N-(гетеро)арил,2-(гетеро)арилзамещенные ацетамиды, предназначенные для применения в качестве модуляторов передачи сигналов wnt

N-(ГЕТЕРО)АРИЛ,2-(ГЕТЕРО)АРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ АЦЕТАМИДЫ,ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛОВ Wnt(1)-(6), где значения X1, X2, X3 и X4, X5, X6, X7 и X8, X9, Z, m и радикалы R1-R6 определены в формуле изобретения. Соединения изобретения обладают модулирующей передачу сигналов Wnt активностью и могут быть использованы для лечения опосредуемого Wnt нарушения у страдающего от него млекопитающего. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для модулирования передачи сигналов Wnt, а также к способам ингибирования передачи сигнала Wnt в клетку или генаPorcupine в клетке и способу лечения многих заболеваний, связанных с Wnt нарушением. Изобретение относится к применению соединения изобретения или его физиологически приемлемой соли для ингибирования передачи сигнала Wnt, a также для приготовления лекарственного средства,предназначенного для лечения опосредуемого Wnt нарушения. Перекрестная ссылка на родственные заявки По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке U.S.61/156599, поданной 2 марта 2009 г.; и по предварительной заявке U.S.61/245187, поданной 23 сентября 2009 г.; которые во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к композициям и способам модулирования сигнального путиWnt. Уровень техники Семейство генов Wnt кодирует большой класс секретируемых белков, связанных с фотоонкогеномInt1/Wnt1 и Drosophila wingless ("Wg"), гомологом Drosophila Wnt1 (Cadigan et al. (1997) GenesDevelopment 11:3286-3305). Wnt экспрессируются в различных тканях и органах и играет главную роль во многих процессах развития, включая сегментацию у Drosophila; развитие энтодермы у С. elegans и установление полярности конечностей, дифференциацию ганглионарной пластинки, морфогенез почек, определение пола и развитие головного мозга у млекопитающих (Parr, et al. (1994) Curr. Opinion GeneticsDevel. 4:523-528). Путь Wnt является главным регулятором развития животного как при эмбриогенезе,так и в зрелом организме (Eastman, et al. (1999) Curr Opin. Cell Biol. 11: 233-240; Peifer, et al. (2000) Science 287:1606-1609). Сигналы Wnt передаются с помощью семейства Frizzled ("Fz") семи рецепторов трансмембранного домена (Bhanot et al. (1996) Nature 382:225-230). Лиганды Wnt связываются с Fzd и в результате активируют цитоплазматический белок Dishevelled (Dvl-1, 2 и 3 у людей и мышей) (Boutros, et al. (1999) MechDev 83: 27-37) и фосфорилируют LRP5/6. В результате вырабатывается сигнал, который предупреждает фосфорилирование и разложение Armadillo/-катенина, что, в свою очередь, приводит к стабилизации катенина (Perrimon (1994) Cell 76:781-784). Эта стабилизация приводит к ассоциации Dvl с аксином(Zeng et al. (1997) Cell 90:181-192), конструкционным белком, который соединяет друг с другом различные белки, включая GSK3, АРС, CK1 и -катенин, с образованием комплекса разложения -катенина. Путь рецептора белка типа Wingless (Wnt) Frizzled включает важные регуляторные гены, которые несут полиморфизмы, связанные с первичными карциномами. Во время передачи сигнала в прямом направлении цитозольный -катенин накапливается, перемещается в ядра и затем усиливает экспрессию гена путем образования комплексов с другими факторами транскрипции, Uthoff et al., Mol. Carcinog,31:56-62 (2001). При отсутствии сигналов Wnt свободный цитозольный -катенин включается в комплекс, содержащий аксин, генный продукт adenomatous polyposis coli (АРС) и гликогенсинтазукиназу(GSK)-3. Совместное фосфорилирование аксина, АРС и -катенина с помощью GSK-3 направляет катенин на путь убиквитина и разложение протеасомами, Uthoff et al., Mol Carcinog, 31:56-62 (2001); Matsuzawa et al., Mol Cell, 7:915-926 (2001).Disheveled (Dvl) является позитивным медиатором передачи сигналов Wnt, расположенным в прямом направлении от рецепторов Frizzled и в обратном направлении от -катенина. GSK-3 фосфорилирует несколько белков на пути Wnt и является средством регуляции -катенина в прямом направлении. Мутации гена АРС являются инициирующими событиями для спорадического и наследственного колоректального онкогенеза. Мутанты АРС связаны с онкогенезом, поскольку аберрантный белок является составной частью каскада передачи сигналов Wnt. Белок содержит несколько функциональных доменов,действующих в качестве центров связывания и разложения -катенина. Мутации, которые происходят в содержащем аминогруппу концевом сегменте -катенина, обычно участвуют в зависимом от фосфорилирования опосредуемом убиквитином разложении и тем самым стабилизируют -катенин. Когда стабилизированный цитоплазматический катенин накапливается, он перемещается в ядра, взаимодействующие с высокомобильной группой Tcf/Lef фактором транскрипции, которые модулируют экспрессию онкогенов, таких как с-myc. Известно, что сигналы Wnt/-катенин стимулируют жизнеспособность клеток различных типов, Orford et al., J. Cell Biol., 146:855-868 (1999); Cox et al., Genetics, 155:1725-1740 (2000); Reya et al., Immunity,13:15-24 (2000); Satoh et al., Nat Genet, 24:245-250 (2000); Shin et al., Journal of Biological Chemistry,274:2780-2785 (1999); Chen et al., J. Cell Biol., 152:87-96 (2001); Ioannidis et al., Nat. Immunol, 2:691-697(2001). Также полагают, что сигнальный путь Wnt связан с развитием и/или прогрессированием опухоли(Polakis et al., Genes Dev, 14:1837-1851 (2000); Cox et al., Genetics, 155:1725-1740 (2000); Bienz et al., Cell,103:311-320 (2000); You et al., J. Cell Biol., 157:429-440 (2002. Аберрантную активацию сигнального пути Wnt связывают с различными видами рака человека, она коррелирует со сверхэкспрессированием или амплификацией с-myc (Polakis et al., Genes Dev, 14:1837-1851 (2000); Bienz et al., Cell, 103:311-320al., Oncogene, 18:7860-7872 (1999). Кроме того, c-myc идентифицировали как одну из мишеней транскрипции -катенин/Tcf в клетках колоректального рака (Не et al., Science, 281:1509-1512 (1998); de LaYou et al., J. Cell Biol., 157:429-440 (2002. Таким образом, необходимы средства и способы, которые модулируют сигнальный путь Wnt и тем-1 021225 самым обеспечивают лечение, диагностику, предупреждение и/или облегчение протекания нарушений,связанных с передачей сигнала Wnt. Описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям и способам модуляции сигнального пути Wnt. Одним объектом настоящего изобретения является соединение, описывающееся формулой (6) его физиологически приемлемая соль,в которой X1, X2, X3 и X4 выбран из N и CR7; один из X5, X6, X7 и X8 обозначает N и другие обозначают СН;Z выбран из группы, включающей фенил, пиразинил, пиридинил, пиридазинил и пиперазинил, где каждый фенил, пиразинил, пиридинил, пиридазинил или пиперазинил в Z необязательно замещен группой R6; или их физиологически приемлемые соли. Предпочтительными соединениями являются 2-(2',3-диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)-N-(5-(пиразин 2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид, N-(2',3-бипиридин-6'-ил)-2-(2',3-диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид иN-(5-(4-ацетилпиразин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2'-фтор-3-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид или их физиологически приемлемые соли. Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения, описывающиеся формулой или его физиологически приемлемая соль,в которой А 1 обозначает пиперазинил, замещенный -С(О)СН 3, или выбранный из группы, включающей кольцо Е представляет собой фенил или один из X1, X2, X3 и X4 обозначает N и другие обозначаютZ обозначает 6-членный гетероцикл или 6-членный гетероарил, каждый из которых содержит 1-2 атома азота в качестве гетероатомов и каждый из которых необязательно замещен 1-2 группами R6;R7 и R11 независимо обозначают Н, галоген, цианогруппу, C1-C6-алкоксигруппу или необязательно галогенированный C1-C6-алкил;-6 021225 Примерами соединений формулы (5) являются нижеследующие соединения: или их физиологически приемлемые соли. В одном из вариантов воплощения изобретения в соединениях формулы (5) Z выбирают из пиразинила, пиридинила, пиридазинила и пиперазинила, где каждый пиразинил, пиридинил, пиридазинил или пиперазинил в Z необязательно замещен группой R6. Предпочтительной физиологически приемлемой солью соединений настоящего изобретения является соль фумаровой кислоты. Объектом настоящего изобретения также являются соединения, описывающиеся формулой (1) или или их физиологически приемлемые соли,в которой кольцо Е представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен R7; А 1 и А 2 независимо обозначают морфолинил; пиперазинил, необязательно замещенный -LC(O)R10; В обозначает бензотиазолил, хинолинил или изохинолинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами R6;n равно 0-3. Еще в одном варианте представлены соединения или их физиологически приемлемые соли формулы (3) или (4) в которой R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, A1, A2, Z и R6 определены выше. Предпочтительными соединениями являются соединения, в структурной формуле которых Z обозначает фенил, пиридинил, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пиразол или 1,2,3,6 тетрагидропиридин, каждый из которых необязательно замещен 1-2 группами R6, и R6 определен выше. Примерами соединений формул (3)-(5) являются соединения, выбранные из группы, включающей или их физиологически приемлемые соли. Предпочтительным соединением является соединение нижеследующей формулы или его физиологически приемлемая соль- 26021225 В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из группы,включающей или их фармацевтически приемлемым солям. Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции для модулирования передачи сигналов Wnt, содержащие соединение, описывающееся формулами (1)-(5) или (6), и физиологически приемлемый носитель. Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы ингибирования передачи сигналаWnt в клетке, включающие взаимодействие клетки с соединением, описывающимся формулами (1)-(5) или (6), в эффективном количестве или с содержащей его фармацевтической композицией. Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы ингибирования гена Porcupine в клетке, включающие взаимодействие клетки с соединением, описывающимся формулами (1)-(5) или (6),в эффективном количестве или с содержащей его фармацевтической композицией. Настоящее изобретение также относится к способам лечения, облегчения протекания или предупреждения опосредуемого Wnt нарушения у страдающего от него млекопитающего, включающим введение млекопитающему соединения, описывающегося формулами (1)-(5) или (6), в терапевтически эффективном количестве или содержащей его фармацевтической композиции и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством. Альтернативно, настоящее изобретение относится к применению соединения, описывающегося формулами (1)-(5) или (6), и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения опосредуемого Wnt нарушения. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить, например, млекопитающему,страдающему от опосредуемого Wnt нарушения, выбранного из группы, включающей келоиды, фиброз,такой как фиброз кожи, идиопатический фиброз легких, интерстициальный фиброз почек и фиброз печени; протеинурию, отторжение трансплантата почки, остеоартрит, болезнь Паркинсона, кистоидный отек желтого пятна (КОП), такой как связанный с увеитом КОП, ретинопатию, такую как диабетическая ретинопатия или ретролетальная фиброплазия, дегенерацию желтого пятна и пролиферативное клеточное нарушение, связанное с аберрантной сигнальной активностью Wnt.- 27021225 В предпочтительных примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать по отдельности или в комбинации с химиотерапевтическим средством для лечения пролиферативного клеточного нарушения, включая, но не ограничиваясь только ими, колоректальный рак, рак молочной железы, плоскоклеточную карциному головы и шеи, плоскоклеточную карциному пищевода,немелкоклеточный рак легких, рак желудка, рак поджелудочной железы, лейкоз, лимфому, нейробластому, ретинобластому, саркому, остеосаркому, хондросаркому, саркому Юинга, рабдомиосаркому, опухоль головного мозга, опухоль Вильмса, базально-клеточную карциному, меланому, рак головы и шеи, рак шейки матки и рак предстательной железы. Определения"Алкил" означает фрагмент и структурный элемент других групп, например галогензамещенного алкила и алкоксигруппы, и он может обладать линейной или разветвленной цепью. Необязательно замещенный алкил при использовании в настоящем изобретении может быть необязательно галогенирован(например, CF3) или содержащиеся в нем один или большее количество атомов углерода могут быть замещены или заменены гетероатомом, таким как NR, О или S (например, -ОСН 2 СН 2 О-, алкилтиогруппы,тиоалкоксигруппа, алкиламины и т.п.)."Гетероциклическое кольцо" при использовании в настоящем изобретении является таким, как определенное выше карбоциклическое кольцо, в котором один или большее количество кольцевых атомов углерода представляет собой гетероатом. Например, гетероциклическое кольцо может содержать N, О, S,-N=, С(О) (см., например, соединение 141, таблица), -S-, -S(O), -S(O)2- или -NR-, где R может обозначать водород, C1-C4-алкил или защитную группу. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются только ими, морфолиновую группу, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил и т.п. При использовании в настоящем изобретении атом Н в любых замещающих группах (например,CH2) включает все подходящие изотопные варианты, например Н, 2 Н и 3 Н."Белок Wnt" представляет собой лиганд компонента сигнального пути Wnt, который связывается с рецептором Frizzled, что активирует сигнальный путь Wnt. Конкретные примеры белков Wnt включают не менее 19 представителей, включая Wnt-1 (RefSeq.: NM005430), Wnt-2 (RefSeq.: NM003391), Wnt-2B(RefSeq.: NM004626), Wnt-16 (RefSeq.: NM016087. Хотя каждый представитель характеризуется различной степенью совпадения последовательностей, каждый содержит 23-24 консервативных цистеиновых остатка, которые характеризуются высококонсервативным расположением; McMahon, A.P. et al.,Trends Genet. 8: 236-242 (1992); Miller J.R., Genome Biol. 3 (1): 3001.1-3001.15 (2002). Для задач настоящего изобретения белок Wnt и его активные варианты представляют собой белок, который связывается с"Опосредуемое Wnt нарушение" представляет собой нарушение, патологическое состояние или заболевание, характеризующееся аберрантной сигнальной активностью Wnt. В предпочтительном объекте аберрантная сигнальная активность Wnt соответствует степени сигнальной активности Wnt в клетке или ткани, предположительно пораженной болезнью, которая превышает степень сигнальной активностиWnt в аналогичной не пораженной болезнью клетке или ткани. В предпочтительном объекте опосредуемое Wnt нарушение включает рак. Термин "рак" означает физиологическое состояние млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым ростом/пролиферацией клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются только ими: карциному, лимфому, бластому и лейкоз. Более конкретные примеры рака включают, но не ограничиваются только ими: хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), рак легких, включая немелкоклеточный(гепатоцеллюлярный), гепатобластому, пищевода, аденокарциному легких, мезотелиому, синовиальную саркому, остеосаркому, плоскоклеточную карциному головы и шеи, ювенильные носоглоточные ангиофибромы, липосаркому, рак щитовидной железы, меланому, базально-клеточную карциному (БКК), медуллобластому и десмому."Лечить" либо "лечение" или "облегчение протекания" означает терапевтические и профилактические или предупредительные меры, при которых задачей является предупреждение или замедление (ослабление) целевого патологического состояния, или заболевания, или нарушения. Нуждающиеся в лечении включают тех, кто уже страдает от нарушения, а также тех, которые подвержены нарушению, и тех,у которых необходимо предупредить нарушение (провести профилактику). Если заболеванием, опосредуемым с помощью Wnt, является рак, то субъект или млекопитающее успешно подвергается лечению или у него уменьшается масса опухоли, если после введения терапевтического количества антагонистаWnt, соответствующего способам, предлагаемым в настоящем изобретении, у пациента проявляется на- 28021225 блюдающееся и/или измеримое уменьшение или отсутствие одного или большего количества из следующих проявлений: уменьшение количества раковых клеток или отсутствие раковых клеток, уменьшение размера опухоли, подавление инфильтрации раковых клеток в периферийные органы, включая распространение рака в мягкие ткани и кости, подавление метастазирования опухоли, до некоторой степени подавление роста опухоли и/или до некоторой степени смягчение одного или большего количества симптомов, связанных с конкретным типом рака, снижение заболеваемости и смертности и улучшение качества жизни. В соответствии со степенью предупреждения роста и/или уничтожения имеющихся раковых клеток антагонист Wnt может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Пациент также может ощутить ослабление этих признаков или симптомов."Млекопитающее" означает любое животное, относящееся к млекопитающим, включая людей, домашних и сельскохозяйственных животных и животных в зоопарках, животных, использующихся в занятиях спортом, или комнатных животных, таких как собаки, кошки, крупный рогатый скот, лошади, овцы,свиньи, козы, кролики и т.п. В некоторых вариантах осуществления млекопитающим является человек. Введение "в комбинации с" одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств включает совместное (одновременное) и последовательное введение в любом порядке. Термин "фармацевтическая комбинация" при использовании в настоящем изобретении означает препарат, который получен смешиванием или объединением активных ингредиентов, и включает и фиксированные, и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (1) и дополнительное средство, оба вводят пациенту одновременно в виде одного препарата или дозированной формы. Термин"нефиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (1) и дополнительное средство, оба вводят пациенту в виде отдельных препаратов одновременно, по отдельности или последовательно без наложения специальных ограничений по времени, и при таком введении в организме пациента создаются терапевтически эффективные уровни активных ингредиентов. Последнее также относится к смешанному лечению, например, с введением 3 или большего количества активных ингредиентов."Носители" при использовании в настоящем изобретении включают фармацевтически приемлемые носители, инертные наполнители и стабилизаторы, которые при использующихся дозах и концентрациях нетоксичны по отношению к клеткам или млекопитающему, подвергающимся их воздействию. Часто физиологически приемлемым носителем является забуференный водный раствор. Примеры физиологически приемлемых носителей включают буферы, такие как фосфатный, цитратный и основанные на других органических кислотах; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту; обладающие небольшой молекулярной массой (менее примерно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, в том числе глюкоза, манноза или декстрины; хелатные реагенты, такие как ЭДТК(этилендиаминтетрауксусная кислота); гидроксисахара, такие как маннит или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как ион натрия; и/или неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как"Эффективное количество" соединения (например, антагониста Wnt) означает количество, достаточное для достижения конкретной заданной цели. "Эффективное количество" для заданной цели можно определить эмпирически и стандартным образом. Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество антагониста Wnt, эффективное для лечения, опосредуемого с помощью Wnt нарушения у субъекта или млекопитающего. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного препарата может уменьшить количество раковых клеток, уменьшить размер опухоли, подавить (т.е. до некоторой степени замедлить и предпочтительно остановить) инфильтрацию раковых клеток в периферийные органы, подавить метастазирование опухоли, до некоторой степени подавить рост опухоли и/или до некоторой степени смягчить один или большее количество симптомов, связанных с раком; см. определение "лечения" в настоящем изобретении. В соответствии со степенью предупреждения роста и/или уничтожения имеющихся раковых клеток лекарственный препарат может быть цитостатическим и/или цитотоксическим."Химиотерапевтическое средство" является химическим соединением, применимым для лечения рака. Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства, такие как тиотепа и ЦИТОКСАН циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины,включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилолмеламин; ацетогенины (в особенности буллатацин и буллатацинон); дельта-9-тетрагидроканнабинол(включая синтетический аналог топотекан (ГИКАМТИН), СРТ-11 (иринотекан, КАМПТОСАР), ацетилкамптотецин, скополектин и 9-аминокамптотецин); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); подофиллотоксин; подофиллиновая кисло- 29