4-амино-4-оксобутаноил-пептиды как ингибиторы репликации вирусов

4-АМИНО-4-ОКСОБУТАНОИЛ-ПЕПТИДЫ КАК ИНГИБИТОРЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСОВ Ксиангчжу, Агарвал Атул, Ким Ха Юнг, Ли Шоуминг, Лиу Куиксиан,Чжанг Суоминг, Дешпенде Майлинд и фармацевтически приемлемые соли и гидраты соединения. Переменные R1-R8, R16, R18,R19, M, n, T, Y и Z определены в описании. Некоторые соединения формулы I являются пригодными в качестве противовирусных средств. 4-Амино-4-оксобутаноил-пептиды, раскрытые в описании, являются эффективными и/или селективными ингибиторами репликации вирусов, в частности репликации вируса гепатита С. Изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие один или более 4-амино-4-оксобутаноил-пептидов и один или более фармацевтически приемлемых носителей. Такие фармацевтические композиции могут содержать 4-амино-4-оксобутаноил-пептиды как единственное активное вещество или могут содержать комбинацию 4-амино-4-оксобутаноил-пептидов и одного или более других фармацевтически активных веществ. Изобретение также предоставляет способы лечения вирусных инфекций,включая инфекции вирусом гепатита С. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение предоставляет 4-амино-4-оксобутаноил-пептиды, пригодные в качестве противовирусных средств. Некоторые 4-амино-4-оксобутаноил-пептиды, раскрытые в описании, являются эффективными и/или селективными ингибиторами репликации вирусов, в частности репликации вируса гепатита С. Изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие один или более 4-амино-4-оксобутаноил-пептидов и один или более фармацевтически приемлемых носителей. Такие фармацевтические композиции могут содержать 4-амино-4-оксобутаноил-пептид как единственное активное вещество или могут содержать комбинацию 4-амино-4-оксобутаноил-пептида и одного или более других фармацевтически активных веществ. Изобретение также предоставляет способы лечения вирусных инфекций, включая инфекции вирусом гепатита С. Предшествующий уровень техники По оценкам 3% населения в мире инфицировано вирусом гепатита С. Из тех, кто подвергался воздействию HCV, от 80 до 85% становятся хронически инфицированными, по меньшей мере у 30% развивается цирроз печени и у 1-4% развивается гепатоциллюлярная карцинома. Вирус гепатита С (HCV) является одной из наиболее распространенных причин хронической болезни печени в Соединенных Штатах, которая, по имеющимся данным, обусловливает примерно 15% острых вирусных гепатитов, от 60 до 70% хронического гепатита и до 50% цирроза, конечной стадии болезни печени и рака печени. Хроническая инфекция HCV является наиболее частой причиной трансплантации печени в США, Австралии и большей части Европы. В Соединенных Штатах гепатит С вызывает приблизительно от 10000 до 12000 смертей ежегодно. Наряду с тем, что острая фаза HCV инфекции обычно связана со слабо выраженными симптомами, опыт показывает, что примерно только от 15 до 20% инфицированных людей спонтанно освобождается от HCV.HCV представляет собой вирус в оболочке с одноцепочечной РНК, который содержит позитивную цепь генома около 9,6 килобаз. HCV является членом рода Hepacivirus семейства Flaviviridae. Были охарактеризованы по меньшей мере 4 штамма HCV (GT-1- GT-4). Жизненный цикл HCV включает вхождение в клетки хозяина; трансляцию HCV генома, процессинг полипротеинов и сборку комплекса репликазы; репликацию РНК, сборку вирионов и высвобождение. Трансляция РНК-генома HCV дает полипротеин длиной более чем 3000 аминокислот, который расщепляется по меньшей мере двумя клеточными и двумя вирусными протеазами. Полипротеин HCV представляет собойNH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH. Как сообщалось, клеточная сигнальная пептидаза и сигнальная пептидпептидаза являются ответственными за отщепление N-концевой трети полипротеина (С-Е 1-Е 2-р 7) от неструктурных протеиновNS2-NS3. Затем протеаза NS3-NS4A опосредует второе цис-расщепление в месте соединения NS3-NS4A. Затем комплекс NS3-NS4A расщепляется в трех нижележащих сайтах для отделения оставшихся неструктурных протеинов. Утверждается, что правильный процессинг полипротеина необходим для формирования активного комплекса репликазы HCV. Как только полипротеин расщепился, собирается комплекс репликазы, содержащий, по меньшей мере, NS3-NS5B неструктурные протеины. Комплекс репликазы является цитоплазматическим и мембрано-связанным. Основные виды ферментативной активности комплекса репликазы включают серинпротеазную активность и геликазную активность НТФазы (нуклеозидтрифосфатазы) в NS3 и РНКзависимую РНК-полимеразную активность NS5B. В процессе репликации РНК производится комплементарная негативная копия геномной РНК. Копия негативной нити используется как матрица для синтеза дополнительных позитивных нитей геномных РНК, которые могут участвовать в трансляции, репликации, упаковке или любой их комбинации для получения вирусного потомства. Сборка функционального комплекса репликазы была описана как составная часть механизма репликации HCV. Предварительная заявка 60/669872 "Pharmaceutical Compositions and Methods of Inhibiting HCV Replication", зарегистрированная 11 апреля 2005 г., полностью включается путем отсылки в отношении раскрытия, связанного со сборкой комплекса репликазы. Современное лечение инфекции вирусом гепатита С обычно включает введение интерферона, такого как пегилированный интерферон (IFN), в комбинации с рибавирином. Успех современных методов лечения, который определяется устойчивым вирусологическим ответом (SVR), зависит от штамма HCV,которым инфицирован пациент, и строгого соблюдения пациентом лечебного режима. Только 50% пациентов, зараженных штаммом GT-1 вируса HCV, демонстрируют устойчивый вирусологический ответ. Противовирусные препараты прямого действия для лечения хронического HCV, такие как АСН-806, VX950 и NM 283 (пролекарство NM 107), проходят клинические испытания. Вследствие отсутствия эффективных способов лечения определенных штаммов HCV и высокой скорости мутации HCV необходимы новые способы лечения. Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность и предоставляет дополнительные преимущества, которые здесь описываются. Сущность изобретения Изобретение предоставляет соединения формулы I (показанной ниже) и включает 4-амино-4-1 022134 оксобутаноил-пептиды. 4-Амино-4-оксобутаноил-пептиды формулы I, раскрытые в описании, обладают противовирусной активностью. Изобретение предоставляет соединения формулы I, которые являются эффективными и/или селективными ингибиторами репликации вируса гепатита С. Изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений формулы I или соль, сольват или ацилированное пролекарство таких соединений и один или более фармацевтически приемлемых носителей. Изобретение дополнительно включает способы лечения пациентов, страдающих от некоторых инфекционных болезней, путем предоставления таким пациентам эффективного количества соединения формулы I для уменьшения признаков или симптомов болезни или расстройства. Эти инфекционные болезни включают вирусные инфекции, в частности инфекции вирусом HCV. В частности, изобретение включает способы лечения людей, страдающих от инфекционной болезни, но также включает способы лечения других животных, в том числе сельскохозяйственных животных и домашних животных, страдающих от инфекционной болезни. Способы лечения включают предоставление соединения формулы I как единственного активного вещества или предоставление соединения формулы I в комбинации с одним или более другими терапевтическими средствами. Таким образом, в первом аспекте изобретение включает соединения формулы I и его фармацевтически приемлемые солиR1 и R2 объединяются с образованием 4-7-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, при этом кольцо является необязательно конденсированным с 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, или 5- или 6-членным карбоциклическим кольцом с образованием бициклической кольцевой системы, каждый из которых (4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо или бициклическая кольцевая система) является замещенным от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, гидроксила, СООН, -CONH2, оксогруппы, С 1-С 4 алкила, С 1 С 4 алкоксигруппы, моно- или ди-С 1-С 4 алкиламиногруппы, трифторметила, (моно- или ди-С 1 С 4 алкилкарбамат)С 0-С 2 алкила-, С 1-С 4 алкилэфира, моно- или ди-С 1-С 4 алкилкарбоксамида, фенила, бензила, пиридила, 5-фторбензо[d]имидазол-2-ила и группы формулыR1 и R2, взятые вместе, образуют 5-6-членную частично ненасыщенную или ароматическую группу,необязательно конденсированную с фенильной или пиридильной группой, которая является замещенной от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CONH2, С 1-С 2 алкила, С 1-С 2 алкоксигруппы и трифторметила; илиR1 и R2, взятые вместе, образуют 5-9-членное мостиковое гетероциклическое кольцо, содержащее 0,1 или 2 дополнительных атома N, S или О, или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный атом N, S или О, конденсированное с 5-7-членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом с образованием бициклической кольцевой системы, которая является мостиковой,каждый из которых, мостиковое гетероциклическое кольцо или мостиковая бициклическая кольцевая система, является замещенным от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из оксогруппы, галогена, -CONH2, C1-С 2 алкила, C1-С 2 алкоксигруппы и С 1-С-4 алкилкарбамата; илиR1 и R2, взятые вместе, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный атом N, S или О, конденсированное с 5-9-членным мостиковым карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, каждое из которых является замещенным от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из оксогруппы, галогена, -CONH2, C1-С 2 алкила, С 1-С 2 алкоксигруппы и С 1 С 4 алкилкарбамата; илиR1 и R2, взятые вместе, образуют бициклическую систему с кольцами в спиро-ориентации, имеющими всего от 6 до 12 кольцевых атомов вместе с 0, 1 или 2 дополнительными гетероатомами, независимо выбранными из N, О и S, при этом остальные кольцевые атомы являются углеродом, каждая из спирокольцевых систем, является замещенной от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из оксогруппы, галогена, -CONH2, С 1-С 2 алкила и С 1-С 2 алкоксигруппы; или любое гетероциклоалкильное кольцо, образованное R1 и R2, может быть замещенным от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, гидроксила, СООН, -CONH2, оксогруппы, С 1-С 4 алкила,С 1-С 4 алкоксигруппы, моно- или ди-C1-С 4 алкиламиногруппы, трифторметила, (моно- или ди-С 1 С 4 алкилкарбамат)-С 0-С 2 алкила-, С 1-С 4 алкилэфира, моно- или ди-С 1-С 4 алкилкарбоксамида, фенила, бензила, пиридила, 5-фторбензо[d]имидазол-2-ила и группы формулы(a) водород, галоген или аминогруппу или(b) C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, (С 3-С 7 циклоалкил)-С 0-С 4 алкил, (арил)-С 0-С 4 алкил, (гетероарил)-С 0 С 4 алкил, (С 3-С 7 циклоалкенил)-С 0-С 4 алкил, (гетероциклоалкил)-С 0-С 4 алкил, С 2-С 6 алканоил или моно- или ди- C1-С 6 алкиламиногруппу, каждый из которых является замещенным от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, аминогруппы, цианогруппы, -CONH2, -СООН, С 1-С 4 алкила,С 2-С 4 алканоила, С 1-С 4 алкоксигруппы, С 1-С 4 алкилтиогруппы, моно- и ди-С 1-С 4 алкиламиногруппы, С 1 С 2 галоалкила и С 1-С 2 галоалкоксигруппы; илиR3 и R4 могут быть объединены с образованием 3-7-членного циклоалкильного кольца или 3-7 членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N,S и О.R5 и R6 могут быть объединены с образованием 3-7-членного циклоалкильного кольца или 3-7 членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N,S и О.R7 и R8 могут быть объединены с образованием винилзамещенной циклопропильной группы или 46-членного циклоалкильного кольца, замещенного от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С 1-С 2 алкила и С 1-С 2 алкоксигруппы. Т представляет собой тетразольную группу, присоединенную через атом углерода, или Т представляет собой группу формулыR10, R11 и R12 представляют собой, независимо в каждом случае, водород или трифторметил, или C1 С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, (арил)-С 0-С 2 алкил, (С 3-С 7 циклоалкил)-С 0-С 2 алкил, (С 3 С 7 циклоалкенил)-С 0-С 2 алкил, (гетероциклоалкил)-С 0-С 2 алкил или (5-10-членный гетероарил)-С 0 С 2 алкил, каждый из которых является замещенным от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными изY отсутствует или представляет собой CR18R19, NR20, S, О, -O(C=O)(NR20)-, NH(C=O)(NR20)-,NH(S=O)(NR20)-, -(NR20)(C=O)- или -О(С=О)-.Z представляет собой (моно-, би- или трициклический арил)-С 0-С 2 алкил или (моно-, би- или трициклический гетероарил)-С 0-С 2 алкил, где каждый из Z является замещенным О или 1 или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, аминогруппы, цианогруппы, -CONH2, -СООН,-SO2NR11R12, -(C=O)NR11R12, NR11(C=O)R12, С 1-С 4 алкила, С 2-С 4 алканоила, С 1-С 4 алкоксигруппы, С 1 С 4 алкилтиогруппы, моно- и ди-С 1-С 4 алкиламиногруппы, С 1-С 4 алкилэфира, С 1-С 2 галоалкила и С 1 С 2 галоалкоксигруппы, и 0 или 1 (С 3-С 7 циклоалкил)-С 0 С 2 алкилом, (фенил)-С 0-С 2 алкилом, (фенил)-С 0 С 2 алкоксигруппой, (5- или 6-членным гетероарил)-С 0-С 2 алкилом, (5- или 6-членной гетероарил)-С 0 С 2 алкоксигруппой, нафтилом, инданилом, (5- или 6-членным гетероциклоалкил)-С 0-С 2 алкилом или 9 или 10-членным бициклическим гетероарилом, каждый из которых является замещенным 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из(d) фенила и 5- или 6-членного гетероарила, каждый из которых является замещенным 0 или 1 или более из числа галогена, гидроксила, С 1-С 4 алкила и С 1-С 2 алкоксигруппы.R16 представляет от 0 до 4 заместителей, которые являются независимо выбранными из галогена,C1-С 2 алкила и C1-С 2 алкоксигруппы.R18 и R19 представляют собой независимо водород, гидроксил, галоген, C1-С 2 алкил, C1 С 2 алкоксигруппу, С 1-С 2 галоалкил или C1-С 2 галоалкоксигруппу.R20 представляет собой водород, С 1-С 2 алкил, С 1-С 2 галоалкил или C1-С 2 галоалкоксигруппу. Где соединения, в которых (1) R1 и R2 объединяются с образованием гетероциклоалкильного кольца, которое является пиперидиновым или пирролидиновым; (2) Y является кислородом и (3) Z является исключаются; также исключаются следующие соединения: 1-2S,4R)-1-S)-2-трет-бутил-4-(3,4-дигидрохинолин-1 (2 Н)-ил)-4-оксобутаноил)-4-(7-метокси-2 фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоновая кислота и 1-2S,4R)-1-S)-2-трет-бутил-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)-4- оксобутаноил)-4-(7-метокси 2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоновая кислота. Некоторые соединения формулы I, раскрытые в описании, проявляют хорошую активность при анализе репликации HCV, таком как анализ репликона HCV, изложенный в представленном ниже примере 7. Предпочтительные соединения формулы I показывают ЕС 50 около 10 мкмоль или менее, или более предпочтительно ЕС 50 около 1 мкмоль или менее; или еще более предпочтительно ЕС 50 около 10 наномоль или менее при анализе репликации HCV репликона. Осуществление изобретения Химическое описание и терминология Перед началом подробного изложения изобретения может быть полезным предоставление определений некоторых терминов, использованных в описании. Соединения настоящего изобретения описываются с использованием стандартной номенклатуры. Если не определено иначе, все технические и научные термины, использованные в описании, имеют то же самое значение, которое обычно понятно специалисту в области техники, к которой относится данное изобретение. Если только явно не противопоказано контекстом, каждое название соединения включает форму свободной кислоты или свободного основания соединения, а также гидраты соединения и все фармацевтически приемлемые соли соединения. Термин "4-амино-4-оксобутаноил-пептиды" включает все соединения, которые соответствуют формуле I, включая любые энантиомеры, рацематы и стереоизомеры, а также все фармацевтически приемлемые соли таких соединений. Фраза "соединение формулы I" включает все подгруппы формулы I,включая формулу IA и формулы II и III, a также все формы таких соединений, включая соли и гидраты,только если это явно не противоречит контексту, в котором используется эта фраза. Термин "или" означает "и/или". Термины "содержащий", "имеющий", "включая" и "включающий" должны истолковываться как неограниченные термины (т.е. означающие "включая, но не ограничиваясь этим"). Перечисление пределов значений служит только как стенографический способ упоминания в отдельности каждого отдельного значения, попадающего в предел, если в описании не указано иначе, и каждое отдельное значение включается в подробное описание, как если бы значения были перечислены в описании по отдельности. Конечные точки всех пределов включаются в предел и независимо комбинируются. Все способы, описанные здесь, могут быть выполнены в подходящем порядке, если в описании не указано иначе, или если только явно не противопоказано контекстом. Использование всех без исключения примеров или типичных выражений (например, "такой как") предназначается только для того,чтобы лучше иллюстрировать изобретение, и не ставит ограничения на рамки изобретения, если не утверждается иначе. Никакая формулировка в подробном описании не должна истолковываться, как указывающая на какой-либо незаявленный элемент, использованный здесь, как существенный для осуществления на практике изобретения. Если не определено иначе, технические и научные термины, использованные в описании, имеют то же самое значение, которое обычно понятно специалисту в области техники, к которой относится данное изобретение."Активное вещество" означает соединение (включая соединение изобретения), элемент или смесь,которая при введении пациенту, отдельно или в комбинации с другим соединением, элементом или смесью, оказывает, прямо или непрямо, физиологическое действие на пациента. Непрямое физиологическое действие может совершаться через метаболит или другой непрямой механизм. Когда активное вещество представляет собой соединение, тогда включаются соли, сольваты (включая гидраты) свободного соединения, кристаллические формы, некристаллические формы и любые полиморфы данного соединения. Соединения могут содержать один или более асимметричных элементов, таких как стереогенные центры,стереогенные оси и тому подобное, например асимметричные атомы углерода, так что соединения могут находиться в разных стереоизомерных формах. Эти соединения могут быть, например, рацематами или оптически активными формами. Что касается соединений с двумя или более асимметричными элементами, эти соединения дополнительно могут быть смесями диастереомеров. В отношении соединений, имеющих асимметричные центры, включаются все оптические изомеры в чистой форме и их смеси. Кроме того, соединения с углерод-углеродными двойными связями могут существовать в Z- и Е-формах при всех изомерных формах соединений. В этих ситуациях отдельные энантиомеры, т.е. оптически активные формы, могут быть получены с помощью асимметричного синтеза, синтеза из оптически чистых предшественников или путем разделения рацематов. Разделение рацематов также можно осуществить, например, при помощи обычных методов, таких как кристаллизация в присутствии разделяющего агента или хроматография с использованием, например, хиральной ВЭЖХ-колонки. В описании рассматриваются все формы, не принимая во внимание методы, использованные для их получения. Тире ("-"), располагающееся не между двумя буквами или символами, используется, чтобы показать точку прикрепления заместителя. Например, -(СН 2)С 3-С 8 циклоалкил присоединяется через углерод метиленовой (СН 2)-группы.(-(С=О)-)мостик. Алканоильные группы имеют указанное число атомов углерода, при этом углерод кетогруппы включается в пронумерованные атомы углерода. Например, С 2 алканоильная группа представляет собой ацетильную группу, имеющую формулу СН 3(С=О)-. Связь, показанная комбинацией сплошной и пунктирной линий, т.е. может быть одинарной или двойной связью."Алкил" представляет собой насыщенную алифатическую углеводородную группу с разветвлнной или прямой цепью, которая имеет определенное число атомов углерода, в основном примерно от 1 до 12 атомов углерода. Термин C1-С 6 алкил при использовании в описании означает алкильную группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Другие варианты осуществления включают алкильные группы,имеющие от 1 до 8 атомов углерода, от 1 до 4 атомов углерода или 1 или 2 атома углерода, например С 1 С 8 алкил, C1-С 4 алкил и C1-С 2 алкил. Когда в описании С 0-Cn-алкил используется совместно с другой группой, например (арил)С 0-С 4 алкилом, указанная группа, в этом случае арил является или прямо связанной с помощью одинарной ковалентной связи (С 0), или прикрепляется с помощью алкильной цепи, имеющей указанное число атомов углерода, в этом случае 1, 2, 3 или 4 атома углерода. С 0-Cn-алкил используется совместно с гетероарилом, арилом, фенилом, циклоалкилом и гетероциклоалкилом, например (5-10 членным гетероарил)-С 0-С 2 алкилом, (арил)-С 0-С 2 алкилом, (фенил)-С 0-С 2 алкилом, (С 3-С 7 циклоалкил)-С 0 С 4 алкилом и (гетероциклоалкил)-С 0-С 4 алкилом. Примеры алкила включают, но не ограничиваются этим,метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 3-метилбутил, т-бутил, н-пентил и втор-пентил."Алкенил" означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую одну или более ненасыщенных углерод-углеродных двойных связей, которые могут находиться в любой устойчивой точке вдоль цепи. Алкенильные группы, описанные здесь, имеют указанное число атомов углерода. Например, С 2-С 6 алкенил означает алкенильную группу из 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Когда число атомов углерода не указано, алкенильные группы, описанные в документе, обычно имеют примерно от 2 до 12 атомов углерода, хотя предпочтительными являются низшие алкенильные группы, имеющие 8 или меньше атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают этенильные, пропенильные и бутенильные группы."Алкокси" означает алкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода,присоединенных через кислородный мостик (-О-). Примеры алкоксигруппы включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, н-пропокси, и-пропокси, н-бутокси, 2-бутокси, т-бутокси, н-пентокси, 2-5 022134 пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, н-гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3 метилпентоксигруппы. Когда "С 0-Cn-алкоксигруппа" используется с другой группой, например (гетероарил)-С 0-С 4 алкоксигруппой, указанная группа, в этом случае гетероарильная, прикрепляется или через ковалентно связанный кислородный мостик (С 0-алкоксигруппа), или прикрепляется с помощью алкоксигруппы, имеющей определенное число атомов углерода, в этом случае примерно от 1 до 4 атомов углерода, то есть ковалентно связывается с группой, в которой она становится заместителем, через атом кислорода алкоксигруппы. Термин "алкилэфир" означает алкильную группу, как определено здесь, присоединенную через сложную эфирную связь. Сложная эфирная связь может находиться в любой ориентации, например,группа формулы -О(С=О)-алкил или группа формулы -(С=О)О-алкил."Алкилтио" означает алкил-S-, где алкильная группа является алкильной группой, как определено здесь, имеющей указанное число атомов углерода, а точка прикрепления алкилтиозаместителя находится на атоме серы. Примером алкилтиогруппы является метилтиогруппа."Арил" означает ароматическую группу, содержащую только углерод в ароматическом кольце или кольцах. Такие ароматические группы могут быть дополнительно замещенными углеродом или неуглеродными атомами или группами. Типичные арильные группы содержат 1 или 2 раздельных, конденсированных или пендантных колец и примерно от 6 до 12 кольцевых атомов, не считая гетероатомы в качестве членов кольца. Причем указанные арильные группы могут быть замещенными. Такое замещение может включать объединение с 5-7-членной насыщенной циклической группой, которая необязательно содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, с образованием, например, 3,4 метилендиоксифенильной группы. Арильные группы включают, например, фенил, нафтил, включая 1 нафтил и 2-нафтил, и бифенил. В термине "(арил)алкил" арил и алкил представляют собой, как определено выше, а точка прикрепления находится на алкильной группе. "(Арил)С 0-С 4 алкил" означает арильную группу, которая прямо присоединяется через одинарную ковалентную связь (арил)-С 0 алкил или присоединяется через алкильную группу, имеющую примерно от 1 до 4 атомов углерода. Примеры (арил)алкильных групп включают пиперонильные и (фенил)алкильные группы, такие как бензил и фенилэтил. Подобным образом, термин"(арил)-С 0-С 4 алкокси" означает арильную группу, которая непосредственно присоединяется к молекуле,в которой она становится заместителем, через кислородный мостик, например (арил)-С 0 алкокси, или ковалентно связывается с алкоксигруппой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода."Циклоалкил" представляет собой насыщенную углеводородную кольцевую группу, имеющую определенное число атомов углерода. Моноциклические циклоалкильные группы обычно имеют примерно от 3 до 8 кольцевых углеродных атомов или от 3 до 7 (3, 4, 5, 6 или 7) кольцевых углеродных атомов. Циклоалкильные заместители могут присоединяться через замещенный атом азота или углерода, или замещенный атом углерода, который может иметь два заместителя, может иметь циклоалкильную группу, которая присоединяется как спирогруппа. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную, а также мостиковые или каркасные(caged) насыщенные кольцевые группы, такие как норборнан или адамантан. Аналогично "циклоалкенил" представляет собой углеводородную кольцевую группу, имеющую указанное число атомов углерода и, по меньшей мере, углерод-углерод двойную связь между кольцевыми атомами углерода. Термин "(циклоалкил)-С 0-Cn-алкил" означает заместитель, в котором циклоалкил и алкил представляют собой, как определено здесь, а точка присоединения (циклоалкил)алкильной группы к молекуле, в которой она становится заместителем, является или одинарной ковалентной связью, (С 0 алкил) или находится на алкильной группе. (Циклоалкил)алкил включает, но не ограничивается этим, циклопропилметил, циклогексилметил и циклогексилметил."Галоалкил" означает алкильные группы и с разветвленной. и с прямой цепью, имеющие определенное число атомов углерода, замещенных 1 или более атомами галогена, до предельно допустимого числа атомов галогена. Примеры галоалкила включают, но не ограничиваются этим, трифторметил, дифторметил, 2-фторэтил и пентафторэтил."Галоалкокси" указывает на галоалкильную группу, как определено в описании, присоединенную через кислородный мостик (кислород радикала спирта)."Гало" или "галоген" означает любой из числа фтора, хлора, брома и йода."Гетероарил" означает устойчивое моноциклическое ароматическое кольцо, имеющее указанное число кольцевых атомов, которое содержит от 1 до 3 или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S, при этом остальные атомы кольца являются углеродом, или устойчивую бициклическую или трициклическую систему, содержащую по меньшей мере одно 5-7-членное ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S, при этом остальные атомы кольца являются углеродом. Моноциклические гетероарильные группы типично имеют от 5 до 7 атомов в кольце. В некоторых вариантах осуществления бициклические гетероарильные группы представляют собой 9-10-членные гетероарильные группы, то есть группы, содержащие 9 или 10 кольцевых атомов, в которых одно 5-7-членное ароматическое кольцо объединяется со вторым ароматическим или неароматическим кольцом. Когда общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не располагаются рядом друг с другом. Предпочтительно, что общее число атомов S и О в гетероарильной группе составляет не более чем 2. Особенно предпочтительно, что общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле составляет не больше чем 1. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, оксазолил,пиранил, пиразинил, пиразолопиримидинил, пиразолил, пиридизинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, тиенилпиразолил, тиофенил, триазолил, бензо[d]оксазолил, бензофуранил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензоксадиазолил, дигидробензодиоксинил, фуранил, имидазолил, индолил и изоксазолил. Термин "гетероциклоалкил" означает насыщенную моноциклическую группу, имеющую указанное число кольцевых атомов и содержащее примерно от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, при этом остальные атомы кольца являются углеродом, или насыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую по меньшей мере один N, О или S атом в кольце, при этом остальные атомы кольца являются углеродом. Моноциклические гетероциклоалкильные группы обычно имеют примерно от 4 до 8 атомов в кольце. В некоторых вариантах осуществления моноциклические гетероциклоалкильные группы имеют от 5 до 7 атомов в кольце. Бициклические гетероциклоалкильные группы обычно имеют примерно от 5 до 12 атомов в кольце Примеры гетероциклоалкильных групп включают морфолинильные,пиперазинильные, пиперидинильные и пирролидинильные группы. Термин "(гетероциклоалкил)алкил" указывает на насыщенный заместитель, в котором гетероциклоалкил и алкил представляют собой, как определено в описании, а точка прикрепления (гетероциклоалкил)алкильной группы к молекуле, в которой она становится заместителем, находится на алкильной группе. Этот термин включает, но не ограничивается этим, пиперидилметил, пиперазинилметил и пирролидинилметил. Термин "моно- и/или диалкиламино" означает вторичные или третичные алкиламиногруппы, в которых алкильные группы являются независимо выбранными алкильными группами, как определено в описании, имеющими указанное число атомов углерода. Точка присоединения алкиламиногруппы находится на азоте. Примеры моно- и диалкиламиногрупп включают этиламиногруппу, диметиламиногруппу и метилпропиламиногруппу."Моно- и/или диалкилкарбоксамид" означает моноалкилкарбоксамидную группу формулы (алкил 1)-NH-(C=O)- или диалкилкарбоксамидную группу формулы (алкил 1)(алкил 2)-N-(С=О)-, в которой точка присоединения моно- или диалкилкарбоксамидного заместителя к молекуле, в которой она становится заместителем, находится на углероде карбонильной группы. Термин "моно и/или диалкилкарбоксамид" также включает группы формулы (алкил 1)(С=О)NH- и (алкил 1)(С=О)(алкил 2)N-, в которых точкой присоединения является атом азота. Группы алкил 1 и алкил 2 являются независимо выбранными алкильными группами, имеющими указанное число атомов углерода."Оксогруппа" означает кетогруппу (С=О). Оксогруппа, которая является заместителем неароматического атома углерода, приводит к превращению -СН 2- в -С(=О)-. Оксогруппа, которая является заместителем ароматического атома углерода, приводит к превращению -СН- в -С(=О)- и утрате ароматичности. Термин "замещенный" при использовании здесь означает, что любой один или более водородов на обозначенном атоме или группе замещается с использованием выбора из указанной группы при условии,что нормальная валентность обозначенного атома не превышается. Когда заместитель представляет собой оксо (т.е. =O), тогда замещаются 2 водорода при данном атоме. Когда оксогруппа замещает ароматические фрагменты, соответствующее частично ненасыщенное кольцо замещает ароматическое кольцо. Например, пиридильная группа, замещенная оксогруппой, представляет собой пиридон. Комбинации заместителей и/или переменных допускаются, только если такие комбинации приводят к устойчивым соединениям или полезным синтетическим промежуточным соединениям. Устойчивое соединение или устойчивая структура означает соединение, которое является достаточно сильным, чтобы перенести выделение из реакционной смеси и последующее приготовление эффективного терапевтического средства. Если не указано иначе, заместители называются как находящиеся в основной структуре. Например,должно быть понятно, что когда (циклоалкил)алкил числится в списке как возможный заместитель, точка присоединения этого заместителя к основной структуре находится на алкильном участке. Подходящие группы, которые могут быть в "замещенном" положении включают, но не ограничиваются этим, например, галоген; цианогруппу; гидроксил; нитрогруппу; азидогруппу; алканоил (такой как С 2-С 6 алканоильная группа, например ацил или т.п.); карбоксамидогруппу; алкильные группы (включая циклоалкильные группы), имеющие примерно от 1 до 8 атомов углерода или примерно от 1 до 6 атомов углерода; алкенильные и алкинильные группы, включая группы, имеющие одну или более ненасыщенных связей и примерно от 2 до 8 или примерно от 2 до 6 атомов углерода; алкоксигруппы, имеющие одну или более кислородных связей и примерно от 1 до 8 или примерно от 1 до 6 атомов углерода; арилоксигруппу, такую как феноксигруппа; алкилтиогруппы, включая группы, имеющие одну или более тиоэфирных связей и примерно от 1 до 8 атомов углерода, или примерно от 1 до 6 атомов углерода; алкилсульфинильные группы, включая группы, имеющие одну или более сульфинильных связей и от 1 до 8 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода; алкилсульфонильные группы, включая группы, имею-7 022134 щие одну или более сульфонильных связей и от 1 до 8 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода; аминоалкильные группы, включая группы, имеющие один или более атомов N и примерно от 1 до 8 или примерно от 1 до 6 атомов углерода; арил, имеющий 6 или более углеродов и одно или более колец, (например, фенил, бифенил, нафтил или т.п., каждое кольцо или замещенное, или незамещенное ароматическое); арилалкил, имеющий от 1 до 3 отдельных или объединенных колец и примерно от 6 до 18 атомов углерода в кольце, при этом бензил является примером арилалкильной группы; арилалкоксигруппа,имеющая от 1 до 3 отдельных или объединенных колец и примерно от 6 до 18 атомов углерода в кольце,при этом бензилоксигруппа является примером арилалкоксигруппы; или насыщенная, ненасыщенная или ароматическая гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 3 отдельных или объединенных колец примерно с 3-8 членами на кольцо и одним или более атомами N, О или S, например кумаринил, хинолинил,изохинолинил, хиназолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил,триазинил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил, бензотиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил и пирролидинил. Такие гетероциклические группы могут быть дополнительно замещенными, например, гидроксигруппой, алкилом, алкоксигруппой, галогеном и аминогруппой."Лекарственная форма" означает единицу введения активного вещества. Примеры лекарственных форм включают таблетки, капсулы, препараты для инъекций, суспензии, жидкости, эмульсии, кремы,мази, суппозитории, формы для ингаляции, чрескожные формы и тому подобное."Фармацевтические композиции" представляют собой композиции, содержащие по меньшей мере одно активное вещество, такое как соединение или его соль формулы I, и по меньшей мере одну иную субстанцию, такую как носитель. Фармацевтические композиции соответствуют стандартам GMP (надлежащая производственная практика) FDA США для лекарственных средств для человека и лекарственных средств, не имеющих отношения к человеку."Фармацевтически приемлемые соли" включают производные раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем создания их неорганических и органических, нетоксичных солей присоединения кислоты или основания. Соли настоящих соединений могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислый остаток, при помощи обычных химических методов. Как правило, такие соли можно получить при реагировании свободных кислых форм этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na, Ca, Mg или K или т.п.), или при реагировании свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Обычно такие реакции проводят в воде, или в органическом растворителе, или в их смеси. Как правило, на практике предпочтительной является неводная среда, такая как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Соли настоящего соединения дополнительно включают сольваты соединений и соли соединений. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются этим, минеральные или органические кислые соли основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, например карбоксильных кислот; и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли включают обыкновенные нетоксичные соли и соли четвертичного аммония исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, обыкновенные нетоксичные кислые соли включают соли, полученные из неорганических кислот,таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и тому подобных; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтионовая, НООС-(СН 2)n-СООН, где n является 0-4, и т.п. Списки дополнительных подходящих солей можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17thed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985). Термин "носитель" применительно к фармацевтическим композициям изобретения относится к разбавителю, эксципиенту (вспомогательному веществу) или наполнителю, вместе с которым предоставляется активное соединение."Фармацевтически приемлемый эксципиент" означает эксципиент, который является пригодным при приготовлении фармацевтической композиции, который является, как правило, безопасным, нетоксичным и не является биологически или другим образом нежелательным, и включает эксципиент, который является приемлемым для применения в ветеринарии, а также для фармацевтического применения человеком. "Фармацевтически приемлемый эксципиент" при использовании в настоящей заявке включает и один, и более чем один таких эксципиентов."Пациент" является человеком или животным, не являющимся человеком, нуждающимся в медицинском лечении. Медицинское лечение может включать лечение существующего состояния, такого как болезнь или расстройство, профилактическое или предупредительное лечение или диагностическое лечение. В некоторых вариантах осуществления пациент является человеком."Предоставление" означает назначение для приема, введение, продажу, распространение, транспор-8 022134 тировку (с целью извлечения прибыли или нет), производство, приготовление или распределение."Предоставление соединения формулы I по меньшей мере с одним дополнительным активным веществом" означает, что соединение формулы I и дополнительное активное вещество(а) предоставляются одновременно в единой лекарственной форме, предоставляются одновременно в отдельных лекарственных формах или предоставляются в отдельных лекарственных формах для введения, отделенного некоторым количеством времени, то есть в пределах времени, когда и соединение формулы I, и по меньшей мере одно дополнительное активное вещество находятся в кровотоке пациента. Соединение формулы I и дополнительное активное вещество не обязательно должно быть назначено пациенту тем же самым работником здравоохранения. Для дополнительного активного вещества или веществ не требуется предписания (рецепта). Введение соединения формулы I или по меньшей мере одного дополнительного активного вещества может осуществляться любым подходящим способом, например при помощи таблеток для перорального приема, капсул и жидкостей для перорального приема, путем ингаляции, инъекции, суппозиториев или местного контакта."Лечение" при использовании в описании включает предоставление соединения формулы I или как единственного активного вещества или вместе по меньшей мере с одним дополнительным активным веществом, достаточным для (а) предотвращения болезни или симптома болезни от возникновения у пациента, который может быть предрасположен к болезни, но у которого болезнь еще не была диагностирована (например, включая болезни, которые могут быть связаны с или вызваны первичной болезнью (как при фиброзе печени, который может произойти в результате хронической инфекции HCV); (b) подавления болезни, т.е. задержки ее развития; и (с) ослабления болезни, т.е. может вызвать регрессию болезни."Лечение" также означает предоставление терапевтически эффективного количества соединения формулы I как единственного активного вещества или вместе по меньшей мере с одним дополнительным активным веществом, пациенту, имеющему инфекцию или чувствительного к инфекции гепатита С."Терапевтически эффективное количество" фармацевтической комбинации данного изобретения означает количество, эффективное при введении пациенту, для обеспечения терапевтической пользы,такой как уменьшение интенсивности симптомов, например количество, эффективное для уменьшения симптомов инфекции гепатитом С. Например, пациент, зараженный вирусом гепатита С, может показывать повышенные уровни некоторых ферментов печени, включая AST и ALT. Нормальные уровни AST составляют от 5 до 40 единиц на 1 л сыворотки (жидкая часть крови), а нормальные уровни ALT составляют от 7 до 56 единиц на 1 л сыворотки. Таким образом, терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для обеспечения значительного уменьшения повышенных уровней AST и ALT, или количество, достаточное для того, чтобы обеспечить возврат уровней AST и ALT к нормальному пределу. Также терапевтически эффективное количество представляет собой количество,достаточное для предотвращения значительного повышения или значительного снижения обнаруживаемого уровня вируса или вирусных антител в крови, сыворотке или тканях пациента. Один способ определения эффективности лечения включает измерение уровней РНК HCV с помощью обычного способа определения уровней вирусной РНК, такого как тест Roch TaqMan. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления лечение снижает уровни РНК HCV ниже предела количественного определения(30 IU/мл, как измерено с помощью теста Roche TaqMan(R, или более предпочтительно ниже предела обнаружения (10 IU/мл, Roche TaqMan). Значительное повышение или снижение обнаруживаемого уровня вируса или вирусных антител представляет собой любое обнаруживаемое изменение, которое является статистически значимым в стандартном параметрическом тесте статистической значимости, таком как Т-тест Стьюдента, где р 0,05. Химическое описание Формула I включает все ее подформулы. В некоторых ситуациях соединения формулы I могут содержать один или более асимметричных элементов, таких как стереогенные центры, стереогенные оси и тому подобное, например асимметричные атомы углерода, так что соединения могут находиться в разных стереоизомерных формах. Эти соединения могут быть, например, рацематами или оптически активными формами. Что касается соединений с двумя или более асимметричными элементами, эти соединения дополнительно могут быть смесями диастереомеров. В отношении соединений, имеющих асимметричные центры, должно быть понятно, что включаются все оптические изомеры и их смеси. Кроме того, соединения с углерод-углеродными двойными связями могут существовать в Z- и Е-формах, при этом все изомерные формы соединений включаются в настоящее изобретение. В этих ситуациях отдельные энантиомеры, т.е. оптически активные формы, могут быть получены с помощью асимметричного синтеза, синтеза из оптически чистых предшественников или путем разделения рацематов. Разделение рацематов также может быть выполнено, например, при помощи обычных методов, таких как кристаллизация в присутствии разделяющего агента или хроматография с использованием, например, хиральной ВЭЖХ-колонки. Когда соединение существует в различных таутомерных формах, изобретение не ограничивается каким-либо одним из характерных таутомеров, а скорее включает все таутомерные формы. Настоящее изобретение имеет целью включать все изотопы атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают атомы, имеющие то же самое атомное число, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают 11 С, 13 С и 14 С. Некоторые соединения описываются здесь с использованием общей формулы, которая включает переменные, например R, R1-R8, R16, R18, R19, M, n, T, Y и Z. Если не указано иначе, каждая переменная в такой формуле определяется независимо от других переменных. Таким образом, если группа, как сказано, является замещенной, например, 0-2 R, тогда группа может быть замещена до двух групп R, и R в каждом случае независимо выбирается из определения R. Также комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к устойчивым соединениям. В дополнение к соединениям формулы I, как описано выше, изобретение также включает соединения формулы I, в которой выполняется одно или более из следующих условий для переменных формулыI. Изобретение включает соединения формулы I или формулы IA, формулы II (формула IA, II и III представляют собой подгруппы формулы I), которые несут любую комбинацию определений переменных,изложенных ниже, которые приводят к устойчивому соединению. Формула II Например, изобретение включает варианты осуществления, в которых выполняется любое одно или более из следующих условий, поскольку получается устойчивое соединение.R1 и R2 заместители. Изобретение включает варианты осуществления, в которых R1 и R2 подтверждает любое из следующих определений.(a) R1 и R2 объединяются с образованием пирролидинового, пиперидинового или пиперазинового кольца или пиперазинового кольца, конденсированного с фенилом или циклогексильным кольцом, каждый из которых является необязательно замещенным от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, оксогруппы, гидроксила, аминогруппы, CONH2, -СООН, С 1-С 2 алкила, С 1-С 2 алкоксигруппы,трифторметила, моно- и ди-С 1-С 4 алкилкарбоксамида и моно- и ди-С 1-С 4 алкилкарбамата.(b) R1 и R2 объединяются вместе с образованием пирролидинового, пиперидинового или пиперазинового кольца или пиперазинового кольца, конденсированного с фенилом, каждый из которых является не- 10022134 обязательно замещенным от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из метила, -CONH2 и фтора. каждый из которых является замещенным от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из оксогруппы, галогена, -CONH2, С 1-С 2 алкила, С 1-С 2 алкоксигруппы и C1-С 4 алкилкарбамата.(b) R5 представляет собой C1-С 6 алкил, (С 3-С 7 циклоалкил)-С 0-С 2 алкил или (фенил)-С 0-С 2 алкил, каждый из которых является незамещенным; a R6 представляет собой водород или метил.(c) R7 представляет собой водород или метил, и R8 представляет собой С 1-С 4 алкил, (С 3 С 7 циклоалкил)-С 0-С 2 алкил или (фенил)-С 0-С 2 алкил, каждый из которых является незамещенным; или R7 и R8 объединяются с образованием 3-7-членного циклоалкильного кольца или 3-7-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего 1 или 2 гетератома, независимо выбранных из N, S и О, каждое из которых (циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо) является замещенным от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, аминогруппы, цианогруппы, винила, C1-С 2 алкила,С 2-С 4 алкенила, C1-С 2 алкоксигруппы, трифторметила и трифторметоксигруппы.(d) R7 и R8 объединяются с образованием винилзамещенной циклопропильной группы или 4-6 членного циклоалкильного кольца, замещенного от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-С 2 алкила и С 1-С 2 алкоксигруппы.(f) В некоторых других вариантах осуществления R3, R4 и R6 представляют собой независимо водород или метил;R5 представляет собой С 1-С 6 алкил, (С 3-С 7 циклоалкил)-С 0-С 2 алкил или (фенил)-С 0-С 2 алкил, каждый из которых является незамещенным; иR7 представляет собой водород и R8 представляет собой С 1-С 4 алкил или фенил; или R7 и R8 объединяются с образованием винилзамещенной циклопропильной группы или 4-6-членного циклоалкильного кольца, замещенного от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С 1 С 2 алкила и С 1-С 2 алкоксигруппы. Т и R9 заместители. Изобретение включает соединения и соли формулы I, в которых Т представляет собой группу формулы где R9 представляет собой -NR10SO2R11; R10 представляет собой водород или метил; a R11 представляет собой C1-С 6 алкил, фенил, С 3-С 7 циклоалкил, тиенил или имидазолил, каждый из которых является замещенным от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С 1-С 4 алкила, С 1 С 4 алкоксигруппы, С 2-С 4 алкенила, фенила или (фенил)-С 0-С 2 алкила.(с) R9 представляет собой -NR10SO2R11; где R10 представляет собой водород, a R11 представляет собой С 1-С 4 алкил или циклопропил, который является незамещенным или замещенным одним заместителем, выбранным из хлора, С 1-С 4 алкила, С 2-С 4 алкенила или бензила.(d) В определенных вариантах осуществления R10 представляет собой водород или метил, a R11 представляет собой циклопропил.Z-Заместитель. Заместитель Z может иметь любое из следующих определений.(b) Z представляет собой группу формулы каждая из которых является замещенной 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С 1-С 4 алкила, С 1-С 4 алкоксигруппы и моно- и ди-C1-С 4 алкиламиногруппы.(с) Z представляет собой группу формулы где X1, Х 2, Х 3, Х 4 и Х 5 являются независимо N или СН и не более чем два из X1 -Х 5 представляют собойG1, G2, G3 представляют собой СН 2, О, S или NR26; и G5 представляет собой N или СН.R21 представляет от 0 до 3 групп, независимо выбранных из галогена, гидроксила, аминогруппы,цианогруппы, -CONH2, -СООН, С 1-С 4 алкила, С 2-С 4 алканоила, C1-С 4 алкоксигруппы, С 1-С 4 алкилтиогруппы, моно- и ди-С 1-С 4 алкиламиногруппы, C1-С 2 галоалкила и С 1-С 2 галоалкоксигруппы.R22 представляет собой (С 3-С 7 циклоалкил)-С 0-С 2 алкил, (фенил)-С 0-С 2 алкил, (фенил)-С 0 С 2 алкоксигруппу, (5- или 6-членный гетероарил)-С 0-С 2 алкил, (5- или 6-членную гетероарил)-С 0 С 2 алкоксигруппу, нафтил, инданил, (5- или 6-членный гетероциклоалкил)-С 0-С 2 алкил, или 9- или 10 членный бициклический гетероарил, каждый из которых является замещенным 0, 1 или 2 заместителями,независимо выбранными из(2) фенила и 5- или 6-членного гетероарила, каждый из которых является замещенным 0 или 1 или более из галогена, гидроксила, С 1-С 4 алкила, С 1-С 2 алкоксигруппы;R23 является от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С 1 С 2 алкила и С 1-С 2 алкоксигруппы.R24 является независимо выбранным в каждом случае из водорода и С 1-С 2 алкила.(d) Z представляет собой группу формулы(е) Z представляет собой хинолин формулы(f) В определенных вариантах осуществления Z представляет собой хинолин формулы, приведенной в (f), а переменные R21 и R22 в Z несут следующие определения:R22 представляет собой (фенил)-С 0-С 2 алкил или (пиридил)-С 0-С 2 алкил, каждый из которых является замещенным 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, аминогруппы,цианогруппы, -СООН, -CONH2, С 1-С 4 алкила, C1-С 4 алкоксигруппы, моно- и ди-С 1-С 4 алкиламино, трифторметила и трифторметоксигруппы.(g) В других вариантах осуществления R21 представляет собой метокси- или этоксигруппу в 7 положении хинолина, и R22 представляет собой фенил или пиридил. каждый из которых является замещенным 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С 1-С 4 алкила, С 1-С 4 алкоксигруппы и моно- и ди-C1-С 4 алкиламиногруппы. Изобретение включает соединения формулы III (которая представляет собой подгруппу формулы I)R1 и R2 объединяются вместе с образованием азетидинового, пирролидинового, пиперидинового или пиперазинового кольца или пиперазинового кольца, конденсированного с фенилом, каждое из которых является необязательно замещенным от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из галогена,гидроксила, аминогруппы, CONH2, С 1-С 4 алкил(С=О)-СООН, C1-С 2 алкила и С 1-С 2 алкоксигруппы.R3, R4, R и R8 являются независимо выбранными из водорода, С 1-С 4 алкила и (С 3-С 7 циклоалкил)-С 0 С 2 алкила.R9 представляет собой гидроксил, аминогруппу, -СООН, -NR10R11, -OR12, -NR10SO2R11, -(C=O)OR10 или -CONR10R11; где R10, R11 и R12 представляют собой независимо водород или C1-С 6 алкил, С 2 С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, (С 3-С 7 циклоалкил)-С 0-С 2 алкил, (гетероциклоалкил)-С 0-С 2 алкил, (фенил)-С 0 С 2 алкил или (5-6-членный моноциклический гетероарил)-С 0-С 2 алкил, каждый из которых является замещенным от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, оксогруппы, C1 С 2 алкила, С 1-С 2 алкоксигруппы, трифторметила и трифторметоксигруппы.R16 является от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С 1-С 2 алкила и С 1 С 2 алкоксигруппы. М представляет собой водород или метил.Z представляет собой хинолин формулыR22 представляет собой (фенил)-С 0-С 2 алкил или (пиридил)-С 0-С 2 алкил, каждый из которых является замещенным 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, аминогруппы,цианогруппы, -СООН, -CONH2, С 1-С 4 алкила, C1-С 4 алкоксигруппы, моно- и ди-С 1-С 4 алкиламиногруппы,трифторметила и трифторметоксигруппы. Изобретение включает соединения и соли формулы IA В рамках формулы IA R1 и R2, взятые вместе, образуют пиперазинильную, морфолинильную или пиперидинильную группу, каждая из которых соединена с метиленовым, этиленовым или кислородным мостиком, илиR1 и R2, взятые вместе, образуют декагидрохинолинильную или декагидроизохинолинильную группу, каждая из которых соединена с метиленовым, этиленовым или кислородным мостиком; илиR1 и R2, взятые вместе, образуют 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, выбранную из пиперазинильного, морфолинильного, пиперидинильного и пирролидинильного колец, каждая из которых (5- или 6-членная гетероциклоалкильная группа) является конденсированной с циклогексильной группой, при этом циклогексильная группа соединена с метиленовым, этиленовым или кислородным мостиком; где каждая R1 и R2 группа является замещенной от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из оксогруппы, галогена, -CONH2, C1-С 2 алкила, С 1-С 2 алкоксигруппы и С 1-С 4 алкилкарбамата; R3,R4, и R6, представляют собой независимо водород или метил.R5 представляет собой C1-С 6 алкил, (С 3-С 7 циклоалкил)-С 0-С 2 алкил или (фенил)-С 0-С 2 алкил, каждый из которых является незамещенным.R7 представляет собой водород, и R8 представляет собой С 1-С 4 алкил или фенил; или R7 и R8 объединяются с образованием винилзамещенной циклопропильной группы или 4-6-членного циклоалкильного кольца, замещенного от 0 до 2 заместителями, независимо выбранными из галогена.Y отсутствует или является О, S, -О(С=О)- или -O(C=O)(NR20)-, где R20 представляет собой водород или метил. Т представляет собой группу формулыR10 представляет собой водород или метил;R11 представляет собой C1-С 6 алкил, фенил, С 3-С 7 циклоалкил, тиенил или имидазолил, каждый из которых является замещенным от 0 до 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С 1 С 4 алкила, С 1-С 4 алкоксигруппы, С 2-С 4 алкенила, фенила или бензила;R16 представляет от 0 до 2 заместителей, которые являются независимо выбранными из галогена,C1-С 2 алкила и С 1-С 2 алкоксигруппы; каждая из которых замещается 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С 1 С 4 алкила, С 1-С 4 алкоксигруппы и моно- и ди-С 1-С 4 алкиламиногруппы. Также включенными в описание являются соединения и соли формулы I или любой из ее подформул, в которых выполняется по меньшей мере одно из следующих условий: (1) R1 и R2 объединяются с образованием гетероциклоалкильного кольца, которое не является пиперидиновым или пирролидиновым; (2) Y не является кислородом; и/или (3) Z не является Любое из определений для переменных R1, R2, R3, R7, R8, R16, Y, Z и Т, использованных для формулы IA, может быть использовано для формулы I или других подформул формулы I, поскольку получается устойчивое соединение. Фармацевтические препараты. Соединения изобретения могут быть введены как чистый химический препарат, но предпочтительно их вводят как фармацевтическую композицию. Соответственно, изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединение или его фармацевтически приемлемую соль формулыI, по меньшей мере, вместе с одним фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтическая композиция может содержать соединение или соль формулы I как единственное активное вещество, или она может содержать одно или более дополнительных активных веществ. Соединения изобретения могут быть введены орально, местно, парентерально, с помощью ингаляции или опрыскивания, подъязычно, чрескожно, посредством щечного введения, ректально, как офтальмологический раствор или с помощью других способов в стандартных лекарственных формах, содержащих обычные фармацевтически приемлемые носители. Фармацевтическая композиция может быть создана в виде любой фармацевтически пригодной формы, например, как аэрозоль, крем, гель, пилюля, капсула, таблетка, сироп, чрескожный пластырь или офтальмологический раствор. Некоторые лекарственные формы, такие как таблетки и капсулы, подразделяются на подходящие по величине стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активных компонентов, например эффективное количество для достижения желательной цели. Носители включают эксципиенты и разбавители, которые должны быть достаточно высокой чистоты и достаточно низкой токсичности, чтобы делать их пригодными для введения пациенту, которого лечат. Носитель должен быть инертным или он может обладать собственными фармацевтическими преимуществами. Количество носителя, используемого вместе с соединением, является достаточным для того, чтобы обеспечить количество материала, удобное для введения, на стандартную дозу соединения. Классы носителей включают, но не ограничиваются этим, связывающие вещества, буферные вещества, красящие вещества, разбавители, разрыхлители, эмульгаторы, ароматизаторы, способствующие скольжению вещества, смазывающие вещества, консервирующие вещества, стабилизирующие вещества,поверхностно-активные вещества, таблетирующие средства и увлажняющие вещества. Некоторые носители могут перечисляться в нескольких классах, например, растительное масло может использоваться как смазывающее вещество в некоторых композициях и как разбавитель в других. Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают сахара, крахмалы, целлюлозу, порошкообразную трагакантовую камедь, солод, желатин; тальк и растительные масла. В фармацевтическую композицию могут быть включены необязательные активные вещества, которые существенно не затрагивают активность соединения настоящего изобретения. Могут быть созданы фармацевтические композиции для перорального введения. Эти композиции содержат от 0,1 до 99 мас.% гидразона или диацилгидразинового соединения и обычно по меньшей мере около 5 мас.% гидразона или диацилгидразинового соединения. Некоторые варианты осуществления содержат примерно от 25 до 50 мас.% или примерно от 5 до 75 мас.% гидразона или диацилгидразинового соединения. Способы лечения. Изобретение включает способы предотвращения и лечения инфекций вируса гепатита С путем предоставления эффективного количества соединения изобретения пациенту, у которого есть риск заражения гепатитом С или который инфицирован вирусом гепатита С. Соединение изобретения может быть предоставлено как единственное активное вещество или может быть предоставлено вместе с одним или более дополнительными активными веществами. Фармацевтические композиции, раскрытые в описании, пригодны для предотвращения и лечения инфекций гепатита С у пациентов. Эффективное количество фармацевтической композиции изобретения может быть количеством, достаточным для того, чтобы (а) предотвратить возникновение гепатита С или симптома гепатита С у пациента, который может быть предрасположен к развитию гепатита С, но у которого гепатит еще не был диагностирован, или предотвратить болезни, которые могут быть связаны с или вызваны первичной инфекцией вирусом гепатита С (например, фиброз печени, который может произойти в результате хронической инфекции HCV); (b) препятствовать развитию гепатита С и (с) вызвать регрессию инфекции гепатитом С. Количество фармацевтической композиции, эффективное для того, чтобы ингибировать прогрессирование или вызвать регрессию гепатита С, включает количество, эффективное, чтобы остановить ухудшение симптомов гепатита С или уменьшить симптомы, испытываемые пациентом, который заражен вирусом гепатита С. Альтернативно, остановка прогрессирования или регрессия гепатита С может быть показана с помощью какого-либо из нескольких маркеров болезни. Например, остановка увеличения или уменьшение вирусной нагрузки гепатита С или остановка увеличения или уменьшение числа циркулирующих HCV-антител в крови пациента представляют собой маркеры остановки прогрессирования или регрессии инфекции гепатита С. Другие маркеры болезни гепатита С включают уровни аминотрансферазы, в частности уровни ферментов печени AST и ALT. Нормальные уровни AST составляют от 5 до 40 единиц на 1 л сыворотки (жидкая часть крови), а нормальные уровни ALT составляют от 7 до 56 единиц на 1 л сыворотки. Обычно эти уровни являются повышенными у пациентов, инфицированныхHCV. При регрессии болезни обычно отмечается возвращение уровней AST и ALT к нормальному пре- 18022134 делу. Симптомы гепатита С, которые могут подвергаться воздействию эффективного количества фармацевтической композиции изобретения, включают ослабленную функцию печени, утомляемость, гриппоподобные симптомы: жар, озноб, мышечную боль, боль в суставах и головную боль, тошноту, отвращение к некоторой пище, потерю веса неизвестной этиологии, физиологические расстройства, включая депрессию, болезненность в животе и желтуху."Функция печени" относится к нормальной функции печени, включая, но не ограничиваясь этим,синтетическую функцию, включая синтез белков, таких как сывороточные белки (например, альбумин,факторы свертывания крови, щелочная фосфатаза, аминотрансферазы (например, аланин трансаминаза,аспартат трансаминаза), 5'-нуклеозидаза, гамма-глутамилтранспептидаза и т.д.), синтез билирубина, синтез холестерина и синтез желчных кислот; метаболическую функцию печени, включая метаболизм углеводородов, метаболизм аминокислот и аммиака, метаболизм гормонов и метаболизм липидов; детоксификацию экзогенных лекарственных препаратов; и гемодинамическую функцию, включая висцеральную и портальную гемодинамику. Эффективное количество композиции, описанной здесь, также будет обеспечивать достаточную концентрацию активных веществ в концентрации при введении пациенту. Достаточная концентрация активного вещества представляет собой концентрацию вещества в организме пациента, необходимую для предотвращения или борьбы с инфекцией. Такое количество может быть определено экспериментально, например путем оценки концентрации вещества в крови, или теоретически путем вычисления биодоступности. Количество активного вещества, достаточного для того, чтобы ингибировать вирусную инфекцию in vitro, можно определить с помощью обычных методов исследования инфекционности вируса, таких как анализ на основе репликона, который описан в литературе. Также изобретение включает применение фармацевтических композиций, содержащих соединение изобретения, в профилактическом лечении. В контексте профилактического или предупредительного лечения эффективное количество соединения изобретения представляет собой количество, достаточное для значительного снижения риска приобретения пациентом инфекции гепатита С. Изобретение включает способ ингибирования репликации HCV in vivo, включающий предоставление соединения или соли изобретения пациенту, зараженному HCV, причем концентрация соединения или соли является достаточной для того, чтобы ингибировать репликацию HCV-репликона in vitro. В этом случае концентрация включает концентрацию in vivo, например, концентрацию в крови или плазме. Концентрация соединения, достаточная для того, чтобы ингибировать репликацию HCV-репликона invitro, может быть определена из метода анализа репликации репликона, такого как анализ, предоставленный в примере 3 описания. Способы лечения включают предоставление пациенту дозировки соединения изобретения определенных размеров. При лечении вышеуказанных состояний являются пригодными уровни дозировки каждого активного вещества примерно от 0,1 до 140 мг на 1 кг массы тела в день (примерно от 0,5 мг до 7 г на пациента в день). Количество активного ингредиента, который может быть объединен с материалами носителя для получения единой лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от пациента, которого лечат, и конкретного способа введения единицы дозировки соединения изобретения. В некоторых вариантах осуществления пациенту предоставляется ежедневно от 25 до 500 мг или от 25 до 200 мг соединения изобретения. Частота дозирования может также изменяться в зависимости от используемого соединения и конкретной болезни, которую лечат. Однако для лечения большинства инфекционных расстройств предпочтительным является режим дозирования 4 раза в день или менее, а режим дозирования 1 или 2 раза в день является особенно предпочтительным. Однако понятно, что конкретный уровень дозирования для любого отдельного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, способ введения и скорость выведения из организма, комбинации лекарственных препаратов и тяжести конкретной болезни у пациента, подвергаемого лечению. Составы в упаковке. Изобретение включает предоставление соединения или соли формулы I в контейнере вместе с инструкциями по использованию композиции для лечения пациента, страдающего от инфекции гепатита С. Изобретение включает упакованные фармацевтические композиции. Такие упакованные композиции включают соединение формулы I в контейнере. Контейнер может дополнительно включать инструкции для применения комбинации для лечения или предотвращения вирусной инфекции, такой как инфекция вирусом гепатита С, у пациента. Упакованная фармацевтическая композиция может включать одно или более дополнительных активных веществ. Способы комбинации. Изобретение включает фармацевтические композиции и способы лечения, в которых соединение или соль изобретения предоставляется вместе с одним или более дополнительными активными веществами. В определенных вариантах осуществления активное вещество (или вещества) представляет собой ингибитор HCV-протеазы или ингибитор HCV-полимеразы. Например, ингибитор протеазы может быть телапревиром (VX-950), а ингибитор полимеразы может быть валопицитабином, или NM 107, активное вещество, в которое превращается валопицитабин in vivo. В определенных вариантах осуществления второе активное вещество представляет собой рибавирин, интерферон или коньюгат пег-интерферон-. Согласно способам изобретения соединение изобретения и дополнительное активное вещество могут: (1) совместно заключаться в состав и вводиться или доставляться одновременно в объединенной композиции; (2) доставляться периодически или параллельно как отдельные композиции; или (3) доставляться с помощью любой другой комбинации режимов лечения, известной в данной области техники. При доставке в периодическом лечении способы изобретения могут включать введение или доставку соединения изобретения и дополнительного активного вещества последовательно, например, в отдельных растворах, эмульсиях, суспензиях, таблетках, пилюлях или капсулах, или с помощью разных инъекций в отдельных шприцах. В общем, во время периодической терапии эффективная дозировка каждого активного ингредиента вводится последовательно, т.е. серийно, тогда как при одновременном лечении эффективные дозировки двух или более активных ингредиентов вводятся вместе. Также могут использоваться разные последовательности прерывистой комбинированной терапии. В определенных вариантах осуществления способ лечения включает предоставление пациенту соединения формулы I и интерферона, такого как пегилированный интерферон или интерферон-. Интерферон может быть единственным соединением, предоставленным вместе с соединением изобретения,или может предоставляться вместе с дополнительным активным веществом, которое не является интерфероном. Изобретение включает способы лечения и фармацевтические композиции, включающие соединения изобретения, любое одно или комбинацию следующих соединений и веществ в качестве дополнительного активного вещества. Ингибиторы каспаз: IDN 6556 (Idun Pharmaceuticals). Ингибиторы циклофилина: NIM811 (Novartis) и DEBIO-025 (Debiopharm). Ингибигоры цитохром-Р 450-монооксигеназы: ритонавир (WO 94/14436), кетоконазол, тролеандомицин, 4-метилпиразол, циклоспорин, клометиазол, циметидин, итраконазол, флуконазол, миконазол,флувоксамин, флуоксетин, нефазодон, сертралин, индинавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир,саквинавир, лопинавир, делавирдин, эритромицин, VX-944 и VX-497. Предпочтительные CYPингибиторы включают ритонавир, кетоконазол, тролеандромицин, 4-метилпиразол, циклоспорин и клометиазол. Глюкокортикоиды: гидрокортизон, кортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, параметазон, бетаметазон и дексаметазон. Гематопоэтины: гематопоэтин-1 и гематопоэтин-2. Другие члены суперсемейства гематопоэтинов,такие как различные колониестимулирующие факторы (например, G-CSF, GM-CSF, M-CSF), Еро и SCF(фактор стволовых клеток). Гомеопатическая терапия: расторопша, силимарин, женьшень, глицирризин, лакричный корень,шизандра, витамин С, витамин Е, -каротин и селен. Иммуномодулирующие соединения: талидомид, IL-2, гематопоэтины, ингибиторы IMPDH (инозинмонофосфатдегидрогеназы), например меримеподиб (Vertex Pharmaceuticals Inc.), интерферон, включая природный интерферон (такой как омниферон, Viragen, и сумиферон, Sumitomo, смесь природных интерферонов), природный интерферон- (алферон, Hemispherx Biopharma, Inc.), интерферон- n1 из лимфобластоидных клеток (веллеферон, Glaxo Wellcome), -интерферон для перорального приема, Пегинтерферон, Пег-интерферон 2 а (пегасис, Roche), рекомбинантный интерферон 2 а (роферон, Roche),интерферон 2b для вдыхания (AERX, Aradigm), Пег-интерферон 2b (албуферон, Human Genome Sciences/Novartis, пегинтрон, Schering), рекомбинантный интерферон 2b (интрон А, Schering), пегилированный интерферон 2b (Пег-интрон, Schering, вираферонпег, Schering), интерферон 1 а (ребиф, Serono, Inc. и Pfizer), согласованный интерферон- (инферген, Valeant Pharmaceutical), интерферон 1b (актиммун, Intermune, Inc.), непегилированный интерферон-, -интерферон и его аналоги и синтетический тимозин 1 (задаксин, SciClone Pharmaceuticals Inc.). Иммунодепрессанты: сиролимус (Рапамун, Wyeth). Интерлейкины: (IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12), LIF, TGF-, TNF-) и другие низкомолекулярные факторы (например, AcSDKP, pEEDCK, тимические гормоны и миницитокины). Усилители (энхансеры) интерферона: EMZ702 (Transition Therapeutics).IRES-ингибиторы: VGX-410C (VGX Pharma). Моноклональные и поликлональные антитела: XTL-6865 (XTL), HuMax-HepC (Genmab), иммуноглобулин против гепатита С (человека) (CIVACIR, Nabi Biopharmceuticals). Аналоги нуклеозидов: ламивудин (эпивир, 3 ТС, GlaxoSmithKline), MK-0608 (Merck), залцитабинPharmaceuticals и виразол (ICN Pharmaceuticals) и вирамидин (Valeant Pharmaceuticals), амидиновое пролекарство рибавирина. Также могут быть использованы комбинации нуклеозидных аналогов.HCV-796 (Viropharm). Ингибитор белка Р 7: амантадин (симметрел, Endo Pharmaceuticals, Inc.). Ингибиторы полимеразы: NM283 (валопицитабин) (Idenix) и NM 107 (Idenix). Ингибиторы протеазы: BILN-2061 (Boehringer Ingelheim), GW-433908 (пролекарство ампренавира,Glaxo/Vertex), индинавир (криксиван, Merck), ITMN-191 (Intermune/Array Biopharma), VX950 (Vertex) и комбинации, содержащие один или более из вышеупомянутых ингибиторов протеазы. РНК-интерференция: SIPHK-034 iPHK (SiPHK Therapeutics). Терапевтические вакцины: IC41 (Intercell), IMN-0101 (Imnogenetics), GI 5005 (Globeimmune), Chronvac-C (Tripep/Inovio), ED-002 (Imnogenetics), Hepavaxx С (ViRex Medical). Агонисты TNF: адалимумаб (хумира, Abbott), энтанерцепт (энбрел, Amgen и Wyeth), инфликсимабTLR-агонисты: ANA-975 (Anadys Pharmaceuticals), TLR7-агонист (Anadys Pharmaceuticals),CPG10101(Coley) и TLR9-агонисты, включая CPG 7909 (Coley). Ингибиторы циклофилина: NIM811 (Novartis) и DEBIO-025 (Debiopharm). Пациентам, получающим медикаментозное лечение гепатита С, обычно назначают интерферон вместе с другим активным веществом. Таким образом, способы лечения и фармацевтические комбинации, в которых соединение изобретения предоставляется вместе с интерфероном, таким как пегилированный интерферон 2 а, в качестве дополнительных активных веществ, являются включенными как варианты осуществления. Подобным образом, в описании предоставляются способы и фармацевтические комбинации, в которых рибавирин является дополнительным активным веществом. Примеры Это изобретение дополнительно иллюстрируется с помощью следующих примеров, которые не следует истолковывать как ограничивающие. Соединения, предоставленные в описании, в большинстве случаев могут быть получены с использованием стандартных методов синтеза. Исходные материалы, как правило, являются легко доступными от коммерческих источников, таких как Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, МО). Например, может быть использован способ синтеза, который показан в примере 1 или 2. Очевидно, что конечный продукт и любое промежуточное(ые) соединение(я), показанное на следующих схемах, может быть выделено, высушено,отфильтровано и/или концентрировано и может быть дополнительно очищено (например, с помощью хроматографии). Каждая переменная (например, R) в следующих схемах относится к любой группе в соответствии с описанием соединения, предоставленным здесь. Специалист в данной области техники может найти модификации одного или нескольких шагов синтеза, описанных здесь, без значительного отклонения от общей схемы синтеза. Дополнительные экспериментальные подробности, касающиеся синтеза репрезентативного соединения с помощью этих схем, предоставляются в примерах 1-5, в описании. Сокращения. Следующие химические сокращения используются в примере 1. Дополнительные сокращения в этих примерах будут привычны для специалистов в области органического химического синтеза.Org. Chem. 70: 5869-79 (2005, добавляют к смеси CDI/этилацетат и перемешивают при комнатной температуре (RT) до тех пор, пока не израсходуется исходный материал. К этой смеси добавляют циклопропилсульфонамид (2,2 г; 18,4 ммоль; 1,1 экв.), а затем DBU (2,1 мл; 20,5 ммоль: 1,23 экв.), смесь перемешивают при RT в течение 2 ч. Обработка и очистка с помощью хроматографии с силикагелем дает 2 г соединения 2. Этап 2. Получение (2S,4R)-трет-бутил 2-(1-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-1-карбоксилата и (2S,4R)-N-(1(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4 илокси)пирролидин-2-карбоксамида Соединение 1 (4,3 г; 9,3 ммоль; 1,1 экв.), полученное согласно способу, представленному в WO 02/060926, в DMF перемешивают вместе с О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфатом (4,1 г; 10,5 ммоль; 1,3 экв.) в течение 30 мин, а затем добавляют циклопропиламин 2 (1,92 г; 8,3 ммоль; 1,0 экв.) и N-метилморфолин (2,52 г; 25,0 ммоль; 3,0 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный осадок растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным NaHCO3. Органический растворитель высушивают над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении с получением сырого продукта 3, который используется для следующей стадии без дополнительной очистки. Соединение 3 в 10 мл обезвоженного CH2Cl2 обрабатывают 5 мл TFA и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют, а осадок подвергают рекристаллизации из этилацетата с получением 4,12 г соединения 4 (выход двух стадий 61%). Этап 3. Получение (3S)-3-2S,4R)-2-(1-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-1-карбонил)-4,4-диметилпентановой кислоты Кислоту 5 (58 мг; 0,25 ммоль; 1,2 экв.), полученную с помощью метода, предоставленного Evans,D.A., et al. (J. Org. Chem. 64: 6411- 6417 (1999, в 1,2 мл DMF перемешивают с соединением 4 (138 мг; 0,21 ммоль), HATU (160 мг; 0,42 ммоль; 2,0 экв.) и DIEA (0,63 ммоль; 3,0 экв.) в течение ночи. Смесь подвергают ВЭЖХ-очистке с получением 121 мг 6 (выход 77%), которое дополнительно обрабатывают 0,5 мл TFA в 1,0 мл DCM в течение ночи. Растворитель удаляют и получают соединение 7 с выходом 100%. Этап 4. Получение (2S,4R)-1-S)-2-трет-бутил-4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутаноил)-N-(1-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбоксамида Кислоту 5 (105 мг; 0,46 ммоль; 1,2 экв.) в 1,2 мл DMF перемешивают с соединением 9 (202 мг; 0,38 ммоль), HATU (290 мг; 0,76 ммоль; 2,0 экв.) и DIEA (1,2 ммоль; 3,0 экв.) в течение ночи. Смесь подвергают ВЭЖХ-очистке с получением 204,3 мг соединения 10 (выход 75%), которое дополнительно обрабатывают 0,5 мл TFA в 1,0 мл DCM в течение ночи. Растворитель удаляют и получают соединение 11 с выходом 100%. Этап 6. Получение конечного продукта. Кислоту 11 (30 мг; 0,045 ммоль) в 1,0 мл DMF перемешивают с пепридином (0,27 ммоль; 6 экв.),HATU (34 мг; 0,09 ммоль; 2,0 экв.) и DIEA (0,14 ммоль; 3,0 экв.) в течение 2 ч. Смесь подвергают ВЭЖХ-очистке с получением 21,2 мг соединения 12 (65% выход), которое подвергают гидролизу в метаноле с 2N NaOH в течение 6 ч. Смесь подкисляют 6N HCl и подвергают ВЭЖХ-очистке с получением 7,6 мг соединения 13. Пример 2. Дополнительные соединения. Соединения, раскрытые в таблице ниже, получены способами, представленными в примере 1 выше.