Производные хроменона с антиопухолевой активностью

Изобретение касается производных хроменона формулы I Барлам Бернар Кристоф, Дегорс Себастьен Луи, Ламбер-Ван ДерБремт Кристин Мари Поль,Моржентен Реми Робер, Пле Патрик или их фармацевтически приемлемых солей, где каждый из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n и R9 имеет любое из значений, определенных в описании; способов их получения, фармацевтических композиций, их содержащих, и их применения при изготовлении лекарственного средства для применения для лечения клеточных пролиферативных нарушений. Изобретение касается определенных новых производных хроменона или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают противоопухолевой активностью и, соответственно, являются полезными в способах лечения человека или животных. Изобретение также касается способов получения вышеупомянутых производных хроменона, фармацевтических композиций, их содержащих, и их применения в терапевтических способах, например, при изготовлении лекарственных средств для применения для профилактики или лечения злокачественных новообразований у теплокровного животного, такого как человек, включая применение для профилактики или лечения рака. Настоящее изобретение также относится к производным хроменона, которые являются селективными ингибиторами фосфоинозитид (PI) 3-киназыи являются, например, полезными для противоопухолевой терапии. Более того, настоящее изобретение также относится к применению производных хроменона согласно изобретению, которые являются селективными ингибиторами фосфоинозитид (PI) 3 киназы , в противоопухолевой терапии. Ингибиторы PI 3-киназымогут быть эффективными для лечения опухолей, которые лишены гена PTEN (гомологи фосфатазы и тензина удалены на хромосоме 10) и это относится к дополнительному отличительному признаку изобретения. В области рака в последние годы было обнаружено, что клетка может стать раковой в силу превращения части ее ДНК в онкоген, который представляет собой ген, который при активации приводит к формированию злокачественных опухолевых клеток (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Несколько таких онкогенов вызывают выработку пептидов, которые являются рецепторами для факторов роста. Активация комплекса фактор роста - рецептор впоследствии приводит к увеличению пролиферации клеток. Известно, например, что некоторые онкогены кодируют тирозинкиназные ферменты и что определенные рецепторы фактора роста также являются тирозинкиназными ферментами (Yarden и др., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen и др., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, гл. 13). Первая группа идентифицированных тирозинкиназ происходит из таких вирусных онкогенов, например pp60v-Src тирозинкиназа (в прочих случаях известная как v-Src), и соответствующих тирозинкиназ в нормальных клетках, напримерpp60c-Src тирозинкиназа (в прочих случаях известная как c-Src). Рецепторные тирозинкиназы важны в передаче биохимических сигналов, которые инициируют клеточную репликацию. Они являются большими ферментами, которые охватывают клеточную мембрану и обладают внеклеточным доменом связывания для факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста (EGF), и внутриклеточной частью, которая функционирует в качестве киназы для фосфорилирования аминокислоты тирозина в белках и, следовательно, влияют на пролиферацию клеток. Известны различные классы рецепторных тирозинкиназ (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73) - на основе семейств факторов роста, которые связываются с разными рецепторными тирозинкиназами. Классификация включает рецепторные тирозинкиназы класса I, включающие EGF семейство рецепторных тирозинкиназ, таких как EGF, TGF, Neu и erbB рецепторы. Также известно, что определенные тирозинкиназы принадлежат к классу нерецепторных тирозинкиназ, которые расположены внутри клеток и вовлечены в передачу биохимических сигналов, таких как те, которые влияют на подвижность, распространение и инвазивность опухолевой клетки и, впоследствии, метастатический рост опухоли. Известны различные классы нерецепторных тирозинкиназ, включаяSrc семейство киназ, таких как Src, Lyn, Fyn и Yes тирозинкиназы. Более того, также известно, что определенные киназы принадлежат к классу серин/треониновых киназ, которые расположены внутри клеток и ниже активации тирозинкиназы и вовлечены в передачу биохимических сигналов, таких как те, которые влияют на рост опухолевых клеток. Такие серин/треонин сигнальные пути включают Raf-MEK-ERK каскад и ферменты, расположенные ниже PI 3-киназы, такие как PDK-1, AKT и mTOR (Blume-Jensen and Hunter, Nature, 2001,411, 355). Также известно, что определенные другие киназы принадлежат к классу липидных киназ, которые расположены внутри клеток и также вовлечены в передачу биохимических сигналов, таких как те, которые влияют на рост и инвазионную способность опухолевых клеток. Известны различные классы липидных киназ, включая вышеупомянутое семейство PI 3-киназ, которое альтернативно известно как семейство фосфатидилинозитол-3-киназ. В настоящее время хорошо понимают, что дерегуляция онкогенов и генов-супрессоров опухолей способствует формированию злокачественных опухолей, например, путем увеличенной пролиферации клеток или повышенной жизнеспособности клеток. Также в настоящее время известно, что сигнальные пути, опосредованные семейством PI 3-киназ, играют центральную роль во многих клеточных процессах,включая пролиферацию и жизнеспособность, и дерегуляция этих путей является причинным фактором образования широкого спектра рака и других заболеваний у человека (Katso и др., Annual Rev. Cell Dev.PI 3-киназное семейство липидных киназ является группой ферментов, которые фосфорилируют 3 положение кольца инозита фосфатидилинозитола (PI). Известны три главные группы ферментов PI 3 киназ, которые классифицированы в соответствии с их физиологической субстратной специфичностью(Vanhaesebroeck и др., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267). PI 3-киназные ферменты класса III фосфорилируют исключительно PI. В отличие от них PI 3-киназные ферменты класса II фосфорилируют и PI, и PI 4-1 020523PI 4,5-бифосфат [сокращенный ниже в виде PI(4,5)Р 2], несмотря на то, что только PI(4,5)Р 2, как полагают, является физиологическим клеточным субстратом. Фосфорилирование PI(4,5)Р 2 продуцирует липидный вторичный мессенджер PI 3,4,5-трифосфат [сокращенный ниже в виде PI(3,4,5)Р 3]. Более отдаленно связанными членами этого суперсемейства являются киназы класса IV, такие как mTOR и ДНКзависимая киназа, которые фосфорилируют остатки серина/треонина в пределах белковых субстратов. Наиболее изученными и понятыми из этих липидных киназ являются PI 3-киназные ферменты класса I.PI 3-киназа класса I является гетеродимером, состоящим из p110 каталитической субъединицы и регуляторной субъединицы, причем семейство далее разделено на класс Ia и класс Ib ферментов на основании регуляторных партнеров и механизма регулирования. Класс Ia ферментов, включает PI 3-киназуи состоит из трех отдельных каталитических субъединиц (p110, p110 и p110), которые димеризуются с пятью отдельными регуляторными субъединицами (р 85, р 55, р 50, р 85 и р 55), все каталитические субъединицы, способные взаимодействовать со всеми регуляторными субъединицами с образованием разнообразных гетеродимеров. PI 3-киназные ферменты класса Ia, как правило, активируются в ответ на стимуляцию рецепторных тирозинкиназ фактором роста, через взаимодействие доменов регуляторной субъединицы SH2 со специфическими фосфотирозиновыми остатками активированных рецепторных или адаптерных белков, таких как IRS-1. И p110, и p110 постоянно экспрессируются во всех типах клеток,тогда как экспрессия p110 более ограничена популяциями лейкоцитов и некоторыми эпителиальными клетками. Напротив, отдельный класс Ib ферментов состоит из р 110 каталитической субъединицы, которая взаимодействует с p101 регуляторной субъединицей. Кроме того, ферменты класса Ib активируются в ответ на системы сопряженного с G-белком рецептора (GPCR), так же как и механизмами, описанными выше. В настоящее время имеются существенные доказательства, указывающие на то, что PI 3-киназные ферменты класса Ia, который включает PI 3-киназу , способствуют образованию широкого спектра раковых опухолей у человека, либо прямо, либо опосредованно (Vivanco и Sawyers, Nature Reviews Cancer,2002, 2, 489-501). Например, субъединица p110 амплифицируется в некоторых опухолях, таких как опухоли яичника (Shayesteh и др., Nature Genetics, 1999, 21: 99-102) и шейки матки (Ма и др., Oncogene,2000, 19: 2739-2744). Активирующие мутации в рамках каталитического сайта p110 были связаны с различными другими опухолями, такими как опухоли колоректальной области и молочной железы и легкого (Samuels и др., Science, 2004, 304, 554). Связанные с опухолью мутации в р 85 также были идентифицированы при раке, таком как рак яичника и рак ободочной кишки (Philp и др., Cancer Research, 2001,61, 7426-7429). В дополнение к прямым влияниям, полагают, что активация PI 3-киназ класса Ia участвует в опухолеобразующих событиях, которые происходят выше в сигнальных путях, например, посредством лиганд-зависимой или лиганд-независимой активации рецепторных тирозинкиназ, GPCR систем или интегринов (Vara и др., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204). Примеры таких расположенных выше в сигнальных событий включают сверхэкспрессию рецепторной тирозинкиназы Erb2 в множестве опухолей, что приводит к активации PI 3-киназа-опосредованных путей (Harari и др., Oncogene, 2000, 19,6102-6114) и сверхэкспрессии онкогена Ras (Kauffmann-Zeh и др., Nature, 1997, 385, 544-548). Кроме того, PI 3-киназы класса Ia могут способствовать опосредованному образованию опухолей в результате различных событий, расположенных ниже по сигнальному пути. Например, ослабление действия опухоль-супрессорной фосфатазы PTEN, которая катализирует превращение PI(3,4,5)Р 3 назад в PI(4,5)Р 2,связано с очень широким диапазоном опухолей через дерегуляцию PI 3-киназа-опосредованной выработки PI(3,4,5)P3 (Simpson и Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41). Кроме того, усиление действий других PI 3-киназа-опосредованных сигнальных событий, как полагают, способствует множеству раковых опухолей, например, путем активации Akt (Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002,14, 381395). В дополнение к роли в опосредовании сигнализации пролиферации и жизнеспособности в опухолевых клетках, есть также достоверные данные, что PI 3-киназные ферменты класса Ia также будут способствовать образованию опухолей через их функционирование в опухоль-ассоциированных стромальных клетках. Например, PI 3-киназная сигнализация, как известно, играет важную роль в опосредовании ангиогенных случаев в эндотелиальных клетках в ответ на проангиогенные факторы, такие как VEGF (Abid и др., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300). Так как PI 3-киназные ферменты класса I также вовлечены в подвижность и миграцию (Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19), ингибиторы PI 3-киназы должны обеспечить терапевтическую пользу путем ингибирования инвазии опухолевых клеток и метастазирования. Кроме того, PI 3-киназные ферменты класса I играют важную роль в регуляции иммунокомпетентных клеток с PI 3-киназной активностью, способствующих проопухолегенным действиям воспалительных клеток (Coussens и Werb, Nature, 2002, 420, 860-867). Эти данные наводят на мысль, что фармакологические ингибиторы PI 3-киназных ферментов классаI должны обладать терапевтической ценностью для лечения различных форм заболевания рака, включающих солидные опухоли, такие как карциномы и саркомы, и лейкемии и лимфолейкозы. В частности,-2 020523 ингибиторы PI 3-киназных ферментов класса I должны обладать терапевтической ценностью для лечения, например, рака молочной железы, ободочной и прямой кишки, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого и бронхоальвеолярный рак) и предстательной железы, рака желчного протока, кости, мочевого пузыря, головы и шеи, почки, печени, желудочно-кишечной ткани,пищевода, яичника, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и вульвы, лейкемий (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфомы. Как правило, исследователи исследовали физиологическую и патологическую роли семейства PI 3 киназных ферментов, используя вышеупомянутые ингибиторы PI 3-киназы LY294002 и вортманнин. Несмотря на то что применение таких соединений может наводить на мысль о роли PI 3-киназ в клеточном случае, они не являются достаточно селективными в рамках семейства PI 3-киназ для возможности разделения индивидуальных ролей членов данного семейства. В связи с этим, более действенные и селективные фармацевтические ингибиторы PI 3-киназы были бы полезными для возможности более полного понимания функционирования PI 3-киназы и для обеспечения полезных терапевтических средств. В дополнение к образованию опухолей есть доказательства, что PI 3-киназные ферменты класса I играют роль в других заболеваниях (Wymann и др., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376). Ферменты обеих классов, PI 3-киназные ферменты класса Ia и фермент отдельного класса Ib, играют важную роль в клетках иммунной системы (Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319) и таким образом они представляют собой терапевтические цели в случае воспалительных и аллергических показаний. Ингибирование PI 3-киназы, как описано ранее, также полезно для лечения сердечно-сосудистого заболевания посредством противовоспалительного действия или непосредственно путем воздействия на кардиомиоциты (Prasad и др., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212). Ингибирование PI 3 киназы также полезно для лечения тромбоза. WO 2004016607 обеспечивает способ разрушения агрегации тромбоцитов и их слипания, происходящего при приложении сильных сил сдвига, и способ ингибирования активации тромбоцитов, индуцированной силами сдвига, где оба способа включают введение селективного ингибитора PI 3-киназы . WO 2004016607 также обеспечивает антитромботический способ, включающий введение эффективного количества селективного ингибитора PI 3-киназы . В соответствии со способом специфическое ингибирование тромбоза, без влияния на нормальный гемостаз,может быть достигнуто путем нацеливания на PI 3-киназу , которая является важной для индуцированной сдвигом активации тромбоцитов. По этой причине указанный антитромботический способ не вызывает побочных явлений, вызываемых нарушением нормального гемостаза, таких как увеличение времени кровотечения. Таким образом, ингибиторы PI 3-киназных ферментов класса I, в том числе ингибиторы PI 3-киназы , как ожидают, будут иметь значение в профилактике и лечении широкого спектра и других заболеваний, в дополнение к раку. Неожиданно было установлено, что соединения, т.е. производные хроменона, согласно изобретению обладают сильной противоопухолевой активностью, являясь полезными для ингибирования неконтролируемой клеточной пролиферации, которая является результатом злокачественного заболевания. Без желания предположить, что соединения, раскрытые в настоящем изобретении, обладают фармакологической активностью только в силу воздействия на отдельный биологический процесс, полагают, что соединения обеспечивают противоопухолевое действие путем ингибирования PI 3-киназных ферментов классаI, в частности путем ингибирования из PI 3-киназных ферментов класса Ia и/или PI 3-киназного фермента класса Ib, более предпочтительно путем ингибирования PI 3-киназных ферментов класса Ia, которое включает ингибирование PI 3-киназы . Соединения настоящего изобретения также полезны для ингибирования неконтролируемой клеточной пролиферация, которая является результатом различных незлокачественных заболеваний, таких как воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника), фиброзные заболевания (например, цирроз печени и фиброз легких), гломерулонефрит, разнообразные склерозы, псориаз, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), реакция гиперчувствительности кожи, заболевания кровеносных сосудов (например, атеросклероз и рестеноз), аллергическая астма, сахарный инсулинозависимый диабет, диабетическая ретинопатия и диабетическая нефропатия. Как правило, соединения настоящего изобретения обладают сильной ингибирующей активностью по отношению к PI 3-киназным ферментам класса I, в частности по отношению к PI 3-киназным ферментам класса Ia, в том числе по отношению к PI 3-киназе , и в то же время обладают менее сильной ингибирующей активностью по отношению к тирозинкиназным ферментам, таким как рецепторные тирозинкиназы, например EGF рецепторная тирозинкиназа и/или VEGF рецепторная тирозинкиназа, или по отношению к нерецепторным тирозинкиназам, таким как Src. Кроме того, некоторые соединения настоящего изобретения обладают, по существу, лучшей действенностью по отношению к PI 3-киназным ферментам класса I, в частности по отношению к PI 3-киназным ферментам класса Ia, в том числе по отношению к PI 3-киназе , чем по отношению к EGF рецепторной тирозинкиназе или VEGF рецепторной тирозинкиназе или Src нерецепторной тирозинкиназе. Такие соединения обладают достаточной действенностью по отношению к PI 3-киназным ферментам класса I, так что они могут применяться в количе-3 020523 стве, достаточном для ингибирования PI 3-киназных ферментов класса I, в частности для ингибированияPI 3-киназных ферментов класса Ia, в том числе PI 3-киназы , при демонстрации небольшой активности по отношению к EGF рецепторной тирозинкиназе, или VEGF рецепторной тирозинкиназе, или Src нерецепторной тирозинкиназе. В соответствии с одним аспектом изобретения обеспечивается производное хроменона формулы I в которой R1 означает Н или (1-4 С)алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси или (1-3 С)алкокси;R2 означает (1-4 С)алкил, который может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, (2-3 С)алкенила, (2-3 С)алкинила, (1-3 С)алкокси, циано, (13 С)алкиламино или ди[(1-3 С)алкил]амино; илиR1 и R2 вместе образуют 3-8-членную азотсодержащую гетероциклильную кольцевую систему, которая необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, где атом серы в кольце необязательно окислен с образованием S-оксида(ов), вышеуказанное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, (13 С)алкила, (2-3 С)алкенила, (2-3 С)алкинила, (1-3 С)алкокси, оксо, гидрокси(1-3 С)алкила, галогено(13 С)алкила и (1-3 С)алкокси-(1-3 С)алкила;R4 и R5 независимо выбирают из Н, галогена, (1-3 С)алкила, (2-3 С)алкенила, (2-3 С)алкинила, (13 С)алкокси и циано;R6, R7 и R8 независимо выбирают из Н, галогена, (1-3 С)алкила, (2-3 С)алкенила, (2-3 С)алкинила, (13 С)алкокси и циано;n принимает значение 0, 1, 2, 3 или 4; каждая R9 группа означает (1-3 С)алкил; или его фармацевтически приемлемая соль или энантиомер. В настоящем описании родовой термин "(1-8 С)алкил" включает алкильные группы с неразветвленной цепью и с разветвленной цепью, такие как пропил, изопропил и трет-бутил, а также (38 С)циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, и также (3-6 С)циклоалкил-(1-2 С)алкильные группы, такие как циклопропилметил, 2 циклопропилэтил, циклобутилметил, 2-циклобутилэтил, циклопентилметил, 2-циклопентилэтил, циклогексилметил и 2-циклогексилэтил. Тем не менее, ссылки на отдельные алкильные группы, такие как"пропил", являются характерными только для варианта с неразветвленной цепью, ссылки на отдельные алкильные группы с разветвленной цепью, такие как "изопропил", являются характерными только для варианта с разветвленной цепью и ссылки на отдельные циклоалкильные группы, такие как "циклопентил", являются характерными только для такого 5-членного кольца. Аналогичные правила применяют к другим родовым терминам, например, (1-6 С)алкокси включает (3-6 С)циклоалкилоксигруппы и циклоалкилалкоксигруппы, содержащие 4-6 атомов углерода, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси,циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклопропилметокси, 2 циклопропилэтокси, циклобутилметокси, 2-циклобутилэтокси и циклопентилметокси; (1-6 С)алкиламино включает (3-6 С)циклоалкиламиногруппы и N-(циклоалкилалкил)аминогруппы, содержащие 4-6 атомов углерода, например метиламино, этиламино, пропиламино, циклопропиламино, циклобутиламино, циклогексиламино, циклопропилметиламино, 2-циклопропилэтиламино, циклобутилметиламино, 2 циклобутилэтиламино и циклопентилметиламино; ди[(1-6 Салкил]амино включает ди[(36 С)циклоалкил]аминогруппы и ди[циклоалкилалкил]аминогруппы, в которых циклоалкилалкильный фрагмент содержит 4-6 атомов углерода, например диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, Nциклопропил-N-метиламино,N-циклобутил-N-метиламино,N-циклогексил-N-этиламино,Nциклопропилметил-N-метиламино, N-(2-циклопропилэтил)-N-метиламино и N-циклопентилметил-Nметиламино. Специалист в данной области техники поймет, что термины "(1-6 С)алкил", "(1-4 С)алкил", "(13 С)алкил" и "(1-2 С)алкил", которые используют в настоящем документе, относятся к любой из алкильных групп, определенных выше, которые обладают 1-6, 1-4, 1-3 и 1-2 атомами углерода соответственно. Те же самые правила применяют к другим терминам, используемым в настоящем документе, таким как,например, "(1-6 С)алкокси", "(1-4 С)алкокси", "(1-3 С)алкокси" и "(1-2 С)алкокси". Следует понимать, что, поскольку некоторые соединения формулы I, определенные выше, могут существовать в оптически активных или рацемических формах в силу наличия одного или нескольких асимметричных атомов углерода, изобретение включает в своем определении любую такую оптически активную или рацемическую форму, которая обладает ингибирующей активностью на фосфоинозитид(PI) 3-киназу. Синтез оптически активных форм можно провести по стандартным методикам органической химии, хорошо известным в данной области техники, например, путем синтеза из оптически активных исходных веществ или путем разделения рацемической формы. Подобным образом, вышеупомянутая активность может быть оценена с использованием стандартных лабораторных методов. Отдельный энантиомер соединений, описанных в настоящем документе, может быть более активным, чем другие энантиомеры соединения. Например, (+)-энантиомер соединения, указанного в заголовке примера 3.06 (т.е. соединение примера 3.06 а, где (+) обозначает оптическое вращение, измеренное с использованием условий, описанных в примере 3.06 а) является энантиомером, обладающим наиболее слабой активностью. Во избежание неоднозначности толкования, обсуждаемым хиральным центром является атом углерода, к которому присоединены метильная и -N(R3)фенил(R4)(R5)(R6)(R7)(R8) группы. Соответственно, в дополнительном аспекте изобретения обеспечивается производное хроменона формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где хиральный центр, к которому присоединены метильная и -N(R3)фенил(R4)(R5)(R6)(R7)(R8) группы, находится в (R)-стереохимической конфигурации. В дополнительном аспекте изобретения обеспечивается производное хроменона формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где хиральный центр, к которому присоединены метильная и-N(R3)фенил(R4)(R5)(R6)(R7)(R8) группы, находится в (S)-стереохимической конфигурации. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается производное хроменона формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, которое(ая) является отдельным энантиомером,находящимся в энантиомерном избытке (% ее)95,98 или 99%. В одном варианте осуществления этого аспекта изобретения хиральный центр, к которому присоединены метильная и-N(R3)фенил(R4)(R5)(R6)(R7)(R8) группы, находится в (R)-стереохимической конфигурации. В дополнительном варианте осуществления этого аспекта изобретения хиральный центр, к которому присоединены метильная и -N(R3)фенил(R4)(R5)(R6)(R7)(R8) группы, находится в (S)-стереохимической конфигурации. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая включает производное хроменона формулы I, которое является отдельным энантиомером,находящимся в энантиомерном избытке (%ее)95,98% или 99%, или его фармацевтически приемлемую соль, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Удобно, если отдельный энантиомер присутствует в энантиомерном избытке (%ее)99%. В одном варианте осуществления этого аспекта изобретения хиральный центр, к которому присоединены метильная и-N(R3)фенил(R4)(R5)(R6)(R7)(R8) группы, находится в (R)-стереохимической конфигурации. В дополнительном варианте осуществления этого аспекта изобретения хиральный центр, к которому присоединены метильная и -N(R3) фенил(R4)(R5)(R6)(R7)(R8) группы, находится в (S)-стереохимической конфигурации. Некоторые соединения формулы (I) могут демонстрировать полиморфизм. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любую из полиморфных форм, или их смеси, где форма обладает свойствами, полезными в ингибировании активности фосфоинозитид (PI) 3-киназы, причем в данной области техники хорошо известно, каким образом определить эффективность полиморфной формы в отношении ингибирования активности фосфоинозитид (PI) 3-киназы с помощью стандартных исследований, описанных ниже. Общеизвестно, что кристаллические вещества можно анализировать с использованием обычных методик, таких как анализ порошковой рентгеновской дифракции (ниже XRPD), дифференциальная сканирующая калориметрия (ниже ДСК), термический гравиметрический анализ (ниже ТГА), ИКспектроскопия диффузного отражения с Фурье-преобразованием (DRIFT), спектроскопия в ближней инфракрасной области (БИК), спектроскопия ядерного магнитного резонанса в растворе и/или твердом состоянии. Содержание воды в таких кристаллических веществах можно определить с помощью анализа по методу Карла Фишера. В качестве примера, полиморфизм демонстрирует соединение примера 3.06b, и были идентифицированы две его кристаллические формы. Таким образом, дополнительным аспектом изобретения является форма А (-)-8-(1-(3,5 дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6-карбоксамида, где (-)- в химическом названии обозначает оптическое вращение, измеренное с использованием условий, описанных в примере 3.06b. Таким образом, дополнительным аспектом изобретения является форма В (-)-8-(1-(3,5 дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6-карбоксамида. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма А (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-5 020523 хромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при приблизительно 2-тета=7.9. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма А (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при приблизительно 2-тета=16.7. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма А (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с двумя характерными пиками при приблизительно 2-тета=7.9 и 16.7. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма А (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой с характерными пиками при приблизительно 2-тета=7.9, 16.7, 20.3, 19.3, 13.2, 7.2, 19.5, 17.9, 23.0, 5.0. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма А (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу,такой же, что и порошковая рентгеновская дифрактограмма, показанная на фиг. 1. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма А (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета=7.90.5 2-тета. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма А (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета=16.70.5 2-тета. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма А (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с двумя характерными пиками при 2-тета=7.9 и 16.7, где указанные значения могут находиться в диапазоне 0.5 2-тета. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма А (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой с характерными пиками при 2-тета=7.9, 16.7, 20.3, 19.3, 13.2, 7.2, 19.5, 17.9, 23.0, 5.0, где указанные значения могут находиться в диапазоне 0.5 2-тета. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма А (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета=7.9. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма А (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета=16.7. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма А (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с двумя характерными пиками при 2-тета=7.9 и 16.7. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма А (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой с характерными пиками при 2-тета=7.9, 16.7, 20.3, 19.3, 13.2, 7.2, 19.5, 17.9, 23.0, 5.0. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма А (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой, как показано на фиг. 1. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма В (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при приблизительно 2-тета=20.7. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристалличе-6 020523 ская форма, форма В (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при приблизительно 2-тета=13.8. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма В (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с двумя характерными пиками при приблизительно 2-тета=20.7 и 13.8. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма В (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой с характерными пиками при приблизительно 2-тета=20.7, 13.8, 21.5, 19.6, 12.8, 15.4, 10.7, 8.5, 22.4. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма В (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу,такой же, что и порошковая рентгеновская дифрактограмма, показанная на фиг. 3. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма В (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета=20.70.5 2-тета. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма В (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета=13.80.5 2-тета. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма В (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с двумя характерными пиками при 2-тета=20.7 и 13.8, где указанные значения могут находиться в диапазоне 0.5 2-тета. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма В (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой с характерными пиками при 2-тета=20.7, 13.8, 21.5, 19.6, 12.8, 15.4, 10.7, 8.5, 22.4, где указанные значения могут находиться в диапазоне 0.5 2-тета. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма В (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета=20.7. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма В (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета=13.8. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма В (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с двумя характерными пиками при 2-тета=20.7 и 13.8. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма В (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой с характерными пиками при 2-тета=20.7, 13.8, 21.5, 19.6, 12.8, 15.4, 10.7, 8.5, 22.4. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается кристаллическая форма, форма В (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой, как показано на фиг. 3. Дополнительным примером соединения, демонстрирующего полиморфизм, является соединение примера 3.13b. Таким образом, дополнительным аспектом изобретения является форма А (-)-N,N-диметил-2 морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6-карбоксамида, где (-)- в химическом названии обозначает оптическое вращение, измеренное с использованием условий, описанных в примере 3.13b. Таким образом, дополнительным аспектом изобретения является форма В (-)-N,N-диметил-2 морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6-карбоксамида. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма А(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при приблизительно 2-тета=20.0. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма А(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при приблизительно 2-тета=18.0. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма А(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с двумя характерными пиками при приблизительно 2-тета=20.0 и 18.0. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма А(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой с характерными пиками при приблизительно 2-тета=20.0, 18.0, 14.0, 19.4, 23.2, 23.8, 10.8, 19.1, 11.2, 27.8. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма А(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу, такой же,что и порошковая рентгеновская дифрактограмма, показанная на фиг. 5. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма А(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета=20.00.5 2-тета. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма А(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета=18.00.5 2-тета. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма А(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с двумя характерными пиками при 2-тета=20.0 и 18.0, где указанные значения могут находиться в диапазоне 0.5 2-тета. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма А(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой с характерными пиками при 2-тета=20.0, 18.0, 14.0, 19.4, 23.2, 23.8, 10.8, 19.1, 11.2, 27.8, где указанные значения могут находиться в диапазоне 0.5 2-тета. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма А(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета=20.0. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма А(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета=18.0. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма А(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с двумя характерными пиками при 2-тета=20.0 и 18.0. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма А(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой с характерными пиками при 2-тета=20.0, 18.0, 14.0, 19.4, 23.2, 23.8, 10.8, 19.1, 11.2, 27.8. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма А(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой, как показано на фиг. 5. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма В(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при приблизительно 2-тета=6.2. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма В(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при приблизительно 2-тета=7.0. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма В(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с двумя характерными пиками при приблизительно 2-тета=6.2 и 7.0. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма В(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой с характерными пиками при приблизительно 2-тета=6.2, 7.0, 10.3, 22.4, 15.9, 20.4, 27.2, 12.4, 18.7, 12.8. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма В(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу, такой же,что и порошковая рентгеновская дифрактограмма, показанная на фиг. 7. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма В(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета=6.20.5 2-тета. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма В(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета=7.00.5 2-тета. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма В(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с двумя характерными пиками при 2-тета=6.2 и 7.0, где указанные значения могут находиться в диапазоне 0.5 2-тета. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма В(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой с характерными пиками при 2-тета=6.2, 7.0, 10.3, 22.4, 15.9, 20.4, 27.2, 12.4, 18.7, 12.8, где указанные значения могут находиться в диапазоне 0.5 2-тета. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма В(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета=6.2. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма В(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с одним характерным пиком при 2-тета=7.0. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма В(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой по меньшей мере с двумя характерными пиками при 2-тета=6.2 и 7.0. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма В(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой с характерными пиками при 2-тета=6.2, 7.0, 10.3, 22.4, 15.9, 20.4, 27.2, 12.4, 18.7, 12.8. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается кристаллическая форма,форма В(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамида, которая обладает порошковой рентгеновской дифрактограммой, как показано на фиг. 7. Следует понимать, что 2-тета значения порошковых рентгеновских дифрактограмм могут незначительно изменяться от одного аппарата к другому или от одного образца к другому и, значит, приведенные значения не должны быть истолкованы как абсолютные. Известно, что порошковая рентгеновская дифрактограмма может быть получена с одними или несколькими ошибками измерения в зависимости от условий измерений (таких как используемое оборудование или аппарат). В частности, общеизвестно, что интенсивности в порошковой рентгеновской дифрактограмме могут колебаться в зависимости от условий измерений. Следовательно, следует понимать,что кристаллические формы настоящего изобретения, описанные выше, если не указано иное, не ограни-9 020523 чиваются кристаллами, которые обеспечивают порошковые рентгеновские дифрактограммы, идентичные порошковой рентгеновской дифрактограмме, показанной на фиг. 1, 3, 5 и 7 и любые кристаллы,обеспечивающие порошковые рентгеновские дифрактограммы, по существу, тождественные показанным на указанных фигурах, входят в рамки объема настоящего изобретения. Специалист в области порошковой рентгеновской дифракции в состоянии судить, насколько существенно идентичны порошковые рентгеновские дифрактограммы. Специалист в области порошковой рентгеновской дифракции также будет понимать, что относительная интенсивность пиков может находиться под влиянием, например, зерен размером свыше 30 мкм и не-унитарного соотношения сторон, что может влиять на анализ образцов. Специалист также будет понимать, что положение отражений может находиться под влиянием точности расположения по высоте образца в дифрактометре и калибровки нуля дифрактометра. Планарность поверхности образца также может оказывать слабое влияние. Следовательно, представленные данные дифракционной картины не должны быть взяты в качестве абсолютных значений (см. Jenkins, RSnyder, R.L. "Introduction to X-RayPress, Лондон; Klug, H.P.Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures). Как правило, погрешность измерения угла дифракции в рентгеновской порошковой дифрактограмме составляет приблизительно 0.5 2-тета, и такая степень погрешности измерения должна быть принята во внимание при рассмотрении данных порошковой рентгеновской дифракции. Кроме того, следует понимать, что интенсивности могли бы колебаться в зависимости от условий эксперимента и получения образца (предпочтительная ориентация). Особыми соединениями изобретения являются каждое из соединений примеров и их фармацевтически приемлемых солей, каждое(ая) из которых обеспечивает дополнительный независимый аспект изобретения. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается производное хроменона формулы I, которое можно получить с помощью любого из следующих далее примеров, раскрытых в данном изобретении. Дальнейшей особенностью является любой из объемов изобретения, определенных в данном изобретении, при условии, что отдельные примеры, такие как пример 1.00, 2.00, 3.00, 4.00 и т.д., взятые отдельно, исключены из притязаний. Следует понимать, что некоторые соединения формулы I, определенные выше, могут демонстрировать явление таутомерии. Следует понимать, что настоящее изобретение включает в своем определении любую такую таутомерную форму, или их смесь, которая обладает ингибирующей активностью на фосфоинозитид (PI) 3-киназу и не должно быть ограничено только какой-либо одной таутомерной формой,используемой в рамках изображений формул или названной в примерах. В общем, только одну из любых таких таутомерных форм называют в примерах, которые следуют ниже, или представляют в любых соответствующих изображениях формул, которые следуют ниже. Пригодные значения для характерных вышеуказанных радикалов включают изложенные ниже значения. Пригодным значением для 3-8-членной азотсодержащей гетероциклильной кольцевой системы, образованной с помощью R1 и R2 групп формулы I является, например, азотсодержащее неароматическое насыщенное или частично насыщенное 3-8-членное кольцо, которое необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, где атом серы в кольце необязательно окислен с образованием S-оксида(-ов). Пригодные примеры включают азепанил, оксазепанил,азиридинил, азетидинил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил,пиразолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидро-1,4-тиазинил, 1,1-диоксотетрагидро-1,4 тиазинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, дигидропиримидинил или тетрагидропиримидинил. В отдельной группе соединений отдельные примеры гетероциклильного кольца включают азепанил, оксазепанил, азетидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пиперазинил и, в особенности, азепан-1-ил, 1,4 оксазепан-4-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперидин-1-ил и пиперазин-1-ил. Пригодные значения для любой из групп R (R1-R9) включают, например для галогена: фтор, хлор, бром и йод; для (1-8 С)алкила: метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, циклобутил, циклогексил, циклогексилметил и 2-циклопропилэтил; для (2-8 С)алкенила: винил, изопропенил, аллил и бут-2-енил; для (2-8 С)алкинила: этинил, 2-пропинил и бут-2-инил; для (1-6 С)алкокси: метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси; для (1-6 С)алкиламино: метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино и бутиламино; для ди[(1-6 С)алкил]амино: диметиламино, диэтиламино, N-этил-N-метиламино и диизопропиламино; для галогено(1-6 С)алкила: хлорметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 1-хлорэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2- 10020523 трифторэтил, 3-фторпропил, 3-хлорпропил, 3,3-дифторпропил и 3,3,3-трифторпропил; для гидрокси(1-6 С)алкила: гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил и 3-гидроксипропил; для (1-6 С)алкокси-(1-6 С)алкила: метоксиметил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, 2 этоксиэтил и 3-метоксипропил. Пригодной фармацевтически приемлемой солью соединения формулы I является, например, соль присоединения кислоты соединения формулы I, например соль присоединения неорганической или органической кислоты, такой как соляная, бромисто-водородная, серная, трифторуксусная или лимонная кислота; или, например, соль соединения формулы I, которое является в достаточной мере кислой, например соль с щелочным или щелочно-земельным металлом, таким как соль кальция или магния, или соль аммония, или соль с органическим основанием, таким как метиламин, диметиламин, триметиламин,пиперидин, морфолин или трис-(2-гидроксиэтил)амин. Дальнейшей пригодной фармацевтически приемлемой солью соединения формулы I является, например, соль, образуемая внутри тела человека или животного после введения соединения формулы I. Более того, следует понимать, что пригодный фармацевтически приемлемый сольват соединения формулы I также образует аспект настоящего изобретения. Пригодным фармацевтически приемлемым сольватом является, например, гидрат, такой как полугидрат, моногидрат, дигидрат или тригидрат, или включающий альтернативное количество составляющих его компонентов. Более того, следует понимать, что пригодное фармацевтически приемлемое пролекарство соединения формулы I также образует аспект настоящего изобретения. Соответственно, соединения в соответствии с изобретением могут вводиться в форме пролекарства, представляющего собой соединение, которое распадается в теле человека или животного с высвобождением соединения по изобретению. Пролекарство может применяться для изменения физических свойств и/или фармакокинетических свойств соединения по изобретению. Пролекарство может образовываться, если соединение по изобретению содержит пригодную группу или заместитель, к которой (которому) может присоединяться группа, модифицирующая свойство. Примеры пролекарств могут включать расщепляемые in vivo производные сложных эфиров, которые могут образовываться по карбоксильной группе или гидроксильной группе в соединении формулы I и расщепляемые in vivo производные амидов, которые могут образовываться по карбоксильной группе или аминогруппе в соединении формулы I. Соответственно, настоящее изобретение включает те соединения формулы I, как определено выше,которые становятся доступными путем органического синтеза и которые становятся доступными внутри тела человека или животного путем расщепления их пролекарства. Соответственно, настоящее изобретение включает те соединения формулы I, которые получают с помощью способов органического синтеза,а также те соединения, которые образуются в теле человека или животного в ходе метаболизма соединения-предшественника, т.е. соединение формулы I может являться синтетически полученным соединением или метаболически полученным соединением. Пригодным фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I является пролекарство, которое, согласно обоснованному медицинскому мнению, считается пригодным для введения в организм человека или животного без нежелательных фармакологических активностей и без чрезмерной токсичности. Различные формы пролекарств описаны, например, в следующих документах:h) E. Roche (редактор), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987. Пригодным фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I, которое обладает карбоксильной группой, является, например, его расщепляемый in vivo сложный эфир. Расщепляемым invivo сложным эфиром соединения формулы I, содержащим карбоксильную группу, является, например,фармацевтически приемлемый сложный эфир, который расщепляется в теле человека или животного с получением исходной кислоты. Пригодные фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбоксильной группы включают (1-6 С)алкиловые сложные эфиры, такие как метиловый, этиловый и третбутиловый, (1-6 С)алкоксиметиловые сложные эфиры, такие как метоксиметиловый сложный эфир, (16 С)алканоилоксиметиловые сложные эфиры, такие как пивалоилоксиметиловый сложный эфир, 3 фталидиловый сложный эфир, (3-8 С)циклоалкилкарбонилокси-(1-6 С)алкиловые сложные эфиры, такие как циклопентилкарбонилоксиметиловый и 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый сложные эфиры, 2 оксо-1,3-диоксоленилметиловые сложные эфиры, такие как 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4 илметиловый сложный эфир и (1-6 С)алкоксикарбонилокси-(1-6 С)алкиловые сложные эфиры, такие как метоксикарбонилоксиметил и 1-метоксикарбонилоксиэтил. Пригодным фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I, которое обладает гидроксильной группой, является, например, его сложный или простой эфир, расщепляемый in vivo. Расщепляемым in vivo сложным или простым эфиром соединения формулы I, содержащего гидроксильную группу, является, например, фармацевтически приемлемый сложный или простой эфир, который расщепляется в теле человека или животного с получением исходного гидроксисоединения. Пригодные группы для гидроксильной группы, образующие фармацевтически приемлемый сложный эфир, включают неорганические сложные эфиры, такие как сложные эфиры фосфорной кислоты (включая фосфорамидные циклические сложные эфиры). Дополнительные группы, образующие пригодные фармацевтически приемлемые сложные эфиры, для гидроксильной группы включают (1-10 С)алканоильные группы,такие как ацетильные, бензоильные, фенилацетильные и замещенные бензоильные и фенилацетильные группы, (1-10 С)алкоксикарбонильные группы, такие как этоксикарбонильные, N,N-[ди-(14 С)алкил]карбамоильные, 2-диалкиламиноацетильные и 2-карбоксиацетильные группы. Примеры заместителя на кольце фенилацетильных и бензоильных групп включают аминометил, N-алкиламинометил,N,N-диалкиламинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и 4-(1-4 С)алкилпиперазин-1-илметил. Пригодными группами, образующими фармацевтически приемлемый эфир, для гидроксильной группы включают -ацилоксиалкильные группы, такие как ацетоксиметильная и пивалоилоксиметильная группы. Пригодным фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I, которое обладает карбоксильной группой, является, например, его расщепляемый in vivo амид, например амид, образованный с амином, таким как аммиак, (1-4 С)алкиламин, такой как метиламин, ди-(1-4 С)алкиламин, такой как диметиламин, N-этил-N-метиламин или диэтиламин, (1-4 С)алкокси-(2-4 С)алкиламин, такой как 2 метоксиэтиламин, фенил-(1-4 С)алкиламин, такой как бензиламин и аминокслоты, такие как глицин или его сложный эфир. Пригодным фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I, которое обладает аминогруппой, является, например, его расщепляемое in vivo амидное производное. Пригодные фармацевтически приемлемые амиды, образующие аминогруппы, включают, например, амид, образованный из(1-10 С)алканоильных групп, таких как ацетильная, бензоильная, фенилацетильная и замещенные бензоильная и фенилацетильная группы. Примеры заместителя на кольце фенилацетильной и бензоильной групп включают аминометил, N-алкиламинометил, N,N-диалкиламинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и 4-(1-4 С)алкилпиперазин-1-илметил. Действия in vivo соединения формулы I могут проявляться частично с помощью одного или нескольких метаболитов, которые образуются внутри тела человека или животного после введения соединения формулы I. Как указано выше, действия in vivo соединения формулы I также могут проявляться в ходе метаболизма соединения-предшественника (пролекарства). Во избежание неоднозначности толкования следует понимать, что в случае настоящего описания,где группа приводится со словами "вышеопределенная" или "определенная выше", указанная группа охватывает первое встречающееся и самое широкое определение, а также каждое и все отдельные определения для такой группы. Отдельные новые соединения изобретения включают, например, производные хроменона формулыI или их фармацевтически приемлемые соли, где, если не указано иное, каждый из R1, R2, R3, R4, R5, R6,R7, R8, n и R9 имеет любое из значений, определенных выше или в параграфах (а)-(ii) ниже:(d) R означает метил или этил;(m) R1 и R2 вместе образуют 4-7-членную азотсодержащую гетероциклильную кольцевую систему,которая необязательно содержит 1 дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы,где атом серы в кольце необязательно окислен с образованием S-оксида(ов), указанное кольцо необязательно замещено галогеном, гидрокси, (1-3 С)алкилом, (1-3 С)алкокси или гидрокси(1-3 С)алкилом;(n) R1 и R2 вместе образуют азотсодержащую гетероциклильную кольцевую систему, выбранную из азепанила, оксазепанила, азетидинила, пирролидинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперидинила и пиперазинила, указанное кольцо необязательно замещено галогеном, гидрокси, (1-3 С)алкилом, (13 С)алкокси или гидрокси(1-3 С)алкилом;(о) R1 и R2 вместе образуют азотсодержащую гетероциклильную кольцевую систему, выбранную из азепан-1-ила, 1,4-оксазепан-4-ила, азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4 ила, пиперидин-1-ила и пиперазин-1-ила, указанное кольцо необязательно замещено галогеном, гидрокси, (1-3 С)алкилом, (1-3 С)алкокси или гидрокси(1-3 С)алкилом;(s) R4 и R5 независимо выбирают из Н, галогена, (1-3 С)алкила, (2-3 С)алкенила, (2-3 С)алкинила, (13 С)алкокси и циано;(t) R4 и R5 независимо выбирают из Н, фтора, хлора, метила, этинила, метокси и циано;(u) R4 и R5 независимо выбирают из Н или галогена;(v) R4 и R5 независимо выбирают из Н, фтора или хлора;(w) R6, R7 и R8 независимо выбирают из Н, фтора, хлора, метила, этинила, метокси и циано;(х) R6, R7 и R8 независимо выбирают из Н или галогена;(у) R6 означает Н и R7 и R8 независимо выбирают из Н, фтора или хлора;(gg) R9 означает метил или этил;(ii) n принимает значение 1 и R9 означает метильную группу, расположенную в 2-положении морфолинового кольца. Отдельную группу соединений изобретения составляют производные хроменона формулы I, приведенной выше, гдеR1 и R2 вместе образуют 4-7-членную азотсодержащую гетероциклильную кольцевую систему, которая необязательно содержит 1 дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где атом серы в кольце необязательно окислен с образованием S-оксида(ов), указанное кольцо необязательно замещено галогеном, гидрокси, (1-3 С)алкилом, (1-3 С)алкокси или гидрокси(1-3 С)алкилом;R4 и R5 независимо выбирают из Н, галогена, (1-3 С)алкила, (2-3 С)алкенила, (2-3 С)алкинила, (13 С)алкокси и циано;R6, R7 и R8 независимо выбирают из Н, галогена, (1-3 С)алкила, (2-3 С)алкенила, (2-3 С)алкинила, (13 С)алкокси и циано;n принимает значение 0; или их фармацевтически приемлемые соли. Дальнейшую отдельную группу соединений изобретения составляют производные хроменона формулы I, приведенной выше, гдеR1 и R2 вместе образуют азотсодержащую гетероциклильную кольцевую систему, выбранную из азепанила, оксазепанила, азетидинила, пирролидинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперидинила и пиперазинила, указанное кольцо необязательно замещено галогеном, гидрокси, (1-3 С)алкилом, (13 С)алкокси или гидрокси(1-3 С)алкилом;R4 и R5 независимо выбирают из Н, фтора или хлора;R6, R7 и R8 независимо выбирают из Н или галогена;n принимает значение 0; или их фармацевтически приемлемые соли. Дальнейшую отдельную группу соединений изобретения составляют производные хроменона формулы I, приведенной выше, гдеR1 и R2 соответственно определены в любом из пунктов (а)-(g) и (m)-(о) выше;R3 соответственно определен в любом из пунктов (р)-(q) выше;R4 и R5 соответственно определены в любом из пунктов (s), (u)-(v) выше и, в частности, определены в любом из пунктов (u)-(v) выше;R6, R7 и R8 соответственно определены в любом из пунктов (х)-(у) выше;n соответственно определен в пункте (dd) выше. Дальнейшую отдельную группу соединений изобретения составляют производные хроменона формулы I, приведенной выше, или их фармацевтически приемлемые соли, гдеR1 и R2 соответственно определены в любом из пунктов (а)-(о) выше, в частности, определены в пункте (1) выше;R3 соответственно определен в любом из пунктов (р)-(r) выше;R4 и R5 соответственно определены в любом из пунктов (s)-(v) выше и, в частности, определен в пункте (v) выше;R6, R7 и R8 соответственно определены в любом из пунктов (w)-(cc) выше и, в частности, определен в любом из пунктов (z)-(cc) выше;n и R9 соответственно определены в любом из пунктов (dd)-(ii) выше. Дальнейшую отдельную группу соединений изобретения составляют производные хроменона формулы I, приведенной выше, гдеR1 и R2 вместе образуют необязательно замещенную азотсодержащую гетероциклильную кольцевую систему, выбранную из азепан-1-ила, 1,4-оксазепан-4-ила, азетидин-1-ила, 3-фторазетидин-1-ила, 3 гидроксиазетидин-1-ила,пирролидин-1-ила,(2R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ила,(2S)-2(гидроксиметил)пирролидин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, 4 гидроксипиперидин-1-ила, 4-метоксипиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила или 4-метилпиперазин-1-ила;R4 и R5 независимо выбирают из Н, фтора или хлора;R6, R7 и R8 независимо выбирают из Н, фтора или хлора;n принимает значение 0; или их фармацевтически приемлемые соли. Дальнейшую отдельную группу соединений изобретения составляют производные хроменона формулы I, приведенной выше, гдеR4 и R5 независимо выбирают из Н или фтора;R7 и R8 независимо выбирают из Н, фтора или хлора;n принимает значение 0; или их фармацевтически приемлемые соли. Отдельную группу соединений изобретения составляют производные хроменона формулы I, приведенной выше, гдеR1 и R2 вместе образуют 4-7-членную азотсодержащую гетероциклильную кольцевую систему, которая необязательно содержит 1 дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где атом серы в кольце необязательно окислен с образованием S-оксида(ов), указанное кольцо необязательно замещено галогеном, гидрокси, (1-3 С)алкилом, (1-3 С)алкокси или гидрокси(1-3 С)алкилом;R4 и R5 независимо выбирают из Н, галогена, (1-3 С)алкила, (2-3 С)алкенила, (2-3 С)алкинила, (13 С)алкокси и циано;R6, R7 и R8 независимо выбирают из Н, галогена, (1-3 С)алкила, (2-3 С)алкенила, (2-3 С)алкинила, (13 С)алкокси и циано;n принимает значение 0 или 1; каждая группа R9 означает метил; или их фармацевтически приемлемые соли. Отдельную группу соединений изобретения составляют производные хроменона формулы I, приведенной выше, гдеR2 означает метил или (2-гидрокси)этил; илиR1 и R2 вместе образуют 6-членную азотсодержащую гетероциклильную кольцевую систему, вышеуказанная кольцевая система необязательно замещена гидрокси;R4 и R5 независимо выбирают из Н или галогена;R6, R7 и R8 независимо выбирают из Н или галогена;R9 означает метильную группу, расположенную в 2-положении морфолинового кольца; или их фармацевтически приемлемые соли. Дальнейшую отдельную группу соединений изобретения составляют производные хроменона формулы I, приведенной выше, гдеR1 и R2 вместе образуют азотсодержащую гетероциклильную кольцевую систему, выбранную из азепанила, оксазепанила, азетидинила, пирролидинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперидинила и пиперазинила, указанное кольцо необязательно замещено галогеном, гидрокси, (1-3 С)алкилом, (13 С)алкокси или гидрокси(1-3 С)алкилом;R4 и R5 независимо выбирают из Н, галогена, (1-3 С)алкила, (2-3 С)алкенила, (2-3 С)алкинила, (13 С)алкокси и циано;R6, R7 и R8 независимо выбирают из Н, галогена, (1-3 С)алкила, (2-3 С)алкенила, (2-3 С)алкинила, (13 С)алкокси и циано;n принимает значение 0 или 1; каждая R9 группа означает (1-3 С)алкил; или их фармацевтически приемлемые соли. Дальнейшую отдельную группу соединений изобретения составляют производные хроменона формулы I, приведенной выше, гдеR1 и R2 вместе образуют необязательно замещенную азотсодержащую гетероциклильную кольцевую систему, выбранную из азепан-1-ила, 1,4-оксазепан-4-ила, азетидин-1-ила, 3-фторазетидин-1-ила, 3 гидроксиазетидин-1-ила,пирролидин-1-ила,(2R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ила,(2S)-2(гидроксиметил)пирролидин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, 4 гидроксипиперидин-1-ила, 4-метоксипиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила или 4-метилпиперазин-1-ила;R4 и R5 независимо выбирают из Н, фтора, хлора, метила, этинила, метокси и циано;R6, R7 и R8 независимо выбирают из Н, фтора, хлора, метила, этинила, метокси и циано;R9 означает метил; или их фармацевтически приемлемые соли. Дальнейшую отдельную группу соединений изобретения составляют производные хроменона формулы I, приведенной выше, гдеR4 и R5 независимо выбирают из Н или фтора;R7 и R8 независимо выбирают из Н или фтора;n принимает значение 0; или их фармацевтически приемлемые соли. Особыми соединениями изобретения являются, например, производные хроменона формулы I, которые раскрываются в рамках примеров, которые изложены ниже. Например, соединением изобретения, заслуживающим особого внимания, является производное хроменона формулы I, выбранное из любого соединения, перечисленного ниже:N-(циклопропилметил)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6 карбоксамид; 8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6 карбоксамид; 8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-2-морфолино-6-(1,4-оксазепан-4-карбонил)-4 Н-хромен-4-он; 8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-6-(4-метоксипиперидин-1-карбонил)-2-морфолино-4 Н-хромен 4-он; или его фармацевтически приемлемая соль. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения соединением изобретения, заслуживающим особого внимания, является производное хроменона формулы I, выбранное из любого соединения,перечисленного ниже: 8-(1-(4-фторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6-карбоксамид; 8-1R)-1-(4-фторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6-карбоксамид; 8-1S)-1-(4-фторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6-карбоксамид; 8-(1-(3,4-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6-карбоксамид; 8-1R)-1-(3,4-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6 карбоксамид; 8-1S)-1-(3,4-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6 карбоксамид; 8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6-карбоксамид; 8-1R)-1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6 карбоксамид; 8-1S)-1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6 карбоксамид; морфолино-4 Н-хромен-4-он; 8-1S)-1-3,5-дифторфенил)(метил)амино)этил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-2 морфолино-4 Н-хромен-4-он; 8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-R)-2-метилморфолино)-4-оксо-4 Н-хромен-6 карбоксамид; 8-1R)-1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-R)-2-метилморфолино)-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамид; 8-1S)-1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-R)-2-метилморфолино)-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамид; 8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-S)-2-метилморфолино)-4-оксо-4 Н-хромен-6 карбоксамид; 8-1R)-1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-S)-2-метилморфолино)-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамид; 8-1S)-1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-S)-2-метилморфолино)-4-оксо-4 Н-хромен 6-карбоксамид; 8-(1-3,5-дифторфенил)(метил)амино)этил)-N,N-диметил-2-R)-2-метилморфолино)-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамид; 8-1R)-1-3,5-дифторфенил)(метил)амино)этил)-N,N-диметил-2-R)-2-метилморфолино)-4-оксо 4 Н-хромен-6-карбоксамид; 8-1S)-1-3,5-дифторфенил)(метил)амино)этил)-N,N-диметил-2-R)-2-метилморфолино)-4-оксо 4 Н-хромен-6-карбоксамид; 8-(1-3,5-дифторфенил)(метил)амино)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-2-R)-2 метилморфолино)-4-оксо-4 Н-хромен-6-карбоксамид; 8-1R)-1-3,5-дифторфенил)(метил)амино)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-2-R)-2 метилморфолино)-4-оксо-4 Н-хромен-6-карбоксамид; 8-1S)-1-3,5-дифторфенил)(метил)амино)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-2-R)-2 метилморфолино)-4-оксо-4 Н-хромен-6-карбоксамид; 8-(1-3,5-дифторфенил)(метил)амино)этил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-2-R)-2 метилморфолино)-4 Н-хромен-4-он; 8-1R)-1-3,5-дифторфенил)(метил)амино)этил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-2-R)-2 метилморфолино)-4 Н-хромен-4-он; 8-1S)-1-3,5-дифторфенил)(метил)амино)этил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-2-R)-2 метилморфолино)-4 Н-хромен-4-он; 8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-S)-3-метилморфолино)-4-оксо-4 Н-хромен-6 карбоксамид; 8-1R)-1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-S)-3-метилморфолино)-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамид; и 8-1S)-1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-S)-3-метилморфолино)-4-оксо-4 Н-хромен 6-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль. В соответствии с еще одним дополнительным аспектом изобретения соединением изобретения, заслуживающим особого внимания, является производное хроменона формулы I, выбранное из любого соединения, перечисленного ниже: 8-1R)-1-(4-фторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6-карбоксамид; 8-1R)-1-(3,4-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6 карбоксамид; 8-1R)-1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6 карбоксамид; 8-1R)-1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-S)-2-метилморфолино)-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамид; 8-1R)-1-3,5-дифторфенил)(метил)амино)этил)-N,N-диметил-2-R)-2-метилморфолино)-4-оксо 4 Н-хромен-6-карбоксамид; 8-1R)-1-3,5-дифторфенил)(метил)амино)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-2-R)-2 метилморфолино)-4-оксо-4H-хромен-6-карбоксамид; 8-1R)-1-3,5-дифторфенил)(метил)амино)этил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-2-R)-2 метилморфолино)-4 Н-хромен-4-он; 8-1R)-1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-S)-3-метилморфолино)-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль. В соответствии с еще одним дополнительным аспектом изобретения соединением изобретения, заслуживающим особого внимания, является производное хроменона формулы I, выбранное из любого соединения, перечисленного ниже: 8-1S)-1-(4-фторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6-карбоксамид; 8-1S)-1-(3,4-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6 карбоксамид; 8-1S)-1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6 карбоксамид;N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-1S)-1-(2,3,5-трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6 карбоксамид; 8-1S)-1-(3-хлор-5-фторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6 карбоксамид; 8-1S)-1-3,5-дифторфенил)(метил)амино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6 карбоксамид; 8-1S)-1-3,5-дифторфенил)(метил)амино)этил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-2 морфолино-4 Н-хромен-4-он; 8-1S)-1-3,5-дифторфенил)(метил)амино)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-2-морфолино-4-оксо 4 Н-хромен-6-карбоксамид; 8-1S)-1-3,5-дифторфенил)(метил)амино)этил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-2 морфолино-4 Н-хромен-4-он; 8-1S)-1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-R)-2-метилморфолино)-4-оксо-4 Нхромен-6-карбоксамид; 8-1S)-1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-S)-2-метилморфолино)-4-оксо-4 Н-хромен 6-карбоксамид; 8-1S)-1-3,5-дифторфенил)(метил)амино)этил)-N,N-диметил-2-R)-2-метилморфолино)-4-оксо 4 Н-хромен-6-карбоксамид; 8-1S)-1-3,5-дифторфенил)(метил)амино)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-2-R)-2 метилморфолино)-4-оксо-4 Н-хромен-6-карбоксамид; 8-1S)-1-3,5-дифторфенил)(метил)амино)этил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-2-R)-2 метилморфолино)-4 Н-хромен-4-он; 8-1S)-1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-S)-3-метилморфолино)-4-оксо-4 Н-хромен 6-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения особым соединением изобретения является соединение примера 3.06b или его фармацевтически приемлемая соль. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения соединением изобретения, заслуживающим особого внимания, является (-)-8-(1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4 оксо-4 Н-хромен-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль, где (-)- в химическом названии обозначает оптическое вращение, измеренное с использованием условий, описанных в примере 3.06b. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения соединением изобретения, заслуживающим особого внимания, является 8-1R)-1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4 оксо-4 Н-хромен-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения соединением изобретения, заслуживающим особого внимания, является 8-1S)-1-(3,5-дифторфениламино)этил)-N,N-диметил-2-морфолино-4 оксо-4 Н-хромен-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения особым соединением изобретения является соединение примера 3.13b или его фармацевтически приемлемая соль. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения соединением изобретения, заслуживающим особого внимания,является(-)-N,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-(1-(2,3,5 трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль, где (-)- 19020523 в химическом названии обозначает оптическое вращение, измеренное с использованием условий, описанных в примере 3.13b. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения соединением изобретения, заслуживающим особого внимания,являетсяN,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-1R)-1-(2,3,5 трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль. В соответствии с дополнительным аспектом изобретения соединением изобретения, заслуживающим особого внимания,являетсяN,N-диметил-2-морфолино-4-оксо-8-1S)-1-(2,3,5 трифторфениламино)этил)-4 Н-хромен-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль. Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Пригодный способ иллюстрируется с помощью следующих репрезентативных вариантов способа, в которых, если не указано иное, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n и R9 принимают любые из значений, определенных выше. Необходимые исходные вещества могут быть получены по стандартным методикам органической химии. Получение таких исходных веществ описывается совместно со следующими репрезентативными вариантами способа и в рамках сопровождающих Примеров. Альтернативно, необходимые исходные вещества доступны по методикам, которые аналогичны приведенным для иллюстрации и которые находятся в рамках обычных знаний химика-органика. Пригодные варианты способа включают, например, следующие.(а) Реакция, обычно в присутствии пригодного активирующего средства, соединения формулы II где R1, R2, n и R9 принимают любые из значений, определенных выше, за исключением того, что любая присутствующая функциональная группа при необходимости защищена,с аминопроизводным формулы III где R3 означает Н и R4, R5, R6, R7 и R8 принимают любые из значений, определенных выше, за исключением того, что любая функциональная группа при необходимости защищена,в присутствии пригодного основания с обеспечением промежуточного соединения формулы IV которое затем восстанавливают пригодным восстановителем с образованием соединения формулыI, после чего любые защитные группы, которые присутствуют, удаляют. Пригодное активирующее средство для реакции включает, например, кислоту Льюиса, такую как тетрахлорид олова(IV), трихлорид алюминия(III) или тетрахлорид титана(IV). Удобно, если пригодный катализатор представляет собой тетрахлорид титана(IV). Удобно, если реакцию проводят в присутствии пригодного основания, такого как органическое основание, такое как пиридин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин или N-метилморфолин. Удобно, если пригодное основание представляет собой триэтиламин. Реакцию обычно проводят в присутствии пригодного растворителя или разбавителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ или четыреххлористый углерод, и при температуре в диапазоне, например, от -50 до 100 С, предпочтительно в диапазоне от 0 до 30 С. Пригодный восстановитель представляет собой борогидрид металла, такой как, например, цианотригидроборат натрия. Реакцию восстановления обычно проводят в присутствии пригодного растворителя или разбавителя, такого как, например, спирт, такой как метанол или этанол, или смесь растворителей,содержащая спирты, как правило, в присутствии слабой кислоты, такой как уксусная кислота. Реакцию обычно проводят при температуре в диапазоне, например, от 0 до 30 С. Соединения формулы II могут быть, например, получены по реакции кросс-сочетания соединения формулы V где n и R9 имеют любое из значений, определенных выше, за исключением того, что любая присутствующая функциональная группа при необходимости защищена,с аминосоединением формулы VI где R1 и R2 имеют любое из значений, определенных выше,в присутствии пригодного агента сочетания, такого как, например, TSTU (тетрафторборат 2-(2,5 диоксопирролидин-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония), после чего любые защитные группы, которые присутствуют, удаляют. Реакцию обычно проводят в присутствии пригодного основания. Пригодным основанием является,например, основание - органический амин, такое как, например, пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4 диметиламинопиридин, триэтиламин, N-метилморфолин, диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, диизопропилэтиламин, или, например, карбонат щелочного или щелочно-земельного металла, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат кальция. Реакцию обычно проводят в присутствии пригодного инертного растворителя или разбавителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол,толуол, ксилол, метанол, этанол, галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ или четыреххлористый углерод, и при температуре в диапазоне, например, от -50 до 100 С, предпочтительно в диапазоне от 0 до 30 С. Соединения формулы III могут быть получены по обычным методикам или доступны для приобретения, известны в литературе, или они могут быть получены с помощью стандартных способов, известных в уровне техники. Соединения формулы V могут быть получены по методикам, аналогичным описанным в примере 1.00 настоящего документа, где приведен способ получения исходного вещества, 8-ацетил-N-(2(диметиламино)этил)-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6-карбоксамида. В частности, соединения формулы V могут быть получены по методикам в соответствии со следующей схемой: Например, соединения формулы V могут быть получены путем реакции соединения формулы VII где n и R9 имеют любое из значений, определенных выше, за исключением того, что любая присутствующая функциональная группа при необходимости защищена,с пригодным станнаном, таким как, например, трибутил(1-этоксивинил)станнан, в типичных условиях реакции Стилла (подробнее о таких условиях см., например, "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", второе издание, под ред. Armin Meijere, Francois Diederich, Wiley-VCH, 2004, том 1, с. 125), после чего любые защитные группы, которые присутствуют, удаляют. Пригодный катализатор для реакции включает, например, металлический катализатор, такой как палладий(0), палладий(II), например тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид палладия(II), бромид палладия(II), бис-(трифенилфосфин)хлорид палладия(II), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий. Необязательно, катализатор может быть образован in situ по реакции одного или нескольких вышеуказанных катализаторов с триалкилфосфином,таким как, например, три-N-бутилфосфин или трициклогексилфосфин. Реакцию обычно проводят в присутствии пригодного растворителя или разбавителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол и при температуре в диапазоне, например, от 20 до 150 С, предпочтительно в диапазоне от 60 до 120 С. Соединения формулы VII могут быть, например, получены путем реакции соединения формулы где R10 означает (1-6 С)алкил, обычно метил или этил,с соединением формулы IX где n и R9 принимают любые из значений, определенных выше,в присутствии пригодного активирующего средства, такого как, например, кислота Льюиса, такая как, например, комплекс трифторида бора и диэтилового эфира, с обеспечением соединения формулы после чего может быть проведена реакция омыления с образованием соединения формулы VII. Реакцию соединений формулы VIII с соединениями формулы IX обычно проводят в присутствии пригодного растворителя или разбавителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ или четыреххлористый углерод, и при температуре в диапазоне, например, от 20 до 150 С, предпочтительно в диапазоне от 60 до 120 С. Реакция омыления может быть проведена, например, путем обработки гидроксидом щелочного или щелочно-земельного металла, таким как гидроксид лития, калия или натрия, в пригодном растворителе,таком как, например, метанол или смесь этанола и воды, или смешиваемый с водой органический растворитель, такой как, например, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре в диапазоне, например,от 0 до -100 С, предпочтительно в диапазоне 20-40 С. Соединения формулы VIII описаны в литературе (Ger. Offen, DE 4318756, 1994 и Aust. J. Chem. 2003, 56, 1099), или они могут быть получены с помощью стандартных способов, известных в уровне техники. Соединения формулы VIIIa альтернативно могут быть получены по методикам в соответствии со следующей схемой, которая описана более подробно в примере 1.00 настоящего документа, где обеспечивается способ получения метил 8-бром-N-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6-карбоксилата с использованием такого способа: где ДХМ означает дихлорметан;Tf2O - трифторметансульфоновый ангидрид. Например, соединения формулы VIIIa могут быть получены путем реакции соединения формулы где R10 означает (1-6 С)алкил, обычно метил или этил,с соединением формулы IXa где n и R9 принимают любые из значений, определенных выше,в присутствии пригодного активирующего средства, такого как, например, сильное основание, такое как, например, бис-(триметилсилил)амид лития, с обеспечением соединения формулы VIIIb после чего может быть выполнена реакция замыкания кольца с образованием соединения формулыVIIIa. Реакцию соединений формулы VIII с соединениями формулы IXa обычно проводят в присутствии пригодного растворителя или разбавителя, такого как, например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2 диметоксиэтан, бензол, толуол или ксилол и при температуре в диапазоне, например, от -100 С до температуры окружающей среды, предпочтительно в диапазоне от -80 до 20 С. Реакция замыкания кольца с превращением соединения формулы VIIIb в соединение формулы VIIIa может быть проведена, например, путем обработки дегидратирующим реагентом, таким как, например,трифторметансульфоновый ангидрид, в пригодном растворителе, таком как, например, дихлорэтан, при температуре в диапазоне, например, от 0 до -100 С, обычно в диапазоне 20-60 С. Альтернативно, соединение формулы VIIIa может быть получено в соответствии со следующей схемой, которая описана более подробно в примере 9.0 настоящего документа, который описывает получение метил 8-бром-2-R)-2-метилморфолино)-4-оксо-4 Н-хромен-6-карбоксилата Альтернативно, соединения формулы II могут быть, например, получены путем реакции соединения формулы XVI где R1, R2, n и R9 принимают любые из значений, определенных выше, за исключением того, что любая присутствующая функциональная группа при необходимости защищена,с пригодным станнаном, таким как, например, трибутил(1-этоксивинил)станнан, в типичных условиях реакции Стилла (подробнее о таких условиях см., например, "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", второе издание, под ред. Armin Meijere, Francois Diederich, Wiley-VCH, 2004, том 1, с 125), после чего любые защитные группы, которые присутствуют, удаляют. Пригодный катализатор для реакции Стилла включает, например, металлический катализатор, такой как палладий(0), палладий(II), например, тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид палладия(II),бромид палладия(II),бис-(трифенилфосфин)хлорид палладия(II),[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий. Необязательно, катализатор может быть образован in situ по реакции одного или нескольких вышеуказанных катализаторов с триалкилфосфином, таким как, например, три-N-бутилфосфин или трициклогексилфосфин. Реакцию обычно проводят в присутствии пригодного растворителя или разбавителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол и при температуре в диапазоне, например, от 20 до 150 С, обычно в диапазоне от 60 до 120 С. Альтернативно, соединения формулы II могут быть, например, получены путем реакции соединения формулы XVI где R1, R2, n и R9 принимают любые из значений, определенных выше, за исключением того, что любая присутствующая функциональная группа при необходимости защищена,с пригодным алкеном, таким как, например, (1-винилокси)бутан, в типичных условиях реакции Хека, после чего любые защитные группы, которые присутствуют, удаляют. Пригодный катализатор для реакции Хека включает, например, металлический катализатор, такой как палладий(0), палладий(II), например, тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид палладия(II),бромид палладия(II), бис-(трифенилфосфин)хлорид палладия(II), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]- 25020523 дихлорпалладий(II), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий; необязательно, катализатор может быть образован in situ по реакции одного или нескольких вышеуказанных катализаторов с триалкилфосфином,таким как, например, три-N-бутилфосфин или трициклогексилфосфин. Удобно, если катализатор представляет собой ацетат палладия(II) в присутствии бис-(1,3 дифенилфосфино)пропана. Реакцию обычно проводят в присутствии пригодного растворителя или разбавителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол или спирты и при температуре в диапазоне, например, от 20 до 150 С. Обычно используют этиленгликоль и реакцию проводят при температуре между 90-130 С. Примером схемы способа, которая может быть использована для синтеза соединения формулы XVI,такого как, например, 8-бром-N,N-диметил-2-(морфолин-4-ил)-4-оксо-4H-хромен-6-карбоксамид, является следующая схема: где ДХМ означает дихлорметан;Tf2O означает трифторметансульфоновый ангидрид и где R3, R4, R5, R6, R7, R8, n и R9 принимают любые из значений, определенных выше, за исключением того, что любая присутствующая функциональная группа при необходимости защищена, обычно в присутствии пригодного основания,с амином формулы VI где R1 и R2 принимают любые из значений, определенных выше, за исключением того, что любая функциональная группа при необходимости защищена,в присутствии пригодного агента сочетания, такого как, например, TSTU (тетрафторборат 2-(2,5 диоксопирролидин-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония) или(тетрафторборат 2-(1 Нбензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония), после чего любые защитные группы, которые присутствуют, удаляют. Реакцию обычно проводят в присутствии пригодного основания. Пригодным основанием является,например, основание - органический амин, такое как, например, пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4 диметиламинопиридин, триэтиламин, N-метилморфолин, диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, диизопропилэтиламин, или, например, карбонат щелочного или щелочно-земельного металла или гидроксид, например карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, гидроксид натрия или гидроксид калия. Реакцию обычно проводят в присутствии пригодного инертного растворителя или разбавителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2 диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, метанол, этанол, галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ или четыреххлористый углерод, и при температуре в диапазоне, например, от -50 до 100 С, предпочтительно в диапазоне от 0 до 30 С. Соединения формулы X могут быть, например, получены по реакции омыления соединения формулы Ха где R3, R4, R5, R6, R7, R8, n и R9 имеют любое из значений, определенных выше;R10 означает (1-6 С)алкил, обычно метил или этил. Реакция омыления может быть проведена, например, путем обработки соединения формулы Ха гидроксидом щелочного или щелочно-земельного металла, таким как гидроксид лития, калия или натрия,в пригодном растворителе, таком как, например, смесь этанола и воды или смешиваемый с водой органический растворитель, такой как, например, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре в диапазоне, например, от 0 до -100 С, предпочтительно в диапазоне 20-40 С. Соединения формулы Ха могут быть, например, получены по реакции, обычно в присутствии пригодного катализатора, как определено выше, соединения формулы XI где n и R9 имеют любое из значений, определенных выше;R10 означает (1-6 С)алкил, обычно метил или этил; где R3, R4, R5, R6, R7 и R8 имеют любое из значений, определенных выше,после чего любые защитные группы, которые присутствуют, удаляют. Пригодной замещаемой группой L является, например, галогенная группа, такая как хлор, бром,йод, трифторметансульфонил или метансульфонил. Удобно, если замещаемой группой L является бром. Реакцию обычно проводят в присутствии пригодного инертного растворителя или разбавителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол,толуол, ксилол, метанол, этанол, галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ или четыреххлористый углерод, и при температуре в диапазоне, например, от -50 до 100 С, предпочтительно в диапазоне от 0 до 30 С. Соединения формулы XI могут быть получены по методикам, аналогичным описанным в примере 2.00 настоящего документа, где приведен способ получения исходного вещества, 8-(1-(3-хлор-2 фторфениламино)этил)-2-морфолино-4-оксо-4 Н-хромен-6-карбоновой кислоты. В частности, соединения формулы XI могут быть получены по методикам в соответствии со следующей схемой: Например, соединения формулы XI могут быть получены путем реакции соединения формулы XII где n и R9 имеют любое из значений;R10 означает (1-6 С)алкил, обычно метил или этил, с реагентом, таким как галогенирующий реагент,например, бромирующий реагент, такой как, например, трибромид фосфора. Реакцию обычно проводят в присутствии пригодного инертного растворителя или разбавителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол,толуол, ксилол, галогенированные растворители, такие как ДХМ, хлороформ или четыреххлористый уг- 28020523 лерод, и при температуре в диапазоне, например, от -50 до 100 С, предпочтительно в диапазоне от 0 до 30 С. Соединения формулы XII могут быть, например, получены путем реакции соединения формулы где n и R9 имеют любое из значений;R10 означает (1-6 С)алкил, обычно метил или этил,с восстановителем, таким как гидрид, например, реагент - производное борогидрида, такой как борогидрид натрия. Реакцию обычно проводят в присутствии пригодного растворителя или разбавителя, такого как, например, спирты (метанол, этанол) или смесь растворителей, содержащая спирты и при температуре в диапазоне, например, от -50 до 50 С, предпочтительно в диапазоне от 0 до 20 С. Соединения формулы XIII могут быть получены путем сочетания соединений формулы VIIIa с пригодным станнаном, таким как, например, трибутил(1-этоксивинил)станнан, в типичных условиях реакции Стилла с использованием условий, изложенных в варианте способа (а). Альтернативно, соединения формулы XIII могут быть получены путем сочетания соединений формулы VIIIa с пригодным алкеном,таким как, например, (1-винилокси)бутан, в типичных условиях реакции Хека (см. условия, изложенные в варианте способа (а. где R1, R2, n и R9 принимают любые из значений, определенных выше, за исключением того, что любая присутствующая функциональная группа при необходимости защищена; где R3, R4, R5, R6, R7 и R8 имеют любое из значений, определенных выше,после чего любые защитные группы, которые присутствуют, удаляют. Пригодной замещаемой группой L является, например, галогенная группа, такая как хлор, бром,йод, метансульфонильная или трифторметансульфонильная группа. Удобно, если замещаемой группой L является бром. Реакцию обычно проводят в присутствии пригодного инертного растворителя или разбавителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2 диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, метанол, этанол, галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ или четыреххлористый углерод, и при температуре в диапазоне, например, от -50 до 100 С, предпочтительно в диапазоне от 0 до 50 С. Удобно, если пригодный инертный растворитель представляет собой N,N-диметилформамид. Соединения формулы XIV могут быть, например, получены по реакции, обычно в присутствии при- 29