Конформационно ограниченные бифенильные производные для применения в качестве ингибиторов вируса гепатита с

КОНФОРМАЦИОННО ОГРАНИЧЕННЫЕ БИФЕНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА С(CA), Минвелл Николас А., Нгуен Ван Н., Ромин Джеффри Ли (US), Рюдигер Эдвард Х. (CA), Снайдер Лоуренс Б., Ст. Лоран Денис Р., Янг Фуканг,Лэнгли Дэвид Р., Ванг Гэн, Хаманн Лоуренс Г. (US) Дементьев В.Н. (RU) или его фармацевтически приемлемым солям. Указанные соединения являются ингибиторами вируса гепатита С (ВГС). Раскрыты фармацевтические композиции, содержащие такие соединения и способы использования таких соединений для лечения инфекции, обусловленной ВГС. Настоящее изобретение в целом направлено на антивирусные соединения, а именно - на соединения, которые могут подавлять функцию протеина NS5A, кодируемого вирусом Гепатита С (ВГС (HCV,композиции, содержащие такие соединения, а также способы подавления функции протеина NS5A. ВГС (вирус гепатита С) является главным патогенным фактором для человека, вызывающим инфекцию у приблизительно 170 млн человек по всему миру, приблизительно в пять раз больше, чем число людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1 типа. У значительной доли данных ВГСинфицированных людей развивается серьзное прогрессирующее заболевание печени, включая цирроз и гепатоцеллюлярный рак. В настоящее время наиболее эффективный метод лечения ВГС заключается в применении комбинации интерферона альфа и рибаварина, что приводит к длительному эффекту у 40% пациентов. Последние клинические исследования показывают, что пегилированный интерферон альфа более эффективен,чем немодифицированный интерферон альфа при использовании в качестве монотерапии. Однако даже при использовании экспериментальных режимов лечения с применением комбинаций пегилированного интерферона альфа и рибаварина у существенной доли пациентов не наблюдается длительно сохраняющегося уменьшения вирусной нагрузки. Таким образом, в течение многих лет существует очевидная необходимость в создании эффективных терапевтических средств для лечения инфекции ВГС. ВГС - это позитивный РНК-содержащий вирус. На основании выведенной последовательности аминокислот и значительного подобия 5' нетранслируемой области ВГС был выделен в отдельный класс,принадлежащий семейству Флавивирусов (Flaviviridae). Все вирусы данного семейства имеют заключенные в оболочку вирионы, которые содержат позитивный РНК-содержащий геном, кодирующий все известные вирус-специфические протеины путм трансляции одиночной, непрерывной, открытой рамки считывания. Была обнаружена значительная гетерогенность внутри нуклеотида, а также кодированная последовательность аминокислот по всему геному ВГС. Было охарактеризовано как минимум шесть основных генотипов, а также описано более 50 подтипов. Распространенность основных генотипов ВГС по всему миру различна, поэтому клиническая значимость генетической гетерогенности ВГС все еще с трудом поддается определению несмотря на многочисленные исследования возможного влияния генотипов на патогенез и лечение. Одиночная нить РНК генома ВГС составляет около 9500 нуклеотидов в длину, а также имеет одиночную открытую рамку считывания (ОРС), кодирующую одиночный крупный протеин, состоящий из приблизительно 3000 аминокислот. В инфицированных клетках данный протеин разделяется во многих областях клеточными и вирусными протеазами для продуцирования структурных и неструктурных (НС) протеинов. В случае с ВГС, генерирование зрелых неструктурных протеинов (NS2, NS3, NS4A, NS4B,NS5A и NS5B) осуществляется при помощи двух вирусных протеаз. Первая протеаза, скорее всего, является металлопротеазой и разделяет соединение NS2-NS3; вторая является сериновой протеазой, которая содержится в области N-терминала NS3 (также упоминается как NS3 протеаза) и является посредником во всех последующих расщеплениях после NS3, как цис (в месте разрыва NS3-NS4A), так и транс (для оставшихся областей NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B). NS4A протеин выполняет множественные функции, действуя как кофактор для NS3 протеазы и, возможно, способствуя мембранной локализацииNS3 и других вирусных соединений, участвующих в репликации. Комплексная структура NS3 протеина и NS4A кажется необходимой для осуществления данных процессов, поскольку усиливает протеолитическую активность для всех областей. NS3 протеин также проявляет активность как нуклеозидтрифосфатаза и РНК-хеликаза. NS5B (также упоминается как ВГС полимераза) является РНК-зависимой РНК полимеразой, которая вовлечена в процесс репликации ВГС. Желательно, чтобы соединения, полезные при лечении ВГС-инфицированных пациентов, избирательно подавляли репликацию вируса ВГС. В частности, предпочтительно применение соединений, эффективных в отношении подавления функции NS5A протеина. Описание NS5A протеин ВГС содержится, например, в "Вирусологии" (Tan, S.-L., Katzel, M.G. - Virology 2001, 284, 1-12) и в "Журнале биологической химии" (Park, K.-J.; Choi, S.-H. - Jor. Biological Chemistry, 2003). В первом аспекте настоящего описания представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR2 и R2' вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пяти-семизвенное ненасыщенное кольцо, которое может содержать один гетероатом, независимо выбранный из азота и кислорода, необязательно замещенное С 1-С 6 алкоксиС 1-С 6 алкилом, C1-С 6 алкилом, гидрокси, -NRaRb, оксогруппой или С 2-6 алкиленовым дирадикалом, образующим спироцикл;R4 и R4' представляют собой пирролидинил, при этом R4 и R4' могут быть необязательно замещены заместителями R5 и R6;R6 представляет собой водород и R10-C(O)-;Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С 2-С 6 алкенила и С 1-С 6 алкила;Rc и Rd независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С 2-С 6 алкенилоксикарбонила, C1 С 6 алкоксиС 1-С 6 алкилкарбонила, С 1-С 6 алкоксикарбонила, С 1-С 6 алкила, С 1-С 6 алкилкарбонила, C1 С 6 алкилсульфонила, арила, арилС 1-С 6 алкоксикарбонила, арилС 1-С 6 алкила, арилС 1-С 6 алкилкарбонила,арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилсульфонила, С 3-С 7 циклоалкила, С 3-С 7 циклоалкилсульфонила,формила, галоС 1-С 6 алкоксикарбонила, гетероциклила, гетероциклилС 1-С 6 алкоксикарбонила, гетероциклил C1-С 6 алкил, гетероциклилС 1-С 6 алкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гидрокси C1-С 6 алкилкарбонила, (NReRf)C1-С 6 алкила, (NReRf)C1-С 6 алкилкарбонила, (NReRf)карбонила,(NReRf)сульфонила, -C(NCN)OR' и -C(NCN)NRxRy, где R' выбран из C1-С 6 алкила и незамещенного фенила, и где алкильная часть арилС 1-С 6 алкилов, арилС 1-С 6 алкилкарбонила, гетероциклилС 1-С 6 алкила и гетероциклилС 1-С 6 алкилкарбонила в дальнейшем могут замещаться одной -NReRf группой; а арил, арильная часть арилС 1-С 6 алкоксикарбонилов, арилС 1-С 6 алкил, арилС 1-С 6 алкилкарбонил, арилкарбонил, арилоксикарбонил и арилсульфонил, гетероциклил и гетероциклильная часть гетероциклил C1 С 6 алкоксикарбонилов, гетероциклилС 1-С 6 алкил, гетероциклилС 1-С 6 алкил-карбонил, гетероциклилкарбонил и гетероциклилоксикарбонил в дальнейшем могут замещаться одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 алкил, циано, гало, галоС 1 С 6 алкокси, галоС 1-С 6 алкил и нитро,Re и Rf независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-С 6 алкила, незамещенного арила,незамещенного арилС 1-С 6 алкила,незамещенного С 3-С 7 циклоалкила,незамещенногоRx и Ry независимо выбраны из группы, содержащей водород, C1-С 6 алкоксикарбонил, C1-С 6 алкил,С 1-С 6 алкилкарбонил, незамещенный арил, незамещенный арилС 1-С 6 алкоксикарбонил, незамещенный арилС 1-С 6 алкил, незамещенный C3-С 7 циклоалкил, незамещенный гетероциклил и (NRxRy)карбонил, гдеRx и Ry независимо выбраны из водорода и C1-С 6 алкила. В первом варианте первого аспекта настоящего изобретения представлено соединение формулы (I),или фармацевтически приемлемая соль данного соединения, где где каждый R6 является R10-C(O)-. Во втором варианте первого аспекта R2 и R2' вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пятизвенное кольцо, которое может содержать атом кислорода или атом азота, где упомянутое кольцо может быть заменяться одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С 6 алкоксиС 1-С 6 алкила, С 1-С 6 алкила, гидрокси, -NRaRb и оксо. В третьем варианте первого аспектаR2 и R2' вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют семизвенное кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из кислорода или азота, где упомянутое кольцо может заменяться одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С 6 алкоксиС 1-С 6 алкила,C1-С 6 алкила, гидрокси, -NRaRb- и оксо. Во втором аспекте настоящего изобретения представлено соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль, где А отсутствует или представляет собой CR11R12;J отсутствует или представляет собой CR11R12;R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и R10-C(O)-;R10 каждый независимо выбран из группы, состоящей из арилС 1-С 6 алкила, (С 3-С 7 циклоалкил)C1 С 6 алкила и (NRcRd)C1-С 6 алкила;R11 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-С 6 алкила и -NRaRb; илиR11 и R12 вместе формируют оксогруппу илиR13 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-С 6 алкоксиС 1-С 6 алкила, C1-С 6 алкила и фенилсульфонила;Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-С 6 алкенила и C1-С 6 алкила;Rc и Rd независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С 2-С 6 алкенилоксикарбонила, C1 С 6 алкоксиС 1-С 6 алкилкарбонила, C1-С 6 алкоксикарбонила, C1-C6 алкила, C1-С 6 алкилкарбонила, C1-2 020511C6 алкилсульфонила, арила, арилС 1-С 6 алкоксикарбонила, арилС 1-С 6 алкила, арилС 1-C6 алкилкарбонила,арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилсульфонила, С 3-С 7 циклоалкила, С 3-С 7 циклоалкилсульфонила,формила, галоС 1-С 6 алкоксикарбонила, гетероциклила, гетероциклилС 1-С 6 алкоксикарбонила, гетероциклил C1-С 6 алкил, гетероциклилС 1-С 6 алкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гидроксиС 1-С 6 алкилкарбонила, (NReRf)C1-С 6 алкила, (NReRf)C1-С 6 алкилкарбонила, (NReRf)карбонила,(NReRf)сульфонила, -C(NCN)OR' и -C(NCN)NRxRy, где R' выбран из C1-С 6 алкила и незамещенного фенила и где алкильная часть арилС 1-С 6 алкилов, арилС 1-С 6 алкилкарбонила, гетероциклилС 1-С 6 алкила и гетероциклилС 1-С 6 алкилкарбонила в дальнейшем могут замещаться одной -NReRf группой; а арил, арильная часть арилС 1-С 6 алкоксикарбонилов, арилС 1-С 6 алкил, арилС 1-С 6 алкилкарбонил, арилкарбонил, арилоксикарбонил и арилсульфонил, гетероциклил и гетероциклильная часть гетероциклил C1 С 6 алкоксикарбонилов, гетероциклилС 1-С 6 алкил, гетероциклилС 1-С 6 алкилкарбонил, гетероциклилкарбонил и гетероциклилоксикарбонил в дальнейшем могут замещаться одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 алкил, циано, гало, галоС 1 С 6 алкокси, галоС 1-С 6 алкил и нитро,Re и Rf независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С 1-С 6 алкила, незамещенного арила,незамещенного арилС 1-С 6 алкила,незамещенногоRx и Ry независимо выбраны из группы, содержащей водород, C1-С 6 алкоксикарбонил, C1-С 6 алкил,C1-С 6 алкилкарбонил, незамещенный арил, незамещенный арилС 1-С 6 алкоксикарбонил, незамещенный арилС 1-С 6 алкил, незамещенный C3-С 7 циклоалкил, незамещенный гетероциклил и (NRxRy)карбонил, гдеRx и Ry независимо выбраны из водорода и С 1-С 6 алкила. В третьем аспекте настоящего изобретения представлено соединение, выбранное из: метил 1S)-1-2S)-2-(5-(9-(2-2S)-1-2S)-2-метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2 пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-6-метил-6,7-дигидро-5 Н-дибензо[с,е]азепин-3-ил)-1 Н-имидазол-2 ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата; метил 1S)-1-2S)-2-(5-(7-(2-2S)-1-2S)-2-метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2 пирролидинил)-1H-имидазол-5-ил)-9-оксо-9 Н-флуорен-2-ил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата; метил 1S)-1-2S)-2-(5-(9-гидрокси-7-(2-2S)-1-2S)-2-метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1H-имидазол-5-ил)-9 Н-флуорен-2-ил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата; метил 1S)-1-2S)-2-(5-(9-(2-2S)-1-2S)-2-метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2 пирролидинил)-1 Н-имидазол-4-ил)-5,7-дигидродибензо[с,е]оксепин-3-ил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата; метил 1S)-1-2S)-2-(5-(9-(диметиламино)-7-(2-2S)-1-2S)-2-метоксикарбонил)амино)-3 метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-9 Н-флуорен-2-ил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата; метил 1S)-1-2S)-2-(5-(7-(2-2S)-1-2S)-2-метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2 пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-9-метил-9 Н-карбазол-2-ил)-1H-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата; метил 1S)-1-2S)-2-(5-(7-(2-2S)-1-2S)-2-метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2 пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-9 Н-флуорен-2-ил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2 метилпропил) карбамата; метил 1S)-1-2S)-2-(5-(9-(диметиламино)-7-(2-2S)-1-2S)-2-метоксикарбонил)амино)-3 метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1H-имидазол-5-ил)-9-метил-9 Н-флуорен-2-ил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата; метил 1S)-2-2S)-2-(5-(7-(2-2S)-1-(N-(метоксикарбонил)-L-аланил)-2-пирролидинил)-1Hимидазол-5-ил)-9-метил-9 Н-карбазол-2-ил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2 оксоэтил)карбамата; метил 1S,2R)-2-метокси-1-2S)-2-(5-(7-(2-2S)-1-(N-(метоксикарбонил)-О-метил-L-треонил)-2 пирролидинил)-1H-имидазол-5-ил)-9-метил-9 Н-карбазол-2-ил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата; метил 1S)-3-метокси-1-2S)-2-(5-(7-(2-2S)-1-(N-(метоксикарбонил)-О-метил-L-гомосерил)-2 пирролидинил)-1H-имидазол-5-ил)-9-метил-9 Н-карбазол-2-ил)-1H-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата; метил 1S)-1-2S)-2-(5-(7-(2-2S)-1-2S)-2-метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2 пирролидинил)-1H-имидазол-5-ил)-9-(фенилсульфонил)-9 Н-карбазол-2-ил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил) карбонил)-2-метилпропил)карбамата; В третьем аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В первом варианте третьего аспекта настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая одно или два дополнительных соединения, обладающих противовирусной активностью в отношении гепатита С. Во втором варианте третьего аспекта настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, в которой по крайней мере одно из дополнительных соединений является интерфероном или рибавирином. Во третьем варианте третьего аспекта настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, в которой интерферон выбран из группы, состоящей из интерферона альфа 2 В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2 А и лимфобластоидного интерферона тау. В четвертом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения вирусного гепатита С, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В первом варианте четвертого аспекта настоящего изобретения представлен способ лечения вирусного гепатита С,включающий введение одного или двух дополнительных соединений, обладающих противовирусной активностью в отношении гепатита С до, после или одновременно с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью. Во втором варианте четвертого аспекта настоящего изобретения представлен способ лечения вирусного гепатита С, в котором по крайней мере одно из дополнительных соединений является интерфероном или рибавирином. В третьем варианте четвертого аспекта настоящего изобретения представлен способ лечения вирусного гепатита С, в котором интерферон выбран из группы, состоящей из интерферона альфа 2 В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2 А и лимфобластоидного интерферона тау. Другие варианты настоящего изобретения могут включать приемлемые сочетания двух или более вариантов и/или аспектов, описанных выше. Тем не менее, как будет показано далее, возможны и другие варианты и аспекты приведенного изобретения. Соединения настоящего изобретения могут существовать и в форме таутомеров, поэтому данное описание охватывает также все таутомерические формы. Характеристика настоящего изобретения должна быть истолкована в соответствии с законами и принципами образования химических связей. В некоторых случаях может потребоваться изъять атом водорода, чтобы переместить замещающий атом в любое необходимое место. Необходимо понимать, что соединения, охватываемые настоящим изобретением, относятся к обладающим стабильностью, приемлемой для использования в качестве фармацевтических агентов. Предполагается, что определение любого замещающего атома или переменной (например, R1, R2, R5, R6 и т.д.) в каждой отдельно взятой области молекулы должно быть отличимым от его определения при расположении в других областях данной молекулы. Так, когда и равно 2, каждая из двух R1-групп может совпадать или отличаться. Все патенты, заявки на получение патента, а также литературные источники, упоминаемые в спецификации, объединены по источнику в целом. В случае возникновения противоречий следует руководствоваться настоящим описанием, включая определения терминов. Термины, используемые в данной спецификации, имеют следующее значение: Если прямо не указано иное, все арильные, циклоалкильные и гетероциклильные группы в настоящем изобретения могут быть заменены в соответствии с описанием, которое содержат их определения. Так, термин "ариловая часть ариалкильной группы" равнозначен термину "арил". Термин "алкенил" в данном описании относится к группе прямых или разветвленных групп цепей,состоящих из 2-6 атомов углерода, содержащих по меньшей мере одну углерод-углерод двойную связь. Термин "алкенилокси" в данном описании относится к алкенильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода. Термин "алкенилоксикарбонил" в данном описании относится к алкеноксигруппе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "алкокси" в данном описании относится к алкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода. Термин "алкоксиалкил" в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя алкоксигруппами. Термин "алкоксиалкилкарбонил" в данном описании относится к алкоксиалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "алкоксикарбонил" в данном описании относится к алкоксигруппе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "алкоксикарбонилалкил" в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя алкоксикарбонилгруппами. Термин "алкил" в данном описании относится к группе, производной от прямых или разветвленных цепей насыщенного углеводорода, содержащего от 1 до 6 атомов углерода. В соединениях настоящего описания, когда m равно 1 или 2; X представлено CHR5, a R5 является алкилом, каждый алкил может факультативно формировать созвененное трех-шестизвенное кольцо со смежным атомом углерода для по-5 020511 лучения одной из структур, изображенных ниже: где z составляет 1; 2; 3 или 4; w равно 0; 1 или 2; a R50 является алкилом. Когда w равно 2, две алкильные группы R50 могут быть одинаковыми либо разными. Термин "алкилкарбонил-" в данном описании относится к алкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "алкилкарбонилалкил" в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя алкилкарбонильными группами. Термин "алкилкарбонилокси" в данном описании относится к алкилкарбонильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода. Термин "алкилен" в данном описании относится к двухвалентной группе, производной от прямых или разветвленных цепей насыщенного углеводорода, содержащего от 1 до 6 атомов углерода. Термин "алкилсульфанил" в данном описании относится к алкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома серы. Термин "алкилсульфонил" в данном описании относится к алкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством сульфонильной группы. Термин "арил-" в данном описании относится к фенильной группе или бициклической системе с сочлененными кольцами, где одно или оба кольца принадлежат к фенильной группе. Бициклические системы с сочлененными кольцами состоят из фенильной группы, сочлененной с 4-6-звенным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом. Ариловые группы в настоящем описании могут присоединяться к материнской молекуле посредством любого замещаемого атома углерода в группе. Примеры ариловых групп включают (но не ограничиваются) инданил, инденил, нафтил, фенил, тетрагидронафтил. Ариловые группы, присутствующие в настоящем описании, могут быть заменены одной,двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкоксиалкил-, алкоксикарбонил, алкил, алкилкарбонил, второй арильной группы, арилалкокси,арилалкил, арилкарбонил, циано, гало, галоалкокси, галоалкил, нитро, -NRxRy, (NRxRy)алкил, оксо и-P(O)OR2, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила, а также где замещены алкильные части арилалкилов и гетероциклилалкилов, и где вторая арильная группа, арильная часть арилалкилов, арильная часть арилкарбонилов, гетероциклил, а также гетероциклильная часть гетероциклилалкилов и гетероциклилкарбонил в дальнейшем могут быть замещены одной, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкил, циано, гало, галоалкокси, галоалкил и нитро. Термин "арилалкенил" в данном описании относится к алкенильной группе, замещенной одной,двумя или тремя арильными группами. Термин "арилалкокси" в данном описании относится к арильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством алкоксигруппы. Термин "арилалкоксиалкил" в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной,двумя или тремя арилалкоксигруппами. Термин "арилалкоксиалкилкарбонил" в данном описании относится к арилалкоксиалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "арилалкоксикарбонил" в данном описании относится к арилалкоксигруппе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "арилалкил" в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арильными группами. Алкильная часть арилалкилов в дальнейшем может заменяться одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкилкарбонилокси, гало, галоалкокси, галоалкила, гетероциклила, гидрокси, и -NRcRd, в то время как гетероциклила может заменяться одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы,состоящей из алкокси, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкокси, незамещенного арилалкоксикарбонила, гало, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и -NRxRy. Термин "арилалкилкарбонил" в данном описании относится к арилалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "арилкарбонил" в данном описании относится к арильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "арилокси" в данном описании относится к арильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода. Термин "арилоксиалкил" в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной,-6 020511 двумя или тремя арилоксигруппами. Термин "арилоксикарбонил" в данном описании относится к арилоксигруппе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "арилсульфонил" в данном описании относится к арильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством сульфонильной группы. Термины "структура" и "структура" в данном описании относятся к группе, которая помещается на атом азота терминального азотсодержащего кольца, например, пирролидиновых колец соединения формулы (I). Необходимо понимать, что "структура" и "структура" могут относиться к реагенту, используемому для присоединения группы к терминальному азотсодержащему кольцу или фрагменту в готовом продукте, например "структура-51" или "фрагмент структуры-51, описанный в примере 5". Термин "карбонил" в данном описании относится к -С(О)-. Термин "карбокси" в данном описании относится к -СО 2 Н. Термин "циано" в данном описании относится к -CN. Термин "циклоалкил" в данном описании относится к моноциклической системе, состоящей из кольца насыщенного углеводорода, содержащего от трех до семи атомов углерода, и не содержащей ни одного гетероатома. Примеры циклоалкильных групп включают (но не ограничиваются), циклопропил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильные группы, присутствующие в настоящем описании, могут быть замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкила, арила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила, гетероциклила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро и -NRxRy, в то время как арил и гетероциклил в дальнейшем могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкила,циано, гало, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и нитро. Термин "(циклоалкил)алкенил" в данном описании относится к алкенильной группе, замещенной одной, двумя или тремя циклоалкильными группами. Термин "(циклоалкил)алкил" в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной,двумя или тремя циклоалкильными группами. Алкильная часть (циклоалкил)алкила в дальнейшем может заменяться одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси и-NRcRd. Термин "циклоалкилокси" в данном описании относится к циклоалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода. Термин "циклоалкилоксиалкил" в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя циклоалкилоксигруппами. Термин "циклоалкилсульфонил" в данном описании относится к циклоалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством сульфонильной группы. Термин "формил" в данном описании относится к -СНО. Термины "гало" и "галоген" в данном описании относится к F, Cl, Br или I. Термин "галоалкокси" в данном описании относится к галоалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода. Термин "галоалкоксикарбонил" в данном описании относится к галоалкоксигруппе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "галоалкил" в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одним, двумя,тремя или четырьмя атомами галогена. Термин "гетероциклил" в данном описании относится к четырх-, пяти-, шести- или семизвенным кольцам, содержащим по одному, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из группы,состоящей из азота, кислорода и серы. Четырехзвенное кольцо не содержит двойных связей, пятизвенное кольцо содержит от нуля до двух двойных связей, а шести- и семизвенные кольца содержат от нуля до трех двойных связей. Термин "гетероциклил" также включает в себя бициклические группы, в которых гетероциклильное кольцо сочленяется с другой моноцикличной гетероциклильной группой, или с 4-6 звенным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом; а также такими сочлененными бициклическими группами, как 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил, 2-азабицикло[2.2.2]ок-2-тил и 2 азабицикло[2.2.2]ок-3-тил. Гетероциклильные группы, присутствующие в настоящем описании, могут присоединяться к материнской молекуле посредством любого атома углерода или атома азота в группе. Примеры гетероциклильных групп включают в себя (но не ограничиваются), бензотиенил, фурил, имидазолил, индолинил, индолил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пирролопиридинил, пирролил, тиазолил, тиенил, тиоморфолинил, 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил, 2-азабицикло[2.2.2]ок-2-тил и 2-азабицикло[2.2.2]ок-3-тил. Гетероциклильные группы в настоящем описании могут быть заменены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил, арилкарбонил, циано, гало, галоалкокси, галоалкил,второй гетероциклильной группы, гетероциклилалкил, гетероциклилкарбонил, гидрокси, гидроксиалкил,нитро, -NRxRy, (NRxRy)алкил и оксо, где алкильная часть арилалкилов и гетероциклилалкилов остается незамещенной, и где арил, арильная часть арилалкилов, вторая гетероциклильная группа, а также гетероциклильная часть гетероциклилалкилов и гетероциклилкарбонил в дальнейшем могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила, и нитро. Термин "гетероциклилалкенил" в данном описании относится к алкенильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гетероциклильными группами. Термин "гетероциклилалкокси" в данном описании относится к гетероциклильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством алкоксигруппы. Термин "гетероциклилалкоксикарбонил" в данном описании относится к гетероциклилалкоксигруппе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "гетероциклилалкил" в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной,двумя или тремя гетероциклильными группами. Алкильная часть гетероциклилалкилов в дальнейшем может заменяться одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из группы,состоящей из алкокси, алкилкарбонилокси, арила, гало, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и -NRcRd, в то время как арил в дальнейшем может заменяться одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкокси, незамещенного арилалкоксикарбонила, гало, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и -NRxRy. Термин "гетероциклилалкилкарбонил" в данном описании относится к гетероциклилалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "гетероциклилкарбонил" в данном описании относится к гетероциклильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "гетероциклилокси" в данном описании относится к гетероциклильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода. Термин "гетероциклилоксиалкил" в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гетероциклилоксигруппами. Термин "гетероциклилоксикарбонил" в данном описании относится к гетероциклилоксигруппе,присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "гидрокси" в данном описании относится к -ОН. Термин "гидроксиалкил" в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной,двумя или тремя гидроксигруппами. Термин "гидроксиалкилкарбонил" в данном описании относится к гидроксиалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "нитро" в данном описании относится к -NO2. Термин "(-NRaRb)" в данном описании относится к двум группам, Ra и Rb, которые присоединены к материнской молекуле посредством атома азота. Ra и Rb независимо выбраны изгруппы, состоящей из водорода, алкенила и алкила. Термин "(NRaRb)алкил" в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -NRaRb группами. Термин "(NRaRb)карбонил" в данном описании относится к -NRaRb группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "-NRcRd" в данном описании относится к двум группам, Rc и Rd, которые присоединены к материнской молекуле посредством атома азота. Rc и Rd независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкенилоксикарбонила, алкоксиалкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила,алкилсульфонила, арила, арилалкоксикарбонила, арилалкила, арилалкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилсульфонила, циклоалкила, циклоалкилсульфонила, формила, галоалкоксикарбонила, гетероциклила, гетероциклилалкоксикарбонила, гетероциклилалкил, гетероциклилалкилкарбонила,гетероциклилкарбонила,гетероциклилоксикарбонила,гидроксиалкилкарбонила,(NReRf)алкила,e f(NR R )алкилкарбонила, (NR R )карбонила, (NR R )сульфонила, -C(NCN)OR' и -C(NCN)NRxRy, где R' выбран из алкила и незамещенного фенила, и где алкильная часть арилалкилов, арилалкилкарбонила,гетероциклилалкила и гетероциклилалкилкарбонила в дальнейшем могут замещаться одной -NReRf группой; а арил, арильная часть арилалкоксикарбонилов, арилалкил, арилалкилкарбонил, арилкарбонил,арилоксикарбонил и арилсульфонил, гетероциклил и гетероциклильная часть гетероциклилалкоксикарбонилов, гетероциклилалкил, гетероциклилалкилкарбонил, гетероциклилкарбонил и гетероциклилоксикарбонил в дальнейшем могут замещаться одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей алкокси, алкил, циано, гало, галоалкокси, галоалкил и нитро. Термин "(NRcRd)алкенил" в данном описании относится к алкенильной группе, замещенной одной,двумя или тремя -NRcRd группами. Термин "(NRcRd)алкил" в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -NRcRd группами. Алкильная часть (NRcRd)алкил в дальнейшем может заменяться одной или двумя дополнительными группами, выбранными из группы, содержащей алкокси, алкоксиалкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилсульфанил, арилалкоксиалкилкарбонил, карбокси, гетероциклил, гетероциклилкарбонил, гидрокси и (NReRf)карбонил; где гетероциклил в дальнейшем может заменяться одним,-8 020511 двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей алкокси, алкил, циано, гало, галоалкокси, галоалкил и нитро. Термин "(NRcRd)карбонил" в данном описании относится к -NRcRd группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "-NReRf" в данном описании относится к двум группам, Re и Rf, которые присоединены к материнской молекуле посредством атома азота. Re и Rf независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного (циклолалкил)алкила, незамещенного гетероциклила, незамещенного гетероциклилалкила,(NRxRy)алкила и (NRxRy)карбонила. Термин "(NReRf)алкил" в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -NReRf группами. Термин "(NReRf)алкилкарбонил" в данном описании относится к (NReRf)алкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "(NReRf)карбонил" в данном описании относится к -NReRf группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "(NReRf)сульфонил" в данном описании относится к -NReRf группе, присоединенной к материнской молекуле посредством сульфонильной группы. Термин "-NRxRy" в данном описании относится к двум группам, Rx и Ry, которые присоединены к материнской молекуле посредством атома азота. Rx и Ry независимо выбраны из группы, содержащей водород, алкоксикарбонил, алкил, алкилкарбонил, незамещенный арил, незамещенный арилалкоксикарбонил, незамещенный арилалкил, незамещенный циклоалкил, незамещенный гетероциклил и(NRxRy)карбонил, где Rx и Ry независимо выбраны из водорода и алкила. Термин "(NRxRy)алкил" в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -NRxRy группами. Термин "(NRxRy)карбонил" в данном описании относится к -NRxRy группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы. Термин "оксо" в данном описании относится к =O. Термин "спироциклил" в данном описании относится к алкиленовому дирадикалу, каждое окончание которого присоединено к одному и тому же атому углерода материнской молекулы, формируя бициклическую молекулу. Термин "сульфонил" в данном описании относится к -SO2-. Термин "триалкилсилил" в данном описании относится к -SiR3, где R является алкилом. R группы могут быть как одинаковыми так и разными. Термин "триалкилсилилалкил" в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя триалкилсилильными группами. Термин "триалкилсилилалкокси" в данном описании относится к триалкилсилилалкильной группе,присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода. Термин "триалкилсилилалкоксиалкил" в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя триалкилсилилалкоксигруппами. В соединениях настоящего описания существуют асимметричные центры. Данные центры обозначены символом "R" или "S", в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Необходимо понимать, что описание охватывает все стереохимические изомерные формы или их комбинации, обладающие способностью ингибировать NS5A. Отдельные стереоизомеры соединений могут быть изготовлены синтетически из коммерчески доступных исходных материалов, содержащих хиральные центры, или путем приготовления смесей энантиомерных продуктов с последующим их разделением путем преобразования в комбинацию диастереомеров с последующим разделением или вторичной кристаллизацией, хроматографическими методами или путем прямого разделения энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Исходные соединения конкретной стереохимии либо являются коммерчески доступными на рынке, либо могут быть изготовлены и получены с помощью общеизвестных методов. Некоторые соединения, охватываемые настоящим описанием, могут также существовать в различных стабильных конформационных формах, которые могут быть разделены. Асимметрия поворота связей, связанная с ограниченным вращением вокруг асимметричной одинарной связи, например, вследствие пространственного затруднения или напряжения кольца, позволяет осуществлять разделение различных конформеров. В настоящее описание включены все конформационные изомеры данных соединений и их комбинаций. Термин "соединения, охватываемые настоящим описанием" и эквивалентные выражения, охватывает соединения формулы (I), фармацевтически приемлемые энантиомеры, диастереомеры и их соли. Подобным образом, в тех случаях, когда исходя из контекста, это является приемлемым, ссылки на промежуточные химические соединения охватывают все их соли. Соединения, охватываемые настоящим описанием, могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Термин "фармацевтически приемлемая соль" в данном описании относится к солям или цвиттер-ионным формам соединений, охватываемых настоящим описанием, которые растворимы в воде или масле или диспергируемы и которые на основании общепринятой медицинской оценки пригодны для применения при контакте с тканями пациентов, т.е. не имеют значительного токсического воздействия, не вызывают раздражения, аллергических реакций, других проблем или осложнений, соразмерно целесообразному соотношению ожидаемой пользы/риска, и являются эффективными при их использовании по назначению. Соли могут быть приготовлены на этапе окончательного выделения в чистом виде и очистки соединения или же отдельно, путем вступления в реакцию с подходящим атомом азота с использованием соответствующей кислоты. Кислотно-аддитивные соли включают ацетат, адипат,альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат; диглюконат, дибромгидрат, дихлоргидрат, дийодгидрат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, формиат, фумарат, хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат,мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталенсульфонат, оксалат,пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпроприонат, пикрат, пивалат, проприонат, суккинат, тартрат,трихлороацетат, трифтороацетат, фосфат, глютамат, двууглекислая соль, пара-толуенсульфонат и ундеканоат. Примеры кислот, которые могут использоваться для формирования фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромистоводородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная. Основные кислотно-аддитивные соли могут быть приготовлены во время этапа окончательного выделения в чистом виде и очистки соединения путем вступления в реакцию карбоксильной группы с соответствующим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла, или с аммиаком, или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Катионы фармацевтически приемлемых солей включают в себя литий, натрий, калий, кальций, магний и алюминий, а также катионы нетоксичных четвертичных аминов, таких как аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин,N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N,N-дибензилфенетиламин и N,N'-дибензилэтилендиамин. Другие органические амины, которые могут использоваться для формирования основы кислотно-аддитивных солей, включают в себя этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин. При использовании в терапевтических целях в тех случаях, когда это возможно, терапевтически эффективные дозы соединения формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые соли могут назначаться для применения в виде исходного химического вещества; при этом активный ингредиент может рассматриваться в качестве лекарственного препарата. В соответствии с этим в дальнейшем в описании охватываются лекарственные препараты, которые включают терапевтически эффективные дозы соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, а также один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей. Термин "терапевтически эффективная доза" в данном описании относится к общему количеству каждого активного компонента, которое достаточно для выявления значимой пользы, приносимой пациенту, например снижения вирусной нагрузки. В отношении отдельного активного ингредиента, назначаемого отдельно, термин относится только к данному ингредиенту. Применительно к комбинации веществ термин относится к общему количеству активных ингредиентов, которые приводят к возникновению терапевтического эффекта, вне зависимости от комбинированного, последовательного или одновременного способа их назначения. Описание соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей приведено выше. Носитель(-и), разбавитель(-и) или наполнитель(-и) должны быть приемлемыми с точки зрения совместимости с другими ингредиентами препарата и не должны оказывать вредного действия на лица, их принимающие. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения также приводится описание процесса для приготовления лекарственного препарата,включая введение добавок в соединение формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, посредством одного или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей. Термин фармацевтически приемлемые в данном описании относится к таким соединениям, материалам, композициям препаратов и/или формам дозировки, которые, на основании общепринятой медицинской оценки, пригодны для применения при контакте с тканями пациентов и не вызывают чрезмерного токсического действия, раздражения, аллергических реакций, других проблем или осложнений, соразмерно целесообразному соотношению ожидаемой пользы/риска, и являются эффективными при их использовании по назначению. Описание фармацевтического состава может быть представлено в форме однократной дозы, содержащей предварительно установленное количество активного ингредиента на единицу дозы. Уровни дозировки соединений настоящего описания от 0,01 и до 250 мг на килограмм массы тела ("мг/кг") в сутки,преимущественно от 0,05 и до 100 мг/кг массы тела в сутки, являются стандартными при проведении монотерапии с целью профилактики и лечения опосредованных ВГС заболеваний. Как правило, лекарственные препараты, охватываемые настоящим описанием, назначаются для приема от 1 до 5 раз в сутки или, в качестве альтернативы, в форме непрерывного вливания. Такое назначение может применяться при проведении лечения острых и хронических заболеваний. Количество активного ингредиента, кото- 10020511 рое может применяться в сочетании с материалами носителя с целью получения однократной лекарственной формы, может меняться в зависимости от состояния заболевания, степени тяжести заболевания,времени назначения препарата, способа введения, скорости вывода используемого соединения, длительности лечения, а также возраста, пола, веса и состояния здоровья пациента. Предпочтительными единицами дозировки препаратов являются дозировки, содержащие ежедневную дозу или субдозу активных ингредиентов, как приведено выше в настоящем документе, или их соответствующих долей. Проведение лечения может быть начато с невысоких уровней дозировки, значительно меньших, чем оптимальная доза соединения. Впоследствии, дозировка постепенно повышается с незначительным увеличением дозы до достижения оптимального эффекта в данных условиях. В целом, наиболее желательным способом назначения соединения является его введение с уровнем концентрации, который в целом позволяет достигнуть эффективного противовирусного результата, не причиняя при этом вреда или не вызывая вредных нежелательных явлений. В случаях, когда композиции препаратов в настоящем описании содержат комбинацию соединений,охватываемого настоящим описанием, а также одно или более дополнительных терапевтических или профилактических веществ как само соединение, так и дополнительные вещества обычно присутствуют с уровнями дозировки в диапазоне от 10 до 150%, однако предпочтительный уровень составляет от 10 до 80% от уровня дозировки, обычно назначаемой при проведении монотерапии. Фармацевтические составы могут адаптироваться для введения одним из подходящих способов, например в виде перорального приема (включая буккальный или подъязычный прием), ректального, назального, местного (включая буккальный или подъязычный прием, а также трансдермальное применение), вагинального или парентерального введения (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное, интраартикулярное, внутрисуставное, интрастернальное, интратекальное, введение внутрь поражнных тканей, внутривенные или внутрикожные инъекции или инфузии). Такие препараты могут изготавливаться любым известным в области фармакологии методом, например путем вступления в связь активного ингредиента с носителем(-ями) или наполнителем(-ями). Пероральное введение или инъекционное введение являются наиболее предпочтительными способами. Фармацевтические составы, адаптированные для перорального введения, могут создаваться в форме дискретных компонентов в виде капсул или таблеток; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных и неводных жидкостях; съедобных пен или взбитых масс; или жидких эмульсий типа масло-вводе или эмульсий типа вода-в-масле. Например, для перорального введения в виде таблетки или капсулы, активное лекарственное вещество может быть скомбинировано с принимаемым перорально нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем типа этанола, глицерина, воды и им подобным веществам. Приготовление порошков производится путем измельчения соединения в порошок до частиц подходящего размера и перемешивания со сходным образом измельченным фармацевтическим носителем типа съедобного углевода,например крахмала или маннитола. Также допускается присутствие ароматизаторов, консервантов, регуляторов сыпучести и окрашивающих веществ. Капсулы изготавливаются путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения сформированных желатиновых оболочек. Перед началом выполнения операции заполнения в порошковые смеси могут добавляться регуляторы сыпучести и смазывающие вещества типа коллоидной окиси кремния, талька, магния стеарата, кальция стеарата или твердого полиэтиленгликоля. Для улучшения доступности медикамента при проглатывании капсулы в состав могут также добавляться вещества,способствующие распадению, или солюбилизирующие компоненты типа агар-агара, карбоната кальция или карбоната натрия. Более того, при желании или в случае необходимости в состав смесей также могут включаться необходимые связующие вещества, смазывающие вещества, вещества, способствующие расщеплению и окрашивающие вещества. Приемлемые связующие вещества включают в себя крахмал, желатин, природные виды сахара типа глюкозы или бета-лактозы, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические смолы типа камеди, траганта или натриевого альгината, карбоксиметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля и им подобные вещества. Смазывающие вещества, используемые в данных лекарственных формах, включают в себя олеиновокислый натрий, натрийхлорид и им подобные вещества. Вещества, способствующие распадению, включают, без ограничений, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бетонит,ксантановую камедь и им подобные вещества. Например, таблетки могут изготавливаться путем приготовления смеси порошка, гранулирования или агрегирования, добавления смазывающего вещества и вещества, способствующего распадению, и прессования в таблетки. Порошкообразная смесь приготовляется путем смешивания соединения, соответствующим образом измельченным, с разбавителем или основой, как указано выше, и при желании, со связующими веществами типа карбоксиметилцеллюлозы, альгината, желирующими веществами или поливинилпирролидоном, замедлителями для растворов типа парафина, ускорителями всасывания типа четвертичной соли и/или поглощающими веществами типа бетонита, каолина или дифосфата кальция. Порошкообразная смесь может быть гранулирована путем смачивания связующими веществами, такими как сироп, крахмальная паста, акадийский растительный клей, или растворами из целлюлозных или полимерных материалов и пропускания под давлением через сетку-фильтр. В качестве альтернативы методу гранулирования порошкообразная смесь может быть пропущена через машину для таблетирования, в результате чего будут получены не полностью сформированные заготовки, раздробленные на гранулы. К гранулам добавляются смазывающие вещества типа стеариновой кислоты, соли стеарата, талька или минерального масла, предотвращающие прилипание смеси к поверхностям пуассонов пресса, формирующих таблетки. Затем смесь с добавленными смазывающими веществами прессуется в таблетки. Соединения, охватываемые настоящим описанием, могут также применяться совместно с сыпучими инертными носителями и прессоваться в таблетки непосредственно, без прохождения через этапы гранулирования или агрегирования. На препараты может наноситься прозрачное или матовое защитное покрытие, состоящее из защитного покрытия шеллаком, покрытия из сахара или полимерного материала и полирующего покрытия из воска. Для различения разных дозировок к данным покрытиям могут добавляться красящие вещества. Принимаемые перорально жидкости типа растворов, сиропов и эликсиров приготавливаются в таких единицах дозирования, которое обеспечивает содержание необходимого количества предварительно установленного количества соединения. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения в соответствующем ароматизированном водном растворе, в то время как эликсиры приготовляются посредством использования нетоксичной среды для лекарства. К ним могут добавляться солюбилизаторы и эмульгаторы типа этоксилированных изостеариловых спиртов и полиоксиэтиленовых сорбитоловых эфиров, консерванты, ароматизирующие добавки типа мятного масла или натуральных подсластителей, сахарина или других искусственных подсластителей и им подобных веществ. При необходимости, дозировка препаратов для перорального введения может быть микроинкапсулированна. Препарат может быть также приготовлен для замедленного или пролонгированного высвобождения, например, путем нанесения покрытия или включения зернистого материала в полимеры, воск или им подобные вещества. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей могут также вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как малые моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные (многослойные) везикулы. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерол, стеариламин или фосфадилхолины. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей могут также доставляться путем использования моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми соединены молекулы соединения. Соединения могут быть также соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеленных носителей лекарственного средства. Такие полимеры могут включать в себя поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол, или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, соединения могут быть соединены с классом биоразлагаемых полимеров, используемых в достижении контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Фармацевтические составы, приспособленные для трансдермального применения, могут быть приготовлены в виде отдельных пластырей, предназначенных для применения в плотном контакте с эпидермисом пациента в течение продолжительного периода времени. Например, активный ингредиент может быть доставлен из пластыря путем применения электрофореза, как это в целом описано в "Фармацевтическом Исследовании" 1986, 3(6), 318. Фармацевтические составы, приспособленные для местного применения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, присыпок, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел. Фармацевтические составы, приспособленные для ректального введения, могут быть доставлены с помощью суппозитариев или клизм. Фармацевтические составы, приспособленные для назального введения, где носителем является твердое вещество, включают в себя крупный порошок с размером частиц в диапазоне от 20 до 500 мкм,который вводится путем вдыхания через нос, например быстрым вдыханием порошка через носовой ход из контейнера, поднесенного близко к носу. Подходящие препараты для введения в виде назального спрея или назальных капель, где носителем является жидкость, включают в себя водные или масляные растворы активного ингредиента. Фармацевтические составы, приспособленные для введения путем вдыхания, включают в себя присыпки из мельчайших частиц порошка или аэрозоли различных типов, с точной дозировкой препарата(аэрозоли под давлением, распылители или инсуффляторы). Фармацевтические составы, приспособленные для вагинального введения, могут быть приготовлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев. Фармацевтические составы, приспособленные для парентерального введения, включают в себя водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые содержат антиоксиданты, буферные растворы, бактериостаты и добавки, которые доводят препарат до изотонического состояния для введения в кровь предполагаемого пациента; водные и неводные стерильные суспензии, которые могут вклю- 12020511 чать в себя суспендирующие вещества и загустители. Препараты могут быть приготовлены и расфасованы в однодозовые или многодозовые контейнеры, например герметично запаянные ампулы и флаконы, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед их применением. Приготовленные для немедленного прима растворы для инъекций и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Необходимо понимать, что дополнительно к ингредиентам, конкретно упомянутым выше, состав препаратов может включать в себя другие вещества, традиционно используемые в фармацевтике с учетом типа обсуждаемого препарата, например для перорального введения такими подходящими веществами могут служить ароматизирующие вещества. Термин "пациент" включает в себя человека и других млекопитающих. Термин "лечение" относится к: (i) предупреждению возникновения заболевания, нарушения или состояния у пациента, который может быть предрасположен к возникновению заболевания, нарушения и/или состояния, но еще не был диагностирован как имеющий таковые; (ii) приостановление развития заболевания, нарушения или состояния, например, посредством купирования их развития и (iii) купирование заболевания, нарушения или состояния, например, добиваясь у пациента возникновения состояния ремиссии заболевания, нарушения или состояния. Соединения настоящего описания могут также вводиться с циклоспорином, например циклоспорином А. В ходе клинических исследований была подтверждена активность циклоспорина при лечении ВГС (Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38,567). В табл. 1 ниже приведены некоторые пояснительные примеры соединений, которые могут вводиться с соединениями настоящего описания. Соединения, охватываемые настоящим описанием, могут вводиться совместно с иными анти-ВГС активными соединениями при проведении комбинированной терапии, либо совместно или по-отдельности, либо путем объединения соединений в композицию. Таблица 1 Соединения, упоминаемые в данном описании, также могут быть использованы в качестве лабораторных реагентов; для проведения исследований, в частности, анализа вирусной репликации, валидации системы испытаний на животных, а также исследований в сфере структурной биологии для дальнейшего изучения механизмов действия ВГС. Кроме того, упомянутые соединения будут полезны при установлении или определении центров связывания других противовирусных соединений, например, путем конкурентного ингибирования. Соединения данного описания могут быть использованы для уничтожения вирусов, попавших на материалы, или профилактики их попадания и, следовательно, уменьшить риск инфицирования вирусами сотрудников лаборатории и медперсонала, а также пациентов, контактирующих с такими материалами, например, кровью, тканями, хирургическими и лабораторными инструментами и медицинской спецодеждой, аппаратами и материалами для забора и переливания крови. Настоящее описание охватывает соединения формулы (I), образованные в результате процесса синтеза или метаболических процессов, включая процессы, характерные для организма человека или животного in vivo или процессов, происходящих in vitro. Аббревиатуры, используемые в настоящем приложении, в частности, нижеследующих иллюстративных схемах и примерах, являются широко употребляемыми среди специалистов в данной области. Далее приводятся некоторые из них:RT - комнатная температура или время удержания (в зависимости от контекста);TBDMSOTf -трет-бутилдиметилсилил трифлат. Для лучшего понимания соединений и процессов, о которых идет речь в данном сообщении, ниже приведены схемы синтеза. На них наглядно проиллюстрированы методы, при помощи которых могут быть получены соединения настоящего описания. Исходные материалы могут быть получены из коммерческих источников или подготовлены с использованием известных методов, описанных в узкоспециальной литературе. Для специалистов в данной сфере будет очевидным, что вышеупомянутые соединения могут быть синтезированы и путем замены соответствующих реагентов и агентов в указанных схемах синтеза, представленных ниже. Очевидным является и то, что этапы по селективной защите и снятию защиты, а также порядок этих этапов носят вариативный характер (в зависимости от особенностей переменных), который не влияет на успешность завершения процесса синтеза. Переменные соответствуют определениям, приведенным выше, если только прямо не указано иное. Схема 1. Дибромид 1 может быть приведен к сложному боронатному эфиру 2, а затем соединен с бромоимидазолом 3 при стандартных условиях в реакции перекрестного сочетания Suzuki-Miayura (Journal of Organic Chemistry, 1995, 60,7508; Angew Chem. Int. Ed. Engl, 2001, 40, 4544, или их вариации). Следует отметить, что вместо эфира в компоненте 2 может быть использован аналог борной кислоты, и что имидазол 3 может применяться в виде смеси региоизомеров, учитывая положение R20, и не оказывает влияние на конечный результат маршрута синтеза. Снятие защитных пирролидиновых групп компонента 4, в случае когда R14 = трет-бутил, достигается путем обработки сильной кислотой, такой как HCl или трифторуксусной кислотой. Ацилирование компонента 5 может быть выполнено в стандартных условиях. В этих целях может быть использован связующий реагент типа HATU в сочетании с аминовым основанием, таким как основание Хунига. Как вариант, компонент 5 можно соединить с изоцианатом или карбамоил хлоридом для получения соединений формулы 6, где R10 является амином. Также можно провести реакцию пирролидина 5 с хлороформиатами для получения компонента 6, где R10 является спиртом. Промежуточные продукты 4 также можно получить, используя альтернативный маршрут. Например, путем сочетания бромида 1 с имидазолом 7 при электрофильном замещении в ароматическое ядро в присутствии комплексов палладия можно образовать 4 (Org. Let. 2003,5,4835). Алкилирование кетобромида 8 с надлежащим образом замещенной кислотой 9 может образовать кетоэфир 10, который можно циклизировать в имидазол 11 путем взаимодействия с NH4OAc в растворителях, таких как толуол, при термическом или СВЧ нагреве. Преобразование 11 в 5 осуществляется способом, аналогичным тому,который используется для получения 5 из 4. Схема 2. Пирролидин 5 можно преобразовать в сепарабельную смесь амидов 12 и 13, применив стандартные условия связывания, такие как HATU с аминовым основанием, например, основанием Хунига. Используя те же самые условия связывания, любой из монопроизводных продуктов (12 или 13) может быть преобразован в соединение 14, где группы R10 на двух пирролидиновых частях могут быть либо одинаковыми,либо разными. В случае двух одинаковых групп R10 соединения 14 оно будет идентично соединению 6. Схема 3. Соединения типа 18 (или его региоизомер 19) можно синтезировать из дибромида 1, внедрив последовательно два имидазолпирролидина 7 и 17 при помощи реакции электрофильного замещения в ароматическом ряду в присутствии комплексов палладия. Для специалиста очевидно, что моносоединения 15 и 16 перед началом второго этапа связывания должны быть сепарированы. Моноснятие защитных групп пирролидиновой половины соединения 18 может быть проделано, когда две группы R14 являются- 18020511 разными. Если одна из R14 = бензил, а вторая R14 = t-бутил, реакция гидрогенолиза дает соединение 20. Например, можно использовать палладиево-углеродный катализатор в присутствии газа водорода и основания, такого как карбонат калия. Ацилирование соединения 20 производится по стандартной методике. В данном случае можно использовать связующее вещество, такое как HATU, в сочетании с аминовым основанием, например, основанием Хунига. Как альтернативный вариант, соединение 20 может вступать в реакцию с изоцианатом, хлоридом карбамоила или хлороформиатом для получения соединений формулы 21, где R10 является амином или спиртом. Дальнейшее снятие защиты с соединения 21 достигается при помощи сильной кислоты, такой как HCl или трифторуксусной кислоты. Получение соединения 23 из 22 производится по стандартной методике, аналогичной той, которая используется для преобразования соединения 20 в 21. В другой модификации, где каждая группа R14 = t-Bu, возможно прямое преобразование соединения 18 в 24 при воздействии сильной кислотой, такой как HCl или трифторуксусной кислотой. Преобразование соединения 24 в 23 производится способом, аналогичным применяемому для получения соединения 23 из 22. Однако в данном примере структуры, описанные в соединении 23, будут идентичными. Очевидно, что соединение 19 можно получить и по схеме, описанной для соединения 18,для получения соответствующих региоизомерических конечных продуктов. Схема 4. Соединение 25 (25=6 (схема 1), где каждая R10 является -CH(NHBoc)R18) можно преобразовать в соединение 26, воздействуя на него сильной кислотой, такой как HCl или трифторуксусной кислотой. Амин 26 подвергают ацилированию при условии связывания с применением HATU/основания Хунига, получая таким образом: амид 27 а. Воздействие на амин 26 соответствующим хлороформиатом,изоцианатом, хлоридом карбамоила или сульфонилхлоридом позволяет получить соединения 27b, 27 с и 27d соответственно. Схема 5. Исходные материалы, необходимые для синтеза последовательностей, отображенных на схемах 1-4,получают в ходе следующих процедур. Ключевой интермедиат 33 получают из кето-амида 36 или кетоэфира 32 путем термического или СВЧ-нагревания с ацетатом аммония. Кето-амид 36 может быть получен из соединения 35 путем конденсации с соответствующей циклической или ациклической аминокислотой при стандартных условиях формирования амидов. Бромид 30 может быть преобразован в соединение 32 путем взаимодействия с соответствующей циклической или ациклической N-защищенной аминокислотой в присутствии основания, такого как основание Хунига. Включение атомов брома в соединение 33 (или его алкоксиметил-защищенное производное 7) с использованием источника ионов бромония, например, брома или N-бромсукцинимида, позволяет получить соединение 3. Частный случай имидазола 33 (где R3 = Н) может быть получен из соответствующим образом замещенных N-защищенных аминокислот путем взаимодействия с глиоксалем в метаноловом растворе гидроксида аммония. Схема 6. Замещенные производные фенилглицина могут быть получены с применением ряда методов, описанных ниже. Т-бутиловый эфир фенилглицина может быть восстановительно алкилирован (путь А) с соответствующим альдегидом и восстановителем типа натрия цианоборгидрид в кислой среде. Гидролизt-бутилового эфира может быть выполнен с применением сильной кислоты, такой как HCl или трифторуксусной кислоты. Как вариант, фенилглицин можно алкилировать с использованием алкилгалогенида,такого как йодистый этил, и основания, например бикарбоната натрия или карбоната калия (путь В). Путь С представляет собой восстановительное алкилирование фенилглицина, как описано в пути А, с последующим вторым восстановительным алкилированием с использованием альтернативного альдегида, такого как формальдегид, в присутствии восстановителя и кислоты. Путь D представляет собой синтез замещенных фенилглицинов с использованием соответствующих аналогов миндальной кислоты. Преобразование вторичного спирта в удовлетворяющую требованиям уходящую группу можно выполнить с помощью п-толуолсульфохлорида. Смещение тозилат-группы с соответствующим амином с последующим восстановительным удалением бензилового эфира позволяет получить замещенные производные фенилглицина. В пути Е рацемические замещенные производные фенилглицина расщепляются путем этерификации (превращения в сложный эфир) с использованием энантиомерно чистых хиральных вспомогательных элементов, таких как (но не ограничиваясь ими) (+)-1-фенилэтанол, (-)-1-фенилэтанол,оксазолидоны Эванса, или энантиомерно чистый пантолактон. Сепарация диастереомеров осуществляется с помощью хроматографии (силикагель, ВЭЖХ, кристаллизация и т.д.) с последующим удалением хирального вспомогательного элемента, в результате чего образуются энантиомерно чистые производные фенилглицина. Путь Н представляет собой последовательность синтеза, которая пересекается с пу- 20020511 тем Е, где вышеупомянутый хиральный вспомогательный элемент внедряется перед добавлением амина. Как вариант, эфир арилуксусной кислоты может быть бромирован при помощи источника ионов бромония, таких как бром, N-бромсукцинимид или CBr4. Полученный бензилбромид может быть смещен с использованием различных моно- или дизамещенных аминов в присутствии третичного аминового основания, например триэтиламина или основания Хунига. Гидролиз метилового эфира посредством воздействия гидроксидом лития при низких температурах или 6N HCl при высоких температурах позволяет получить замещенные производные фенилглицина. Другой метод продемонстрирован в пути G. Аналоги глицина могут образовывать производные с рядом арилгалогенидов в присутствии источника палладия(0), такого как палладий бис(трибутилфосфин) и основания, такого как фосфат калия. Полученный эфир затем может быть подвергнут гидролизу при помощи обработки основанием или кислотой. Существуют и другие хорошо известные методы получения производных фенилглицина, которые с успехом могут быть применены для получения желаемых соединений данного описания. Следует также понимать, что энантиомерной чистоты конечных производных фенилглицина более 98% можно добиться с помощью предварительной ВЭЖХ с использованием, например, хиральной колонки. У специалистов не вызовет сомнений, что описанные методы синтеза ароматических производных глицина в равной степени применимы и к синтезу тех производных глицина, которые содержат неароматические группы при С-2. Схема 7. В другом варианте настоящего описания ацилированные производные глицина могут быть получены следующим способом. Производные глицина, в которых карбоновая кислота защищена как легко удаляемый эфир, могут быть ацилированы с помощью хлорангидрида в присутствии основания, такого как триэтиламин, образуя соответствующие амиды (путь А). Путь В иллюстрирует ацилирование исходного производного глицина с помощью соответствующего хлорформиата, в то время как путь С отображает реакцию с соответствующим изоцианатом или карбамоил хлоридом. Снятие защиты с каждого из трех промежуточных соединений, о которых шла речь в путях А-С, производится общепринятыми способами (например, воздействие трет-бутиловым эфиром с сильным основанием, таким как HCl или трифторуксусная кислота). Схема 8. Аминозамещенные фенилуксусные кислоты могут быть получены путем воздействия хлорометилфенилуксусной кислотой с избыточным амином. Условия анализа соединений Оценка чистоты и анализ массы с низким разрешением проводились на системе Shimadzu LC с использованием системы Waters Micromass ZQ MS. Следует отметить, что время удержания в двух системах незначительно отличается. Условия жидкостной хроматографии (ЖХ), при которых проводилось определение времени удержания (RT), описаны ниже. Условия 1 Синтез общих структур Дополнительные условия ЖХ применимы и к настоящему разделу, если прямо не указано иное. Условия MS-W1. Суспензия 10% Pd/C (2,0 г) в метаноле (10 мл) была добавлена к смеси (R)-2-фенилглицина (10 г,66,2 ммоль), формальдегида (33 мл из 37 мас.% в воде), 1N HCl (30 мл) и метанола (30 мл) и подвергнута воздействию Н 2 (60 фунтов/дюйм 2) в течение 3 ч. Реакционную смесь отфильтровали через диатомит(Целит), фильтрат подвергли концентрированию в вакууме. Полученное сырье перекристаллизовали из изопропанола для получения HCl-соли Структуры-1 в виде белых игл (4,0 г). Оптическое вращение: 117,1 [с = 9,95 мг/мл в H2O;= 589 нм], 1 Н спектрометрия ЯМР-30 (ДМСО-d6, =2,5 м.д., 500 МГц):7,43-7,34 (m, 5H), 4,14 (s, 1H), 2,43 (s, 6H); ЖХ (условия I): RT=0,25; жидкостная хроматография/массспектрометрия (ЖХ/МС): аналогично рассчитанному для [М+Н]+ C10H14NO2 180,10; обнаружено 180,17; масс-спектрометрия высокого разрешения: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ C10H14NO2 180,1025; обнаружено 180,1017. Структура 2NaBH3CN (6,22 г, 94 ммоль) порциями, с интервалами в нескольких минут, добавляют в охлажденную (лед/вода) смесь (R)-2-фенилглицина (6,02 г, 39,8 ммоль) и метанола (100 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Ацетальдегид (10 мл) добавляют по каплям в течение 10 мин и продолжают перемешивать при той же пониженной температуре в течение 45 мини затем при комнатной температуре в течение 6,5 ч. Реакционную смесь охлаждают в ванне с водой и льдом, обрабатывают водой (3 мл) и затем гасят с использованием концентрированной HCl, вводимой по каплям, в течение 45 мин, пока рН смеси не достигнет 1,5-2,0. Охлаждающую ванну убирают и продолжают перемешивание, добавляя концентрированную HCl для поддержания рН смеси на уровне 1,5-2,0. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, фильтруют, чтобы удалить белую суспензию,полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой материал перекристаллизовывают из этанола для получения HCl-соли структуры-2 в виде блестящего белого твердого тела в двух порциях (порция 1: 4,16 г; порция 2: 2,19 г). 1 Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 400 МГц): 10,44 (1,00, Br s, 1H); 7,66 (m, 2H); 7,51 (m, 3H); 5,30 (s, 1 Н); 3,15 (br m, 2 Н), 2,98 (br m, 2 Н); 1,20 (арр br s, 6H). Порция 1: []25 102,21 (с = 0,357, H2O); порция 2: []25 -99,7 (с = 0,357, H2O). ЖХ (условия I): RT = 0,43 мин; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ C12H18NO2: 208,13; обнаружено 208,26. Структура 3HCl (30 мл) и метанола (40 мл). Охлаждающую ванну убирают, а реакционную смесь перемешивают в присутствии Н 2 в течение 17 ч. Затем опять добавляют ацетальдегид (10 мл, 178,2 ммоль) и продолжают перемешивание в присутствии H2 в течение 24 ч. [Примечание: объемы Н 2 восполняют по мере необходимости, пока идет реакция]. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит), фильтрат подвергают концентрированию в вакууме. Полученное сырье перекристаллизовывают из изопропанола для получения HCl-соли (R)-2-(этилам:ино)-2-фенилуксусной кислоты в виде блестящего белый твердого тела (2,846 г). 1 Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 400 МГц):14,15 (br s, 1 Н); 9,55 (br s, 2 Н); 7,55-7,48 (m, 5 Н); 2,88 (br m, 1 Н); 2,73 (br m, 1H); 1,20 (app t, J=7,2; 3H). ЖХ (условия I): RT=0,39 мин.; индекс гомогенности 95%; ЖХ /МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ C10H14NO2:180,10; обнаружено 180,18. Суспензию 10% Pd/С (536 мг) в метаноле/H2O (3 мл/1 мл) добавляют к смеси (R)-2-(этиламино)-2 фенилуксусной кислоты/HCl (1,492 г, 6,918 ммоль), формальдегида (20 мл 37 мас.% в воде), 1N HCl (20 мл) и метанола (23 мл). Реакционную смесь перемешивают в присутствии H2 в течение 72 ч, запасы Н 2 восполняют по мере необходимости. Реакционную смесь отфильтровывают через диатомит (Целит),фильтрат подвергают концентрированию в вакууме. Полученное сырье перекристаллизовывают из изопропанола (50 мл) для получения HCl-соли структуры-3 в виде белого твердого тела (985 мг). 1 Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 400 МГц):10,48 (br s, 1H); 7,59-7,51 (m, 5H); 5,26 (s, 1 Н); 3,08(арр br s, 2 Н); 2,65 (br s, 3H); 1,24 (br m, 3H). ЖХ (условия I): RT=0,39 мин; индекс гомогенности 95%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ C11H16NO2: 194,12; обнаружено 194,18; МСВР: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ C11H16NO2: 194,1180; обнаружено 194,1181. Структура 4ClCO2Me (3,2 мл, 41,4 ммоль) добавляют по каплям к охлажденному (лед/вода) тетрагидрофурану(410 мл), полураствору (R)-трет-бутил 2-амино-2-фенилацетату/HCl (9,877 г, 40,52 ммоль) и диизопропилэтиламину (14,2 мл, 81,52 ммоль) в течение 6 мин и перемешивают при аналогичной температуре в течение 5,5 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме, остаток распределяют между водой (100 мл) и этилацетатом (200 мл). Органический слой промывают при помощи 1N HCl (25 мл) и насыщенного раствораNaHCO3 (30 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и подвергают концентрированию в вакууме. Полученное бесцветное масло тритурируют от гексанов, фильтруют и промывают гексанами (100 мл), получая таким образом (R)-трет-бутил 2-(метоксикарбониламино)-2-фенилацетат в виде белого твердого вещества (7,7 г). 1 Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 400 МГц): 7,98 (d, J = 8,0; 1 Н), 7,37-7,29 (m, 5 Н); 5,09(d, J = 8,1 Н); 3,56 (s, 3H); 1,33 (s, 9H). ЖХ (условия I): RT = 1,53 мин; индекс гомогенности 90%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М + Na]+ C14H19NNaO4: 288,12; обнаружено 288,15. Трифторуксусную кислоту, ТФУ (16 мл) добавляют по каплям в охлажденный (лед/вода) растворCH2Cl2 (160 мл) вышеописанного продукта в течение 7 мин. Затем охлаждающую ванну удаляют, а реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч. Поскольку снятие защиты еще не завершено, вводят дополнительное количество ТФУ (1,0 мл) и продолжают перемешивание еще в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме, а полученный в результате масляный остаток обрабатывают диэтиловым эфиром (15 мл) и гексанами (12 мл), до выпадения осадка. Полученный осадок фильтруют и промывают в диэтиловом эфире и гексане (в соотношении 1:3; 30 мл), затем высушивают в вакууме. Таким образом, получают структуру-4 в виде вспененного белого твердого тела (5,57 г). Оптическое вращение: 176,9 [с = 3,7 мг/мл в H2O;= 589 нм], 1 Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 400 МГц):12,84(br s, 1H); 7,96 (d, J = 8,3, 1H); 7,41-7,29 (m, 5 Н); 5,14 (d, J = 8,3, 1 Н); 3,55 (s, 3H). ЖХ (Условия I): RT = 1,01 мин; индекс гомогенности 95%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ C10H12NO4 210,08; обнаружено 210,17; МСВР: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ C10H12NO4 210,0766; обнаружено 210,0756. Структура 5 Смесь (R)-2-фенилглицина (1,0 г, 6,62 ммоль), 1,4-дибромбутана (1,57 г, 7,27 ммоль) и Na2CO3 (2,10 г, 19,8 ммоль) в этаноле (40 мл) нагревают при температуре 100 С в течение 21 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют; фильтрат подвергают концентрированию в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и подкисляют в 1N HCl до рН 3-4; летучие компоненты удаляют в вакууме. Полученное сырье очищают с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/метанол/ТФУ),получая таким образом ТФУ-соль структуры-5 в виде полувязкой белой пены (1,0 г). 1 Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 500 МГц):10,68 (br s, 1 Н); 7,51 (m, 5H); 5,23 (s,1H); 3,34 (app br s, 2H); 3,05 (app br s, 2H); 1,95 (app br s, 4H); RT=0,30 мин (условия I); индекс гомогенности 98%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ C12H16NO2: 206,12; обнаружено 206,25. ТФУ-соль структуры-6 синтезируют из (R)-2-фенилглицина и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана с помощью метода, использованного для получения структуры-5. 1 Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 500 МГц):12,20 (br s, 1H); 7,50 (m, 5H); 4,92 (s, 1 Н); 3,78 (арр br s, 4 Н); 3,08 (арр br s, 2 Н); 2,81 (аррbr s, 2H); RT = 0,32 мин (условия I);98%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ C12H16NO3: 222,11; обнаружено 222,20; МСВР: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ C12H16NO3: 222,1130; обнаружено 222,1121. Структура 7CH2Cl2 (200 мл) раствор р-толуолсульфонилхлорида (8,65 г, 45,4 ммоль) добавляют по каплям к охлажденному (-5 С) CH2Cl2 (200 мл) раствору (S)-бензил 2-гидрокси-2-фенилацетата (10,0 г, 41,3 ммоль),триэтиламина (5,75 мл, 41,3 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,504 г, 4,13 ммоль), поддерживая температуру в дапазоне от -5 до 0 С. Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 9 ч, а затем помещают в морозильную камеру (-25 С) на 14 ч. Затем смеси дают оттаять при комнатной температуре и промывают ее водой (200 мл), 1N HCl (100 мл) и солевым раствором (100 мл), высушивают (MgSO4),фильтруют и концентрируют в вакууме, получая таким образом бензил 2-фенил-2-(тосилкоси)ацетат в виде вязкого масла, которое через некоторое время затвердевает (16,5 г). Хиральная целостность продукта не проверялась; продукт был использован в дальнейшей цепи превращений без дальнейшей очистки. 1 Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 500 МГц):7,78 (d, J = 8,6; 2 Н); 7,43-7,29 (m, 10H); 7,20(m, 2 Н); 6,12 (s, 1 Н), 5,16 (d, J = 12,5, 1 Н); 5,10 (d, J = 12,5, 1H); 2,39 (s, 3H). RT = 3,00 (условия III); индекс гомогенности 90%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ C22H20NaO5S: 419,09; обнаружено 419,04. Тетрагидрофуран (75 мл) раствор бензил 2-фенил-2-(тосилокси)ацетата (6,0 г, 15,1 ммоль), 1 метилпиперазина (3,36 мл, 30,3 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (13,2 мл, 75,8 ммоль) нагревают при температуре 65 С в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой; органический слой промывают водой и солевым раствором, высушивают (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырьевой материал очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этил ацетат), в результате чего образуется бензил 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-фенилацетат в виде оранжевокоричневого вязкого масла (4,56 г). Хиральный ВЭЖХ-анализ (на аппарате Chiralcel OD-H) показал, что образец представляет собой смесь энантиомеров в соотношении 38,2 к 58,7. Разделение энантиомеров производится следующим образом: продукт растворяют в 120 мл этанола/гептана (1:1) и вводят (5 мл/ввод) в хиральную колонку ВЭЖХ (аппарат Chiracel OJ, 5 см ID50 см L, 20 мкмоль), элюируя с 85:15 гептаном/этанолом при скорости потока 75 мл/мин. и длине волны 220 нм. В результате получают энантиомер-1 (1,474 г) и энантиомер-2 (2,2149 г), оба в виде вязкого масла. 1 Н спектрометрия ЯМР (дейтерированный хлороформ CDCl3,= 7,26; 500 МГц) 7,44-7,40 (m, 2H); 7,33-7,24 (m, 6 Н), 7,21-7,16 (m,2 Н); 5,13 (d, J = 12,5, 1 Н); 5,08 (d, J = 12,5, 1 Н); 4,02 (s, 1H); 2,65-2,38 (арр br s, 8H); 2,25 (s, 3H). RT=2,10(условия III); индекс гомогенности 98%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ C20H25N2O2: 325,19; обнаружено 325,20. Метанол (10 мл) раствор любого из двух энантиомеров бензил 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2 фенилацетат (1,0 г, 3,1 ммоль) добавляют к суспензии 10% Pd/C (120 мг) в метаноле (5,0 мл). Реакционную смесь подвергают воздействию водорода, под тщательным наблюдением, на 50 мин. Сразу после завершения реакции катализатор фильтруют через диатомит (Целит) и фильтрат концентрируют в вакууме, в результате получают структуру-7, контаминированную с фенилуксусной кислотой, в виде желто-коричневой пены (867,6 мг; масса выше теоретического выхода). Продукт был использован для следующего этапа без дополнительной очистки. 1 Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 500 МГц):7,44-7,37 (m, 2H), 7,37-7,24 (m, 3H), 3,92 (s, 1H), 2,63-2,48 (арр. br s, 2H), 2,48-2,32 (m, 6 Н), 2,19 (s, 3H);RT=0,31 (условия II); индекс гомогенности 90%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+C13H19N2O2: 235,14; обнаружено 235,15; МСВР: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ C13H19N2O2: 235,1447; обнаружено 235,1440. Синтез структуры-8 и структуры-9 проводится по аналогии с синтезом 15 структуры-7 при помощи соответствующих аминов для смещения SN2 (например, 4-гидроксипиперидин для структуры-8 и (S)-3- 27020511 фторопирролидин для структуры-9), однако при измененных условиях разделения соответствующих стереоизомерных интермедиатов, которые описаны ниже. Структура 8 Сепарация энантиомеров интермедиата бензил 2-(4-гидроксипиперазин-1-ил)-2-фенилацетата осуществляется при следующих условиях: соединение (500 мг) растворяют в этаноле/гептане (5 мл/45 мл). Полученный раствор вводят (5 мл/ввод) в хиральную колонку ВЭЖХ (Chiracel OJ, 2 см ID25 см L, 10 моль), элюируя с 80:20 гептаном/этанолом при скорости 10 мл/мин, длине волны 220 нм. В результате получают 186,3 мг энантиомера-1 и 209,1 мг энантиомера-2 в виде светло-желтого вязкого масла. Эти бензиловые эфиры подвергают гидрогенолизу, подобно приготовлению структуры-7, получая таким образом структуру-8: 1 Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 500 МГц): 7,40 (d, J =7, 2 Н); 7,28-7,20(m, 3H), 3,78 (s 1H), 3,46 (m, 1 Н), 2,93 (m, 1H), 2,62 (m, 1 Н), 2,20 (m, 2 Н), 1,70 (m, 2 Н), 1,42 (m, 2 Н). RT = 0,28 (условия II); индекс гомогенности 98%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ Сепарация диастереомеров интермедиата бензил 2 - S)-3-фторопирролидин-1-ил)-2-фенилацетата осуществляется при следующих условиях: эфир (220 мг) разделяют в хиральной колонке ВЭЖХ (ChiracelOJ-H, 0,46 см ID25 см L, 5 мкмоль), элюируя с 95% CO2/5% метанола с 0,1% ТФУ, при давлении 10 бар, скорости потока 70 мл/мин. и температуре 35 С. Элюат ВЭЖХ для соответствующих стереоизомеров концентрируют, остаток растворяют в CH2Cl2 (20 мл) и промывают в водной среде (10 мл воды + 1 мл насыщенного раствора NaHCO3). Органическую фазу сушат (MgSO4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. В результате получают 92,5 мг фракции-1 и 59,6 мг фракции-2. Эти бензиловые эфиры подвергают гидрогенолизу способом, аналогичным использованному для получения структуры-7,таким образом, образуются структуры 9 а и 9 b. Структура 9 а (диастереомер-1; образец представляет собой соль ТФУ, полученной в результате очистки на обратной фазовой ВЭЖХ с использованием растворителя Н 2 О/метанол/ТФУ): 1 Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 400 МГц): 7,55-7,48 (m, 5 Н),5,38 (d от m, J =53,7, 1 Н), 5,09 (br s, 1H), 3,84-2,82 (br m, 4 Н), 2,31-2,09 (m, 2 Н). RT = 0,42 (Условия I); индекс гомогенности 95%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ C12H15FNO2: 224,11; обнаружено 224,14. Структура-9b (диастереомер-2): 1 Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 400 МГц): 7,43-7,21 (m, 5H), 5,19 (d от m, J =55,9, 1 Н), 3,97 (s, 1 Н), 2,95-2,43 (m, 4 Н), 2,19-1,78 (m, 2 Н).RT=0,44 (условия I); ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ C12H15FNO2: 224,11; обнаружено 224,14. Структура 10 К раствору D-пролина (2,0 г, 17 ммоль) и формальдегида (2,0 мл 37 мас.% в H2O) в метаноле (15 мл) добавить суспензию 10% Pd/C (500 мг) в метаноле (5 мл). Смесь перемешивают в присутствии водорода в течение 23 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит) и концентрируют в вакууме. В результате получают структуру-10 в виде белого твердого вещества (2,15 г). 1 Н спектрометрия ЯМР(ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 500 МГц): 3,42 (m, 1 Н), 3,37 (dd, J = 9,4, 6,1, 1H), 2,85-2,78 (m, 1 Н), 2,66 (s, 3H),2,21-2,13 (m, 1 Н), 1,93-1,84 (m, 2 Н), 1,75-1,66 (m, 1 Н). RT = 0,28 (условия II); индекс гомогенности 98%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [M+H]+C6H12NO2: 130,09; обнаружено 129,96. Структура 11 вии водорода в течение 19 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит); фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток рекристаллизируют из изопропанола, в результате получают HCl-соль структуры-11 в виде белого твердого вещества (337,7 мг). 1 Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д.,500 МГц): 5,39 (d m, J =53,7, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,90 (ddd, J =31,5, 13,5, 4,5, 1H), 3,33 (dd, J =25,6, 13,4, 1H),2,85 (s, 3H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,39-2,26 (m, 1H). RT=0,28 (условия II); индекс гомогенности 98%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ C6H11FNO2: 148,08; обнаружено 148,06. Структура-12 (идентична структуре 52)L-аланин (2,0 г, 22,5 ммоль) растворяют в 10%-ном водном растворе карбоната натрия (50 мл), к нему добавляют тетрагидрофуран (50 мл) раствор метил хлорформиата (4,0 мл) добавляли к нему. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч и концентрируют в вакууме. Полученное белое твердое вещество растворяют в воде и подкисляют при помощи 1N HCl до рН 2-3. Полученный раствор экстрагируют с помощью этилацетата (3100 мл); объединенную органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают бесцветное масло (2,58 г). 500 мг этого материала очищают посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (H2O/ метанол/ТФУ), в результате образуется 150 мг структуры-12 в виде бесцветного масла. 1 Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 500 МГц): 7,44 (d, J =7,3, 0,8 Н), 7.10 (br s, 0,2H), 3,97 (m, 1 Н), 3,53 (s, 3H), 1,25 (d,/=7,3, 3H). Структура 13(500 мг) в метаноле (30 мл) перемешивают в присутствии водорода (50 фунтов/дюйм 2) в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит ), фильтрат концентрируют в вакууме. В результате образуется HCl соль структуры-13 в виде масла, которое затвердевает в вакууме (4,4 г; масса выше теоретического выхода). Продукт был использован без дополнительной очистки. 1 Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-d6,= 2,5 м.д., 500 МГц):12,1 (br s, 1 Н), 4,06 (q, J =7,4, 1H), 2,76 (s, 6H), 1,46 (d, J =7,3,3H). Структура-14 Этап 1: Смесь (R)-(-)-D-фенилглицин трет-бутилового эфира (3,00 г, 12,3 ммоль), NaBH3CN (0,773 г, 12,3 ммоль), КОН (0,690 г, 12,3 ммоль) и уксусной кислоты ( 0,352 мл, 6,15 ммоль) перемешивают в метаноле при 0 С. К этой смеси добавляют глутаровый диальдегид (2,23 мл, 12,3 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают и дают нагреться до комнатной температуры; затем продолжают перемешивание при той же температуре в течение 16 часов. Растворитель впоследствии удаляют, а остаток разводят 10% водным раствором NaOH и этилацетата. Органическую фазу отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют до сухости, чтобы получилось прозрачное масло. Этот материал очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (Primesphere С-18, 30100 мм; CH3CN-H2O-0,l% ТФУ), получая таким образом промежуточный эфир (2,70 г, 56%) в виде прозрачного масла. 1 Н спектрометрия ЯМР (400 МГц, CDCL3)7,53-7,44 (m, 3H), 7,40-7,37 (m, 2 Н), 3,87 (d,J =10,9 Гц, 1 Н), 3,59 (d, J =10,9 Гц, 10 1H), 2,99 (t, J =11,2 Гц, 1H), 2,59 (t, J =11,4 Гц., 1H), 2,07-2,02 (m,2H), 1,82 (d, J =1,82 Гц, 3H), 1,40 (s, 9H). ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для C17H25NO2: 275; обнаружено: 276 (М+Н)+. Этап 2: К размешанному раствору промежуточного эфира (1,12 г, 2,88 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют ТФУ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем ее концентрируют до сухости, чтобы получилось светло-желтое масло. Масло очищают с использованием обратно-фазовой ВЭЖХ (Primesphere С-18, 30100 мм; CH3CN-H2O-0,l% ТФУ). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют в вакууме до сухости. Остаток растворяют в минимальном количестве метанола и наносят на МСХ LP экстракционные патроны (картриджи) (2 6 г). Патроны промывают метанолом (40 мл), а затем желаемое соединение элюируют с использованием 2 М аммиака в метаноле (50 мл). Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют, остаток растворяют в воде. Лиофилизация этого раствора позволяет получить целевое соединение (0,492 г, 78%) в виде светло- 29