательного эффекта на ЦОК-2. Между тем, эти вещества оказывают заметно меньшие токсические воздействия на желудочно-кишечный тракт, чем традиционные НСПВП, не оказывающие избирательного эффекта на ЦОК-2,большего, чем на ЦОК-1. Таким образом, избирательного ингибирования ЦОК-2 может быть достаточно для обеспечения противоартритной активности, а ингибирование ЦОК-1 в значительной степени ответственно за токсические воздействия на желудочно-кишечный тракт,связанные с традиционными НСПВП, не оказывающими избирательного воздействия на ЦОК 2. Известно, что цис-1,2-диарилалкены или их структурные эквиваленты являются фармакофорами для получения избирательного ингибирования ЦОК-2 в большей степени, чем ЦОК 1 [Ann. Rep. Med. Chem. 32, 211 (1997)]. В случае целекоксиба и рофекоксиба, каркасу соответствуют пиразол и 2(5 Н)-фуранон, соответственно. Посредством выбора подходящего каркаса для цис-алкенового фармакофора можно модулировать характеристики таких ингибиторов,проявляющиеся как in vitro, так и in vivo, например, режим дозирования, дневную дозу,клинические показания, являющиеся результатом характеристик распределения препаратов в тканях, безопасные профили и т.д. В настоящем изобретении в качестве каркаса для ингибиторов ЦОК-2 использован 3(2H)-фуранон. Производные 3(2H)-фуранона были получены для использования при лечении глаукомы [ЕР 0737476 А 2]. Тем не менее, нет сведений о том, что производные 3(2H)фуранона ранее использовались в качестве ингибиторов ЦОК-2. Также не сообщалось о случаях такого использования производных 4,5 диарил-3(2H)-фуранона. 3 Производные 4,5-диарил-3(2H)-фуранона,раскрытые в настоящем изобретении, избирательно ингибируют ЦОК-2 в большей степени,чем ЦОК-1, и облегчают эффекты воспаления. Производные 4,5-диарил-3(2H)-фуранона согласно настоящему изобретению не обнаруживают значительного ингибирования ЦОК-1 и вследствие этого демонстрируют сниженные побочные воздействия на желудочно-кишечный тракт. Поэтому было обнаружено, что производные 4,5-диарил-3(2H)-фуранона согласно настоящему изобретению можно использовать в качестве противовоспалительных агентов с достоверно более слабыми побочными воздействиями на желудочно-кишечный тракт, по сравнению с традиционными НСПВП. Сущность изобретения Настоящее изобретение предусматривает новый класс эффективных избирательных ингибиторов ЦОК-2. Настоящее изобретение предусматривает новый класс производных 3(2H)-фуранона как избирательных ингибиторов ЦОК-2, изображаемых формулой I или их фармацевтически приемлемых солей, где Х обозначает атом галогена, атом водорода или алкил;Z обозначает атом кислорода или атом серы;R1 и R2 выбраны независимо из низших алкильных радикалов или образуют 4-6 членную алифатическую или гетероциклическую группу совместно с атомом углерода 3(2H)-фуранонового кольца в положении 2; иAR представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую группу, состоящую из 5-10 атомов. Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает способы получения производных 3(2H)-фуранона по формуле I. Краткое описание графических материалов Чертеж является графиком, демонстрирующим фармакокинетику вещества из примера 393, введенного перорально в дозе 10 мг/кг веса тела. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Новый класс производных 4,5-диарил 3(2H)-фуранона, пригодных для лечения воспаления и связанных с воспалением нарушений, 004432 или фармацевтически приемлемые соли этих соединений, гдеX обозначает атом галогена, атом водорода или алкил;Z обозначает атом кислорода или атом серы;R1 и R2 выбраны независимо из низших алкильных радикалов или образуют 4-6 членную алифатическую или гетероциклическую группу совместно с атомом углерода 3(2H)-фуранонового кольца в положении 2; иAR представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую группу, состоящую из 5-10 атомов. Производные 4,5-диарил-3(2H)-фуранона согласно настоящему изобретению избирательно ингибируют ЦОК-2 в большей степени, чем ЦОК-1, и поэтому могут быть пригодны для лечения воспаления и связанных с воспалением нарушений, но со сниженными токсическими явлениями в желудочно-кишечном тракте, по сравнению с традиционными НСПВП. Соединения по формуле I могут быть пригодны, но не ограничены этим для облегчения воспаления, боли и жара. Например, соединения по формуле I могут быть пригодны для лечения воспаления и боли, вызванных артритом, включая ревматоидный артрит, спондилоартропатии,подагру, остеоартрит, системную красную волчанку и ювенильный артрит, но не ограничиваясь этим. Соединения по формуле I могут быть использованы для облегчения боли, связанной с головной болью, зубной болью, дисменорреей,невралгией и болями в теле, например в шее и пояснице, но не ограниченной ими. Соединения по формуле I могут быть пригодны для лечения симптомов, связанных с простудой, вирусными инфекциями, включая грипп, но не ограничиваясь им. Соединения по формуле I могут быть пригодны для лечения воспалительных состояний, включающих, но не ограничивающихся этим, миозит, гингивит, синовит, анкилозирующий спондилит, бурсит, ожоги, травмы и т.д. Соединения по формуле I могут быть пригодны для облегчения воспаления и боли после хирургических и стоматологических операций. Эти соединения пригодны для лечения псориаза,экземы и дерматита. Соединения по формуле I могут быть пригодны для лечения воспалительных состояний, связанных с воспалительными 5 заболеваниями кишечника, болезнью Крона,диабетом I типа и тому подобными, но не ограниченных ими. Эти соединения могут быть пригодны для ингибирования опосредованного циклооксигеназой развития определенных типов рака, включая, но не ограничиваясь этим,рак толстого кишечника. Соединения по формуле I могут быть пригодны для уменьшения объема инфаркта при реперфузионных повреждениях после инсульта. Эти соединения могут быть пригодны для облегчения воспалительных состояний, включающих, но не ограничивающихся этим, состояния при астме и бронхит. Соединения по формуле I могут быть пригодны для лечения дегенеративных неврологических расстройств, включая болезнь Альцгеймера. Эти соединения могут быть пригодны для лечения ретинопатии, связанной с диабетом, которая включает опосредованный циклооксигеназой ангиогенез. С учетом их высокой избирательности по отношению к ЦОК-2, по сравнению с ЦОК-1,соединения по формуле I могут оказывать значительно меньшие побочные воздействия на желудочно-кишечный тракт, такие как образование язв и кровотечения, по сравнению с традиционными НСПВП. Поэтому соединения по формуле I могут быть использованы в качестве гораздо более безопасной альтернативы традиционным НСПВП. Соединения по формуле I могут быть пригодны для лечения людей, а также животных, включая, но не ограничиваясь этим, крупный рогатый скот, овец, собак, лошадей и т.п. Соединения по формуле I можно использовать вместе с другими противовоспалительными препаратами, включая, но не ограничиваясь этим, стероиды, традиционные НСПВП,такие как аспирин, ацетаминофен, диклофенак,индометацин, ибупрофен и тому подобные. Соединения по формуле I можно использовать с разнообразными лекарственными средствами,включающими, но не ограниченными ими, антагонисты Н 2, антигипертензивные средства,включающие, но не ограничивающиеся этим,ингибиторы ацетилхолинэстеразы, простагландины, антигистаминные препараты, иммуномодуляторы, включая метотрексат, антикоагулянты и тому подобные препараты. Соединения по формуле I можно вводить различными методами, включая, но не ограничиваясь этим, пероральное, внутривенное, подкожное, местное введение и тому подобные. Соединения по формуле I можно вводить вместе с различными фармацевтически приемлемыми вспомогательными ингредиентами, включая, но не ограничиваясь этим, лимонную кислоту, соляную кислоту, хлористый натрий, винную кислоту, стеариновую кислоту, крахмал, желатин,тальк, кунжутное масло, аскорбиновую кислоту,оливковое масло, пальмовое масло, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллю 004432 6 лозы, полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль, подсластители, консерванты, этиловый спирт, окись титана, бикарбонат натрия,соевый лецитин, и тому подобные. Рецептуры,содержащие соединения по формуле I, можно изготовить в виде различных форм дозирования,включая, но не ограничиваясь этим, таблетки,порошки, гранулы, твердые капсулы, мягкие капсулы, суспензии для перорального приема,распыляемые растворы для ингаляции, растворы для инъекций и тому подобное. Соединение по формуле I можно преобразовать в фармацевтически приемлемую соль посредством нейтрализации этого соединения в зависимости от присутствия в соединении кислотной группы или основной группы, эквивалентным количеством соответствующей фармацевтически приемлемой кислоты или основания, таких как гидроокись калия, гидроокись натрия, соляная кислота, метансульфокислота,лимонная кислота и тому подобные. Соединения по формуле I можно вводить людям в дневных дозах в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг веса тела, в зависимости от показаний,симптомов или состояния больного. Однако предпочтительные дневные дозы соединения по формуле I могут находиться в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг веса тела при воспалительных показаниях, таких как ревматоидный артрит. Соединения по формуле I можно вводить в соответствии с различными схемами введения, включая,но не ограничиваясь этим, один раз в день, два раза в день, три раза в день и т.д. Предпочтительный класс соединений включает такие соединения по формуле I, где Х выбран из атома галогена, атома водорода или низшего алкила; где Y выбран из (низший алкил)сульфонила, аминосульфонила, (низший алкил)сульфинила,(низшийN-ациламино) сульфонила, (низший N-алкиламино)сульфонила и (низший алкил)тиогруппы; где Z выбран из атомов кислорода и серы; где R1 и R2 независимо выбраны из низших алкильных радикалов,или R1 и R2 представляют собой пентилиденил(-CH2-CH2-CH2-CH2-), гексилиденил (-СН 2-СН 2 СН 2-СН 2-СН 2-), 4-тетрагидро-(4 Н)-пиранилиденил (-СН 2-СН 2-O-СН 2-СН 2-), 3-тетрагидрофуранилиденил (-СН 2-O-СН 2-СН 2-) или 3-оксиэтанилиденил (-СН 2-O-СН 2-), образующие цикл совместно с атомом углерода 3(2H)фуранонового кольца в положении 2; и где AR представляет собой замещенную или не замещенную ароматическую группу, состоящую из 5-10 атомов, которая выбрана, но не ограничена этим, из ароматических групп, включающих где каждый из радикалов от R3 до R7, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома галогена, алкила, галоалкила, алкоксигруппы, галоалкоксигруппы, ацила, нитрогруппы, аминогруппы, N-алкиламиногруппы,N,N-диалкиламиногруппы, N-ациламиногруппы, (галоацил)аминогруппы, формила, цианогруппы, азида, гидроксила, алкилтиогруппы,аклкилсульфонила, фенила, алкоксиалкила и гидроксиалкила, или две соседние группы от R3 до R7 совместно образуют метилендиоксигруппу; и где каждый радикал от R8 до R19, если он присутствует, выбран из атома водорода, атома галогена, алкила, ацила, галоалкила, алкоксигруппы, формила, цианогруппы, нитрогруппы,аминогруппы, азида и N-ациламиногруппы; или их фармацевтически приемлемые соли. Класс соединений, представляющий особый интерес, включает такие соединения по формуле I, где Х выбран из атома фтора, атома хлора, атома брома, атома водорода, метила,этила и n-пропила; где Y выбран из метилсульфонила, этилсульфонила, n-пропилсульфонила,аминосульфонила, метилсульфинила, этилсульфинила, n-пропилсульфинила, (N-ацетиламино) сульфонила, (N-пропиониламино)сульфонила,(N-бутириламино)сульфонила, (N-метиламино) сульфонила, (N-этиламино)сульфонила, метилтиогруппы, этилтиогруппы и n-пропилтиогруппы; где Z выбран из атомов кислорода и серы; где R1 и R2 независимо выбраны из метила и этила или совместно взятые R1 и R2 обозначают пентилиденил (-CH2-CH2-CH2-CH2-), гексилиденил (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 4-тетрагидро(4 Н)-пиранилиденил (-CH2-CH2-O-CH2-CH2-), 3 тетрагидрофуранилиденил (-CH2-O-CH2-CH2-) или 3-оксиэтанилиденил (-СН 2-O-CH2-), образующие цикл совместно с атомом углерода 3(2H)-фуранонового кольца в положении 2; где каждый из радикалов от R3 до R7, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, этила, n-пропила, изопропила, n-бутила,изобутила, t-бутила, n-пентила, изопентила,фторметила, дифторметила, трифторметила, 2 фторэтила, 1-фторэтила, 2,2-дифторэтила, 1,2 дифторэтила, 1,1-дифторэтила, 2,2,2-трифторэтила, метоксигруппы, этоксигруппы, n-пропилоксигруппы, изопропилоксигруппы, n-бутоксигруппы, трифторметоксигруппы, дифторметоксигруппы, фторметоксигруппы, ацетила, пропионила,n-бутаноила,изобутаноила,n 004432 8 пентаноила, нитрогруппы, аминогруппы, Nметиламиногруппы, N-этиламиногруппы, N-nпропиламиногруппы, N,N-диметиламиногруппы, N-ацетиламиногруппы, N-пропиониламиногруппы, N-(трифторацетил)аминогруппы, формила, гидроксила, метилтиогруппы, этилтиогруппы, n-пропилтиогруппы, метилсульфонила,этилсульфонила, n-пропилсульфонила, фенила,гидроксиметила, 1-гидроксиэтила и 2-гидроксиэтила, или две соседние группы от R3 до R7 совместно образуют метилендиоксигруппу; и где каждый из радикалов от R8 до R19, если он присутствует, выбран из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, этила,n-пропила, изопропила, ацетила, пропионила,метоксигруппы, этоксигруппы, изопропилоксигруппы, n-пропилоксигруппы и формила; или их фармацевтически приемлемые соли. В рамках формулы I имеется подкласс соединений, представляющих большой интерес,изображаемых формулой II где Y обозначает алкилсульфонил, аминосульфонил,алкилсульфинил,(N-ациламино) сульфонил, (N-алкиламино)сульфонил или алкилтиогруппу; где Z обозначает атом кислорода или атом серы; R1 и R2 независимо выбраны из низших алкильных радикалов; и где каждый из радикалов от R3 до R7, если он присутствует,независимо выбран из атома водорода, атома галогена, алкила, галоалкила, алкоксигруппы,галоалкоксигруппы, ацила, нитрогруппы, аминогруппы, N-алкиламиногруппы, N,N-диалкиламиногруппы, N-ациламиногруппы, N-(галоацил)аминогруппы-, формила, цианогруппы,азидогруппы, гидроксила, алкилтиогруппы, алкилсульфонила, фенила, алкоксиалкила и гидроксиалкила, или две соседние группы R3 и R7 совместно образуют метилендиоксигруппу; или их фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительный класс соединений включает такие соединения с формулой II, где Y выбран из (низший алкил)сульфонила, аминосульфонила, (низший алкил)сульфинила, (низший N-ациламино)сульфонила, (низший Nалкиламино)сульфонила и (низший алкил) тиогруппы; где Z выбран из атома кислорода и атома серы; где R1 и R2независимо выбраны из метильного и этильного радикалов; и где каждый из радикалов с R3 по R7, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода,атома галогена, низшего алкила, низшего галоалкила, низшей алкоксигруппы, низшей галоалкоксигруппы, низшего ацила, нитрогруппы,аминогруппы, низшей N-алкиламиногруппы, 9 низшей N,N-диалкиламиногруппы, низшей Nациламиногруппы, (низший галоацил)аминогруппы, формила, цианогруппы, азидогруппы,гидроксила, низшей алкилтиогруппы, низшего алкилсульфонила, фенила, низшего алкоксиалкила и низшего гидроксиалкила, или две соседние группы R3-R7 совместно образуют метилендиоксигруппу; или их фармацевтически приемлемые соли. Класс соединений, представляющий особый интерес, включает такие соединения с формулой II, где Y выбран из метилсульфонила,аминосульфонила,метилсульфинила,(Nацетиламино)сульфонила, (N-пропиониламино) сульфонила, (N-бутириламино)сульфонила, (Nметиламино)сульфонила, (N-этиламино)сульфонила и метилтиогруппы; где Z выбран из атомов кислорода и серы; где R1 и R2 независимо выбраны из метильного и этильного радикалов; и где каждый из радикалов с R3 по R7, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома,метила, этила, n-пропила, изопропила, n-бутила,изобутила, t-бутила, n-пентила, изопентила,фторметила, дифторметила, трифторметила, 1 фторэтила, 2,2,2-трифторэтила, метоксигруппы,трифторметоксигруппы, дифторметоксигруппы,фторметоксигруппы, ацетила, пропионила, nбутаноила, изобутаноила, n-пентаноила, нитрогруппы, аминогруппы, N,N-диметиламиногруппы, N-ацетиламиногруппы, N-пропиониламиногруппы, формила, гидроксила, метилтиогруппы, этилтиогруппы, n-пропилтиогруппы,метилсульфонила, этилсульфонила, n-пропилсульфонила, фенила, гидроксиметила, 1 гидроксиэтила и 2-гидроксиэтила, или две соседние группы с R3 по R7 совместно образуют метилендиоксигруппу; или их фармацевтически приемлемые соли. Семейство специфических соединений,представляющих особый интерес в рамках формулы II, включает следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли: 2,2-диметил-5-4-(метилсульфонил)фенил-4-фенил-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-4-(2-фторфенил)-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-4-(4-фторфенил)-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-4-(3-фтор-4-фенилфенил)-54-(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 4-(2,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 4-(2,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 4-(3,4-дифторфенил)-2,2-диметил-5-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 4-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; где Y обозначает алкилсульфонил, аминосульфонил, алкилсульфинил, (N-ациламино)сульфонил, (N-алкиламино)сульфонил или алкилтиогруппу; где Z обозначает атом кислорода или атом серы; где m и n являются целыми числами от 1 до 3 включительно, с условием, что (m+n)4; где Р выбран из атома кислорода и метиленового радикала (-СН 2-); и где каждый из радикалов с R3 по R7, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома галогена,алкила, галоалкила, алкоксигруппы, галоалкоксигруппы, ацила, нитрогруппы, аминогруппы,N-алкиламиногруппы, N,N-диалкиламиногруппы, N-ациламиногруппы, N-(галоацил)аминогруппы, формила, цианогруппы, азидогруппы,гидроксила, алкилтиогруппы, алкилсульфонила,фенила, алкоксиалкила и гидроксиалкила, или две соседние группы с R3 по R7 совместно образуют метилендиоксигруппу; или их фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительный класс соединений включает такие соединения по формуле III, гдеY выбран из (низший алкил)сульфонила, аминосульфонила, (низший алкил)сульфинила, (низший N-ациламино)сульфонила, (низший Nалкиламино)сульфонила или (низший алкил) тиогруппы; где Z выбран из атомов кислорода и серы; где m и n являются целыми числами от 1 до 3 включительно, с условием, что (m+n)4; где Р выбран из атома кислорода и метиленового радикала (-СН 2-); и где каждый из радикалов с R3 по R7, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома галогена, ал 004432 20 кила, галоалкила, алкоксигруппы, галоалкоксигруппы, ацила, нитрогруппы, аминогруппы, Nалкиламиногруппы, N,N-диалкиламиногруппы,N-ациламиногруппы, N-(галоацил)аминогруппы, формила, цианогруппы, азидогруппы, гидроксила, алкилтиогруппы, алкилсульфонила,фенила, низшего алкоксиалкила и низшего гидроксиалкила, или две соседние группы с R3 поR7 совместно образуют метилендиоксигруппу; или их фармацевтически приемлемые соли. Класс соединений, представляющих особый интерес, охватывает такие соединения по формуле III, где Y выбран из метилсульфонила,аминосульфонила,метилсульфинила,(Nацетиламино)сульфонила, (N-пропиониламино) сульфонила, (N-бутириламино)сульфонила, (Nметиламино)сульфонила,(N-этиламино)сульфонила и метилтиогруппы; где Z выбран из атомов кислорода и серы; где m и n являются целыми числами от 1 до 3 включительно, с условием, что (m+n)4; где Р является атомом кислорода или метиленовым радикалом (-СН 2-); и где каждый из радикалов с R3 по R7, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома,метила, этила, n-пропила, изопропила, n-бутила,изобутила, t-бутила, ацетила и пропионила; или их фармацевтически приемлемые соли. Семейство специфических соединений,представляющих особый интерес в рамках формулы III, включает следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли: 2-4-(метилсульфонил)фенил-3-фенил-1 оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он; 3-(3-метилфенил)-2-4-(метилсульфонил) фенил-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он; 3-(4-изопропилфенил)-2-4-(метилсульфонил)фенил-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он; 3-(3,5-дифторфенил)-2-4-(метилсульфонил)фенил-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он; 3-(2-фторфенил)-2-4-(метилсульфонил) фенил-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он; 3-(3-фторфенил)-2-4-(метилсульфонил) фенил-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он; 3-(3-хлорфенил)-2-4-(метилсульфонил) фенил-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он; 3-(4-фторфенил)-2-4-(метилсульфонил) фенил-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он; 3-(4-ацетилфенил)-2-4-(метилсульфонил) фенил-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он; 3-(4-ацетил-3-фторфенил)-2-4-(метилсульфонил)фенил-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4 он; 3-(4-ацетил-3-хлорфенил)-2-4-(метилсульфонил)фенил-1-оксаспиро[4,4]нон-2-ен-4 он; 2-4-(метилсульфонил)фенил-3-фенил-1 оксаспиро[4,5]дец-2-ен-4-он; 2-4-(метилсульфонил)фенил-3-3-(трифторметил)фенил-1-оксиспиро[4,5]дец-2-ен-4 он; где X обозначает атом галогена или алкил; где Y обозначает алкилсульфонил, аминосульфонил,алкилсульфинил, (N-ациламино)сульфонил, (Nалкиламино)сульфонил или алкилтиогруппу; где Z обозначает атом кислорода или атом серы; и где каждый из радикалов с R3 по R7, если он имеется, независимо выбран из атома водорода,атома галогена, алкила, галоалкила, алкилоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, Nациламиногруппы, ацила, формила, гидроксиалкила, фенила и цианогруппы, или две соседние группы с R3 по R7 совместно образуют метилендиоксигруппу; или их фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительный класс соединений включает такие соединения по формуле IV, где Х обозначает атом галогена или низший алкил; где Y выбран из (низший алкил)сульфонила,аминосульфонила, (низший алкил)сульфинила,(низший N-ациламино)сульфонила, (низший Nалкиламино)сульфонила и (низший алкил) тиогруппы; где Z выбран из атомов кислорода и серы; и где каждый из радикалов с R3 по R7, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода, атома галогена, низшего алкила,низшего галоалкила, низшей алкилоксигруппы,нитрогруппы, аминогруппы и N-(низший ацил)аминогруппы; или их фармацевтически приемлемые соли. Класс соединений, представляющих особый интерес, охватывает такие соединения по формуле IV, где Х обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или метил; где Y выбран из метилсульфонила, этилсульфонила, аминосуль 004432Z выбран из атомов кислорода и серы; и где каждый из радикалов с R3 по R7, если он присутствует, независимо выбран из атома водорода,атома фтора, атома хлора, атома брома, метила,этила, изопропила, фторметила, дифторметила,трифторметила, метоксигруппы, этоксигруппы,n-пропилоксигруппы, изопропилоксигруппы, nбутоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, Nацетиламиногруппы и N-пропиониламиногруппы; или их фармацевтически приемлемые соли. Семейство специфических соединений,представляющих особый интерес в рамках формулы IV, включает следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли: 2,2-диметил-5-3-фтор-4-(метилтио)фенил-4-фенил-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-5-3-фтор-4-(метилсульфинил)фенил-4-фенил-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-5-3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил-4-фенил-3(2H)-фуранон; 5-4-(аминосульфонил)-3-фторфенил-2,2 диметил-4-фенил-3(2H)-фуранон; 4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-3-фтор-4(метилтио)фенил-3(2H)-фуранон; 4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-3-фтор-4(метилсульфинил)фенил-3(2H)-фуранон; 4-(2-хлорфенил)-2,2-диметил-5-3-фтор-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 5-4-(аминосульфонил)-3-фторфенил-4(2-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2H)-фуранон; 4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-3-фтор-4(метилтио)фенил-3(2H)-фуранон; 4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-3-фтор-4(метилсульфинил)фенил-3(2H)-фуранон; 4-(3-хлорфенил)-2,2-диметил-5-3-фтор-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 5-4-(аминосульфонил)-3-фторфенил-4(3-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2H)-фуранон; 4-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-5-3-фтор-4(метилтио)фенил-3(2H)-фуранон; 4-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-5-3-фтор-4(метилсульфинил)фенил-3(2H)-фуранон; 4-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-5-3-фтор-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 5-4-(аминосульфонил)-3-фторфенил-4(4-хлорфенил)-2,2-диметил-3(2H)-фуранон; 4-(3,4-дихлорфенил)-2,2-диметил-5-3 фтор-4-(метилтио)фенил-3(2H)-фуранон; 4-(3,4-дихлорфенил)-2,2-диметил-5-3 фтор-4-(метилсульфинил)фенил-3(2H)-фуранон; 4-(3,4-дихлорфенил)-2,2-диметил-5-3 фтор-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 5-4-(аминосульфонил)-3-фторфенил-4(3,4-дихлорфенил)-2,2-диметил-3(2H)-фуранон; где Y обозначает алкилсульфонил, аминосульфонил, алкилсульфинил, (N-ациламино)сульфонил, (N-алкиламино)сульфонил или алкилтиогруппу; где Z обозначает атом кислорода или атом серы; где R1 и R2 независимо выбраны из метильного и этильного радикалов; и где AR является замещенной или незамещенной ароматической группой, содержащей от 5 до 10 атомов, за исключением замещенной или незамещенной фенильной группы; или их фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительный класс соединений включает такие соединения с формулой V, где Y выбран из (низший алкил)сульфонила, аминосульфонила и (низший N-ациламино)сульфонила; где Z выбран из атомов кислорода и серы; где R1 и R2 независимо выбраны из метильного и этильного радикалов; и где AR выбран из следующих специфических ароматических групп: где каждый из радикалов с R8 по R19, если он присутствует, выбран из атома водорода, атома галогена, низшего алкила, низшего ацила, низшего галоалкила, низшей алкоксигруппы, фор 004432 32 мила, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, азидогруппы и N-ациламиногруппы; или их фармацевтически приемлемые соли. Класс соединений, представляющих особый интерес, включает такие соединения по формуле V, где Y выбран из метилсульфонила,этилсульфонила, аминосульфонила, (N-ацетиламино)сульфонила и(N-пропиониламино) сульфонила; где Z выбран из атома кислорода или атома серы; где R1 и R2 независимо выбраны из метильного и этильного радикалов; и где каждый из радикалов с R8 по R18, если он присутствует, выбран из атома водорода, атома фтора,атома хлора, атома брома, метила, этила, изопропила, ацетила, n-пропионила, трифторметила, метоксигруппы, этоксигруппы и формила; или их фармацевтически приемлемые соли. Семейство специфических соединений,представляющих особый интерес в рамках формулы V, включает следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли: 2,2-диметил-5-4-(метилтио)фенил-4-(3 тиенил)-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-4-2-(3-метилтиенил)-5-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-4-2-(5-формилтиенил)-5-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 4-(2-бензо[b]тиенил)-2,2-диметил-5-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-5-4-(метилсульфонил) фенил-4-(1-нафтил)-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-5-4-(метилсульфонил) фенил-4-(3-пиридил)-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-5-4-(метилсульфонил) фенил-4-(2-пиридил)-3(2H)-фуранон; 4-(2-бензо[b]фуранил)-2,2-диметил-5-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-5-4-(метилсульфонил) фенил-4-(2-нафтил)-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-4-5-(2-фтортиенил-5-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-4-5-(3-фтортиенил-5-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-4-4-(2-фтортиенил-5-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-5-4-(метилсульфонил) фенил-4-(2-тиенил)-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-5-4-(метилсульфонил) фенил-4-(3-тиенил)-3(2H)-фуранон; 4-2-(5-ацетилтиенил)-2,2-диметил-5-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-4-(2-фуранил)-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-4-(3-фуранил)-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-4-5-(3-фторфуранил)-5-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-4-5-(2-фторфуранил)-5-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 2,2-диметил-4-4-(2-фторфуранил)-5-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон; 35 5-4-(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-(3-тиенил)-3(2H)-фуранон; 5-4-(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-(2-тиенил)-3(2H)-фуранон; 5-4-(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-4-(2-фтортиенил)-3(2H)-фуранон; 5-4-(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-5-(2-фтортиенил)-3(2H)-фуранон; 5-4-(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-5-(3-фтортиенил-3(2H)-фуранон; 5-4-(аминосульфонил)фенил-4-(2 бензо[b]тиенил)-2,2-диметил-3(2H)-фуранон; 5-4-(аминосульфонил)фенил-4-(2 бензо[b]фуранил)-2,2-диметил-3(2H)-фуранон; 5-4-(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-(2-нафтил)-3(2H)-фуранон; 5-4-(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-(1-нафтил)-3(2H)-фуранон; 5-4-(аминосульфонил)фенил)-2,2-диметил-4-(2-пиридил)-3(2H)-фуранон; 5-4-(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-(3-пиридил)-3(2H)-фуранон; 5-4-(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-(4-пиридил)-3(2H)-фуранон; 5-4-(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-4-(1-N-метилпиразолил)-3(2H)-фуранон; 5-4-(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-4-(1-N-этилпиразолил)-3(2H)-фуранон; 5-4-(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-4-(1-N-изопропилпиразолил)-3(2H)фуранон; 5-4-(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-(4-пиразолил)-3(2H)-фуранон. Использованные выше термины и аббревиатуры проиллюстрированы в следующей таблице. Термин/ Сокращение Алкил Галоалкил Гидридный радикал Галорадикал Алкилоксигруппа Поясняющий пример Линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода Алкильный радикал, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Примерами являются фторметил (F-CH2-), 1-хлорэтил(СН 3-СНСl-), трифторметил (СF3) и тому подобные радикалы Алкильный радикал, замещенный одним или несколькими гидроксильными радикалами. Примерами являются гидроксиметил(НО-СН 2-), 2-гидроксиэтил (НО-СН 2 СН 2-) и тому подобные радикалы Единичный атом водорода Атом галогена, например фтора,хлора, брома или йода Алкилоксирадикал с алкильным радикалом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода. Примерами являются метокси-, этокси-, про 004432"алкокси-" Обозначает алкильный радикал с 1-5 атомами углерода, если используется с терминами "алкил","галоалкил", "гидроксиалкил","N-алкиламино-", "N-ациламино" и тому подобными. Например,"низший галоалкил" означает"алкильный радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода,замещенный одним или несколькими атомами галогенов" Алкильный радикал, замещенный атомом серы. Примерами являются метилтио- (СН 3-S-), этилтио-(СН 3 СН 2-S-) и тому подобные радикалы."-SO2-", замещенный алкильным радикалом. Примерами являются метилсульфонил (СН 3-SO2-),этилсульфонил (СН 3 СН 2-SO2-) и тому подобные радикалы(СН 3 СН 2-NН-SO2-) и тому подобные Аминосульфонильный радикал,замещенный ацильной группой по атому азота. Примерами являются (N-ацетиламино) сульфонил [СН 3 С(O)-NН-SO2-],(N-пропиониламино)сульфонил[СН 3 СН 2 С(O)-NH-SO2-] и тому подобные радикалы Алкоксирадикал, замещенный одним или несколькими атомами галогенов. Примерами являются фторметокси-(FСН 2O-), 2 хлорэтокси-(ClCH2-CH2-O-),трифторметокси- (CF3O-) и тому подобные радикалы Алкильный радикал, замещенный алкоксирадикалом. Примерами являются метоксиметил (СН 3-ОСН 2-), 1-метокси-n-пропил-[СН 3 СН 2-СН(ОСН 3)-] и тому подобные радикалы Радикал "СНО-""-С(О)-", замещенный алкильным радикалом. Примерами являются ацетил [СН 3-С(О)-], пропионил 37 метилсульфинил [СН 3-S(О)-],этилсульфинил [СН 3 СН 2S(O)-] и тому подобные радикалы Метилендиокси- Радикал "-O-СН 2-O-" группаN,N-диалкилАминорадикал, замещенный аминогруппа двумя алкильными радикалами. Примерами являются N,N-диметиламиногруппа [(CH3)2N-],N,N-метилэтиламиногруппа Основные методы синтеза Большинство соединений согласно настоящему изобретению можно синтезировать в соответствии с приведенными ниже процедурами, изображенными на схемах I-VIII, где заместители R1-R19, X, Y, Z и AR являются такими,как определено для формулы I, если не указано иначе. Несколько соединений согласно настоящему изобретению можно получить посредством приведенных ниже процедур, изображенных на схемах I-VIII, с небольшими модификациями, касающимися использованных реактивов, растворителей и изменения последовательности реакций. Некоторые соединения в настоящем изобретении были синтезированы посредством приведенных ниже процедур, которые не попадают в категории схем I-VIII, и подробности синтеза этих соединений описаны в отдельных примерах их получения. Схема I Схема I иллюстрирует шестистадийную процедуру, использованную для получения 2,2 диалкил-4-арил-5-4-(метилсульфонил)фенил 3(2H)-фуранона (g) из имеющегося в продаже или легко синтезируемого исходного материала 1,1-диалкил-2-пропин-1-ола (а). На первой стадии ацетиленид лития соединения а, который образуется in situ при -78 С при добавлении nBuLi (n-бутиллития) к раствору исходного материала а в тетрагидрофуране (ТГФ), реагирует с 4-(метилтио)бензальдегидом с образованием диола b. На второй стадии гидроксильная группа бензильного радикала b окисляется до соответствующего карбонила с с помощью окислителя, такого как бихромат пиридиния (ПБХ),двуокись марганца, трехокись хрома и т.п. На третьей стадии ациклический кетон с циклизи 004432 38 руется с образованием 3(2H)-фуранона d в спиртовом растворителе при использовании диэтиламина в качестве катализатора [J. Chem. Soc. 3871 (1958)]. На четвертой стадии сульфид d окисляется до соответствующего сульфона е в процесс реакции с ОКСОНом (OXONE). На пятой стадии производят галогенирование 5-арил 2,2-диалкил-3(2H)-фуранона е с выходом f при реагировании е либо с бромом в уксусной кислоте, либо с йодом, в присутствии каталитического количества БТИ [бис(трифторацетокси) йодбензола]. На шестой стадии галид f подвергается опосредуемому палладием(0) ароматическому сочетанию с образованием диарильного соединения g при использовании соответствующей арилборной кислоты [Реакция сочетания по Сузуки: J. Org. Chem. 59, 5524 (1994)]. Последовательность реакций в отдельных стадиях во всех схемах реакций может изменяться до тех пор, пока в результате всего процесса не образуется желаемое соединение. Например, в схеме I пятая стадия галогенирования может быть выполнена первой, а затем выполняют четвертую стадию окисления вместо того, чтобы выполнять четвертой стадию окисления, а затем пятой - стадию галогенирования. Схема II Схема II изображает четырехстадийную процедуру получения 4-арил-5-4-(аминосульфонил)фенил-3(2H)-фуранона (k) из промежуточного сульфида d, синтезированного по схеме I. На первой стадии производят частичное окисление сульфида d до сульфоксида h с использованием m-хлорпербензойной кислоты (mХПБК). На второй стадии сульфоксид h вступает в реакцию галогенирования при использовании либо брома в уксусной кислоте, либо йода в присутствии каталитического количества БТИ,как в схеме I, с образованием галида i. На третьей стадии галид i трансформируют в сульфонамид j посредством последовательных обработок(МеОН), 3) хлором в уксусной кислоте (АсОН) и затем 4) аммиачной водой, в соответствии с литературными данными [J. Am. Chem. Soc. 73,3240 (1951)]. На четвертой стадии сульфонамидj сочетают с соответствующей ароматической борной кислотой в присутствии палладиевого(0) катализатора (реакция сочетания по Сузуки) с выходом 4,5-диарил-3(2H)-фуранона k. Схема III иллюстрирует трехстадийную процедуру синтеза 4,5-диарил-3(2H)-фуранона(о), в которой 5-4-(метилсульфонил)фенильная группа заменена на "X". На первой стадии замещенный тиоанизол I реагирует с фенилацетилхлоридом с образованием кетона m в присутствии хлористого алюминия (ацилирование по Фриделю-Крафту). На второй стадии кетон m подвергается "С-ацилированию" -бромизобутирилцианидом при использовании гидрида натрия в качестве основания. Ацилирование продолжают дальше с выходом продукта внутримолекулярной циклизации n. На третьей стадии сульфид n окисляют с помощью ОКСОНа с выходом метилсульфона о. Тиоанизол I можно заменить производным (алкилтио)бензола с целью расширения пределов действия cхемы III до синтеза алкилсульфона, аналогичного соединению о. Кроме того можно изменить последовательность реакций в cхеме III, так что окисление метилтиогруппы (стадия 3) выполняют до реакции с -бромизобутирилцианидом (стадия 2) с выходом того же целевого продукта о. Таким образом, допустимы несколько вариантов cхемыIII для получения соединений согласно настоящему изобретению. Схема IV Схема IV изображает двухстадийную процедуру синтеза сульфонамида q. На первой стадии метилсульфид n реагирует с m-ХПБК с образованием сульфоксида р. На второй стадии сульфоксид р преобразуют в сульфонамид q в процессе реагирования р последовательно с 1) трифторуксусным ангидридом, 2) триэтиламином в метиловом спирте (МеОН), 3) хлором в уксусной кислоте (АсОН), а затем 4) с аммиачной водой. Схема V Схема V иллюстрирует одностадийную процедуру получения тиокарбонильного соединения s. На cхеме V 4,5-диарил-3(2H)-фуранон r реагирует с реактивом Лоссена с образованием 40 соответствующего тиокарбонильного соединения s. Схема VI Схема VI демонстрирует двухстадийную процедуру синтеза N-алкилсульфонамида u из сульфоксида р. На первой стадии сульфоксид р преобразуют в соответствующий сульфонилхлорид посредством последовательных реакций с 1) трифторуксусным ангидридом, 2) триэтиламином в метиловом спирте, а затем 4) с хлором в уксусной кислоте. На второй стадии реакция сульфонилхлорида t с алкиламином дает Nалкилсульфонамид u. Схема VII Схема VII иллюстрирует одностадийную процедуру синтеза N-ацилсульфонамида v. Сульфонамид q реагирует с алкановым ангидридом в тетрагидрофуране с образованием v. Последовательность реакций в схеме I можно модифицировать для получения 5-4(метилтио)фенил-3(2H)-фуранона х и 5-4(метилсульфинил)фенил-3(2H)-фуранона у, как описано в следующей схеме VIII. Схема VIII Приведенные ниже примеры содержат подробные описания способов получения соединений с формулами I-V. Подробные описания этих примеров приведены только с иллюстративными целями и не должны интерпретироваться как ограничивающие настоящее изобретение. Большинство этих подробных описаний входят в объем изобретения и служат для иллюстрации описанных выше основных методов синтеза, которые образуют часть изобретения. Все хроматографические разделения в приведенных примерах были выполнены с использованием силикагеля, если не указано иное. Аббревиатуры, использованные в нижеследующих примерах, определены в следующей таблице. 41 Аббревиатура Значение С Градусы Цельсия ТП Температура плавления. Значение без учета поправок ЯМР Протонный ядерный магнитный резонанс. Все ЯМР-спектры получены с помощью ЯМР при частоте 300 МГц. Растворителем при ЯМР в настоящем изобретении былCDCl3, если не указано иное. При представлении данных ЯМР по настоящему изобретению были использованы общепринятые аббревиатуры: s - для синглета, d для дублета, t - для триплета, q для квартета, brs - для широкого синглета и т.д. ИКС Инфракрасная спектроскопия. Все ИК-спектры были получены для чистой формы в окне KВr, а единицей измерения является см-1,если не указано иное МС Масс-спектроскопия. Все МСданные представлены в единицахm/е ББА Бомбардировка быстрыми атомами ЭИ Электронная ионизация ТГФ Тетрагидрофуран М Ионный пик для молекулярного веса в МС-данных. Соответственно, (m+1) соответствует пику материнской молекулы с одним протоном К перемешиваемому раствору 2-метил-3 бутин-2-ола (416 мг) и сухого ТГФ (30 мл) в атмосфере аргона и при -78 С добавляли 1,6 М бутиллития в гексане (5 мл) по каплям в течение 10 мин. Через 20 мин к реакционному раствору по каплям добавляли р-метилтиобензальдегид(0,5 мл). Затем реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры после удаления холодной ванны. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч растворитель удаляли под вакуумом с последующей нейтрализацией разбавленным водным растворомHCl. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл 3) и слой дихлорметана промывали водой (50 мл 1). Слой дихлорметана концентрировали под вакуумом и полученный остаток подвергали хроматографическому разделению на колонке (гексан/этилацетат = 1:1) с выходом 724 мг 1-4-(метилтио)фенил-4 гидрокси-4-метил-2-пентин-1-ола. К 724 мг 1-4-(метилтио)фенил-4 гидрокси-4-метил-2-пентин-1-ола, растворенного в 30 мл ацетона, медленно по каплям добавляли 451 мг трехокиси хрома, растворенной в 10 мл воды и 0,25 мл концентрированной серной кислоты. После перемешивания реакционного раствора в течение ночи при комнатной температуре реакционный раствор концентрировали под вакуумом. Полученный остаток водного раствора экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (50 мл 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом и полученный остаток подвергали хроматографическому разделению на колонке (гексан/этилацетат = 1:1) с выходом 200 мг 1-(4-метилтио)фенил-4 гидрокси-4-метил-2-пентин-1-она в виде твердого вещества. ТП: 102-103 С. ЯМР:1,67 (s, 6H), 2,41 (s, 1H), 2,54 (s,3H), 7,28 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,02 (d, J=8,7 Гц, 2H),ИКС (см-1): 3404, 1613, 1176, 747. Альтернативно, 1-(4-метилтио)фенил-4 гидрокси-4-метил-2-пентин-1-он получали при использовании ПБХ (пиридиния бихромата) вместо трехокиси хрома следующим образом. К перемешиваемой суспензии 1-4-(метилтио) фенил-4-гидрокси-4-метил-2-пентин-1-ола (20 г) и целита (30 г) в 500 мл дихлорметана добавляли ПБХ (40 г) порциями в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После этого суспензию фильтровали через слой Флоризила (150 г) и слой Флоризила промывали 500 мл хлористого метилена. Фильтрат промывали разбавленным водным раствором HCl (200 мл 1) и органическую фазу концентрировали под вакуумом. Полученный остаток хроматографировали, как описано выше, с выходом 12,3 г 1-(4 метилтио)фенил-4-гидрокси-4-метил-2-пентин 1-она. Другой вариант реакции окисления для получения 1-(4-метилтио)фенил-4-гидрокси 4-метил-2-пентин-1-она из 1-(4-метилтио) фенил-4-гидрокси-4-метил-2-пентин-1-ола был выполнен следующим образом. Суспензию 1(4-метилтио)фенил-4-гидрокси-4-метил-2 пентин-1-ола (150 г) и активированной двуокиси марганца (200 г) в хлористом метилене (2 л) перемешивали с помощью подвесной мешалки в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем суспензию фильтровали через целит (300 г) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Образовавшееся неочищенное твер 43 дое вещество перекристаллизовывали из этилацетата/гексана с выходом 120 г 1-(4 метилтио)фенил-4-гидрокси-4-метил-2-пентин 1-она. Стадия 3. Получение 2,2-диметил-5-4(метилтио)фенил-3(2H)-фуранона. К перемешиваемому раствору 1-(4 метилтио)фенил-4-гидрокси-4-метил-2-пентин 1-она (120 мг) в 20 мл этилового спирта по каплям добавляли диэтиламин (0,08 мл), разведенный в 7 мл этилового спирта, в течение 5 мин при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали в течение еще одного часа, а затем растворитель удаляли под вакуумом. Полученный остаток разводили 50 мл воды и затем экстрагировали дихлорметаном (30 мл 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом, и полученный остаток подвергали хроматографическому разделению на колонке (гексан/этилацетат = 4:1) с выходом 90 мг 2,2 диметил-5-4-(метилтио)фенил-3(2H)-фуранона в виде твердого вещества. ТП: 107-109 С. ЯМР:1,48 (s, 6 Н), 2,54 (s, 3H), 5,91 (s,1H), 7,30 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,72 (d, J=8,4 Гц, 2H). ИКС (см-1): 1676, 1579, 1485, 1376, 1174,1095, 1050, 809. Стадия 4. Получение 4-бром-2,2-диметил 5-4-(метилтио)фенил-3(2H)-фуранона. К перемешиваемому раствору 2,2 диметил-5-4-(метилтио)фенил-3(2H)-фуранона (45 мг) в 20 мл тетрахлористого углерода добавляли уксусную кислоту (0,5 мл) и бром(0,1 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Затем реакцию быстро останавливали добавлением к реакционному раствору 20 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия. После удаления тетрахлористого углерода под вакуумом, оставшийся водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 мл 3), а органическую фазу затем промывали водой (50 мл 1). Органическую фазу концентрировали под вакуумом и полученный остаток хроматографировали (гексан/этилацетат = 2:1) с выходом 69 мг 4-бром 2,2-диметил-5-4-(метилтио)фенил-3(2H)фуранона в виде твердого вещества. 42 мг 4-бром-2,2-диметил-5-4-(метилтио) фенил-3(2H)-фуранона растворяли в 15 мл ТГФ и 15 мл этилового спирта с добавлением 178 мг ОКСОНА. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли под вакуумом. Полученный остаток экстрагировали 50 мл воды и хлористым метиленом (50 мл 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографическому разделению на колонке (гексан/этилацетат = 2:1) с выходом 45 мг желаемого 4-бром-2,2-диметил-5-4-(метилсульфонил) фенил-3(2H)-фуранона в виде твердого вещества. ТП: 196-196,5 С. ЯМР:1,57 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 8,11 (d,J=8,7 Гц, 2H), 8,40 (d, J=8,7 Гц, 2H). ИКС (см-1): 2928, 1703, 1559, 1270, 1148,1076, 847. МС (ЭИ ): 346 (m). Стадия 6. Получение 2,2-диметил-4-(4 метилфенил)-5-4-(метилсульфонил)фенил 3(2H)-фуранона. К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2 диметил-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)фуранона (110 мг) и тетракис(трифенилпалладия)(0) (54 мг) в 30 мл бензола добавляли 2 М водный раствор карбоната натрия (0,22 мл) и 4-метилбензолборную кислоту (60 мг). Затем реакционный раствор перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (50 мл 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом,а полученный остаток разделяли посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат 4-(3-Хлор-4-фторфенил)-2,2-диметил-5-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон. К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2 диметил-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)фуранона (112 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (54 мг) в 7 мл бензола и 1 мл этилового спирта добавляли 2 М водный раствор карбоната натрия (0,22 мл) и (3-хлор-4 фторфенил)борную кислоту (82 мг). Реакционный раствор выдерживали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали 50 мл воды и дихлорметаном (50 мл 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом и полученный остаток разделяли посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 32 мг 4-(3-хлор-4-фторфенил)-2,2 диметил-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)фуранона в виде твердого вещества. ТП: 162-164 С. ЯМР:1,58 (s, 6 Н), 3,09 (s, 3H), 7,13 (m,2H), 7,40 (d, J=6,6 Гц, 1 Н), 7,83 (d, J=8,1 Гц, 2H),7,97 (d, J=8,1 Гц, 2H). ИКС (см-1): 2930, 1700, 1587, 1503, 1404,1317, 1150, 1068, 913, 771, 744. Пример 3. 2,2-Диметил-4-(4-метоксифенил)-5-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон. К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2 диметил-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)фуранона (220 мг), 1,3-бис(дифенилфосфино) пропана (24 мг) и ацетата палладия(II) (6,1 мг) в 30 мл бензола добавляли 2 М водный раствор карбоната натрия (0,22 мл) и 4-метоксибензолборную кислоту (90 мг). Реакционный раствор выдерживали в условиях нагревания с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством процедуры, сходной со способом очистки в примере 2 с выходом 55 мг 2,2-диметил-4-(4 метоксифенил)-5-4-(метилсульфонил)фенил 3(2H)-фуранона в виде твердого вещества. ЯМР:1,56 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,83 (s,3H), 6,92 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,23 (d, J=9,0 Гц, 2H),7,89 (dd, J=8,7, 8,7 Гц, 4 Н). 2,2-Диметил-4-(3-фторфенил)-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон. К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2 диметил-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)фуранона (170 мг) в 30 мл толуола и 10 мл этилового спирта добавляли 25 мг теракис(трифенилфосфин)палладия(0), 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 100 мг 3-фторбензолборной кислоты. Реакционный раствор перемешивали при 90 С в течение 12 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали водой и дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали под вакуумом и полученный остаток разделяли посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 120 мг 2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-54-(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранона в виде твердого вещества. ТП: 178-179 С. ЯМР:1,58 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,05 (m,3H), 7,33 (m, 1 Н), 7,83 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,95 (d,J=8,4 Гц, 2H). ИКС (см-1): 3020, 1697, 1620, 1403, 1318,1149, 958, 768. МС (ББА): 361 (m+1). Альтернативно указанное соединение получали так, как описано в следующей процедуре: 3,0 г 2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-5-4(метилтио)фенил-3(2H)-фуранона (пример 166) растворяли в 50 мл ТГФ, 50 мл метанола и 50 мл воды вместе с 10 г ОКСОНа. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем раствор концентрировали под вакуумом и образовавшийся водный раствор экстрагировали 150 мл хлористого метилена. Органическую фазу промывали рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляли посредством фильтрации, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученный остаток перекристаллизовывали из хлористого метилена/гексана с выходом 3,3 г 2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-5-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранона. Другой вариант получения 2,2-диметил-4(3-фторфенил)-5-4-(метилсульфонил)фенил 3(2H)-фуранона был выполнен с использованием в качестве исходного вещества 2-(3 фторфенил)-1-4-(метилсульфонил)фенил-этанона следующим образом. К перемешиваемому раствору 2-(3-фторфенил)-1-4-(метилсуль 47 фонил)фенил-этанона (1 г) в 10 мл ТГФ добавляли 0,23 г 95% гидрида натрия при 0 С. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Затем к реакционной смеси при 0 С по каплям добавляли 0,64 г бромизобутирилцианида. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 7 ч, после чего давали ей возможность нагреться до комнатной температуры. Затем реакцию гасили 5 мл воды. Смесь концентрировали в вакууме и разводили 50 мл воды. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органическую фазу промывали рассолом и концентрировали под вакуумом. Затем полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 0,75 г 2,2-диметил-4(3-фторфенил)-5-4-(метилсульфонил)фенил 3(2H)-фуранона. Пример 5. 4-(3-Ацетилфенил)-2,2-диметил-5-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон. К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2 диметил-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)фуранона (170 мг) в 30 мл толуола и 10 мл этилового спирта добавляли 25 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 10 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 130 мг 3-ацетилбензолборной кислоты. Реакционный раствор перемешивали при 90 С в течение 12 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали водой и дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали под вакуумом и полученный остаток разделяли посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат 48 лового спирта добавляли 25 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 10 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 120 мг 3-нитробензолборной кислоты. Реакционный раствор перемешивали при 90 С в течение 12 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали водой и дихлорметаном (50 мл 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом и полученный остаток разделяли посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 100 мг 2,2-диметил 5-4-(метилсульфонил)фенил-4-(3-нитрофенил)-3(2H)-фуранона в виде твердого вещества. ТП: 158-159 С. ЯМР:1,61 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,57 (t,J=7,8 Гц, 1 Н), 7,64 (m, 1 Н), 7,81 (d, J=9,0 Гц,2H), 7,98 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,19 (m, 2H). ИКС (см-1): 2982, 1697, 1529, 1403, 1349,1150, 959, 770. Пример 7. 2,2-Диметил-5-4-(метилсульфонил) фенил-4-4-(трифторметокси)фенил-3(2H)фуранон. К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2 диметил-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)фуранона (150 мг) в 15 мл толуола и 5 мл этилового спирта добавляли 30 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 5 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 100 мг 4-(трифторметокси)бензолборной кислоты. Реакционный раствор перемешивали при 90 С в течение 12 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали водой и дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали под вакуумом и полученный остаток разделяли посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 60 мг 2,2-диметил-54-(метилсульфонил)фенил-4-4-(трифторметокси)фенил-3(2H)-фуранона в виде твердого вещества. ТП: 118-120 С. ЯМР:1,58 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,20-7,26 49 2,2-Диметил-4-(3,4-метилендиоксифенил)5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон. К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2 диметил-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)фуранона (200 мг) в 30 мл толуола и 10 мл этилового спирта добавляли 25 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 10 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 150 мг (3,4-метилендиокси)бензолборной кислоты. Реакционный раствор перемешивали при 90 С в течение 12 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали водой и дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали под вакуумом, и полученный остаток разделяли посредством колоночной хроматофафии (гексан/этилацетат) с выходом 100 мг 2,2-диметил 4-(3,4-метилендиоксифенил)-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранона в виде твердого вещества. ТП: 178-179 С. ЯМР:1,60 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 5,99 (s,2H), 6,74 (m, 2H), 6,84 (d, J=8,7 Гц, 1 Н), 7,87 (d,J=8,7 Гц, 2H), 7,94 (d, J=8,7 Гц, 2H). ИКС (см-1): 1697, 1503, 1404, 1245, 1148,959, 770. Пример 9. 4-(3,5-Дифторфенил)-2,2-диметил-5-4(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон. К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2 диметил-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)фуранона (300 мг) в 30 мл толуола и 10 мл этилового спирта добавляли 25 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 10 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 200 мг (3,5-дифторбензол)борной кислоты. Реакционный раствор перемешивали при 90 С в течение 12 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали водой и дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали под вакуумом и полученный остаток разделяли посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 200 мг 4-(3,5-дифторфенил)-2,2 диметил-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)фуранона в виде твердого вещества. ТП: 141-142 С. ЯМР:1,60 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,95 (s,3H), 6,92 (m, 3H), 7,88 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,93 (d,J=8,7 Гц, 2H). ИКС (см-1): 1695, 1611, 1516, 1316, 1270,1123, 1023, 858, 769. МС (ББА): 379 (m+1). Альтернативно проводили реакцию 18 г 4(3,5-дифторфенил)-2,2-диметил-5-4-(метилтио) фенил-3(2H)-фуранона (пример 173) с 45 г ОКСОНа в 300 мл ТГФ, 300 мл этилового спирта и 300 мл воды в соответствии с процедурой,сходной с альтернативной процедурой в примере 4, с выходом 19,5 г 4-(3,5-дифторфенил)-2,2 диметил-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)фуранона. 52 посредством процедуры, сходной с процедурой синтеза в примере 2, с выходом 100 мг 2,2 диметил-5-4-(метилсульфонил)фенил-4-3(трифторметил)фенил-3(2H)-фуранона в виде твердого вещества. ТП: 115-116 С. ЯМР:1,60 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,49 (m,2H), 7,60 (m, 2H), 7,82 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,96 (d,J=9,0 Гц, 2H). ИКС (см-1): 1697, 1624, 1385, 1327, 1124,959, 770. МС (ББА): 411 (m+1). Альтернативно проводили реакцию 1,5 г 2,2-диметил-5-4-(метилтио)фенил-4-3-(трифторметил)фенил-3(2H)-фуранона(пример 169) с 4,5 г ОКСОНа в 50 мл ТГФ, 50 мл этилового спирта и 50 мл воды, следуя процедуре,выполненной при альтернативном синтезе примера 4, с выходом 1,28 г вышеуказанного соединения. Пример 15. 25 г 2,2-диметил-5-4-(метилсульфонил) фенил-3(2H)-фуранона, который был получен посредством окисления ОКСОНом 2,2-диметил 5-4-(метилтио)фенил-3(2H)-фуранона в процедуре, сходной со стадией 5 примера 1, растворяли в 400 мл тетрахлористого углерода и 100 мл хлороформа, к которым было добавлено 25 г[бис(трифторацетоксил)йод]бензола [БТИ] и 15 г йода. Смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре, а затем реакцию гасили посредством добавления насыщенного водного раствора тиосульфата натрия до тех пор, пока не исчезала характерная для йода окраска. Раствор экстрагировали хлороформом (500 мл 3) и органическую фазу концентрировали под вакуумом. Полученный остаток перекристаллизовывали из гексана и этилацетата с выходом 3,5 г 2,2 диметил-4-йод-5-4-(метилсульфонил)фенил 3(2H)-фуранона. 2,2-Диметил-5-4-(метилсульфонил) фенил-4-(3-пиридил)-3(2H)-фуранон. К перемешиваемому раствору 4-бром-2,2 диметил-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)фуранона (200 мг) в 15 мл толуола и 5 мл этилового спирта добавляли 27 мг аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) хлороформа, 17 мг трифенилфосфина, 5 мл водного 2M раствора карбоната натрия и литиевой соли 3 триметилпиридиния бората (200 мг). Реакционный раствор перемешивали при 90-100 С в течение 24 ч. Затем растворитель удаляли под вакуумом. Полученный остаток экстрагировали водой и дихлорметаном (100 мл 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом и полученный остаток разделяли посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 110 мг 2,2-диметил-5-4-(метилсульфонил)фенил-4-(3-пиридил)-3(2H)-фуранона в виде твердого вещества. ТП: 164-166 С. ЯМР:1,60 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,38-7,42 55 2,2-Диметил-4-4-(1-N-метилпиразолил)5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранон. К перемешиваемому раствору 2,2 диметил-4-йод-5-4-(метилсульфонил)фенил]3(2H)-фуранона (445 мг) в 50 мл толуола и 15 мл этилового спирта добавляли 25 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 15 мл водного 2M раствора карбоната натрия и 547 мг литиевой соли 4-(1-N-метилпиразолил)триметилбората. Реакционный раствор перемешивали при 90 С в течение 12 ч. Затем растворитель удаляли под вакуумом. Полученный остаток экстрагировали водой и дихлорметаном (100 мл 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом, и полученный остаток разделяли посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 290 мг 2,2-диметил 4-4-(1-N-метилпиразолил)-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранона в виде твердого вещества. ТП: 114-115 С. ЯМР:1,54 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,94 (s,3H), 7,34 (s, 1H), 7,99-8,06 (m, 4H). ИКС (см-1): 2930, 1700, 1538, 1314, 1148,884, 771. МС (ББА): 347 (m+1) Пример 21. 2,2-Диметил-5-4-(метилсульфонил) фенил-4-(4-пиразолил)-3(2H)-фуранон. Стадия 1. Получение 4-бром-1-N-тритилпиразола. Смесь 0,5 г 4-бромпиразола и 1,43 г тритилхлорида в 30 мл пиридина перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. Пиридин удаляли под вакуумом, а полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикатной колонке (этилацетат/гексан = 1:1) с выходом 1,32 г 4-бром-1-Nтритилпиразола. Стадия 2. Получение литиевой соли 4-(1N-тритилпиразолил)триметилбората. К перемешиваемому раствору 4-бром-1-Nтритилпиразола в 30 мл сухого ТГФ при -78 С по каплям добавляли 1,4 мл 2M раствора бутиллития в гексане. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли 0,76 мл триизопропилбората. Реакционную смесь перемешивали еще в течение часа. Затем реакцию останавливали добавлением 20 мл метилового спирта. Растворитель удаляли под вакуумом, а образовавшуюся соль использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия 3. Получение 2,2-диметил-5-4(метилсульфонил)фенил-4-4-(1-N-тритилпиразолил)-3(2H)-фуранона. 56 К 300 мг 2,2-диметил-4-йод-5-4-(метилсульфонил)фенил-3(2H)-фуранона в 50 мл толуола и 15 мл этилового спирта добавляли 25 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 15 мл водного 2 M раствора карбоната натрия и 480 мг неочищенной литиевой соли 4-(1-N-тритилпиразолил)триметилбората из предыдущей стадии. Реакционный раствор перемешивали при 90 С в течение 12 ч. Реакционную смесь очищали посредством процедуры, сходной с процедурой очистки в примере 2, с выходом 120 мг 2,2-диметил-5-4-(метилсульфонил)фенил 4-4-(1-N-тритилпиразолил)-3(2H)-фуранона. Стадия 4. Получение 2,2-диметил-5-4(метилсульфонил)фенил-4-4-пиразолил)3(2H)-фуранона. 120 мг 2,2-диметил-5-4-(метилсульфонил) фенил-4-4-(1-N-тритилпиразолил)-3(2H)фуранона перемешивали в 23 мл метилового спирта в течение 3 ч в присутствии 36 мг ртолуолсульфокислоты. Затем метиловый спирт удаляли при пониженном давлении, а полученный остаток разводили 30 мл воды. Водную фазу затем концентрировали под вакуумом, а полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 1:4) с выходом 60 мг 2,2-диметил-5-4(метилсульфонил)фенил-4-4-пиразолил)3(2H)-фуранона. ЯМР:1,56 (s, 6 Н), 3,11 (8, 3H), 7,88 (s,2H), 8,05 (m, 5H). ИКС (см-1): 3325, 1702, 1408, 1316, 1148,913. Пример 22. К перемешиваемому раствору 2,2 диметил-5-4-(метилтио)фенил-3(2H)-фуранона (10 г) в 200 мл дихлорметана при 0 С медленно по каплям добавляли 4,8 г mхлорпербензойной кислоты (m-ХПБК), растворенной в 50 мл дихлорметана. После перемешивания реакционной смеси при 0 С в течение еще 2 ч реакционный раствор концентрировали под вакуумом. Полученный остаток экстрагировали водой и дихлорметаном (50 мл 3) с последующим промыванием водным раствором кар 57 боната натрия. Органическую фазу концентрировали, а неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с выходом 7,5 г 2,2-диметил-54-(метилсульфинил)фенил-3(2H)-фуранона в виде твердого вещества. ТП: 108-109 С. ЯМР:1,51 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 6,06 (s,1H), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,02 (d, J=8,4 Гц, 2H). ИКС (см-1): 2925, 1697, 1603, 1558, 1173,1087, 1049. Стадия 2. Получение 2,2-диметил-4-йод-54-(метилсульфинил)фенил-3(2H)-фуранона. К перемешиваемому раствору 6 г 2,2 диметил-5-4-(метилсульфинил)фенил-3(2H)фуранона в 200 мл тетрахлористого углерода и 100 мл хлороформа добавляли 5,15 г[бис(трифторацетокси)йод]бензола (БТИ) и 6,5 г йода. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 4 ч реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора тиосульфата натрия до исчезновения характерной для йода окраски. Погашенный раствор экстрагировали водой и дихлорметаном(100 мл 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом, а образовавшийся неочищенный продукт перекристаллизовывали из гексана/этилацетата с выходом 4,5 г 2,2 диметил-4-йод-5-4-(метилсульфинил)фенил 3(2H)-фуранона. ЯМР:1,53 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 7,81 (d,J=8,1 Гц, 2H), 8,38 (d, J=8,1 Гц, 2H). ИКС (см-1): 2975, 2929, 1699, 1595, 1404,1319, 1150, 969, 766, 552. Стадия 3. Получение 5-4-(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-йод-3(2H)-фуранона.(ТФУА) в течение 2 ч при 0 С. После этого летучий растворитель удаляли под вакуумом, а полученный остаток растворяли в 50 мл смеси метанола/триэтиламина в соотношении 1:1. Растворитель снова удаляли под вакуумом. Затем полученный остаток растворяли в 30 мл тетрахлористого углерода, к которому медленно добавляли 40 мл уксусной кислоты, насыщенной хлором при 0 С. После перемешивания реакци 004432 58 онного раствора при 0 С в течение 20 мин растворитель реакции и непрореагировавший хлор удаляли под вакуумом. Полученный остаток растворяли в 30 мл толуола и снова удаляли толуол при пониженном давлении. Проводили реакцию полученного остатка с 3 мл аммиачной воды в 40 мл ТГФ при 0 С в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали под вакуумом и полученный остаток разводили 30 мл воды. Водный раствор затем экстрагировали дихлорметаном (30 мл 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 3:2) с выходом 450 мг 5-4-(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4 йод-3(2H)-фуранона в виде твердого вещества. ТП: 179-180 С. ЯМР:1,50 (s, 6H), 5,63 (br. s, 2H), 8,05(dd, J=9,0, 1,5 Гц, 2H), 8,29 (dd, J=9,0, 5,7 Гц,2H). ИКС (см-1): 3367, 3261, 2985, 1684, 1582,1405, 1188, 913. МС (ББА): 393 (m+1). Стадия 4. Получение 5-4-(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-(4-фторфенил)3(2H)-фуранона. К перемешиваемому раствору 100 мг 5-4(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-йод 3(2H)-фуранона, растворенного в 15 мл толуола и 5 мл этилового спирта, добавляли 34 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 5 мл 2M водного раствора карбоната натрия и 80 мг (4 фторбензол)борной кислоты. Затем реакционный раствор перемешивали при 95 С в течение 24 ч, после чего растворитель удаляли под вакуумом. Затем остаток экстрагировали 30 мл воды и дихлорметана (30 мл 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния. Затем гидратированный сульфат магния отфильтровывали, а фильтрат концентрировали под вакуумом. Образовавшийся неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 1:1) с выходом 40 мг 5-4-(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-(4-фторфенил)-3(2H)-фуранона в виде твердого вещества. ТП: 162-163 С. ЯМР:1,57 (s, 6H), 4,93 (br. s, 2H), 7,08 (d,J=8,7 Гц, 2H), 7,25 (t, J=8,7 Гц, 2H), 7,78 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,92 (d, J=8,7 Гц, 2H). ИКС (см-1): 3348, 3263, 1685, 1589, 1341,1219, 1163. Пример 23. 59 К перемешиваемому раствору 100 мг 5-4(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-йод 3(2H)-фуранона, растворенного в 15 мл толуола и 5 мл этилового спирта, добавляли 30 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 5 мл 2M водного раствора карбоната натрия и 100 мг 3(трифторметил)бензолборной кислоты. Затем смесь перемешивали при 95 С в течение 24 ч. Реакционную смесь очищали в соответствии с процедурой, сходной со стадией 4 в примере 22,с выходом 35 мг 5-4-(аминосульфонил)фенил 2,2-диметил-4-3-(трифторметил)фенил-3(2H)фуранона. ТП: 129-130 С. ЯМР:1,59 (s, 6H), 4,93 (br. s, 2H), 7,48 5-4-(Аминосульфонил)фенил-4-3,4(диметокси)фенил-2,2-диметил-3(2H)-фуранон. К перемешиваемому раствору 150 мг 5-4(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-йод 3(2H)-фуранона, растворенного в 15 мл толуола и 5 мл этилового спирта, добавляли 20 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 5 мл 2M водного раствора карбоната натрия и 100 мг 3,4(диметокси)бензолборной кислоты. Смесь перемешивали при 95 С в течение 24 ч. Реакционную смесь очищали в соответствии с процедурой, сходной со стадией 4 в примере 22, с выходом 60 мг 5-4-(аминосульфонил)фенил-4-3,4(диметокси)фенил-2,2-диметил-3(2H)-фуранона в виде твердого вещества. ТП: 213-214 С. ЯМР:1,57 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (s,3H), 4,87 (br s, 2H), 6,86 (m, 3H), 7,81 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,91 (d, J=8,7 Гц, 2H). ИКС (см-1): 3339, 3248, 1694, 1404, 1259,1159, 1024, 604. Пример 25. 4-(3-Ацетилфенил)-5-4-(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-3(2H)-фуранон. Проводили реакцию 150 мг 5-4(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-йод 3(2H)-фуранона с 75 мг (3-ацетилбензол)борной кислоты, следуя процедуре, сходной со стадией 4 примера 22, с выходом 40 мг 4-(3 004432 4-3-N-(Ацетиламино)фенил-5-4(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-3(2H)фуранон. Проводили реакцию 60 мг 5-4-(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-йод-3(2H)фуранона с 35 мг 3-N-(ацетиламино)бензол борной кислоты, следуя процедуре, сходной со стадией 4 примера 22, с выходом 25 мг 4-3-N(ацетиламино)фенил-5-4-(аминосульфонил) фенил-2,2-диметил-3(2H)-фуранона в виде твердого вещества. ТП: 225-227 С. ЯМР:1,62 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 4,82 (br s,2H), 7,46 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,68 (m, 4H). ИКС (см-1): 3325, 2926, 1698, 1558, 1437,1119. Пример 27. 5-4-(Аминосульфонил)фенил-2,2 диметил-4-3,4-(метилендиокси)фенил-3(2H)фуранон. Проводили реакцию 120 мг 5-4(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-4-йод 3(2H)-фуранона со 100 мг 3,4-(метилендиокси) бензолборной кислоты, следуя процедуре, сходной со стадией 4 примера 22, с выходом 40 мг 54-(аминосульфонил)фенил-2,2-диметил-43,4-(метилендиокси)фенил-3(2H)-фуранона в виде твердого вещества. ТП: 178-179 С. ЯМР:1,56 (s, 6H), 4,89 (br s, 2H), 5,99 (s,2H), 6,74 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 7,82 (d, J=9,0 Гц,2H), 7,92 (d, J= 9,0 Гц, 2H). ИКС (см-1): 3237, 1682, 1338, 1245, 1164. Пример 28.