Макроциклы в качестве ингибиторов фактора xia

МАКРОЦИКЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIA Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереоизомеру, таутомеру или фармацевтически приемлемой соли, где все переменные определены в описании изобретения. Эти соединения представляют собой селективные ингибиторы фактора XIa или ингибиторы двойного действия фактора XIa и калликреина плазмы и могут использоваться для лечения тромбоэмболических и/или воспалительных нарушений. Область техники Настоящее изобретение, в общем, относится к новым макроциклическим соединениям и их аналогам, которые представляют собой ингибиторы фактора XIa и/или калликреина плазмы, содержащим их композициям и способам их использования, например, для лечения или профилактики тромбоэмболических нарушений. Уровень техники Тромбоэмболические заболевания остаются ведущей причиной смерти в развитых странах, несмотря на доступность антикоагулянтов, таких как варфарин (COUMADIN), гепарин, низкомолекулярные гепарины (LMWH) и синтетические пентасахариды и антитромбоцитарные средства, такие как аспирин и клопидогрел (PLAVDIX). Пероральный антикоагулянт варфарин ингибирует посттрансляционное созревание факторов свертывания крови VII, IX, X и протромбина и был признан эффективным как при венозном, так и при артериальном тромбозе. Тем не менее, его применение ограничено вследствие его узкого терапевтического индекса, медленного наступления терапевтического эффекта, многочисленных взаимодействий с пищей и лекарствами и потребности в мониторинге и корректировке дозы. Таким образом, обнаружение и разработка безопасных и эффективных пероральных антикоагулянтов для профилактики и лечения широкого спектра тромбоэмболических нарушений становится все более важным. Другой подход заключается в ингибировании образования тромбина путем целевого ингибирования фактора свертывания крови XIa (FXIa). Фактор XIa представляет собой сериновую протеазу плазмы,участвующую в регуляции свертывания крови, которое инициируется in vivo путем связывания тканевого фактора (TF) с фактором VII (FVII) с образованием фактора VIIa (FVIIa). Полученный комплексTF:FVIIa активирует фактор IX (FIX) и фактор X (FX), что приводит к продукции фактора Ха (FXa). Образовавшийся FXa катализирует превращение протромбина в небольшие количества тромбина, после чего этот путь прерывается ингибитором пути тканевого фактора (TFPI). Затем процесс свертывания крови дополнительно распространяется посредством активации факторов V, VIII и XI по принципу положительной обратной связи каталитическими количествами тромбина (Gailani, D. et al., Arterioscler.Thromb. Vasc. Biol, 27:2507-2513 (2007).) Возникающий в результате выброс тромбина превращает фибриноген в фибрин, который полимеризуется с образованием структурной основы сгустка крови и активирует тромбоциты, которые представляют собой ключевой клеточный компонент свертывания крови(Hoffman, M., Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003. Поэтому фактор XIa играет ключевую роль в распространении указанной петли положительной обратной связи, а потому представляет собой важную цель для антитромботической терапии. Сущность изобретния Настоящее изобретение относится к новым макроциклическим соединениям, их аналогам, включая их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты, которые применимы в качестве селективных ингибиторов сериновых протеаз, в особенности фактора XIa и/или калликреина плазмы. Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным продуктам для получения соединений согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений согласно настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы при лечении и/или профилактике тромбоэмболических нарушений. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в терапии. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики тромбоэмболических нарушений. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы отдельно, в сочетании с другими соединениями согласно настоящему изобретению или в сочетании с одним или несколькими,предпочтительно одним или двумя, другим(и) средством(ами). Указанные или другие характерные черты настоящего изобретения будут представлены далее в расширенном виде по мере раскрытия. Подробное описание изобретенияI. Соединения согласно изобретению. Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где-1 020528 кольцо А независимо представляет собой С 3-10 карбоцикл или 5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, NH, N(C1-4 алкила) и О; кольцо В независимо представляет собой бензольное кольцо или 5-6-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N и О; кольцо С независимо представляет собой бензольное кольцо или 5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, NH и N(C1-4 алкила);L1 независимо выбран из группы, состоящей из связи, -CHR5-, -CHR5CHR5-, -CR5=CR5-;L независимо выбран из группы, состоящей из С 3-8 алкилена и С 3-8 алкенилена; причем указанный алкилен, алкенилен и алкинилен замещен 0-2 R7, и необязательно один или несколько атомов углерода указанных алкилена и алкенилена могут быть замещены О, NH, CONH, NHCO,или CON(C1-4 алкилом);Y независимо выбран из группы, состоящей из СН 2, СО, О, NH, N(C1-4 алкила), -CONH-,-NHCO-,-OCONH-, -SO2NH-;R1 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, С 1-4 алкокси,OCH2F, CN, NH2, СО(С 1-4 алкила), -CH2NH2, -C(=NH)NH2 и фенила, замещенного 0-2 Ra;R2 независимо представляет собой 5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N и NH;R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, =O, галогена, CN, C1-4 алкила, С 1-4 галогеналкила,CO2(C1-4 алкила), -C(O)NH2 и С 3-6 циклоалкила;R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н и C1-4 алкила;R5 независимо в каждом случае представляет собой Н;R6 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, СО 2 Н, СО 2(С 1-4 алкила),-NHCO(C1-4 алкила), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 алкила), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 алкила), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 алкила), -NHCO2CH2CH(С 1-4 алкил)О(С 1-4 алкила), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 алкила)2,-NHCO2CH2CO2H, -CONH2 и -NHCO2(CH2)0-2 R9;R7 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, C1-4 галогеналкила,С 1-4 алкокси, СН 2 ОН, CH2O(C1-4 алкила), СО 2 Н, СО 2(С 1-4 алкила), CO2(CH2)2SO2(C1-4 алкила), CONH2,CONH(C1-4 алкила), CON(C1-4 алкила)2, -ОСО(С 1-4 алкила), -CONH(CH2)2N(C1-4 алкила)2, -CON(C1-4 алкил)(CH2)2N(С 1-4 алкила)2, C1-4 алкила, -CONH(OBn), -(СО)0-1(CH2)0-3-С 3-6 карбоцикла и -(CH2)0-1-(СО)0-1(W)0-1-(CH2)0-2-(4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные изN, NH, О и S(O)p); причем указанные карбоцикл и гетероцикл замещены 0-2 R8;R8 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена и C1-4 алкила;R9 представляет собой 4-6-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома,выбранные из N, NH;W независимо выбран из группы, состоящей из О, NH и N(C1-4 алкила); и р обозначает 0. Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам в пределах объема первого аспекта, где кольцо А независимо представляет собой 6-членный карбоцикл, 9-10-членный карбоцикл или 5-10 членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-3 гетероатома, выбранные из N, NH, N(C1-4 алкила); кольцо В независимо выбрано из группы, состоящей из имидазола, оксазола, оксадиазола, триазола,пиридина, пиридазина, пиримидина и бензола; кольцо С независимо выбрано из группы, состоящей из бензола, пиридина, индазола, индола, бензимидазола, хинолина, изохинолина, тетрагидрохинолина, тетрагидроизохинолина и хиназолина. Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам в пределах объема второго аспекта, где кольцо А независимо выбрано из группы, состоящей из бензола, циклогексана, индана, тетрагидронафталина, нафталина, изоксазолина, изоксазола, пиразола, имидазола, триазола, пиперидина, пиридина,индазола, индола, бензимидазола, хинолина, изохинолина, тетрагидрохинолина и тетрагидроизохинолина; независимо выбран из группы, состоящей из независимо выбран из группы, состоящей из Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II) независимо выбран из группы, состоящей изL1 независимо выбран из группы, состоящей из связи, -CHR5CHR5-, -CR5=CHR5-;L независимо выбран из группы, состоящей из С 3-8 алкилена и С 3-8 алкенилена; причем указанный алкилен и алкенилен замещены 0-2 R7 и необязательно один или два атома углерода указанных алкилена и алкенилена могут быть замещены О, NH, CONH-, NHCO или CON(C1-4 алкилом);Y независимо выбран из группы, состоящей из СН 2, СО, О, NH, N(C1-4 алкила), -CONH-, -NHCO-,-OCONH- и -SO2NH-;R1 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, С 1-3 алкила, С 1-4 алкокси,CN, NH2, СО(С 1-4 алкила), -CH2NH2 и -C(=NH)NH2;R2 независимо представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, NH;R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, С 1-4 алкила, CO2(C1-4 алкила),C(O)NH2 и С 3-6 циклоалкила;R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н и C1-4 алкила;R6 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, СО 2 Н, СО 2(С 1-4 алкила),-NHCO(C1-4 алкила), -NHCO2(С 1-4 алкила), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 алкила), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 алкила),-NHCO2CH2CH(C1-4 алкил)О(С 1-4 алкила), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2CH2CO2H, CONH2, NHCO2(CH2)2NR7 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, C1-4 галогеналкила,C1-4 алкокси, СН 2 ОН, CH2O(C1-4 алкила), СО 2 Н, СО 2(С 1-4 алкила), CO2(CH2)2SO2(C1-4 алкила), CONH2,CONH(C1-4 алкила), CON(C1-4 алкила)2, -ОСО(С 1-4 алкила), -CONH(CH2)2N(C1-4 алкила)2, -CON(C1-4 алкил)(CH2)2N(С 1-4 алкила)2, -CONH(OBn), С 1-4 алкила и -(CH2)0-1-(СО)0-1-(W)0-1-(CH2)0-2-(4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, NH, О и S(O)p); причем указанный гетероцикл замещен 0-2 R8;R8 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена и С 1-4 алкила;R9 представляет собой 4-6-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома,выбранные из N, NH и О;W независимо выбран из группы, состоящей из О и NH; и р обозначает 0. Согласно пятому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IIa) или формулы (IIb) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, в пределах объема четвертого аспекта. Согласно шестому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IIc) или формулы (IId) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, в пределах объема четвертого аспекта. Согласно седьмому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IIe) или формулы (IIf) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам в пределах объема четвертого аспекта. Согласно восьмому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), (II),(IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) или (IIf), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам в пределах объема любого из вышеуказанных аспектов, гдеL1 независимо выбран из группы, состоящей из связи, -CH2CH2-, -CH=СН-;L независимо выбран из группы, состоящей из С 3-7 алкилена и С 3-7 алкенилена; причем указанный алкилен и алкенилен замещены 0-2 R7 и необязательно один или два атома углерода указанных алкилена и алкенилена могут быть замещены О, NH, NHCO или CON(C1-4 алкилом);Y независимо выбран из группы, состоящей из СН 2, СО, О, NH, N(C1-4 алкила), -CONH-, -NHCO-,-OCONH- и -SO2NH-;R1 независимо в каждом случае выбран из галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, СО(С 1-4 алкила), NH2,-C(=NH)NH2, -CH2NH2;R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, C1-4 алкила, CO2(C1-4 алкила),C(O)NH2 и С 3-6 циклоалкила; иR6 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, СО 2 Н, СО 2(С 1-4 алкила),-NHCO(C1-4 алкила), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 алкила), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 алкила), -NHCO2CH2CH(C1-4 алкил)О(С 1-4 алкила), -NHCO2(CH2)2OH, CONH2. Согласно девятому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), (II), (IIa),(IIb), (IIc), (IId), (IIe) или (IIf), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям,сольватам или пролекарствам в пределах объема любого из вышеуказанных аспектов, гдеL1 независимо выбран из группы, состоящей из связи, -CH2CH2- и -CH=СН- в формуле (I), (II), (IIa),(IIb), (IIe) или (IIf);R1 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, CN, С 1-4 алкила, С 1-4 алкокси, СО(С 1-4 алкила), NH2, -CH2NH2 и -C(=NH)NH2;R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, СО 2(С 1-4 алкила), C1-4 алкила,CONH2 и С 3-6 циклоалкила; иR6 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, СО 2 Н, CO2(C1-4 алкила),-5 020528-NHCO(C1-4 алкила), -NHCO2(C1-4 алкила), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 алкила), -NHCO2CH2CH(C1-4 алкила)O(С 1-4 алкила), -NHCO2(CH2)2N(C1-4 алкила)2, -NHCOCF3, Согласно десятому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), (II), (IIa),(IIb), (IIc), (IId), (IIe) или (IIf), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям,сольватам или пролекарствам, в пределах объема любого из вышеуказанных аспектов, гдеL1 независимо выбран из группы, состоящей из связи и -CH=СН- в формуле (I), (II), (IIa), (IIb), (IIe) или (IIf);L независимо выбран из группы, состоящей из -(CH2)3-6-,-(CH2)2-4CH(C1-4 алкил)(CH2)0-2-,-(CH2)1-2-CH=CH-(CH2)0-3-,-CH2-CH=С(C1-4 алкил)-(CH2)1-2-,-CH2-С(С 1-4 алкил)=СН-(CH2)1-2-,-CH2-CH=СН-CH2CH(С 1-4 алкила)-,-СН 2-СН=СН-СН(С 1-4 алкил)-(CH2)0-2-,-СН 2-СН=СН-СН 2 С(галогена)2-,-CH2-CH=CH-(CH2)1-2CH(CF3)-, -СН 2-CH=СН-CH(ОН)СН 2-,-(CH2)3CH(галогена)-,-(CH2)3-4 С(галогена)2-,(СН 2)4 СН(СН 2 ОН)-,-(CH2)3-4CH(С 1-4 алкокси)-,-(CH2)4CHCH2(C1-4 алкокси-,-(CH2)4CH(СО 2 Н)-,-(CH2)4CH (CH2CO2H)-,-(CH2)4-5CH(СО 2(С 1-4 алкила-,-(CH2)4CH(CH2CO2(С 1-4 алкила-,-(CH2)4CH(CO2(CH2)2SO2(C1-4 алкила-,-(CH2)4 С(C1-4 алкил)(СО 2(С 1-4 алкила-,-(CH2)4C(CF3)(CO2(C1-4 алкила-,-(CH2)4CH(CONH2-,-(CH2)4CH(CONH(C1-4 алкила-,-(CH2)4CH(CON(C1-4 алкила)2)-,-(CH2)3CH(С 1-4 алкил)CH(CONH2)-,-(CH2)4CH(CONH(OBn)-,-(CH2)4CHCH2)3Ph)-,-(CH2)4CH(CO2(CH2)2N(C1-4 алкила)2)-,-(CH2)4CH(CONH (CH2)2N(C1-4 алкила)2)-,-(CH2)4CH(CON(С 1-4 алкил)(CH2)2N(С 1-4 алкила)2)-,-(CH2)4CH(CH(галогена)2)-,-(CH2)4-5CH(CF3)-,-(CH2)3 С(галоген)2 СН 2-,-(CH2)1-3CH(OH)(CH2)1-2-,СН 2 СН(ОН)СН(ОН)СН 2-,-(CH2)3CH(ОСО(С 1-4 алкилСН 2-,-(CH2)3 С(О)СН 2-,-СН 2 О(CH2)2-4-,-CH2NH(CH2)2-4-,-(CH2)2-3NH(CH2)1-2-,-(CH2)2-4N(C1-4 алкила)СН 2)0-2-,-CH2CONH(CH2)2-4-,-CH2CON(C1-4 алкил)(CH2)2-4-,-CH2NHCOC (галоген)2CH2-,-(CH2)4CH(3-C1-4 алкилоксетан-3-ила)-,-(CH2)4CH(тиазол-4-ила)-,-(CH2)4CH(4-C1-4 алкилтиазол-2-ила)-,-6 020528Y независимо выбран из группы, состоящей из СН 2, СО, О, NH, N(C1-4 алкила), -CONH-, -NHCO-,-OCONH- и -SO2NH-; иR1 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкила, С 1-4 алкокси,СО(С 1-4 алкила), CN, OCHF2, NH2, -CH2NH2 и -C(=NH)NH2;R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C1-4 алкила, CN, CO2(C1-4 алкила),CONH2 и С 3-6 циклоалкила; иR6 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, СО 2 Н, СО 2(С 1-4 алкила),CONH2, -NHCO2(C1-4 алкила), -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 алкила),-NHCO2CH2CH(C1-4 алкил)О(С 1-4 алкила), -NHCO2(CH2)2N(C1-4 алкила)2, -NHCOCF3, Согласно 11 аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III) или формулыL1 независимо выбран из группы, состоящей из связи и -CH=СН- в формуле (IIIa);L независимо выбран из группы, состоящей изY независимо выбран из группы, состоящей из СН 2, СО, О, NH, N(C1-4 алкила), -CONH-,-NHCO-,-OCONH-, и-SO2NH-;R1 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкокси,СО(C1-4 алкила), CN, OCHF2, NH2, -CH2NH2 и -C(=NH)NH2 в формуле (IIIa);Rlb независимо выбран из группы, состоящей из Н и галогена в формуле (III);R2 независимо представляет собой 5-членный гетероцикл, выбранный из триазолила и тетразолила в формуле (IIIa);R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C1-4 алкила, CN, CO2(C1-4 алкилСО 2(С 1-4 алкила), C3-6 циклоалкила; иR6 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, СО 2 Н, CONH2, СО 2(С 1-4 алкила), -NHCO2(C1-4 алкила), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 алкила), -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH(C1-4 алкил)O(C1-4 алкила), -NHCO2(CH2)2N(C1-4 алкила)2, -NHCOCF3, Согласно 12 аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III) или формулы(IIIa) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам в пределах объема 11 аспекта, гдеL независимо выбран из группы, состоящей изY независимо выбран из группы, состоящей из СН 2, О, NH, -CONH-, -NHCO-, -OCONH- и -SO2NH-;R6 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, СО 2 Н, CONH2, -NHCO2(C1-4 алкила),-NHCO2(CH2)2OH,-NHCO2(CH2)2O(C1-4 алкила),-NHCO2CH2CH(C1-4 алкил)О(С 1-4 алкила),-NHCO2CH2CO2H, Согласно 13 аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, гдеL-Y независимо выбран из группы, состоящей изRlb независимо выбран из группы, состоящей из Н и галогена;R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C1-4 алкила, CN, CO2(C1-4 алкила),CONH2 и С 3-6 циклоалкила; иR6 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, СО 2 Н, CONH2, -NHCO2(C1-4 алкила),-NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(C1-4 алкила), -NHCO2CH2CH(C1-4 алкил)О(С 1-4 алкила), Согласно 14 аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, гдеL-Y независимо выбран из группы, состоящей изR1b независимо выбран из группы, состоящей из Н и галогена;R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C1-4 алкила, CN, CO2(C1-4 алкила),CONH2 и циклопропила; иR6 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, NH2, CO2H, CONH2, -NHCO2(C1-4 алкила),-NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2O(С 1-4 алкила), -NHCO2CH2CH(С 1-4 алкил)O(C1-4 алкила), Согласно 15 аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, гдеL-Y независимо выбран из группы, состоящей изR1b независимо выбран из группы, состоящей из Н и F;R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, СН 3, CN, СО 2 Ме, CO2Et, CONH2 и циклопропила; иR6 независимо выбран из группы, состоящей из F, NH2, CO2H, CONH2, -NHCO2Me,-NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2OMe, -NHCO2(CH2)2OEt, -NHCO2CH2CH(Et)OMe и Согласно 16 аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, гдеL-Y независимо выбран из группы, состоящей изR1b независимо выбран из группы, состоящей из Н и галогена;R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C1-4 алкила, CN, CO2(C1-4 алкила),CONH2 и циклопропила; иR6 независимо выбран из группы, состоящей из F, NH2, CO2H, -NHCO2(C1-4 алкила),-NHCO2(CH2)2O(С 1-4 алкила), -NHCO2CH2CH(C1-4 алкил)O(C1-4 алкила) и Согласно 17 аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, гдеL-Y независимо выбран из группы, состоящей изR1b независимо выбран из группы, состоящей из Н и F;R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, CH3, CN, СО 2 Ме, CO2Et, CONH2 и циклопропила; иR6 независимо выбран из группы, состоящей из F, CO2H, -NHCO2Me, -NHCO2(CH2)2OMe,-NHCO2(CH2)2OEt, -NHCO2CH2CH(Et)OMe и Согласно 18 аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IV) или стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольвату или их пролекарствам в пределах объема любого из аспектов от одного до десятого, где независимо выбран из группы, состоящей изL1 независимо выбран из группы, состоящей из связи, -CH2CH2- и -CH=СН-;L независимо выбран из группы, состоящей изY независимо представляет собой -CONH-, О или NH;R1 независимо в каждом случае выбран из галогена, CN, С 1-4 алкила, C1-4 алкокси, CO(C1-4 алкила),NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2 и -CH2NH2;R2 независимо представляет собой 5-членный гетероцикл, выбранный из пиразолила, имидазолила,триазолила и тетразолила;R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена и C1-4 алкила; иR6 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, -NHCO2(C1-4 алкила),-NHCO2(CH2)2O(C1-4 алкила), СО 2 Н и CONH2. Согласно 19 аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IVa) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам в пределах объема 18 аспекта, где независимо выбран из группы, состоящей изY независимо представляет собой -CONH- или NH;R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl и C1-4 алкила; иR6 независимо выбран из группы, состоящей из F, -NHCO2(С 1-4 алкила), -CH2NHCO2(C1-4 алкила),СО 2 Н, CONH2 и -NHCO2(CH2)2O(С 1-4 алкила). Согласно 20 аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (V) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где кольцо В независимо выбрано из группы, состоящей из имидазола и пиридина; иR1 независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила и CH2NH2. Согласно 21 аспекту настоящее изобретение относится к выбранному из примеров соединению или стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или его сольвату. Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из любой подгруппы списка соединений в пределах объема 24 аспекта. При этом соединения согласно настоящему изобретению характеризуются значениями фактора XIaII. Другие варианты осуществления изобретения. Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединений согласно настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват. Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения согласно настоящему изобретению. Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к промежуточному соединению для получения соединения согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных формах без отхода от его сущности и существенных признаков. Настоящее изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов этого изобретения, указанных в данном описании. Необходимо понимать, что любой или все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты в сочетании с любым другим вариантом или вариантами осуществления, образуя дополнительные варианты осуществления. Также необходимо понимать, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления представляет собой их независимый вариант осуществления. Кроме того, любой элемент варианта осуществления подразумевается пригодным для комбинации со всеми без исключения другими элементами любого варианта осуществления с образованием дополнительного варианта осуществления.III. Химия. Конкретные химическая формула или наименование при использовании в описании и прилагаемой формуле изобретения охватывают все стерео- и оптические изомеры и их рацемические смеси в случае,если таковые изомеры существуют. Все хиральные (энантиомеры и диастереомеры) и рацемические формы подпадают под объем настоящего изобретения, если иное не указано особо. Многие геометрические изомеры двойных связей С=С и двойных связей C=N, циклических систем и т.п. могут быть представлены в соединениях, и все их стабильные изомеры также рассматриваются в рамках настоящего изобретения. Геометрические цис- и транс-изомеры (или Е- и Z-изомеры) соединений согласно настоящему- 23020528 изобретению описаны ниже и могут быть выделены в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров. Настоящие соединения могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Оптически активные формы могут быть получены путем разделения рацемических форм или синтеза из оптически активных исходных веществ. Все процессы, используемые для получения соединений согласно настоящему изобретению, или получаемые в ходе этих процессов промежуточные вещества, следует рассматривать как часть настоящего изобретения. В случае получения смесей энантиомеров или диастереомеров они могут быть разделены стандартными методами, например хроматографией или фракционной кристаллизацией. В зависимости от условий процесса конечные продукты согласно настоящему изобретению получают либо в свободной (нейтральной), либо в солевой формах. Как свободная форма, так и соли этих конечных продуктов подпадают под объем настоящего изобретения. При необходимости одна форма соединения может быть переведена в другую. Свободное основание или кислота могут быть переведены в солевую форму, соль может быть переведена в свободную форму или другую соль; смесь изомеров соединения согласно настоящему изобретению может быть разделена на индивидуальные изомеры. Соединения согласно настоящему изобретению, их свободные формы и соли могут существовать в нескольких таутомерных формах, в которых атомы водорода переносятся на другие части молекул и таким образом происходит перераспределение химических связей между атомами молекулы. Следует понимать, что все таутомерные формы, если таковые существуют, подпадают под объем настоящего изобретения. Термин "стереоизомер" относится к изомерам одинакового состава, которые отличаются расположением их атомов в пространстве. Энантиомеры и диастереомеры являются примерами стереоизомеров. Термин "энантиомер" относится к одной из пары молекул, которые являются зеркальным отражением друг друга и не могут быть совмещены. Термин "диастереомер" относится к стереоизомерам, которые не являются зеркальным отражением друг друга. Термин "рацемат" или "рацемическая смесь" относится к эквимолярной смеси двух энантиомеров, не обладающей оптической активностью. Символы "R" и "S" представляют собой конфигурации заместителей у хирального(ых) атома(ов) углерода. Идентификаторы изомеров R и S используют, как описано в настоящем документе, для обозначения конфигурации(ий) атомов по отношению к основной молекулярной структуре и в соответствии с определениями, приведенными в литературе (IUPAC Recommendations 1996, Pure and AppliedChemistry, 68:2193-2222 (1996. Термин "хиральный" относится к структурному свойству молекулы, обеспечивающему невозможность ее совмещения со своим зеркальным отражением. Термин "гомохиральный" относится к состоянию чистого энантиомера. Термин "оптическая активность" относится к углу, на который гомохиральная молекула или нерацемическая смесь хиральных молекул вращает плоскость поляризации света. Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин "алкил" или "алкилен" включает как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие указанное число атомов углерода. Например, подразумевается, что "C1-С 10 алкил" или "C1-10 алкил"(или алкилен) включают С 1, С 2, С 3, С 4, C5, С 6, С 7, C8, C9 и С 10 алкильные группы. Кроме того, например,термин "C1-С 6 алкил" или "C1-6 алкил" обозначает алкил, содержащий 1-6 атомов углерода. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной, то есть такой, в которой по меньшей мере один атом водорода заменен другой химической группой. Примеры алкильных групп включают метил (Me), этил(Et), пропил (например, н-пропил или изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил). Термин "С 0 алкил" или "С 0 алкилен" обозначает прямую связь. Подразумевается, что "алкенил" или "алкенилен" включает линейные или разветвленные углеводородные цепи, содержащие указанное число атомов углерода и одну или несколько, предпочтительно одну или две, двойные связи углерод-углерод, которые могут находиться в любой стабильной точке цепи. Например, подразумевается, что "С 2-С 6 алкенил" или "С 2-6 алкенил" (или алкенилен) включает С 2, С 3, С 4,С 5 и С 6 алкенильные группы. Примеры алкенила включают без ограничения этенил, 1-пропенил, 2 пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил,5-гексенил, 2-метил-2-пропенил и 4-метил-3-пентенил. Подразумевается, что термин "алкинил" или "алкинилен" обозначает линейные или разветвленные углеводородные цепи, содержащие одну или несколько, предпочтительно от одной до трех, тройных связей углерод-углерод, которые могут находиться в любой стабильной точке цепи. Например, подразумевается, что "С 2-С 6 алкинил" или "С 2-6 алкинил" (или алкинилен) включает С 2, С 3, С 4, C5 и С 6 алкинильные группы, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил. Термин "алкокси" или "алкилокси" относится к -О-алкильной группе. Подразумевается, что "C1-С 6 алкокси" или "С 1-6 алкокси" (или алкилокси) включает C1, С 2, С 3, С 4, С 5 и С 6 алкоксигруппы. Примеры алкоксигрупп включают без ограничения метокси, этокси, пропилокси (например, н-пропилокси или изопропилокси) и трет-бутокси. Аналогично, термин "алкилтио" или "тиоалкокси" обозначает алкильную группу, определенную выше, содержащую указанное число атомов углерода, присоединенную посредством серного мостика; например метил-S- или этил-S-.- 24020528 Термин "гало" или "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод. Подразумевается, что "галогеналкил" включает разветвленные и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие указанное число атомов углерода, замещенные одним или несколькими атомами галогенов. Примеры галогеналкилов включают без ограничения фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил. Примеры галогеналкила включают также "фторалкил", включающий разветвленные и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие указанное число атомов углерода, замещенные одним или несколькими атомами фтора. Термин "галогеналкокси" или "галогеналкилокси" обозначает определенную выше галогеналкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. Например, подразумевается, что "C1-С 6 галогеналкокси" или "C1-6 галогеналкокси" включает С 1, С 2, С 3, С 4, C5 и С 6 галогеналкоксигруппы. Примеры галогеналкокси включают без ограничения трифторметокси, 2,2,2 трифторэтокси и пентафторэтокси. Аналогично термин "галогеналкилтио" или "тиогалогеналкокси" обозначает определенную выше галогеналкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенную через сульфидный мостик, например трифторметил-S- и пентафторэтил-S-. Термин "циклоалкил" относится к циклическим алкильным группам, включая моно-, ди- и полициклические системы. Подразумевается, что "С 3-С 7 циклоалкил" или "С 3-7 циклоалкил" включает С 3, С 4,C5, С 6 и С 7 циклоалкильные группы. Примеры циклоалкильных групп включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и норборнил. Разветвленные циклоалкильные группы,такие как 1-метилциклопропил и 2-метилциклопропил, подпадают под определение "циклоалкил". Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин "карбоцикл" или "карбоциклический остаток" обозначает любой стабильный 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный моноциклический или бициклический или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членный бициклический или трициклический остаток,каждый из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклобутенил,циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил,циклооктил,циклооктенил,циклооктадиенил,[3.3.0]бициклооктан,[4.3.0]бициклононан,[4.4.0]бициклодекан (декалин), [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил,антраценил, тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, циклы, соединенные мостиками, также подпадают под определение карбоцикла (например, [2.2.2]бициклооктан). Предпочтительными карбоциклами, если иное не определено особо, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил и инданил. Подразумевается, что используемый термин "карбоцикл" включает в себя "арил". Циклическая система с мостиками образуется, когда один или несколько атомов углерода связывают два несмежных атома углерода. Предпочтительные мостики состоят из одного или двух атомов углерода. Следует отметить, что мостик всегда превращает моноциклическую систему в трициклическую. Если кольцо содержит мостиковую связь, заместители, перечисленные для кольца, могут также присутствовать на мостике. Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин "бициклический карбоцикл" или "бициклическая карбоциклическая группа" обозначает стабильную 9- или 10-членную карбоциклическую систему, которая содержит два конденсированных цикла и состоит из атомов углерода. Один из двух конденсированных циклов представляет собой бензольное кольцо, конденсированное со вторым циклом; а второй цикл представляет собой 5- или 6-членный карбоцикл, который является насыщенным,частично ненасыщенным или ненасыщенным. Бициклическая карбоциклическая группа может быть присоединена к своей боковой группе по любому атому углерода, если это приводит к образованию стабильной структуры. Описанный в настоящем документе бициклический карбоцикл может быть замещен по любому атому углерода, если получаемое соединение является стабильным. Примерами бициклической карбоциклической группы являются без ограничения нафтил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и инданил. Термин "арильная группа" относится к моноциклическим или полициклическим ароматическим углеводородам, включая, например, фенил, нафтил и фенантранил. Арильные фрагменты хорошо известны и описаны, например, Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13th Edition), Lewis, R.J., ed., J. WileySons, Inc., New York (1997). Термин "С 6-С 10 арил" или "С 6-10 арил" относится к фенилу и нафтилу. Если иное не указано особо, "арил", "С 6-C10 арил", "С 6-10 арил" или "ароматический остаток" могут быть незамещенными или замещенными 1-5 группами, предпочтительно 1-3 группами, из ОН, ОСН 3, Cl, F, Br, I,CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, С(=О)СН 3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3,CO2H и CO2CH3. Используемый в настоящем документе термин "бензил" относится к метильной группе, в которой один из атомов водорода замещен фенильной группой, которая, в свою очередь, может быть необязательно замещенной 1-5 группами, предпочтительно 1-3 группами, из ОН, ОСН 3, Cl, F, Br, I, CN, NO2,NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H и СО 2 СН 3. Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин "гетероцикл" или "гетероцик- 25020528 лическая группа" обозначает стабильную 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую или бициклическую систему или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членную полициклическую гетероциклическую систему, которая является насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной и которая содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные независимо из группы, состоящей из N,О или S; и включающую любую полициклическую группу, в которой любой из определенных выше гетероциклов конденсирован с бензольным кольцом. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены (NO и S(O)p, где р равно 0, 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным(например, N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, если таковой определен). Гетероцикл может быть присоединен к своей боковой группе по любому гетероатому или атому углерода,если это приводит к образованию стабильного соединения. Атом азота в гетероцикле необязательно может быть четвертичным. Предпочтительно, чтобы в случае, если в гетероцикле общее число атомов S и О превышает 1, эти гетероатомы не были смежными. Предпочтительное общее число атомов S и О в цикле не превышает 1. Подразумевается, что используемый термин "гетероцикл" включает гетероарил. Примеры гетероциклов включают без ограничения акридинил, азетидинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил,бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4 аНкарбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2 Н,6 Н-1,5,2 дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил,имидазолил, 1 Н-индазолил, имидазолопиридинил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Hиндолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил,морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4 оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридинил,оксазолидинилперимидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназилин,фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4 пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринилин, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил,пиразолопиридинил, пиразолил, пиридазинил, придооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил,пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2 Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4 Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, тетрагидрофуранил,тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6 Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4 тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиазолопиридинил,тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4 триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также термин относится к конденсированным кольцам и спиросоединениям, содержащим, например, перечисленные выше гетероциклы. Примеры 5- и 10-членных гетероциклов включают без ограничения пиридинил, фуранил, тиенил,пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил,тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил,тиадиазенил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензимидазолил, 1 Н-индазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензтетразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, оксиндолил,бензоксазолинил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изатиноил, изохинолинил, октагидроизохинолинил,тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоксазолопиридинил, хиназолинид, хинолинил, изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил. Примеры 5- и 6-членных гетероциклов включают без ограничения пиридинил, фуранил, тиенил,пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил,тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил,тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил. Также к этой группе гетероциклов относятся конденсированные циклы и спиросоединения, содержащие, например, перечисленные выше гетероциклы. Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин "бициклический гетероцикл" или "бициклическая гетероциклическая группа" обозначает стабильную 9- или 10-членную гетероциклическую систему, содержащую два конденсированных кольца и состоящую из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, выбранных независимо из группы, состоящей из N, О и S. Одно из двух конденсированных колец является 5- или 6-членной моноциклической ароматической системой, включая 5-членное гетероарильное кольцо, 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо, конденсированное со вторым кольцом. Вторая циклическая система представляет собой 5- или 6-членный моноцикл, который является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным, включая 5-членный гетероцикл, 6 членный гетероцикл или карбоцикл (при условии, что первое кольцо не является бензольным, если второе кольцо представляет собой карбоцикл). Бициклическая гетероциклическая группа может быть присоединена к своей боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, если это приводит к образованию стабильной структуры. Описанная в настоящем документе бициклическая гетероциклическая группа может быть замещена по атому углерода или азота, если при этом образуется стабильное соединение. Предпочтительно, чтобы в случае,- 26020528 если общее число атомов S и О в гетероцикле превышает 1, эти гетероатомы были не смежными. Предпочтительное общее число атомов S и О в гетероцикле не превышает 1. Примеры бициклической гетероциклической группы включают без ограничения хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, 1H-индазолил, бензимидазолил,1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 2,3 дигидробензофу ранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил. Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин "ароматическая гетероциклическая группа" или "гетероарил" обозначает стабильные моноциклические и полициклические ароматические углеводороды, содержащие в составе цикла по меньшей мере один гетероатом, такой как сера,кислород или азот. Гетероарильные группы включают без ограничения пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил,пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензотиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил,бензодиоксоланил и бензодиоксан. Гетероарильные радикалы являются замещенными или незамещенными. Атом азота является замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, если таковой определен особо). Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены (NO и S(O)p, где р равно 0, 1 или 2). Циклические системы, соединенные мостиками, также подпадают под определение гетероцикла. Циклическая система, соединенная мостиком, возникает в случае, если один или несколько атомов (т.е. С, О, N или S) соединяют два несмежных атома углерода или азота. Примеры мостиков включают без ограничения один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и углеродазотную группу. Следует отметить, что мостик всегда превращает моноциклическую систему в трициклическую. Когда кольцо содержит мостиковую связь, заместители, перечисленные для кольца, могут также присутствовать на мостике. Термин "противоион" используют для обозначения отрицательно заряженных групп, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат и сульфат. Пунктирное кольцо внутри циклической структуры используют для обозначения того, что циклическая структура может быть насыщенной, частично ненасыщенной или ненасыщенной. Используемый в настоящем документе термин "замещенный означает, что по меньшей мере один атом водорода замещен отличной от водорода группой при условии, что соблюдаются обычные валентности, а в результате образуется стабильное соединение. Если заместитель представляет собой кетогруппу (т.е. =O), то при одном атоме углерода замещены 2 атома водорода. Кетогруппы не могут быть заместителями в ароматических системах. Если о циклической системе (например, карбоциклической или гетероциклической) говорят, что она замещена карбонильной группой или содержит двойную связь, подразумевается, что карбонильная группа или двойная связь являются составной частью (т.е. находятся внутри) цикла. Используемый в настоящем документе термин "двойные связи в составе кольца" обозначает двойные связи, которые образуются между двумя смежными атомами кольца (например, С=С, C=N или N=N). В случаях, если в соединениях согласно настоящему изобретению присутствуют атомы азота (например, в аминогруппах), они могут быть окислены до N-оксидов путем обработки окислителем (например, mCPBA и/или пероксидами водорода) с получением других соединений согласно настоящему изобретению. Таким образом, считается, что показанные и заявленные атомы азота обозначают и показанный атом азота, и соответствующее ему N-оксидное производное. Если любая переменная появляется в любом компоненте или формуле соединения более одного раза, ее определение при каждом появлении не зависит от ее определения при каждом другом появлении. Так, например, если показано, что группа замещена 0-3 группами R, то эта группа может быть необязательно замещена группами R числом до трех, и в каждом случае R независимо выбрано из определенияR. Также комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений. Если связь с заместителем показана, как пересекающая связь между двумя атомами в составе кольца, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в составе кольца. Если заместитель приведен без указания на атом, посредством которого он связан с остальной частью соединения данной формулы, то такой заместитель может быть связан с ней посредством любого атома в своем составе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений. Фразу "фармацевтически приемлемый" используют в настоящем документе для обозначения соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, по результатам тщательной медицинской проверки подходящих для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и/или других проблем или осложнений соразмерно с рациональным соотношением польза/риск. Используемый в настоящем документе термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным раскрываемых соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем полу- 27020528 чения их солей кислот или оснований. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают без ограничения соли минеральных или органических кислот и основных групп, таких как аминогруппы; или щелочные либо органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают традиционные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония, образуемые исходным соединением и, например, нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают соли неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная, и соли органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая,бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изетионовая. Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходных соединений, содержащих основные или кислотные остатки, традиционными химическими методами. Как правило, такие соли могут быть получены в ходе взаимодействия между свободными кислотными или основными формами соединений и стехиометрически рассчитанным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе или в их смеси; как правило, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол,изопропанол или ацетонитрил. Список подходящих солей приведен, например, в публикации Remington'sPharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), раскрытие которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Кроме того, соединения формулы I могут образовывать пролекарства. Любое соединение, котороеin vivo может быть превращено в биологически активный агент (т.е. соединение формулы I), является пролекарством в объеме настоящего изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны в настоящей области техники. Примеры таких производных пролекарств можно найти в следующих публикациях:e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull, 32:692 (1984). Соединения, содержащие карбоксильную группу, могут образовывать гидролизуемые в физиологических условиях сложные эфиры, служащие в качестве пролекарств, которые в организме гидролизуются с образованием соединений формулы I как таковых. Такие пролекарства предпочтительно вводят перорально, потому что во многих случаях гидролиз происходит главным образом под действием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано, если сложный эфир соединения обладает собственной активностью или может быть гидролизован в крови. Примеры гидролизуемых в физиологических условиях сложных эфиров соединений формулы I включают C1-6 алкил, С 1-6 алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, C1-6 алканоилокси-C1-6 алкил (например, ацетоксиметил, пивалоиооксиметил или пропионилоксиметил), С 1-6 алкоксикарбонилоксиметил-C1-6 алкил(например, метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил), глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксилен-4-ил)метил и другие хорошо известные гидролизуемые в физиологических условиях сложные эфиры, используемые, например, в технологии пенициллинов и цефалоспоринов. Такие сложные эфиры могут быть получены по стандартным методикам, известным в настоящей области техники. Методы получения пролекарств хорошо известны в настоящей области техники и описаны, например, в публикациях Medicinal Chemistry: Principles and Practice, King, F.D., ed. The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); The Practice of MedicinalChemistry, Wermuth, C.G., ed., Academic Press, San Diego, CA (1999). Подразумевается, что настоящее изобретение включает любые изотопы атомов, присутствующих в соединениях согласно настоящему изобретению. Изотопы включают атомы с одинаковым атомным номером, но различными массовыми числами. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают 13 С и 14 С. Изотопно меченные соединения согласно изобретению могут быть получены стандартными методами, известными специалистам в настоящей области техники или описанными в настоящем документе, с использованием подходящего изотопно меченного реагента вместо немеченого реагента, используемого в прочих случаях. Такие соединения могут быть использованы в различных целях, например в качестве стандартов и реагентов для определения способности потенциального фармацевтического соединения связываться с целевыми белками или рецепторами, для визуализации соединений согласно настоящему изобретению, связанных с его биологическими рецепторами in vivo или in vitro.- 28020528 Подразумевается, что термины "стабильное соединение" и "стабильная структура" обозначают соединение, достаточно устойчивое, чтобы обеспечить его выделение в достаточно чистом виде из реакционной смеси и включение в состав эффективного терапевтического средства. Предпочтительно, чтобы соединения согласно настоящему изобретению не содержали групп N-галоген, S(O)2H или S(O)H. Термин "сольват" обозначает физическую ассоциацию соединения согласно изобретению с одной или несколькими молекулами неорганического или органического растворителя. Физическая ассоциация подразумевает в том числе водородные связи. В определенных случаях сольват может быть выделен,например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Молекулы растворителя в сольвате могут присутствовать в упорядоченном и/или неупорядоченном виде. Сольват может содержать либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество молекул растворителя. Термин "сольват" охватывает как сольват в фазе раствора, так и в выделяемом виде. Примеры сольватов включают без ограничения гидраты, этаноляты, метаноляты и изпропаноляты. Методы сольватации в целом известны в настоящей области техники. В настоящем документе используют следующие сокращения: "1" - один раз, "2" -дважды, "3" трижды, "C" для градуса Цельсия, "экв" для эквивалента или эквивалентов, "г" для грамма или граммов,"мг" для миллиграмма или миллиграммов, "л" для литра или литров, "мл" для миллилитра или миллилитров, "мкл" для микролитра или микролитров, "н" для нормальности, "М" для молярности, "ммоль" для миллимоля или миллимолей, "мин" для минуты или минут, "ч" для часа или часов, "к.т." для комнатной температуры, "вр. удерж." для времени удерживания, "атм" для атмосферы, "psi" для фунт/кв.дюйм,"конц." для концентрированного, "насыщ." для насыщенного, "М.м." для молекулярной массы, "т.п." для температуры плавления, "изб. энант." для избытка энантиомера, "MS" для масс-спектрометрии, "ESI" для масс-спектрометрии с ионизацией электроспреем, "HR" для высокого разрешения, "HRMS" для массспектрометрии высокого разрешения, "LCMS" для жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии,"HPLC" для высокоэффективной жидкостной хроматографии, "RP HPLC" для обращенно-фазовой HPLC,"TLC" для тонкослойной хроматографии, "NMR" для спектроскопии ядерного магнитного резонанса,"nOe" для NMR-спектроскопии с использованием ядерного эффекта Оверхаузера, 1 Н" для протона, для дельты, "s" для синглета, "d" для дублета, "t" для триплета, "q" для квартета, "m" для мультплета, "br" для уширенного, "Гц" для герц; , , "R", "S", "Е", "Z" - стереохимические обозначения, известные специалистам в настоящей области техники.