Имидазолилбифенильные имидазолы в качестве ингибиторов вируса гепатита с

ИМИДАЗОЛИЛБИФЕНИЛЬНЫЕ ИМИДАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА С Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), композициям и способам лечения вируса гепатита С (HCV инфекция). Также раскрытыми являются фармацевтические композиции,содержащие указанные соединения и способы для использования указанных соединений при лечении HCV инфекции.(CA), Минвелл Николас А., Нгуен Ван Н., Ромин Джеффри Ли (US), Рюдигер Эдвард Х. (CA), Снайдер Лоуренс Б., Ст. Лоран Денис Р., Янг Фуканг,Лэнгли Дэвид Р., Ванг Гэн, Хаманн Лоуренс Г. (US) Дементьев В.Н. (RU) Настоящее изобретение главным образом направлено на противовирусные соединения и, более конкретно, направлено на соединения, которые могут ингибировать функцию белка NS5A, кодируемого вирусом гепатита С (HCV), на композиции, содержащие такие соединения, и способы ингибирования функции белка NS5A. Вирус гепатита С (HCV) является основным патогеном человека, инфицировавшим предположительно 170 миллионов человек по всему миру - грубо в пять раз больше, чем инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1 типа. У значительного числа инфицированных HCV индивидуумов развивается серьезное прогрессирующее заболевание печени, включая цирроз и печеночно-клеточный рак. В настоящее время наиболее эффективная терапия HCV включает комбинацию альфа-интерферона и рибавирина, которые приводят к устойчивому эффекту у 40% пациентов. Последние клинические результаты демонстрируют, что пегилированный альфа-интерферон предпочтителен по сравнению с немодифицированным альфа-интерфероном в виде монотерапии. Тем не менее, даже при экспериментальных терапевтических режимах, включающих комбинации пегилированного альфа-интерферона и рибавирина, существенная часть пациентов не отмечают устойчивого снижения вирусной нагрузки. Таким образом, существует очевидная и важная необходимость развивать эффективные лекарственные средства для лечения HCV инфекции.HCV является положительно закрученным РНК вирусом. Основываясь на сравнении вычисленной последовательности аминокислот и значительном сходстве в 5'-нетранслируемой области, HCV классифицируется как отдельный род в семействе Flaviviridae. Все представители семейства Flaviviridae имеют оболочечные вирионы, которые содержат положительно закрученный РНК геном, кодирующий все известные вирус-специфические белки с помощью трансляции единичной непрерывной открытой рамки считывания. Существенная гетерогенность найдена в нуклеотидной и кодированной аминокислотной последовательности по всему геному HCV. По меньшей мере 6 основных генотипов и более чем 50 подтипов были описаны. Основные генотипы HCV отличаются по распространенности в мире и клиническое значение генетической гетерогенности HCV остается неясным, несмотря на множество исследований возможного действия генотипов на патогенез и терапию. Геном одноцепочечной РНК HCV составляет приблизительно 9500 нуклеотидов в длину и имеет одну открытую рамку считывания (ORF), кодирующую один большой полипротеин из примерно 3000 аминокислот. В инфицированных клетках этот полипротеин расщепляется по многим сайтам клеточными и вирусными протеазами до получения структурных и неструктурных (NS) белков. В случае HCV поколение зрелых неструктурных белков (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) подвергается воздействию двух вирусных протеаз. Первая, как предполагают, является металлопротеазой и расщепляет NS2NS3 связь; вторая является сериновой протеазой, содержащей на N-конце NS3 (также обозначаемая какNS3 протеаза) и опосредует все последующие расщепления ниже по каскаду NS3 как в цис-положении в сайте расщепления NS3-NS4A, так и в транс-положении для остальных сайтов NS4A-NS4B, NS4B-NS5A,NS5A-NS5B. NS4A белок, как представляется, выполняет множество функций, действуя как кофактор для NS3 протеазы и возможно способствует расположению в мембране NS3 и других компонентов вирусной репликазы. Образование комплекса NS3 белка и NS4A представляется необходимым для этапов процессинга, повышая эффективность протеолиза во всех сайтах. Белок NS3 также проявляет активность нуклеозидной трифосфатазы и РНК хеликазы. NS5B (также обозначаемая как HCV полимераза) является РНК-зависимой РНК полимеразой, которая вовлечена в репликацию HCV. Имеется потребность в соединениях, применимых в лечении HCV-инфицированных пациентов, которые избирательно ингибируют репликацию вируса HCV. В частности, являются востребованными соединения, которые эффективно ингибируют функцию белка NS5A. Белок HCV NS5A описан, например,в Tan, S.-L., Katzel, M.G. Virology 2001, 284, 1-12 и в Park, K.-J.; Choi, S.-H., J. Biological Chemistry 2003. Настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из группы соединений: метил 1S)-2-1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-1R,3S,5R)-2-(N-(метоксикарбонил)-1-аланил)-2 азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)-4-бифенил)-1H-имидазол-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс 2-ил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамат; диметил-(4,4'-бифенилдиил-бис-(1H-имидазол-4,2-диил-(1R,3S,5R)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3,2 диил-2S)-1-оксо-1,2-бутандиилбискарбамат; метил-(2-1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-1R,3S,5R)-2-метоксикарбонил)амино)ацетил)-2 азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)-4-бифенил)-1H-имидазол-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс 2-ил)-2-оксоэтил)карбамат; диметил-(4,4'-бифенилдиил-бис-(1H-имидазол-4,2-диил-(1R,3S,5R)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3,2 диил-1S)-1-циклопропил-2-оксо-2,1-этандиилбискарбамат; метил 1R)-1-1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-1R,3S,5R)-2-2R)-2-метоксикарбонил)амино)-3 метилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1 Н-имидазол-4-ил)-4-бифенил)-1H-имидазол-2-ил)-2 азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат; диметил-(4,4'-бифенилдиил-бис-(1H-имидазол-4,2-диил-(1R,3S,5R)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3,2 диил-1R)-2-оксо-1-фенил-2,1-этандиилбискарбамат;N,N'-(4,4'-бифенилдиил-бис-(1H-имидазол-4,2-диил-(2S)-2,1-пирролидиндиил-2S,3R)-3-метокси-1 оксо-1,2-бутандиилди(2-пиримидинамин); или их фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к соединениям, выбранным из группы соединений: или их фармацевтически приемлемым солям. Указанные выше соединения имеют общую структурную формулу (I) где m и n независимо представляют собой 0, 1 или 2;q и s независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4;u и v независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3;X выбирают из О, S, S(O), SO2, СН 2, CHR5 и C(R5)2; при условии, что, когда n равен 0, X выбирают из СН 2, CHR5 и C(R5)2;Y выбирают из О, S, S(O), SO2, CH2, CHR6 и C(R6)2; при условии, что, когда m равен 0, Y выбирают из СН 2, CHR6 и C(R6)2; каждый R1 и R2 независимо выбирают из алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, арилалкоксикарбонила, карбокси, формила, галогена, галогеналкила, гидрокси, гидроксиалкила, -NRaRb,(NRaRb)алкила и (NRaRb)карбонила;R3 и R4, каждый независимо, выбирают из водорода, R9-C(O)- и R9-C(S)-; каждый R5 и R6 независимо выбирают из алкокси, алкила, арила, галогена, галогеналкила, гидрокси и -NRaRb, где алкил может необязательно образовывать конденсированное, содержащее от трех до шести членов кольцо со смежным атомом углерода, где содержащее от трех до шести членов кольцо необязательно замещено одной или двумя алкильными группами;R7 и R8, каждый независимо, выбирают из водорода, алкоксикарбонила, алкила, арилалкоксикарбонила, карбокси, галогеналкила, (NRaRb)карбонила и триалкилсилилалкоксиалкила; каждый R9 независимо выбирают из алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкилкарбонилалкила, арила, арилалкенила, арилалкокси, арилалкила, арилоксиалкила,циклоалкила, (циклоалкил)алкенила, (циклоалкил)алкила, циклоалкилоксиалкила, галогеналкила, гетероциклила, гетероциклилалкенила, гетероциклилалкокси, гетероциклилалкила, гетероциклилоксиалкила,гидроксиалкила, -NRcRd, (NRcRd)алкенила, (NRcRd)алкила и (NRcRd)карбонила. В одном из воплощений настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанное соединение, его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В одном из воплощений фармацевтическая композиция дополнительно включает один или два дополнительных соединения, имеющих активность против вируса гепатита С. В одном из воплощений одно из указанных дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин. В одном из воплощений интерферон выбран из интерферона альфа 2 В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2 А и лимфобластоидного интерферона тау. В одном из воплощений одно из дополнительных соединений является выбранным из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, которое улучшает развитие реакции хелперных Тклеток 1-го типа, интерферирующей РНК, антисмысловой РНК, имиквимода, рибавирина, ингибитора инозин 5'-монофосфат дегидрогеназы, амантадина и римантадина. В одном из воплощений одно из дополнительных соединений эффективно ингибирует функцию мишени, выбранной из HCV металлопротеазы, HCV сериновой протеазы, HCV полимеразы, HCV хеликазы, HCV NS4B белка, HCV входа, HCV сборки, HCV выхода, HCV NS5A белка и IMPDH для леченияHCV инфекции. В одном из воплощений настоящее изобретение относится к способу лечения HCV инфекции у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества вышеуказанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли. В одном из воплощений способ дополнительно включает введение одного или двух дополнительных соединений, обладающих анти-HCV активностью перед, после или одновременно с вышеуказанным соединением, или его фармацевтически приемлемой солью. Другие воплощения по настоящему изобретению могут содержать приемлемые комбинации из двух или большего количества воплощений и/или аспектов, раскрытых в настоящем изобретении. Дополнительные другие воплощения и аспекты изобретения будут очевидны в соответствии с описанием, представленным ниже. Соединения по настоящему изобретению также существуют в виде таутомеров; поэтому настоящее изобретение также охватывает все таутомерные формы. Описание настоящего изобретения должно быть рассмотрено в соответствии с правилами и принципами образования химической связи. В некоторых случаях это может быть необходимо, чтобы удалить атом водорода для размещения заместителя на любом заданном месте. Например, в структуре, показанной нижеR8 может быть присоединен или к атому углерода в имидазольном кольце или, альтернативно, R8 может быть введен вместо атома водорода на азотном кольце, чтобы образовать N-замещенный имидазол. Должно быть понятно, что соединения, охваченные настоящим изобретением, являются теми, которые обеспечивают подходящую стабильность для применения в качестве фармацевтического агента. Подрузамевается, что определение любого заместителя или радикала (например, R1, R2, R5, R6 и т.д.) на конкретном месте в молекуле является независимым от определений в другом месте той же молекулы. Например, когда u равно 2, каждая из двух групп R1 может быть одинаковой или различной. Все патенты, патентные заявки и печатные ссылки, процитированные в описании, при этом включены как ссылки в своей полноте. В случае несовместимости, будет преобладать настоящее изобретение,включая определения. Как используют в настоящем описании, следующие термины имеют соответствующие значения. В соединениях по настоящему изобретению существуют асимметричные центры. Указанные центры обозначают с помощью символов "R" или "S" в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Должно быть понятно, что изобретение охватывает все стереохимические изомерные формы или их смеси, которые обладают способностью ингибирования NS5A. Индивидуальные стереоизомеры соединений могут быть получены путем синтеза из коммерчески доступных исходных продуктов, которые содержат хиральные центры или получены из смеси энантиомерных продуктов,с последующим разделением, таким как превращение в смесь диастереомеров, с последующим разделением или перекристаллизацией, хроматографическими способами или непосредственным разделением энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Исходные соединения специфической стереохимии являются или коммерчески доступными или могут быть получены и разделены с помощью способов, известных среднему специалисту. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут также существовать в различных стабильных конформационных формах, которые могут быть разделимы. Торсиональная асимметрия из-за ограниченного вращения около асимметричной простой связи, например из-за пространственного затруднения или деформации кольца, может допустить разделение различных конформационных вариантов структуры. Настоящее изобретение включает каждый конформационный изомер указанных соединений и их смесей. Термин "соединения по настоящему изобретению" и эквивалентные выражения предназначены,чтобы охватить соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые энантиомеры, диастереомеры и соли. Подобным образом, ссылки на промежуточные соединения предназначены,чтобы охватить их соли, где так позволяет контекст. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Термин "фармацевтически приемлемая соль", как используют в настоящем изобретении, представляет соли или цвиттерионные формы соединений по настоящему изобретению, которые растворимы в воде или масле или диспергированы и которые в рамках медицинского аспекта изобретения приемлемы для применения в контакте с тканями пациента без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерных приемлемому соотношению польза/риска и эффективны для их обозначенного применения. Соли могут быть получены в конце синтеза при выделении и очистке соединений или раздельно путем взаимодействия приемлемого атома азота с приемлемыми кислотами. Типичные кислотно-аддитивные соли включают ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспарат,бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, кафорсульфонат; диглюконат, дигидробромид,дигидрохлорид, дигидроиодид, глицерофосфат, гемисульфат, гептапоат, гексаноат, формиат, фумарат,гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат,метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат,персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глютамат, бикарбонат, паратолуолсульфонат и ундеканоат. Примеры кислот, которые могут быть применены, чтобы образовать фармацевтически приемлемые аддитивные соли, включают неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, фосфорная и органические кислоты, таких как щавеливая, малеиновая, янтарная и лимонная. Основно-аддитивные соли могут быть получены в конце процесса при выделении и очистке соединений путем взаимодействия карбоксильной группы с приемлемым основанием, таким как гидроксид,карбонат или бикарбонат катиона металла, или с аммиаком, или с органическим первичным, вторичным или третичным амином. Катионы фармацевтически приемлемых солей включают литий, натрий, калий,кальций, магний и алюминий, также как катионы нетоксичного четвертичного амина, такого как аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин,диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, Nметилморфолин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N,N-дибензилфенэтиламин и N,N'дибензилэтилендиамин. Другие типичные органические амины, пригодные для образования основноаддитивных солей, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин. Когда это возможно для использования в терапии, терапевтически эффективные количества соединения по настоящему изобретению, также как его фармацевтически приемлемых солей, могут быть введены в виде химического материала, при этом возможно в качестве активного ингредиента представить фармацевтическую композицию. Таким образом, изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтические композиции, которые включают терапевтически эффективные количества соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли и один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей. Термин "терапевтически эффективное количество", как используют в настоящем изобретении, относится к общему количеству каждого активного компонента, которое достаточно, чтобы продемонстрировать значительную пользу для пациента, например снижение вирусного воздействия. Когда используют индивидуальный активный ингредиент, который вводят сам по себе, термин сам по себе относится к данному ингредиенту. Когда используют комбинацию, термин относится к объединенному количеству активных ингредиентов, которые приводят к терапевтическому эффекту или при введении в комбинации, периодически или одновременно. Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли являются теми, как описано выше. Носитель(и), разбавитель(и) или наполнитель(и) должны быть совместимы в смысле того,чтобы быть совместимыми с другими ингредиентами состава и не быть опасными для его реципиента. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения также обеспечен способ получения фармацевтического состава, включая смешивание соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей. Термин "фармацевтически приемлемый", используемый в данном описании, относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые при взвешенном медицинском решении подходят для применения в контакте с тканями пациентов без избыточной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, соответствующих приемлемому отношению польза/риск и являются эффективными в отношении их предполагаемого использования. Фармацевтические препараты могут быть представлены в дозированных лекарственных формах,содержащих заранее определенное количество активного ингредиента на единицу дозирования. Уровни дозировок соединений настоящего изобретения составляют примерно от 0.01 до 250 мг на килограмм(мг/кг) массы тела в день, предпочтительно примерно от 0.05 до 100 мг/кг массы тела в день и являются обычными для монотерапии с целью профилактики и лечения HCV-опосредованного заболевания. Обычно, фармацевтические композиции настоящего изобретения вводят примерно от 1 до 5 раз в сутки или альтернативно в виде продолжающейся инфузии. Такое введение может применяться в качестве длительной или срочной терапии. Количество активного ингредиента, которое может быть скомбинировано с веществами-носителями, для получения единой лекарственной формы, будет варьироваться в за- 13018088 висимости от патологического состояния, по поводу которого проводится лечение, тяжести состояния,времени введения, пути введения, скорости выведения используемого соединения, продолжительности лечения, возраста, пола, веса и состояния пациента. Предпочтительными дозированными лекарственными формами являются те, которые содержат суточную дозу или субдозу активного ингредиента, как было выше указано, или их подходящую часть. Лечение может быть начато малыми дозами, существенно меньшими, чем оптимальная доза соединения. После этого дозировку постепенно увеличивают до достижения оптимального эффекта в этих условиях. Вообщем, соединение наиболее желательно вводить при уровне концентрации, который обычно приводит к эффективным противовирусным результатам и не вызывает вредных или опасных побочных эффектов. Когда композиции настоящего изобретения включают комбинацию соединения настоящего изобретения и одного или более дополнительного терапевтического или профилактического агента, оба - соединение и дополнительный агент - обычно находятся на уровне дозирования примерно от 10 до 150% и более предпочтительно от около 10 до 80% доз, обычно вводимых в режиме монотерапии. Фармацевтические препараты могут быть адаптированы для введения посредством любого подходящего пути, например пероральным путем (включая защечный подъязычный), ректальным, интраназальным, местным (включая защечный, подъязычный или чрескожный), вагинальным или парентеральным (включая подкожные, внутрикожные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисиновиальные,интрастернальные, интратекальные, внутриочаговые, внутривенные или внутрикожные инъекции или инфузии) путем. Такие препараты могут быть приготовлены с использованием любого из способов, известных в области фармацевтики, например путем сочетания активного ингредиента с носителем(ями) или наполнителем(ями). Пероральное введение или введение посредством инъекции предпочтительно. Фармацевтические препараты, адаптированные для перорального введения, могут быть приготовлены как дискретные единицы, такие как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевые пенки или взбитые массы; или жидкие эмульсии масло-в-воде или эмульсии вода-в-масле. Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть комбинирован с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки готовят путем измельчения соединения до подходящего малого размера и смешивания с аналогично измельченным фармацевтическим носителем, таким как пищевой углевод, как, например, крахмал или маннитол. Ароматизатор, консервант, диспергирующий агент или краситель может также присутствовать. Капсулы готовят путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения ею формованного желатинового футляра. Глиданты и смазывающие вещества, такие как коллоидный кремний, тальк, магния стеарат, кальция стеарат или твердый полиэтиленгликоль, могут быть добавлены к порошковой смеси перед процедурой заполнения. Дезинтегрирующий или солюбилизирующий агент,такой как агар-агар, кальция карбонат или карбоната натрия, может быть добавлен для улучшения биодоступности лекарственного средства, в случаях приема капсулы внутрь. Более того, по желанию или по необходимости подходящие связывающие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и красители могут также быть включены в эту смесь. Подходящие смазывающие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или беталактоза, сахаристые вещества кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик,трагакант или натрия альгинат, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и т.п. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают натрия олеат, натрия хлорид и т.п. Дезинтегрирующие вещества включают, помимо прочего, крахмал, метилцеллюлозу, агар-агар, бетонит, ксантановую камедь и т.п. Таблетки изготавливают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или комкования, добавления смазывающего вещества и дезинтегрирующего вещества и прессования в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, подходящим образом измельченного, с разбавителем или основой, как описано выше, и по необходимости со связывающим веществом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлитель растворения, такой как парафин, ускоритель всасывания, такой как четвертичная соль и/или поглощающее вещество, такое как бетонит, каолин или дикальция фосфат. Порошковая смесь может быть приготовлена путем смачивания связующими веществами, такими как сироп, крахмальная паста,смесь гуммиарабика или полученный раствор целлюлозных или полимерных материалов и продавливания через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошковая смесь может быть пропущена через таблеточную машину и результатом являются неправильной формы комки, разделенные на гранулы. Гранулы могут быть смазаны для предотвращения прилипания к таблетирующему прессу посредством добавления стеариновой кислоты, стеариновой соли, талька или минерального масла. Смазанную затем смесь прессуют в таблетки. Соединения настоящего изобретения могут быть также комбинированы с сыпучим инертным носителем и прессованы в таблетки напрямую без проведения этапов гранулирования или комкования. Прозрачная или непрозрачная оболочка, состоящая из герметичного слоя шеллака,оболочка из сахара или полимерного материала и гладкая оболочка из воска могут быть предусмотрены. Красители могут быть добавлены к этим оболочкам, чтобы различать различные лекарственные формы. Жидкости для перорального применения, такие как раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в дозированных лекарственных формах, так что заданная доза содержит определенное количество соединения. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения в подходящем ароматизированном водном растворе, тогда как эликсиры готовят с помощью нетоксичного носителя. Солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбитола, консерванты, ароматизирующие добавки, такие как перечное масло или природные подсластители, или сахарин или другие искусственные подсластители и т.п. могут быть добавлены. Если это необходимо, дозированные лекарственные средства для перорального введения могут быть микроинкапсулированными. Препарат также может быть приготовлен для продления или замедления высвобождения, например, с помощью помещения состоящего из частиц материала в оболочку из полимеров, воска или т.п. Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут также быть введены в форме липосомальных систем доставки, таких как малые моноламеллярные везикулы,большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть также доставлены с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым молекулы соединения прикреплены. Соединения могут также быть связаны с растворимыми полимерами, такими как носители нацеливаемых лекарств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пиран сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитоила. Более того, соединения могут быть связаны с классом биоразлагаемых полимеров, применяемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного препарата, например полимолочная кислота, полиэпсилонкапролактон,полигидроксимасляная кислота, полиортоэфиры, полиацетали, полигидропираны, полицианоакрилаты и поперечно-сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей. Фармацевтические препараты, адаптированные для чрескожного введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, предназначенных для пребывания в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение длительного периода времени. Например, активный ингредиент может поступать из пластыря посредством ионофореза, как в общем описано в Pharmaceutical Research, 1986, 3(6), 318. Фармацевтические препараты, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел. Фармацевтические препараты, адаптированные для ректального введения, могут быть приготовлены в виде суппозиториев или клизм. Фармацевтические препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель является твердым веществом, включают сыпучий порошок, имеющий размер частиц, например, в диапазоне от 20 до 500 мкм, который вводится таким же образом, как и нюхательный порошок, т.е. путем быстрого вдыхания через носовой ход порошка из контейнера, который держат близко к носу. Подходящие препараты в случае, когда носитель жидкий для введения в виде интраназального спрея или носовых капель, включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Фармацевтические препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают мелкодисперсные пудры и аэрозоли, которые могут быть получены с помощью различных видов дозирующих аэрозолей, небулайзеров или инсуфляторов. Фармацевтические препараты, адаптированные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев. Фармацевтические препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства, которые делают препарат изотоничным с кровью предполагаемого реципиента; водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Препараты могут быть представлены в однодозных или многодозных контейнерах, например запаянные ампулы и флаконы, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Растворы для немедленного приготовления препарата для инъекции и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Необходимо понимать, что наряду с ингредиентами, в частности упомянутыми выше, препараты могут включать другие агенты, традиционные в области, имеющей отношение к типу рассматриваемого препарата, например таковые, подходящие для перорального введения могут включать ароматизаторы. Термин "пациент" включает как людей, так и других млекопитающих. Термин "лечение" относится к (i) профилактике заболевания, расстройства или патологического состояния, возникающих у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и/или патологическому состоянию, но еще не диагностировано их наличие у этого пациента; (ii) подав- 15018088 лению заболевания, расстройства или патологического состояния, т.е. торможение их развития; (iii) облегчению заболевания, расстройства или патологического состояния, т.е. вызывание регрессии заболевания, расстройства и/или патологического состояния. Соединения настоящего изобретения могут также быть введены с циклоспорином, например циклоспорином А. Циклоспорин А демонстрирует активность в отношении HCV в клинических исследованиях (Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38,567). В нижеприведенной табл. 1 перечислены некоторые показательные примеры соединений, которые могут быть введены с соединениями настоящего изобретения. Соединения по изобретению могут быть введены с другими обладающими анти-HCV активностью соединениями в комбинированной терапии,либо совместно, либо раздельно, либо путем сочетания этих соединений в композиции. Таблица 1 Соединения настоящего изобретения могут также быть использованы в качестве лабораторных реактивов. Соединения могут быть средством обеспечения исследовательских инструментов для дизайна исследований вирусной репликации, утверждения животных систем исследования и исследований структурной биологии для дальнейшего углубления знаний механизмов заболевания HCV. Более того, соединения настоящего изобретения пригодны для установления или определения сайта связывания других противовирусных соединений, например, путем конкурентного ингибирования. Соединения по изобретению могут также быть пригодны для лечения или предотвращения вирусной контаминации материалов и, таким образом, снижать риск вирусной инфекции лабораторного или медицинского персонала или пациентов, которые контактируют с такими веществами, как, например,кровь, ткань, хирургические инструменты и костюмы, лабораторные инструменты и костюмы, а также аппараты и материалы для забора и переливания крови. Настоящее изобретение предназначено для охватывания соединений, имеющих формулу (I), полученных путем синтеза или путем метаболических процессов, включая таковые, происходящие в организме человека или животного (in vivo), или процессов, происходящих in vitro. Сокращения, используемые в настоящем описании, включая в особености включенные в иллюстративные схемы и последующие примеры, хорошо известны среднему специалисту. Некоторые из сокращений используют как следующие: HATU для гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'тетраметилурония; Boc или ВОС для трет-бутоксикарбонила; NBS для N-бромсукцинимида; tBu или трет-Bu для трет-бутила; SEM для -(триметилсилил)этоксиметила; DMSO для диметилсульфоксида; МеОН для метанола; TFA для трифторуксусной кислоты; RT для комнатной температуры или времени задержки (следуя из контекста); tR для времени задержки; EDCl для гидрохлорида 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; DMAP для 4-диметиламинопиридина; ТГФ для тетрагидрофурана; DBU для 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен; трет-Bu; DEA для диэтиламина; HMDS для гексаметилдисилазида; DMF для N,N-диметилформамида; BzI для бензила; EtOH для этанола; iPrOH или изоPrOH для изопропанола; Me2S для диметилсульфида; Et3N или TEA для триэтиламина; Ph для фенила; ОАс для ацетата; EtOAc для этилацетата; dppf для 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена; iPr2EfN илиDIPEA для диизопропилэтиламина; Cbz для карбобензилокси; н-BuLi для н-бутиллития; ACN для ацетонитрила; ч для часов; мин для минут; с для секунд; LiHMDS для гексаметилдисилазида лития; DIBAL для диизобутилалюминийгидрида; TBDMSCl для трет-бутилдиметилсилилхлорида; Me для метила; са. для приблизительно; ОАс для ацетата; iPr для изопропила; Et для этила; Bn для бензила и НОАТ для 1 гидрокси-7-азабензотриазола. Сокращения, используемые в настоящем описании, включая в особенности включенные в иллюстративные схемы и последующие примеры, хорошо известны среднему специалисту. Соединения и процессы по настоящему изобретению будут лучше поняты в совокупности со следующими схемами синтеза, которые демонстрируют способы, с помощью которых могут быть получены соединения по настоящему изобретению. Исходные продукты могут быть получены из коммерческих источников или получены с помощью общепринятых способов из уровня техники, известных среднему специалисту. Среднему специалисту будет очевидно, что соединения, определенные выше, синтезируют путем замещения соответствующих реагентов и агентов при синтезе, показанном ниже. Среднему специалисту будет также очевидно, что стадии выборочного введения защиты и снятия защиты, так же как порядок проведения указанных стадий, могут быть проведены в различной очередности, в зависимости от природы переменных для успешного завершения синтеза, представленного ниже. Переменные являются теми, как определено выше, если иное ниже не указано. Схема 1. Симметричные или асимметричные бифенилы. Арилгалоид 1 и бороновый эфир 2 могут быть связаны для получения биарила 3, используя стандартные условия связывания по Сузуки-Миаура (Angew Chem. Int. Ed. Engl 2001, 40, 4544). Следует отметить, что аналог бороновый кислоты 2 может быть использован вместо эфира. Моноснятие защиты с пирролидинового остатка может быть осуществлено, когда R12 и R13 являются различными. КогдаR12=бензил и R13=трет-бутил обрабатывают в условиях гидрогенолиза, получают соединение 4. Например, может быть использован Pd/C катализатор в присутствии основания, такого как карбонат калия. Ацилирование соединения 4 может быть осуществлено в обычных условиях ацилирования. В этом отношении может быть использован реагент связывания, такой как HATU в комбинации с аминовым основанием, таким как основание Ханига. Альтернативно, соединение 4 может взаимодействовать с изоцианатом или карбамоилхлоридом для обеспечения соединений формулы 5, где R9 представляет собой амин. Кроме того, снятие защиты с соединения 5 может быть осуществлено путем обработки сильной кислотой, такой как HCl или трифторуксусная кислота. Могут быть использованы стандартные условия, аналогичные тем, которые используют, чтобы превратить соединение 4 в соединение 5 для получения соединения 7 из соединения 6. В другом воплощении, где R12=R13=трет-Bu, прямое превращение в соединение 8 может быть осуществлено путем обработки соединения 3 сильной кислотой, такой как HCl или трифторуксусная кислота. Превращение соединения 8 в соединение 7 осуществляют аналогичным образом в соответствии со способами, используемыми для получения соединения 5 из соединения 4 или соединения 7 из соединения 6. В этом случае, тем не менее, подвески в соединении 7 будут идентичны. Схема 2. Асимметрично подвешенные бифенилы. Превращение соединения 6 (из схемы 1) в соединение 10 может быть выполнено, используя стандартные условия связывания амида, такие как HATU с основанием амина, таким как основание Ханига. Снятие защиты может быть осуществлено сильной кислотой, такой как HCl или трифторуксусной кислотой, получая на выходе соединение 11. Соединение 11 может затем быть превращено в соединения по примеру 12, 13 или 14, используя хлорангидрид кислоты, изоцианат или карбамоилхлорид или хлорформиат соответственно. Схема 3. Симметричная подвеска произведенных бифенилов. Соединение 15 (15=7 (схема 1), где каждый R9 представляет собой -CH(NHBoc)R18) может быть превращено в соединение 16 путем обработки сильной кислотой, такой как HCl или трифторуксусная кислота. Соединения по примерам 17, 18 и 19 могут быть получены из соединения по примеру 16 путем обработки соединения по примеру 16 соответствующим хлорформиатом, изоцианатом или карбамоилхлоридом или хлорангидридом кислоты соответственно. Схема 4. Симметричные бифенилы. Симметричные бифенильные аналоги (соединения формулы 7, где обе части молекулы являются эквивалентными) могут быть синтезированы, исходя из бромкетона 20. Аминирование путем замещения нуклеофилом, таким как азид, фталимид или предпочтительно диформиламид натрия (Yinglin and Hongwen, Synthesis 1990, 122) с последующим снятием защиты дает соединение 21. Конденсация в обычных условиях аминирования, таких как HATU и основание Ханига, с соответствующей защищенной аминокислотой обеспечивает соединение 22. Нагревание с ацетатом аммония в термальных условиях или в условиях микроволнового облучения приводит к образованию соединения 5, с которого может быть снята защита сильной кислотой, такой как HCl или трифторуксусная кислота (R12=R13=трет-Bu) или путем гидрогенолиза газообразным водородом и катализатором из переходного металла, таким как Pd/C(R12=R13=бензил). Ацилирование может быть осуществлено карбоновой кислотой (R9CC H) в соответствии со способом, аналогичным превращению соединения 21 в соединение 22. Образование мочевины может быть осуществлено путем обработки соответствующим изоцианатом (R9=R24R25N; R25=Н) или карбамоилхлоридом (R9=R24R25N; R25 отличен от водорода). Схема 5. Исходные продукты 25 и 2. Схема 5 описывает получение некоторых из исходных продуктов, неоходимых для синтетических последовательностей, представленных на схемах 1-4. Ключевое промежуточное соединение 25 (аналогично соединению 1 на схеме 1) получают из кето-амида 24 или кето-эфира 27 путем нагревания с ацетатом аммония в термальных условиях или в условиях микроволнового облучения. Кето-амид 24 может быть получен из соединения 23 путем конденсации с соответствующими цикличными или ацикличными аминокислотами в обычных условиях образования амида. Бромид 26 может привести к получению соединения 23 путем обработки нуклеофилом, таким как азид, фталимид или диформиламид натрия (Synthesis 1990, 122) с последующим снятием защиты. Бромид 26 может также быть превращен в соединение 27 путем взаимодействия с соответствующими цикличными или ацикличными N-защищенными аминокислотами в присутствии основания, такого как карбонат калия или бикарбонат натрия. Бромирование соединения 28 с источником иона бромирования, таким как бром, NBS или CBr4, приводит к образованию соединения 2d. Бромид 25 может быть превращен в бороновый эфир 2 путем обработки биспинакалотодибором при катализе палладия в соответствии со способом, описанным в Journal Organic Схема 6. Исходный продукт 31 а. В другом воплощении исходные продукты, такие как 31 а (аналогичный соединению 25 на схеме 5 и соединению 1 на схеме 1), могут быть получены путем взаимодействия бромимидазольного производного 31 в условиях связывания по Сузуки с различными хлорзамещенными арилбороновыми кислотами,которые могут или быть получены или с помощью стандартных методик (см., например, Organic Letters 2006, 8, 305 и ссылки, приведенные там), или приобретены от коммерческих поставщиков. Бромимидазол 31 может быть получен путем бромирования имидазола 30 источником иона бромирования, таким как бром, CBr4 или N-бромсукцинимид. Имидазол 30 может быть получен из N-защищенных аминокислот, которые являются соответствующим образом замещенными путем взаимодействия с глиоксалем в метанольном растворе гидроксида аммония. Схема 7. Гетероарилы. В еще другом воплощении настоящего изобретения арилгалоид 32 может быть связан в условиях по Сузуки-Миура катализа палладием, чтобы образовать гетероарильное производное 34. Соединение 34 может быть превращено в соединение 35 путем обработки в условиях гидрогенолиза водородом и катализатором из переходного металла, таким как палладий на угле (R13=бензил). Ацилирование соединения 35 может быть осуществлено соответствующим хлорангидридом кислоты (R9COCl) в присутствии основания, такого как триэтиламин, с соответствующим образом замещенной карбоновой кислотой (R9CO2H) в присутствии стандартного реагента связывания, такого как HATU, или с помощью изоцианата(R27NCO, где R9=R27R28N-; R28=Н) или карбамоилхлорида (R27R28NCOCl, где R9=R27R28N-). Соединение 37 может быть получено из соединения 36 (R12=трет-Bu) путем обработки сильной кислотой, такой какHCl или трифторуксусная кислота. Ацилирование полученного амина в соединение 37, что дает соединение 38, может быть осуществлено как преобразование соединения 35 в соединение 36. В случаях, гдеR12=R13, соединение 34 может быть непосредственно преобразовано в соединение 39 путем обработки сильной кислотой, такой как HCl или трифторуксусная кислота (R12=R13=трет-Bu) или путем применения условий гидрогенолиза водородом и катализатора из переходного металла, такого как палладий на угле(R12=R13=бензил). Ацилирование соединения 39 может быть осуществлено аналогичным образом, так как описано для преобразования соединения 35 в соединение 36. Схема 8. Гетероарилхлорид 29 может быть превращен в симметричный аналог соединения 40 путем обработки исходным палладием, таким как дихлор-бис-(бензонитрил)палладия в присутствии тетракис(диметиламино)этилена при повышенной температуре. Удаление SEM эфира и Boc карбаматов, находящихся в соединении 40, может быть осуществлено в одну стадию путем обработки сильной кислотой,такой как HCl или трифторуксусная кислота, обеспечивая соединение 41. Превращение в соединение 42 может быть осуществлено в соответствии с условиями, аналогичными условиям, используемыми при превращении соединения 38 в соединение 39 на схеме 7.R20 представляет собой алкоксиметил или Н;W, X, Y, Z представляют собой С или N, при этом как минимум один из W, X, Y, Z должен представлять собой С; Схема 9. Симметричная подвеска замещенных гетероарилов. Соединение 43 (аналогичное соединению 42, где R23=-CH(NHBoc)R24) может быть превращено в соединения 45, 46 и 47 через методики, аналогичные тем, которые описаны на схеме 3. В случаях, гдеR20=алкоксиметил- (т.е. SEM), удаление может быть осуществлено вместе с удалением Boc карбаматаR20 представляет собой алкоксиметил или Н;W, X, Y, Z представляют собой С или N, при этом как минимум один из W, X, Y, Z должен представлять собой С и как минимум один изW, X, Y, Z представляет собой N. Схема 10. Исходный продукт 29. Гетероарилбромиды 54 могут взаимодействовать с винилстаннаном, таким как трибутил-(1 этоксивинил)олова в присутствии исходного палладия,такого как дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий(II) для обеспечения соединения 55, которое может быть затем преобразовано в бромкетон 57 путем обработки источником иона бромирования, таким как N-бромсукцинимид, CBr4 или бром. Альтернативно, кето-замещенные гетероарилбромиды 53 могут быть непосредственно превращены в соединение 51 путем обработки источником иона бромирования, таким как бром, CBr4 или Nбромсукцинимид. Бромид 51 может быть превращен в аминокетон 48 путем добавления азида натрия,фталимида калий или диформиламида натрия (Synthesis 1990, 122) с последующим снятием защиты. Аминокетон 48 может затем быть связан с соответствующим образом замещенной аминокислотой в обычных условиях образования амида (т.е. реагент связывания, такой как HATU в присутствии мягкого основания, такого как основание Ханига) для обеспечения соединения 49. Соединение 49 может затем быть, кроме того, преобразовано в имидазол 50 путем взаимодействия с ацетатом аммония в термальных условиях или в условиях микроволнового облучения. Альтернативно, соединение 51 может непосредственно взаимодействовать с соответствующим образом замещенной аминокислотой в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия или карбонат калия, обеспечивая соединение 52, которое может, в свою очередь, взаимодействовать с ацетатом аммония в термальных условиях или в условиях микроволнового облучения для обеспечения соединения 50. Имидазол 50 может быть защищенной алкоксилметильной группой путем обработки соответствующим алкоксиметилгалоидом, таким как 2(триметилсилил)этоксиметилхлорид после певичного депротонирования сильным основанием, таким как гидрид натрия. Схема 11. Замещенные фенилглициновые производные. Замещенные фенилглициновые производные могут быть получены с помощью ряда способов,представленных ниже. трет-Бутиловый эфир фенилглицина может быть подвергнут восстановительному алкилированию (направление А) соответствующим альдегидом и восстановителем, таким как цианоборгидрид натрия в кислой среде. Гидролиз трет-бутилового эфира может быть осуществлен сильной кислотой, такой как HCl или трифторуксусная кислота. Альтернативно, фенилглицин может быть алкилирован алкилгалоидом, таким как этилиодид, и основанием, таким как бикарбонат натрия или карбонат калия(направление В). Направление С демонстрирует восстановительное алкилирование фенилглицина как в направлении А и последующее вторичное восстановительное алкилирование альтернативным альдегидом, таким как формальдегид в присутствии агента восстановления и кислоты. Направление D демонстрирует синтез замещенных фенилглицинов через соответствующие аналоги миндальной кислоты. Превращение вторичных спиртов в компонент уходящей группы может быть осуществлено с помощью птолуолсульфонилхлорида. Замещение тозилатной группы соответствующим амином с последующим восстановительным удалением бензилового эфира может обеспечить замещенные фенилглициновые производные. В направлении Е рацемическое замещенное фенилглициновое производное разделяют путем этерификации энантиомерно чистым хиральным вспомогательным веществом, таким как, но без ограничения, (+)-1-фенилэтанол, (-)-1-фенилэтанол, оксазолидон Эванса или энантиомерно чистотый пантолактон. Разделение диастереомеров осуществляют через хроматографию (силикагель, HPLC, кристаллизация и т.д.) с последующим удалением хирального вспомогательного вещества, обеспечивая энантиомерно чистые фенилглициновые производные. Направление Н демонстрирует синтетическую последовательность, которая пересекается с направлением Е, где вышеупомянутое хиральное вспомогательное вещество вводят до ввода амина. Альтернативно, эфир арилуксусной кислоты может быть бромирован источником иона бромирования, таким как бром, N-бромсукцинимид или CBr4. Полученный бензилированный бромид может быть замещен различными моно- или дизамещенными аминами в присутствии основания третичного амина, такого как триэтиламин или основание Ханига. Гидролиз метилового эфира путем обработки гидроксидом лития при пониженной температуре или 6 N раствором HCl при повышенной температуре обеспечивает замещенные фенилглициновые производные. Другой способ показан в направлении G. Аналоги глицина могут быть произведены различными арилгалоидами в присутствии исходного палладия (0), такого как бис-(трибутилфосфин)палладий и основания, такого как фосфат калия. Полученный эфир может затем быть гидролизован путем обработки основанием или кислотой. Должно быть понятно, что в уровне техники существуют другие, хорошо известные способы получения фенилглициновых производных и могут быть улучшены для обеспечения требуемых соединений в настоящем описании. Также должно быть понятно, что конечные фенилглициновые производные могут быть очищены до энантиомерной чистоты выше чем 98% ее через препаративную HPLC. Схема 12. Ацилированные аминокислотные производные. В другом воплощении по настоящему изобретению ацилированные фенилглициновые производные могут быть получены, как представлено ниже. Фенилглициновые производные, где карбоновую кислоту защищают в виде легко удаляемого эфира, могут быть ацилированы хлорангидридом кислоты в присутствии основания, такого как триэтиламин для обеспечения соответствующих амидов (направление А). Направление В демонстрирует ацилирование исходной фенилглициновой производной соответствующим хлорформиатом, в то время как направление С представляет взаимодействие с соответствующим изоцианатом или карбамоилхлоридом. С каждого из трех промежуточных соединений, показанных в направлениях А-С, может быть снята защита с помощью способов, известных среднему специалисту (например, обработка трет-бутилового эфира сильным основанием, таким как HCl или трифторуксусная кислота). Схема 13. Амино-замещенные фенилуксусные кислоты могут быть получены путем обработки хлорметилфенилуксусной кислоты избытком амина. Условия анализа структуры. Оценку чистоты и масс-спетр низкого разрешения проводят на Shimadzu LC system, связанной сWaters Micromass ZQ MS system. Следует отметить, что времена задержки могут незначительно меняться между устройствами. LC условия, применяемые для определения времена задержки (tR) следующие. Условие 1. Колонка=Phenomenex-Luna 3.050 мм S10; Начальный % В=0; Конечный % В=100; Градиент времени=2 мин; Время окончания=3 мин; Скорость потока=4 мл/мин; Длина волны=220 нм; Растворитель А=0.1% TFA в 10% смеси метанол/90% Н 2 О; Растворитель В=0.1% TFA в 90% смеси метанол/10% Н 2 О. Условие 2. Колонка=Phenomenex-Luna 4.650 мм S10; Начальный % В=0; Конечный % В=100; Градиент времени=2 мин; Время окончания=3 мин; Скорость потока=5 мл/мин; Длина волны=220 нм; Растворитель А=0.1% TFA в 10% смеси метанол/90% Н 2 О; Растворитель В=0.1% TFA в 90% смеси метанол/10% Н 2 О. Условие 3. Колонка=HPLC XTERRA C18 3.050 мм S7; Начальный % В=0; Конечный % В=100; Градиент времени=3 мин; Время окончания=4 мин; Скорость потока=4 мл/мин; Длина волны=220 нм; Растворитель А=0.1% TFA в 10% смеси метанол/90% Н 2 О; Растворитель В=0.1% TFA в 90% смеси метанол/10% Н 2 О. Условие M1. Колонка: Luna 4.650 мм S10; Начальный % В=0; Конечный % В=100; Градиент времени=3 мин; Время окончания=4 мин; Скорость потока=4 мл/мин; Растворитель А:=95% Н 2 О: 5% CH3CN, 10 мм аммония ацетат; Растворитель В:=5% Н 2 О: 95% CH3CN; 10 мм аммония ацетат. Синтез общих подвесок. Подвеска-1. Суспензию 10% Pd/C (2.0 г) в метаноле (10 мл) добавляют к смеси (R)-2-фенилглицина (10 г, 66.2 ммоль), формальдегида (33 мл 37% вес в воде), 1 N раствора HCl (30 мл) и метанола (30 мл) и подвергают воздействию Н 2 (60 пси) (1 пси=1 фунт на квадратный дюйм=0.069 бар) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит) и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт перекристаллизовывают из изопропанола для обеспечения HCl соли подвески-1 в виде игл белого цвета (4.0 г). Оптическое вращение: -117.1 [с=9.95 мг/мл в Н 2 О; =589 нм]. 1 Н ЯМР (DMSO-d6, =2.5 част./млн, 500 МГц):7.43-7.34 (м, 5H), 4.14 (с, 1H), 2.43 (с, 6 Н).