Lxr модуляторы

Представлены соединения формулы I, где R1-R4 и n имеют значения, определенные в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемые соли, которые полезны в качестве модуляторов активности X рецепторов (LXR) печени. Также предоставлены фармацевтические композиции,содержащие соединения и способы использования соединений.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭКСЕЛИКСИС ПАТЕНТ КОМПАНИ ЭлЭлСи; БРИСТОЛЬ-МЕЙЕРЗ СКВИББ КОМПАНИ (US) Область изобретения Данное изобретение относится к соединениям, которые модулируют активность X рецепторов печени (LXRs). Изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, включающие соединения изобретения и способы использования данных композиций для модулирования активности X рецептора печени. В частности, предоставляются изомеры и производные имидазола для модулирования активности LXRs. Ядерные рецепторы Ядерные рецепторы являются суперсемейством регуляторных белков, которые являются структурно и функционально родственными, и являются рецепторами, например, для стероидов, ретиноидов, витамина D и тироидных гормонов (см., например, Evans (1988) Science 240:889-895). Данные белки связываются с цис-действующими элементами в промоторах их генов мишени и модулируют экспрессию генов в ответ на лиганды для рецепторов. Ядерные рецепторы можно классифицировать на основе их ДНК связывающих свойств (см., например, Evans, supra and Glass (1994) Endocr. Rev. 15:391-407). Например, один класс ядерных рецепторов включает в себя рецепторы глюкокортикоида, эстрогена, андрогена, прогестина и минералокортикоида, которые связываются как гомодимеры с гормонными ответными элементами (HREs), организуемыми в виде инвертированных повторений (см., например, Glass, supra). Второй класс рецепторов, включающих в себя рецепторы, активируемые ретиноевой кислотой, тироидным гормоном, витамином D3,пролифераторами жирных кислот/пероксисома (т.е. рецепторами, активируемыми пролифератором пероксисома или PPARs) и экдисоном, связывается с HREs в виде гетеродимеров с общим партнером ретиноидными X рецепторами (т.е. RXRs, известные также как рецепторы 9-цис-ретиноевой кислоты; см.,например, Levin et al. (1992) Nature 355:359-361 и Heyman et al. (1992) Cell 68:397-406).RXRs являются уникальными среди ядерных рецепторов в том отношении, что они связывают ДНК в виде гомодимера и требуются в качестве гетеродимерного партнера для ряда дополнительных ядерных рецепторов для связи ДНК (см., например, Mangelsdorf et al. (1995) Cell. 83:841-850). Последние рецепторы, называемые подсемейством ядерных рецепторов класса II, включают в себя многие, которые установлены или вовлечены в качестве важных регуляторов генной экспрессии. Имеется три RXR гена (см., например, Mangelsdorf et al. (1992) Genes Dev. 6:329-344), кодирующихRXR,и , все из которых способны гетеродимеризоваться с любым из рецепторов класса II, хотя явствует, что они отдают предпочтения отдельным RXR подтипам, как соучаствующие рецепторы in vivo(см., например, Chiba et al. (1997) Mol. Cell. Biol. 17:3013-3020). В печени взрослых RXR является наиболее обильным из трех RXRs (см., например, Mangelsdorf et al. (1992) Genes Dev. 6:329-344), что предполагает, что возможно он играет выдающуюся роль в функциях печени, которые затрагивают регуляцию ядерными рецепторами класса II. См. также Wan et al. (2000) Mol. Cell. Biol. 20:4436-4444.LXR находится преимущественно в печени, на более низких уровнях находится в почках, кишечнике, селезенке и адренальной ткани (см., например, Willey et al. (1995) Gene Dev. 9(9):1033-1045). LXR является повсеместным у млекопитающих и был найден почти во всех исследованных тканях. LXRs активируются некоторыми встречающимися в природе окисленными производными холестерина (см., например, Lehmann et al. (1997) J. Biol. Chem. 272(6):3137-3140). LXR активируется оксихолестерином и способствует метаболизму холестерина (Peet et al. (1998) Cell. 93:693-704). Таким образом, LXRs, повидимому, играет роль, например, в метаболизме холестерина (см., например, Janowski et al. (1996) Nature 383:728-731). Ядерный рецептор LXR играет решающую роль в координации контроля желчной кислоты, холестерина и метаболизма триглицеридов для поддержания гомеостаза липидов. LXRs и желчная кислота/оксистерол-регулируемые гены являются потенциальными мишенями для разработки лекарственных методов терапии для понижения холестерина в сыворотке и лечения сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний печени. Соединения с активностью при LXR могут оказывать полное влияние на гомеостаз липидов и могут более эффективно лечить болезнь или расстройства, при которых вовлечен LXR. Это достигается через регулирование множественных генов, вовлекаемых в гомеостаз холестерина, включая Сур 7 а 1, член цитохром р 450 семейства ферментов, и стадию ограничения скорости в синтезе желчной кислоты, так же как и ABC мембранные транспортеры АВСА 1, ABCG1, ABCG5 и ABCG8. АВСА 1 является решающим в утечке холестерина и фосфолипидов для липид-обедненных липопротеинов, таких как АроА-I, способствуя, таким образом, увеличению уровней HDL в плазме. В дополнение ABCG5 иABCG8, по-видимому, опосредуют пониженную кишечную абсорбцию холестерина и облегчают истечение холестерина из клеток печени в желчь. К сожалению, в дополнение к антиатерогенному действиюLXR агонистов исследования на культуре клеток и системах моделей животных продемонстрировали,что LXR агонисты увеличивают уровни триглицерида в плазме и липогенез печени и способствуют повышенному продуцированию VLDL липопротеиновых частиц. Schultz et al. GenesDevelopment 14:2831-2838 (2000); Repa et al. GenesDevelopment 14:28119-2830 (2000). Стратегии минимизации нежелательных липидных действий включают в себя идентификацию LXR селективных соединений, ко-1 019960 торые являются также частичными агонистами. Частичные агонисты могут проявлять тканьспецифическое активирование или репрессию ядерных рецепторов, как было продемонстрировано для антиэстрогенного тамоксифена, который функционирует как антагонист эстрогенной сигнализации в ткани груди и агонист в матке. Характеристика LXR изоформа-специфических нехарактерных мышей указывает, что LXR является преимущественным медиатором активности LXR в печени. В макрофагах,однако, LXR один является достаточным для опосредования действий LXR лигандов на экспрессию генов мишени. Следовательно, соединения с ограниченной LXR активностью должны обладать антиатерогенной активностью с ограничением при этом нежелательных печеночных эффектов. Краткое содержание изобретения Таким образом, было признано, что существует потребность в соединениях, композициях и способах модулирования активности LXR ядерных рецепторов таким образом, чтобы отделить нежелательные действия на метаболизм холестерина и атерогенез от увеличенных уровней триглицерида в плазме и увеличения печеночного липогенеза. Хотя изобилующие агонисты LXR вызывают и желательные, и нежелательные действия, настоящее изобретение описывает соединения, которые обнаруживают благоприятное разделение между двумя данными действиями, и, таким образом, имеют улучшенный терапевтический индекс между увеличенным обратным транспортом холестерина и вредными действиями на триглицериды в плазме и LDL-холестерин. В одном аспекте настоящее изобретение включает соединения или их индивидуальные изомеры или смесь изомеров, изотопы и фармацевтически приемлемые соли, которые являются полезными в качестве модуляторов активности X рецепторов печени (LXRs). Предоставляются соединения для использования в композициях и способах для модулирования активности ядерных рецепторов. В частности, предоставляются соединения изобретения, которые полезны для модулирования X рецепторов печени, LXR и LXR, и особенно LXR. В одном аспекте предоставляемые изобретением соединения являются агонистами LXR. Согласно еще одному аспекту предоставляемые здесь соединения являются антагонистами LXR. Агонисты, которые проявляют низкую эффективность, в некоторых аспектах являются антагонистами. Еще один аспект данного изобретения направлен на способы лечения, ингибирования или смягчения симптомов заболевания или расстройства, которое модулируется или на которое иным образом влияет активность LXR, предусматривающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его отдельного изомера или смеси изомеров, или его фармацевтически приемлемой соли. Еще один аспект данного изобретения направлен на способы модулирования метаболизма холестерина у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие введение эффективного модулирующего метаболизм холестерина количества соединения настоящего изобретения или его индивидуального изомера или смеси изомеров или фармацевтически приемлемой соли. Еще один аспект данного изобретения направлен на способы профилактики или лечения атеросклероза у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие введение эффективного понижающего уровень холестерина количества соединения настоящего изобретения или его индивидуального изомера или смеси изомеров или фармацевтически приемлемой соли. Еще один аспект данного изобретения направлен на способы модулирования активности LXR у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие контактирование ядерного рецептора с соединением настоящего изобретения или его индивидуальным изомером или смесью изомеров или фармацевтически приемлемой солью. Еще один аспект данного изобретения направлен на способы лечения, ингибирования или смягчения одного или более симптомов гипохолестеринемии у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие введение терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его индивидуального изомера или смеси изомеров, или фармацевтически приемлемой соли. Еще один аспект данного изобретениянаправлен на способы увеличения истечения холестерина из клеток нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие введение эффективного увеличивающего истечение холестерина количества соединения настоящего изобретения или его индивидуального изомера или смеси изомеров, или фармацевтически приемлемой соли. Еще один аспект данного изобретения направлен на способы увеличения экспрессии АТРсвязывающего Cassette A (АВСА 1) и АТР-связывающего Cassette G1 (ABCG1) в клетках субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие введение эффективного увеличивающего экспрессию количества АВСА 1 и ABCG1 соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Еще один аспект данного изобретения направлен на способы лечения, ингибирования или смягчения одного или более симптомов заболевания или расстройства, на которое влияют уровни холестерина или желчной кислоты, предусматривающие введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Еще один аспект данного изобретения направлен на фармацевтические композиции, включающие соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель (или эксципиент). Еще один аспект данного изобретения направлен на регулирование обратного транспорта холестерина и воспалительных сигнальных путей, которые вовлечены в патологию заболевания человека, включая атеросклероз и ассоциированные заболевания, такие как инфаркт миокарда и ишемический удар или тромбоз, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающее введение эффективного регулирующего обратный транспорт холестерина количества и воспалительных сигнальных путей количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Еще один аспект данного изобретения направлен на лечение метаболического синдрома, который включает ряд расстройств метаболизма организма, включая ожирение, гипертензию, стойкость к инсулину и диабет, включая лечение заболеваний, являющихся результатом подвергаемого риска метаболизма и невосприимчивости, включая атеросклероз и диабет, а также аутоиммунные расстройства и заболевания, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающее введение терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Еще один аспект данного изобретения направлен на лечение атеросклероза, стойкости к инсулину,остеоартрита, инсульта, гипергликемии, дислипидемии, псориаза, возрастного и зависимого от УФ подвергания появления кожных морщин, диабета, рака, болезни Альцгеймера, воспаления, иммунологических расстройств, липидных расстройств, ожирения, макулярной дегенерации, состояний, характеризуемых нарушенной функцией эпидермального барьера, состояниями нарушений дифференциации или избыточной пролиферации эпидермиса или слизистой мембраны или сердечно-сосудистых расстройств у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающее введение терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Подробное описание изобретения Согласно одному аспекту настоящее изобретение предлагает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, гдеR4 представляет собой Н, хлор, фтор или метил иn представляет 1 или 2. В некоторых воплощениях соединение формулы I является соединением, в котором R2 и R3 представляют метил. В некоторых воплощениях соединение формулы I является соединением, в котором R1 представляет собой хлор или фтор. В некоторых таких воплощениях R2 и R3 представляют метил. В некоторых воплощениях соединение формулы I является соединением, в котором R4 представляет собой фтор. В некоторых таких воплощениях R1 представляет собой хлор или фтор и R2 и R3 представляют метил. В некоторых воплощениях соединение формулы I является соединением, в котором R2 и R3 представляют Н. В некоторых таких воплощениях R1 представляет собой хлор или фтор. В некоторых воплощениях соединение формулы I является соединением, в котором R2 представляет метил и R3 представляет Н. В некоторых таких воплощениях n представляет 2, R1 представляет хлор и R4 представляет фтор. Согласно еще одному аспекту изобретение предлагает соединение формулы I в соответствии с любым из предыдущих воплощений вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями,наполнителями или разбавителями. Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение предлагает способ лечения заболевания или расстройства, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества (а) соединения структурной формулы I в соответствии с любым из предыдущих воплощений или (b) фармацевтической композиции, включающей соединение структурной формулы I в соответствии с любым из предыдущих воплощений вместе с одним или более фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем, в котором заболеванием или расстройством является атеросклероз, гиперхолестеринемия, гиперлипопротеинемия, гипертриглицеридемия, липодистрофия,гипергликемия, сахарный диабет, дислипидемия, атеросклероз, желчная болезнь, угри обыкновенные,-3 019960 состояния угреподобной кожи, диабет, болезнь Паркинсона, рак, болезнь Альцгеймера, воспаление, иммунологические расстройства, липидные расстройства, ожирение или тучность, состояния, характеризуемые нарушенной функцией эпидермального барьера, состояния нарушенной дифференциации или избыточной пролиферации эпидермиса или слизистой мембраны, или сердечно-сосудистые расстройства. В некоторых воплощениях заболеванием или расстройством, подвергаемым лечению, является гиперхолестеринемия, гиперлипопротеинемия, гипертриглицеридемия, липодистрофия, гипергликемия,атеросклероз, сахарный диабет или дислипидемия. В другом воплощении настоящее изобретение включает соединение, его изотопную форму или фармацевтически приемлемую соль, выбранное из В другом воплощении, настоящее изобретение включает соединение, его изотопную форму или фармацевтически приемлемую соль, выбранное из В другом воплощении, настоящее изобретение включает соединение, его изотопную форму или фармацевтически приемлемую соль, выбранное из В другом воплощении настоящее изобретение включает соединение, его изотопную форму или фармацевтически приемлемую соль, выбранное из В другом воплощении настоящее изобретение включает соединение, его изотопную форму или фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой 2-(1-(3-хлор-3'-фтор-4'(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1 Н-имидазол 4-ил)пропан-2-ол. В другом воплощении настоящее изобретение включает соединение, его изотопную форму или фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой 2-(2-(2-(2-хлор-3-фторфенил)пропан-2 ил)-1-(3'-фтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1 Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол. В другом воплощении настоящее изобретение включает соединение, его изотопную форму или фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)1-(3'-фтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1 Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол. В другом воплощении настоящее изобретение включает соединение, его изотопную форму или фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)1-(3,3'-дифтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1 Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол. В другом воплощении настоящее изобретение включает соединение, его изотопную форму или фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой 2-2-[1-(2,6-дихлорфенил)этил]-1-[3,3'дифтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]-1 Н-имидазол-4-илпропан-2-ол. Разнообразные соединения, описываемые в изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или более асимметрический центр и могут, таким образом, давать изомеры,такие как энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы. Такие формы могут определяться терминами абсолютной стереохимии как (R)- или (S)- или как (D)- или (L)-для аминокислот. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие возможные индивидуальные стереоизомеры и их смеси, включая их рацемические и оптически чистые энантиомерные или диастереомерные формы. Соединения обычно получаются в виде рацематов и могут удобно использоваться как таковые,или могут получаться оптически активные (+) и (-), (R) - и (S)- или (D)- и (L)-изомеры или соответствующие диастереомеры с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или могут выделяться из рацемических смесей с использованием общепринятых приемов, таких как хиральная хроматография или HPLC с обращенной фазой. Когда описываемые здесь соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и если не указано иное, имеется ввиду,что соединения включают как Е, так и Z геометрические изомеры. Изобретение охватывает также изотопно-меченые соединения изобретения, в которых один или более атомов замещены атомом, имеющим то же атомное число, но атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа, обычно находимых в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения изобретения, включают в себя изотопы водорода, такие как 2 Н илиI и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15 О, 17 О и 18 О, фосфора, такие как 32 Р, и серы,такие как 35S. Некоторые изотопно-меченые соединения изобретения, например соединения, включающие радиоактивный изотоп, используются в исследованиях распределения в лекарстве и/или ткани субстрата. Особенно полезными для данной цели являются радиоактивные изотопы трития, 3 Н, и углерода-8 019960 14, 14 С, ввиду их легкости включения и быстрых средств детекции. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, 2 Н или D, может давать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например увеличения периода полураспада invivo или требований пониженной дозировки, и поэтому могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Замещение позитрон-испускающими или излучающими изотопами, такими как 11C, 18F,15O и 13N, может быть полезным в исследованиях топографии позитрон излучения (PET) для проверки занятия рецептора субстрата. Изотопно-меченые соединения изобретения могут обычно получаться с помощью общепринятых технологических приемов, известных специалистам в данной области, или с помощью процессов, аналогичных описанным здесь, с использованием соответствующего изотопно-меченого реагента вместо применяемого в иных случаях немеченного реагента. Определения Следующие термины и выражения, используемые здесь, имеют указанные значения."Ядерный рецептор" относится к рецептору, который активирует или подавляет транскрипцию одного или более генов в ядре (но может также иметь еще один переносчик, сигнализирующий действия),обычно в сочетании с другими факторами транскрипции. Ядерный рецептор активируется природным узнаваемым лигандом для рецептора. Ядерные рецепторы обычно скорее находятся в цитоплазме или ядре, чем являются связанными с мембраной. Ядерный рецептор является членом суперсемейства регуляторных белков, которые являются рецепторами для различных эндогенных мелких молекул, например стероидов, ретиноидов, витамина D и тироидных гормонов. Данные белки связываются с цисдействующими элементами в промоторах их генов мишени и модулируют экспрессию генов в ответ на лиганд. Ядерные рецепторы могут классифицироваться на основе их ДНК связывающих свойств. Например, рецепторы глюкокортикоида, эстрогена, андрогена, прогестина и минералокортикоида связываются в виде гомодимеров с ответными элементами гормонов (HREs), организуемых в виде обращенных повторов. Еще одним примером являются рецепторы, включающие в себя рецепторы, активируемые ретиноевой кислотой, тироидным гормоном, витамином D3, жирнокислотными/пероксисомными пролифераторами и экдизоном, которые связываются с HREs в виде гетеродимеров с обычным партнером, ретиноидным X рецептором (RXR). Среди последних рецепторов находится LXR."Печеночный X рецептор" или "LXR" относится к ядерному рецептору, вовлекаемому в биосинтез холестерина. Используемый здесь термин LXR относится как к LXR, так и к LXR, двум формам белка,найденным у млекопитающих. Печеночный X рецептор- или LXR относится к рецептору, описанному в патентах США 5571696, 5696233 и 5710004 и в работе Willey et al. (1995) Gene Dev. 9(9):10331045. Печеночный Х рецептор- или LXR относится к рецептору, описанному в публикациях Peet et al.(2000) Gene 243(1-2):93-103 и цитируемых в них ссылочных источниках и в патентах США 5571696,5696233 и 5710004."Фармацевтически приемлемые" относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или дозировочным формам, которые являются, в пределах здравого медицинского суждения, подходящими для контакта с тканями людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической ответной реакции или других проблем или осложнений с соразмерным соотношением выгода/риск или которые в иных отношениях одобрены администрацией Food and Drug Соединенных Штатов как приемлемые для использования у людей или домашних животных."Фармацевтически приемлемая соль" относится к аддитивным солям как кислот, так и оснований."Фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или в иных отношениях нежелательными и которые образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, серная, азотная, фосфорная кислота и аналогичные, и с органическими кислотами, такими как уксусная, трифторуксусная, пропионовая, гликолевая, пировиноградная, щавелевая, малеиновая, малоновая, янтарная, фумаровая, винная, лимонная, бензойная, коричная, миндальная,метансульфоновая, этансульфоновая, п-толуолсульфоновая, салициловая кислоты и аналогичные."Аддитивная соль основания" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или в иных отношениях нежелательными. Данные соли получаются в результате добавления неорганического или органического основания к свободной кислоте. Соли, получаемые из неорганических оснований, включают в себя, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и аналогичные. Предпочтительными неорганическими солями являются соли аммония,натрия, калия, кальция и магния. Соли, происходящие из органических оснований, включают в себя, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы,такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2 диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин,-9 019960 прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины,пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и аналогичные. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кафеин."Терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения, которое при введении субъекту является достаточным для осуществления лечения заболевания или расстройства,описываемого здесь. Количество соединения, которое составляет "терапевтически эффективное количество", меняется в зависимости от соединения, расстройства и его тяжести, и от возраста подвергаемого лечению субъекта, но может быть определено обычным образом специалистом в данной области."Модулирование" или "модулировать" относится к лечению, профилактике, подавлению, усилению или индуцированию функции, состояния или расстройства. Например, считается, что соединения настоящего изобретения могут модулировать атеросклероз путем стимулирования удаления холестерина из участков атеросклеротических повреждений человека."Лечение", используемое здесь, охватывает лечение описанного здесь заболевания или расстройства у субъекта, предпочтительно человека, и включает в себя:i) ингибирование заболевания или расстройства, т.е. остановку его развития; илиii) смягчение заболевания или расстройства, т.е. вызывание регрессии расстройства."Субъект" относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, предпочтительно человек или ребенок человека, который страдает или потенциально может страдать от одного или более описываемых здесь заболеваний или расстройств."Атеросклероз" относится к процессу, при котором во внутреннем содержимом стенки артерии образуются атеросклеротические бляшки, ведущие к атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеваниям. Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания могут распознаваться и пониматься врачами, практикующими в соответствующих областях медицины, и включают без ограничений рестеноз,коронарную болезнь сердца (известную также как болезнь коронарных артерий или ишемическая болезнь сердца), цереброваскулярную болезнь, включая ишемический тромбоз, полиинфарктную деменцию и болезнь периферических сосудов, включая перемежающуюся хромоту, и эректильную дисфункцию."Дислипидемия" относится к аномальным уровням липопротеинов в плазме крови, включая и пониженные и/или повышенные уровни липопротеинов (например, повышенные уровни липопротеина низкой плотности (LDL), липопротеина очень низкой плотности (VLDL) и пониженные уровни липопротеина высокой плотности (HDL)."ЕС 50" относится к дозе, концентрации или количеству конкретного испытуемого соединения, которое вызывает зависимую от дозы ответную реакцию с 50% максимальным подавлением конкретной ответной реакции, которая индуцируется, провоцируется или потенцируется конкретным испытуемым соединением."Холестерин" относится к стероидному спирту, который является неотъемлемым компонентом клеточных мембран и миелиновых оболочек и в используемом здесь смысле включает его общее использование. Холестерин служит также как предшественник стероидных гормонов и желчных кислот."Триглицерид(ы)" или "TGs" относятся к трем молекулам жирной кислоты, сложноэтерифицированным в молекулу глицерина, и служат для хранения жирных кислот, которые используются мышечными клетками для продуцирования энергии или принимаются и хранятся в адипозной ткани."IC50" относится к количеству, концентрации или дозировке конкретного испытуемого соединения,которая достигает 50% ингибирования максимальной ответной реакции, такой как модулирование ядерного рецептора, включая активность LXR или LXR, в анализе, в котором измеряется такая ответная реакция."LXR" (LXR альфа) относится ко всем формам такого рецептора млекопитающих, включая, например, альтернативные сращиваемые изоформы и встречающиеся в природе изоформы. Характерные представители LXR видов включают, без ограничений, крысиные (Genbank Accession NM031627),мышиные (Genbank Accession BC012646) и человеческие (GenBank AccessionU22 662) формы рецептора."LXR" (LXR бета) относится к формам такого рецептора млекопитающих, включая, например, альтернативные сращиваемые изоформы и встречающиеся в природе изоформы. Характерные представители LXR видов включают, без ограничений, крысиные (GenBank Accession NM031626), мышиные (Genbank Accession NM009473) и человеческие (GenBank AccessionU07132) формы рецептора."Тучный" и "тучность или ожирение" относится к индексу массы тела (BMI) выше чем 27,8 кг/м 2 для мужчин и 27,3 кг/м 2 для женщин (BMI равен весу (кг)/(высота)2(м 2). Полезность Соединения изобретения проявляют ценные фармакологические свойства и являются особенно полезными в качестве LXR агонистов, антагонистов, обратных агонистов, частичных агонистов и антаго- 10019960 нистов или являются селективными к LXR или к LXR. Соединения изобретения полезны для лечения описываемых здесь заболеваний или расстройств, таких как болезни или расстройства, связанные с или имеющие симптомы, возникающие в результате осложнений, измененной транспортировки холестерина,обратной транспортировки холестерина, метаболизма жирных кислот, абсорбции холестерина, реабсорбции холестерина, секреции холестерина, экскреции холестерина или метаболизма холестерина. Данные заболевания включают, например, атеросклероз, атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (см., например, публикации международных патентных заявокWO 00/57915 и WO 00/37077), дислипидемию, гипергликемию, стойкость к инсулину, диабет, тучность, синдром X (публикация патентной заявки США 20030073614, публикация международной патентной заявкиWO 01/82917), избыток отложения липидов в периферических тканях, таких как кожа (ксантомы) (см., например, патенты США 6184215 и 6187814), кровоизлияние, периферическую окклюзивную болезнь,потерю памяти (Brain Research (1997), vol. 752, pp. 189-196), патологии зрительного нерва и сетчатки (т.е. макулярную дегенерацию, пигментный ретинит), восстановление травматического повреждения центральной или периферической нервной системы (Trends in Neurosciences (1994), vol. 17, pp. 525-530),профилактику дегенеративного процесса вследствие старения (American Journal of Pathology (1997), vol. 151, pp. 1371-1377) или болезнь Альцгеймера (см., например, публикацию международной патентной заявкиWO 00/17334; Trends in Neurosciences (1994), vol. 17, pp. 525-530), профилактику дегенеративных невропатий, имеющих место при таких заболеваниях, как диабетические невропатии (см., например,публикацию международной патентной заявкиWO 01/82917), рассеянный склероз (Annals of ClinicalBiochem. (1996), vol. 33,2, pp. 148-150), и аутоиммунные заболевания (J. Lipid Res. (1998), vol. 39, pp. 1740-1743). Предоставляются также способы увеличения экспрессии АТР-связывающей Cassette (ABCA1) (см.,например, публикацию международной патентной заявкиWO 00/78972) посредством увеличения обратной транспортировки холестерина в клетках млекопитающих с использованием заявленных соединений и композиций. Соответственно, в еще одном аспекте изобретение также предусматривает способы удаления холестерина из тканевых отложений, таких как атеросклеротические бляшки или ксантомы, у субъектов с атеросклерозом или атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, проявляемым по клиническим признакам такого заболевания, при этом способы предусматривают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции настоящего изобретения. В дополнение данное изобретение предоставляет также способ профилактики или снижения риска первого или последующего случая проявления атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, включая ишемическую болезнь сердца, инсульт, полиинфарктную деменцию и перемежающуюся хромоту, предусматривающий введение субъекту с риском такого заболевания профилактически эффективного количества соединения или композиции настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения могут также использоваться в способах снижения гипергликемии и стойкости к инсулину, т.е. в способах лечения диабета (публикация международной патентной заявкиWO 01/82917), и в способах лечения, профилактики или смягчения расстройств, связанных с ними или возникающих в виде осложнений диабета, гипергликемии или стойкости к инсулину, включая группу болезненных состояний или расстройств, которые составляют "синдром X" (см. патентную заявку США 20030073614), предусматривающих введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или композиции настоящего изобретения. В дополнение данное изобретение предоставляет также способ профилактики или снижения риска развития гипергликемии, стойкости к инсулину, диабета или синдрома X у субъекта, предусматривающий введение субъекту с риском такого заболевания профилактически эффективного количества соединения или композиции настоящего изобретения. Сахарный диабет, называемый обычно диабетом, относится к болезненному процессу, возникающему в результате многих причинных факторов и характеризующемуся повышенными уровнями глюкозы в плазме, называемыми гипергликемией. См., например, LeRoith D. et al., (eds), DIABETES MELLITUS (Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa. U.S.A. 1996). Неконтролируемая гипергликемия связана с повышенной и преждевременной смертностью вследствие повышенного риска макрососудистых заболеваний, включая нефропатию, нейропатию, ретинопатию, гипертензию, цереброваскулярную болезнь и коронарную болезнь сердца. Следовательно, контроль гомеостаза глюкозы является критически важным условием лечения диабета. Имеются две основных формы диабета: диабет 1 типа (прежде называвшийся инсулинзависимый диабет или IDEM) и диабет 2 типа (прежде называвшийся неинсулинзависимый диабет или NIDDM). Диабет 2 типа является болезнью, характеризуемой инсулинорезистентностью, сопровождаемой скорее относительным, чем абсолютным дефицитом инсулина. Диабет 2 типа может быть в пределах от преобладающей инсулинорезистентности с относительным дефицитом инсулина до преобладающего дефицита инсулина с некоторой инсулинорезистентностью. Инсулинорезистентность представляет собой пониженную способность инсулина оказывать его биологическое действие на протяжении широкого интервала концентраций. У инсулинорезистентных индивидуумов организм выделяет аномально высокие количества инсулина, чтобы компенсировать данный дефект. Когда присутствуют неадекватные количества инсулина, чтобы компенсировать инсулинорезистентность и адекватно регулировать или контролировать глюкозу, развивается состояние ухудшенной переносимости глюкозы. У значительного числа индивидуумов секреция инсулина в дальнейшем уменьшается и уровень глюкозы в плазме растет, приводя в результате к клиническому состоянию диабета. Диабет 2 типа может быть следствием абсолютной инсулинорезистентности, стимулирующей регуляторные действия на глюкозу и метаболизм липидов в основных инсулинчувствительных тканях: мышцах, печени и адипозной ткани. Данная отзывчивость на инсулинорезистентность приводит в результате к недостаточной активации инсулином поглощения глюкозы, окисления и хранения в мышцах и к неадекватному подавлению инсулином липолиза в адипозной ткани и продуцирования секреции глюкозы в печени. При диабете 2 типа уровни свободной жирной кислоты часто повышаются у тучных или полных и некоторых неполных субъектов, и окисление липидов увеличивается. Преждевременное развитие атеросклероза и увеличенная степень сердечно-сосудистых заболеваний и болезней периферических сосудов являются характерными признаками субъектов с диабетом. Гиперлипидемия является важным ускоряющим фактором данных заболеваний. Гиперлипидемия представляет собой расстройство, характеризуемое обычно аномальным увеличением сывороточных липидов, например холестерина и триглицерида в кровотоке, и является важным фактором риска развития атеросклероза и болезни сердца. Что касается обзора расстройств метаболизма липидов, см., например, Wilson, J. etCompany, Philadelphia, Pa. U.S.A. 1998). Гиперлипидемия обычно классифицируется как первичная или вторичная гиперлипидемия. Первичная гиперлипидемия обычно вызывается генетическими дефектами,тогда как вторичная гиперлипидемия обычно вызывается другими факторами, такими как различные болезненные состояния, лекарства и диетические факторы. Альтернативно, гиперлипидемия может быть результатом сочетания как первичных, так и вторичных причин гиперлипидемии. Повышенные уровни холестерина связаны с рядом болезненных состояний, включая болезнь коронарных артерий, грудную жабу, болезнь сонной артерии, кровоизлияния, церебральный артериосклероз и ксантому. Дислипидемия или аномальные уровни липопротеинов в кровяной плазме часто встречается среди диабетиков, и было показано, что она является одним из основных содействующих факторов частоты заболеваний коронарных осложнений и смертей среди диабетических пациентов (см., например, Joslin, E.Ann. Chim. Med. (1927), vol. 5, pp. 1061-1079). Эпидемиологические исследования с того времени подтвердили данную связь и показали несколькократное увеличение коронарных смертей среди диабетиков по сравнению с недиабетиками (см., например, Garcia, М.J. et al., Diabetes (1974), vol. 23, pp. 105-11(1974); и Laakso, M. and Lehto, S., Diabetes Reviews (1997), vol. 5,4, pp. 294-315). Среди диабетиков были описаны несколько аномалий в отношении липопротеинов (Howard В., et al., Arteriosclerosis (1978),vol. 30, pp. 153-162). Дополнительно данным изобретением предоставляются способы использования соединений изобретения для лечения ожирения так же, как и связанных с ожирением осложнений. Ожирение связано с множеством медицинских расстройств, включая диабет и гиперлипидемию. Ожирение или тучность является также известным фактором риска развития диабета типа 2 (см., например, Barret-Conner, E., Epidemol. Rev. (1989), vol. 11, pp. 172-181); и Knowler, et al., Am. J. Clin. Nutr. (1991), vol. 53, pp. 1543-1551). Введение и составление рецептурных форм Соединение изобретения может вводиться нуждающемуся в этом субъекту любым принятым способом введения. Приемлемые способы введения включают, но не ограничиваются ими, щечный, кожный, эндоцервикальный, эндосинусиальный, эндотрахеальный, энтеральный, эпидуральный, интерстициальный, интраабдоминальный или внутрибрюшной, внутриартериальный, внутрибронхиальный, внутрисумчатый, внутрицеребральный, интрацистернальный, интракоронарный, внутридермальный, внутрипроточный, интрадуоденальный, интрадуральный, интраэпидермальный, внутрипищеводный, внутрижелудочный, внутридесневой, внутриподвзодошный, интралимфатический, интрамедуллярный, интраменингеальный, внутримышечный, внутриовариальный, интраперитонеальный, внутрипростатический,внутрилегочный, интрасинальный, интраспинальный, внутрисиновиальный, внутритестикулярный, интратекальный, интратубулярный, внутриопухолевый, внутриматочный, внутрисосудистый, внутривенный, назальный, назожелудочный, оральный, парентеральный, чрескожный, перидуральный, ректальный, респираторный (ингаляция), подкожный, подъязычный, субмукозный (под слой ткани, расположенный под слизистой оболочкой), топический или местный, трансдермальный, трансмукозный, транстрахеальный, мочеточниковый, уретральный и вагинальный. Соединение изобретения может вводиться в любой твердой, полутвердой, жидкой или газообразной дозировочной форме. Приемлемые дозировочные формы включают, но не ограничиваются ими, аэрозоли, капсулы, кремы, эмульсии, газы, гели, зерна или крупинки, линименты, лосьоны, мази, пасты, порошки, растворы, суспензии, сиропы и таблетки. Приемлемые системы доставки включают, но не ограничиваются ими, биоразлагаемые имплантаты (например, поли(DL-лактид), лактид/гликолидный сополимеры и лактид/капролактоновые сополимеры), капсулы, души, клизмы, ингаляторы, внутриматочные устройства, распылители, бляшки, насосы и суппозитории. В дозировочную форму изобретения может быть включено одно соединение изобретения, или соединение изобретения может быть в форме рецептуры с общепринятыми наполнителями, фармацевтическими носителями, адъювантами и/или другими медицинскими или фармацевтическими агентами. Приемлемые наполнители включают, но не ограничиваются ими, (а) агенты антиприлипания, такие как натриевая кроскармелоза, кроспровидон, крахмальный гликолят натрия, микрокристаллическая целлюлоза,крахмал и тальк; (b) связующие, такие как целлюлоза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, лактоза,мальтит, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, сорбит, крахмал, сахар, сахароза и ксилит; (с) агенты покрытий, такие как целлюлоза, шеллак, цеин и энтерические агенты; (d) дезинтегрирующие агенты,такие как целлюлоза, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, натриевая карбоксиметилцеллюлоза,метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмальный гликолят натрия и крахмал; (е) наполняющие агенты, такие как карбонат кальция, целлюлоза, двухосновный фосфат кальция, глюкоза, лактоза, манит, сорбит и сахароза; (f) ароматизирующие агенты; (g) окрашивающие агенты; (h) агенты скольжения, такие как стеарат кальция, коллоидная двуокись кремния, глицерилбегенат, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, гидрированное растительное масло, стеарат магния, трисиликат магния,минеральное масло, полиэтиленгликоли, диоксид кремния, крахмал, стеарат, стеариновая кислота, тальк,стеарилфумарат натрия, бензоат натрия и цинк; (i) смазочные агенты, такие, как стеарат кальция, гидрированные растительные масла, стеарат магния, минеральное масло, полиэтиленгликоль, стеарилфумарат натрия, стеарин, стеариновая кислота и тальк; и (j) консерванты, такие как хлорбутанол, лимонная кислота, цистеин, метионин, метилпарабен, фенол, пропилпарабен, ретинилпальмитат, селен, цитрат натрия, сорбиновая кислота, витамин А, витамин С и витамин Е. Капсулы могут содержать любой из перечисленных выше наполнителей и могут дополнительно содержать полутвердый или жидкий носитель,такой как полиэтиленгликоль или масла на основе растительных. Фармацевтические носители включают растворимые полимеры, микрочастицы, сделанные из нерастворимых или биоразлагаемых натуральных и синтетических полимеров, микрокапсулы или микросферы, липопротеины, липосомы и мицеллы. Фармацевтические композиции могут быть в виде жидкости, например эликсира, сиропа, раствора,эмульсии, суспензии, или других аналогичных форм, или могут быть представлены в виде сухого продукта для реконституирования с водой или другим подходящим наполнителем перед использованием. Жидкие препараты могут содержать общепринятые добавки, такие как (а) жидкие разбавители, такие как вода, физиологический раствор, раствор Рингера, фиксированные масла, такие как синтетические моноили диглицериды, или полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие растворители; (b) поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты или эмульгирующие агенты, такие как полиоксиэтилен-сорбитановые эфиры жирной кислоты, насыщенные полигликолизированные глицериды,моноглицериды, эфиры жирных кислот, блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, полиоксилстеараты, этоксилированные касторовые масла и этоксилированные гидроксистеариновые кислоты; (с) буферные агенты, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты; (d) хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; (е) антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; (f) антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; (g) изотонические агенты, хлорид натрия или декстроза; а также подсластители и ароматизирующие агенты, красители и консерванты. Фармацевтическая композиция изобретения обычно содержит терапевтически эффективное количество соединения изобретения в виде индивидуального стереоизомера или смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемой соли, а остальное составляет один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Обычно, для орального введения соединение изобретения в виде индивидуального стереоизомера или смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемой соли включает от 1 до 99 вес.% фармацевтически приемлемой композиции, а остаток композиции составляет один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. В типичном случае соединение изобретения в виде индивидуального стереоизомера или смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемой соли включает от 5 до 75 вес.% фармацевтически приемлемой композиции, а остаток композиции составляет один или более фармацевтически приемлемый наполнитель. Для парентерального введения соединение изобретения в виде индивидуального стереоизомера или смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемой соли включает от 0,01 до 1 вес.% фармацевтически приемлемой композиции. Способы приготовления дозировочных форм изобретения известны или очевидны специалистам в данной области; например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990). Терапевтически эффективное количество соединения изобретения обычно варьирует в зависимости от разных факторов, включающих активность, метаболическую способность, скорость экскреции и длительность действия соединения, возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, диету и виды субъекта,способ и время введения соединения, присутствие адъювантов или дополнительных терапевтически активных ингредиентов в композиции и тяжесть заболевания, для которого предназначается терапевтический эффект. Соединения изобретения могут вводиться людям при уровнях доз в интервале от около 0,1 до около 10000 мг в день. Обычному взрослому человеку, имеющему вес тела около 70 кг, можно вводить дозу в интервале примерно от 0,15 мкг до около 150 мг на 1 кг веса тела в день. Обычно нормальному взросло- 13019960 му человеку вводят примерно от 0,1 до около 25 мг или от 0,5 до около 10 мг на 1 кг веса тела в день. Соединения изобретения могут вводиться в виде одной или более единичных дозированных форм. Единичные дозы могут вводиться от одного до четырех раз в день, или два раза в день, или один раз в день. В альтернативном способе предписания эффективной дозы оральная единичная доза составляет дозу,которая необходима для достижения уровня сыворотки крови у субъекта около 0,05-20 мкг/мл или около 1-20 мкг/мл. Оптимальная доза соединения изобретения для конкретного субъекта может быть определена специалистом в данной области. Соединения изобретения, или его индивидуальный изомер, или смесь изомеров, или его фармацевтически приемлемая соль может также вводиться одновременно с введением, перед или после введения одного или более терапевтических агентов, описанных ниже. Такая комбинированная терапия включает введение одной фармацевтической дозировочной рецептуры, которая содержит соединение изобретения и один или более дополнительных активных агентов, а также введение соединения изобретения и каждого активного агента в виде его собственной отдельной фармацевтической дозировочной рецептуры. Например, соединение изобретения и ингибитор HMG-CoA редуктазы можно вводить субъекту вместе в виде одной оральной дозированной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждый агент вводят в виде отдельных оральных дозированных композиций. Когда используют отдельные дозировочные рецептуры, соединения изобретения и один или более дополнительных активных агентов можно вводить, по существу, в одно и то же время, т.е. параллельно, или в отдельно регулируемые периоды времени, т.е. последовательно; следует понимать, что комбинированная терапия включает все данные режимы. В одном из воплощений соединения изобретения используют в сочетании с одним или более из следующих терапевтических агентов при лечении атеросклероза: антигиперлипидемических агентов,HDL-поднимающих в плазме агентов, антигиперхолестеринемических агентов, ингибиторов биосинтеза холестерина (таких как ингибиторы HMG СоА редуктазы, такие как ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и ривастатин), ингибиторов ацил-кофермент А:холестерин ацилтрансферазы (АСАТ), пробукола, ралоксифена, никотиновой кислоты, ниацинамида, ингибиторов абсорбции холестерина, секвесторов желчной кислоты (таких как анионообменные смолы или четвертичные амины(например, холестирамин или колестипол, индукторов рецептора липопротеина низкой плотности,клофибрата, фенофибрата, бензофибрата, ципофибрата, гемфибризола, витамина В 6, витамина B12, антиоксидантных витаминов, -блокаторов, антидиабетических агентов, антагонистов ангиотензина II, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, ингибиторов скопления тромбоцитов, антагонистов рецептора фибриногена, аспирина или производных фибровой кислоты. Согласно еще одному воплощению при лечении биосинтеза холестерина, соединения изобретения используются в комбинации с одним или более из следующих терапевтических агентов: ингибитор, особенно ингибитор HMG-CoA редуктазы. Подразумевается, что термин "ингибитор HMG-CoA редуктазы" включает все фармацевтически приемлемые солевые, сложноэфирные, свободно-кислотные и лактоновые формы соединений, которые обладают активностью ингибирующей HMG-CoA редуктазы, и, следовательно, использование таких форм солей, сложных эфиров, свободных кислот и лактона включено в объем данного изобретения. Композиции, которые обладают ингибирующей активностью в отношенииHMG-CoA редуктазы, могут быть свободно определены с использованием анализов, хорошо известных в данной области. Например, подходящие методы анализа описываются или раскрываются в патенте США 4231938 и WO 84/02131. Примеры подходящих ингибиторов HMG-CoA редуктазы включают, но не ограничиваются ими, ловастатин (MEVACOR; см. патент США 4231938); симвастатин (ZOCOR; см. патент США 4444784); натриевый правастатин (PRAVACHOL; см. патент США 4346227); флувастатин-натрий (LESCOL; см. патент США 5354772); аторвастатин-кальций (LIPITOR; см. патент США 5273995) и ривастатин (известный также как церивастатин; см. патент США 5177080). Структурные формулы данных и дополнительных ингибиторов HMG-CoA редуктазы, которые могут использоваться в сочетании с соединениями изобретения, описаны на стр.87 публикации М. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs," ChemistryIndustry, pp.85-89 (5 February 1996). В предпочтительных в настоящее время воплощениях ингибитор HMG-CoA редуктазы выбирают из ловастатина и симвастатина. В дополнительном воплощении соединения изобретения используют в комбинации с одним или более следующих терапевтических агентов при лечении с одним или более дополнительными активными от диабета агентами в зависимости от желаемой цели терапии (см., например, Turner, N. et al., Prog. Drug.Res. (1998), vol. 51, pp. 33-94; Haffner, S., Diabetes Care (1998), vol. 21, pp. 160-178; и DeFronzo, R. et al.,(eds.), Diabetes Reviews (1997), vol. 5,4). В ряде исследований изучались выгоды комбинированных методов терапии с оральными агентами (см., например, Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999), vol. 84, pp. 1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998), vol. 21,pp. 87-92; Bardin, C.W. (ed.), Current Therapy In Endocrinology And Metabolism, 6th Edition (Mosby-Yearet al., Clin. Ther. (1997), vol. 19, pp. 16-26; Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995), vol. 98, pp. 443-451; Iwamoto, Y. et al., Diabet. Med. (1996), vol. 13, pp. 365-370; Kwiterovich, P., Am. J. Cardiol (1998), vol. 82 (12A),pp. 3U-17U). Данные исследования показывают, что модулирование диабета и гиперлипидемии может быть дополнительно улучшено добавлением в режим терапии еще одного агента. Согласно дальнейшим воплощениям, соединения изобретения используются при лечении диабета в комбинации с одним или более из следующих терапевтических агентов: сульфонилмочевинами (такими как хлорпропамид, толбутамид, ацетогексамид, толазамид, глибурид, гликлазид, глиназа, глимепирид и глипизид), бигуанидами (такими как метформин), тиазолидиндионами (такими как циглитазон, пиоглитазон, троглитазон и росиглитазон), и родственными сенсибилизаторами инсулина, такими как селективные и неселективные активаторы PPAR, РРАР и PPAR; дегидроэпиандростероном (называемым также DHEA, или его сопряженным сульфатным сложным эфиром, DHEA-SO4); антиглюкокортикоидами; ингибиторами TNF; ингибиторами -глюкозидазы (такими как акарбоза, миглит и воглибоза), прамлинтидом (синтетический аналог гормона человека амилина), другими средствами, усиливающими секрецию инсулина (такими как репаглинид, гликвидон и натеглинид), инсулином, а также терапевтическими агентами, обсуждаемыми выше в отношении лечения атеросклероза. Согласно еще одному воплощению соединения изобретения используются при лечении ожирения или связанных с ожирением расстройств в комбинации с одним или более из следующих терапевтических агентов. Такие агенты включают в их число, но не ограничиваются ими, фенилпропаноламин, фентермин, диэтилпропион, мазиндол, фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентирамин, агенты агонисты 3 адреноцептора; сибутрамин, ингибиторы желудочно-кишечной липазы (такие как орлистат) и лептины. Другие агенты, используемые в лечении ожирения или связанных с ожирением расстройств, включают нейропептид Y, энтеростатин, холецитокинин, бомбезин, амилин, рецепторы гистамина Н 3, модуляторы рецептора допамина D2, меланоцит-стимулирующий гормон, фактор высвобождения кортикотропина,галанин и -аминомасляную кислоту (GABA). Синтез. Соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью ряда способов, хорошо известных специалистам в данной области, включая, но не ограничиваясь способами, описанными ниже,или с помощью модификации данных способов с применением стандартных технологических приемов,известных специалистам в области органического синтеза. Соединения были названы с использованиемChemDraw Ultra 9.0 или 10.0 (CambridgeSoft). Реагенты и исходные материалы являются промышленно доступными или свободно синтезируются с помощью хорошо известных приемов специалистами в данной области. Следует понимать, что следующее описание, сочетания или комбинации заместителей и/или переменных в изображаемых формулах, допустимы только, если такие сочетания дают в результате стабильные соединения. Если не указано иное, были получены все соединения, приведенные с данными ЯМР и/или масс-спектров, и ЯМР и масс-спектры измерены. Схема 1TFA, EtOH, 80C; (с) R3MgBr, ТГФ или ТГФ/CH2Cl2, 0 С - комнатная температура; (d) K2CO3,PdCl2(dppf), DME/H2O, 80C. В общем, соединения формулы (0036) получали сначала реакцией анилина формулы (0032) с 2(фенил)-2-метилпропаннитрилом (0031) в присутствии триметилалюминия, с получением соединений формулы (0033) после стандартных процедур выделения (схема 1). На последующей стадии амидин(0033) подвергали действию сложного галоидного эфира, такого как этил -бромпируват, в основных условиях при повышенной температуре с последующей дегидратацией в условиях, таких как трифторуксусная кислота в этаноле, получали 1 Н-имидазол формулы (0034) после стандартных процедур выделения. Соединения формулы (0034) затем подвергали функциональной трансформации, такой как из сложного эфира в карбинол. В реакции сочетания, опосредованной палладием, например, реакции Сузуки,соединения формулы (0035) затем вступают в реакцию с (2-фтор-6-(сульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанолом (0017) (см. схему 2 ниже), получая соединения формулы(0036) после стандартных процедур выделения. Схема 2 В круглодонную 500 мл колбу с присоединенным конденсатором добавляли 4-бром-2,6 дифторбензойную кислоту (16,0 г, 67,5 ммоль) и безводный ТГФ (110 мл). Реакционную колбу охлаждали на ледяной бане перед добавлением по каплям 1,0M бис-(триметилсилил)амида лития (74 мл, 1,1 экв.). Реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин перед добавлением тиометоксида натрия (5,21 г, 74,2 ммоль). Реакционный раствор оставляли перемешиваться при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Определяли, что реакция завершается после гашения некоторого количества реакционной смеси в разбавленном водном растворе HCl и проведения GCMS: найдено m/z=265267 исходных ионов. Охлажденную реакционную смесь гасили Н 2 О и разбавляли EtOAc(200 мл). Реакционную смесь переносили в разделительную воронку и добавляли 1,0 н. водного HCl с получением раствора с рН 2-3. Этилацетатный слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая 14,6 г (81% выход) промежуточной 6-фтор-4-бром-2 метилсульфанилбензойной кислоты в виде воскообразного белого твердого вещества. 1[М] . Альтернативно, промежуточную 6-фтор-4-бром-2-метилсульфанилбензойную кислоту получали следующим образом. В 20 л колбу загружали диметилформамид (14,5 л, 10,0 об.) с последующим добавлением гидроксида натрия (293,7 г, 1,2 экв.) и реакционную массу охлаждали до (-15) - (-10)С. На протяжении периода 10-15 мин при (-15) - (-10)С добавляли 4-бром-2,6-дифторбензойную кислоту (1450 г, 1,0 экв.) и перемешивали в течение дополнительных 10-15 мин. На протяжении периода 5-10 мин при (-10) - (-5)С добавляли тиометоксид натрия (514,6 г, 1,2 экв.). По завершении добавления температуру реакции поднимали до 25-28 С на протяжении периода 45-60 мин и реакцию поддерживали при данной температуре 1,5-2 ч. Температуру реакции затем поднимали до 60-65 С на протяжении 30-60 мин и поддерживали при 60-65 С в течение 5 ч до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционную смесь затем охлаждали до 20-25 С и гасили охлажденным (5-10 С) раствором 2 н. HCl (5,045 л 12 н. HCl в 30,3 л воды). После гашения добавляли этилацетат (14,5 л, 10 об.) и смесь перемешивали в течение 10-15 мин. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (7,25 л, 5 об.). Две фазы разделяли и объединенный органический слой промывали солевым раствором (725 г NaCl в 3,625 л воды). Фазы разделяли и органический слой промывали водой (5,0 об., 7,25 л). Фазы разделяли и органический слой сушили сульфатом натрия (1450 г). Органический слой фильтровали для удаления сульфата натрия, который затем промывали этилацетатом (2,9 л, 2 об.). Органический слой концентрировали при пониженном давлении при 45-50 С/30-40 мм Hg до 1-1,2 об. и на протяжении 15-20 мин при 40-45 С добавляли петролейный эфир. Раствор охлаждали до 20-25 С на протяжении 20-25 мин. Твердое вещество отфильтровывали и промывали петролейным эфиром (2,9 л, 2,0 об.) и продукт сушили в вакууме при 25-28 С, 0,4-0,7 мбар,получая 1410 г (87%, 99,40% площади) промежуточной 6-фтор-4-бром-2-метилсульфанилбензойной кислоты. Стадия 2b. Получение (4-бром-2-фтор-6-(метилтио)фенил)метанола В продуваемую N2 500 мл круглодонную колбу с подсоединенным конденсатором добавляли 6 фтор-4-бром-2-метилсульфанилбензойную кислоту (14,6 г, 55,0 ммоль) и безводный ТГФ (70 мл). Реак- 16019960 ционный раствор оставляли охлаждаться до 0 С перед добавлением по каплям 1,0 М раствора ВН 3-ТГФ(83 мл, 1,5 экв.) в ТГФ. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре, затем при нагревании с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч. Перед гашением реакционный раствор охлаждали 1:1 раствором вода/ТГФ. Реакционный раствор переносили в разделительную воронку с этилацетатом (100 мл) и добавляли водный раствор карбоната калия. Этилацетатный слой отделяли,промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт хроматографировали через 110 г колонку с диоксидом кремния с использованием градиента растворителя 100% Нх до 55% EtOAc. Получали очищенный целевой продукт в виде твердого белого воскообразного вещества (13,7 г, 99% выход). 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,13 (с, 1 Н), 7,06 (дд, J1=8 Гц, J2=2 Гц, 1 Н), 4,77 (с, 2 Н), 2,51 (с, 3 Н),2,20-2,05 (ушир.с, 1 Н); GCMS m/z=251, 253 [М]+. Альтернативно, промежуточный (4-бром-2-фтор-6-(метилтио)фенил)метанол получали следующим образом. В 20 л сосуд загружали 4-бром-2-фтор-6-(метилтио)бензойную кислоту (1400 г, 1,0 экв.), затем ТГФ(14 л, 10 об.) в атмосфере азота. К данному раствору добавляли боран-диметилсульфидный комплекс(802,41 г, 1000 мл) при 25-28 С на протяжении периода 30-45 мин. Температуру реакции поднимали до 60-65 С на протяжении 30-45 мин и температуру поддерживали до тех пор, пока HPLC не показала 1% 4-бром-2-фтор-6-(метилтио)бензойной кислоты (3-4 ч). По завершении реакции смесь охлаждали до 1015 С на протяжении 30-40 мин. Реакцию затем гасили метанолом (2,1 л, 1,5 об.) на протяжении периода 1-1,5 ч при 10-15 С. Реакционную массу затем концентрировали в вакууме при 40-50 С/0,4-0,7 мбар до 1-1,5 об. Получающуюся смесь растворяли в DCM (8,4 л, 6 об.). Органический слой промывали раствором хлорида аммония (560 г NH4Cl в 2,8 л воды, 2 об.). Фазы разделяли и органический слой промывали 10% раствором NaHCO3 (2,8 л, 2 об.), насыщенным солевым раствором (2,1 л, 1,5 об.) и водой (4,2 л, 3 об.). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия (700 г). Сульфат натрия удаляли фильтрованием и промывали DCM (2,8 л, 2 об.). Органический слой концентрировали в вакууме при 4045 С/0,4-0,7 мбар до 1-1,2 об., получая продукт, который сушили в вакууме при 45-50 С/0,4-0,7 мбар. Целевой продукт получали с выходом 90% (1200 г) с 90,07% площадью. Стадия 2 с. Получение (4-бром-2-фтор-6-(метансульфонил)фенил)метанола В 500 мл колбу добавляли (4-бром-2-фтор-6-(метилтио)фенил)метанол (13,7 г, 54,6 ммоль) и безводный дихлорметан (125 мл). Раствор охлаждали до 0-3 С на ледяной бане перед добавлением порциями 3-хлорпербензойной кислоты (77% макс, Aldrich) (18,8 г, 2 экв.). Реакционному раствору затем давали нагреться до комнатной температуры, при которой его оставляли на 18 ч. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме, удаляя дихлорметан, и остаток промывали в разделительной воронке этилацетатом и 1 М водным раствором NaOH. Этилацетатный слой отделяли, промывали 1 М водным NaOH, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (Biotage, 65200 мм SiO2 колонка, элюирование с градиентом от 100% гексанов до 90% этилацетата). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение в виде бесцветного полукристаллического твердого вещества, выход: 8,1 г (52%). 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО)7,98 (дд, J=8 Гц, 1 Н), 7,91 (с, 1 Н), 5,45 (т, J=8 Гц, 1 Н), 4,88 (дд, J1=8 Гц,J2=2 Гц, 2 Н), 3,42 (с, 3 Н); 19F ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)-111,8 м.д.; GCMS m/z=283, 285 [М]+. Стадия 2d. Получение (2-фтор-6-(метилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 ил)фенил)метанола В 100 мл круглодонную колбу, продуваемую сухим азотом, отвешивали (4-бром-2-фтор-6(метансульфонил)фенил)метанол (1,98 г, 6,99 ммоль), бис(пинаколато)диборон (2,13 г 1,2 экв.), дихлорметановый аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) (560 мг, 10 мол.%), карбонат калия (2,06 г, 3 экв.) и ДМСО (25 мл). Получающуюся суспензию оставляли перемешиваться при 90 С в течение 3 ч. Было найдено, что аликвота реакционного раствора больше не содержит исходный бромид по данным определения с помощью анализа LCMS. Охлажденную реакционную суспензию разбавляли этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл) и фильтровали через воронку Бюхнера, заполненную целитом. Получающийся фильтрат переносили в разделительную воронку и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные этилацетатные фазы промывали солевым раствором,сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (Biotage SP-1, 40 г SiO2 колонка, элюирование градиентом от 100% гексанов до 60% этилацетата), получая прозрачное вязкое масло. Продукт выделяли в виде аморфного белого порошка с помощью растворения в дихлорметане и переосаждения, происходящего при добавлении гексанов. Целевое соединение выделяли в виде белого порошка твердого вещества, выход 1,9 г (82% выход). 1(5,2 г, 52,98 ммоль, 1 экв.) и (оксиди-2,1-фенилен)бис(дифенилфосфин) (322 мг; 597,3 мкмоль, 0,01125 экв.) и бис(пинаколато)диборон (17,51 г, 68,95 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную колбу откачивали до менее чем 150 Торр (мм рт.ст.), а затем снова заполняли азотом. Процедуру дегазирования повторяли 3 раза. В реактор загружали Pd(OAc)2 (94,2 мг; 419,6 мкмоль, 0,0075 экв.) и реакционный сосуд откачивали до менее 150 Торр, а затем снова заполняли азотом и последовательность операций повторяли 3 раза. Получающийся в результате шлам оставляли храниться при 20-25 С в течение 15 мин. После завершения 15 мин хранения шлам нагревали до внутренней температуры 80 С. Пока смесь в реакторе нагревали, в отдельный сосуд загружали (4-бром-2-фтор-6-(метансульфонил)фенил)метанол (15,03 г, 53,09 ммоль, 1 экв.), затем MeTHF (75 мл, 5 об.). Получающийся в результате раствор дегазировали пропусканием под поверхность азота в течение по крайней мере 15 мин перед использованием. Как только смесь катализатора достигала кипения с обратным холодильником, к реакционной смеси одной порцией добавляли дегазированный раствор (4-бром-2-фтор-6-(метансульфонил)фенил)метанол в MeTHF и оставляли реагировать. Реакция обычно занимает 20 ч, завершаясь после добавления субстрата. По завершении (обычно 0,75 RAP исходного материала) реакционную смесь охлаждали до 20-25 С. Реакционную смесь разбавляли при комнатной температуре MeTHF (75 мл, 5 об.) и промывали 5 вес.% раствором NaCl (7,5 об., 110 мл) в течение по крайней мере 15 мин. Фазы разделяли и верхний поток продукта, обогащенный MeTHF,фильтровали через целит для удаления нерастворимых палладиевых остатков. Осадок на целите промывали MeTHF (75 мл, 5 об.). Реакционную смесь обрабатывали функционализированной двуокисью кремния (30 экв.) для удаления палладия и окраски. Шлам встряхивали в течение по крайней мере 60 мин, а затем фильтровали для удаления двуокиси кремния. Использованную двуокись кремния промывалиMeTHF (5 об., 75 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (5 об., 75 мл). Органическую фазу перегоняли до 5 об. (75 мл) в вакууме (60-70 Торр, температура бани 30 С). Когда достигали отметки 75 мл, перегонку прекращали и к реакционному раствору по каплям добавляли гептан (75 мл, 5 об.). После того как добавляли 35 мл гептанов, продукт начинал кристаллизоваться из раствора. По завершении добавления продукт выделяли с помощью фильтрования и сырую лепешку промывали растворомMeTHF-гептаны (1:9) (275 мл) и сушили при 50 С. Целевой продукт получали в виде белого твердого вещества, 13,64 г, (78% выход) с 99,58% поверхности. Пример 1. 2-(1-(3-Хлор-3'-фтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-2-(2-(2 фторфенил)пропан-2-ил)-1 Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол В 500 мл 3-горлую круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой, которую продували сухим N2, добавляли 2-фторфенилацетонитрил (11,0 г, 81,4 ммоль) и безводный ТГФ (70 мл). Реакционный раствор охлаждали до -10 С перед тем, как по каплям добавить 1,0 М раствор трет-бутоксида калия (195 мл, 2,4 мол.экв.) в ТГФ. Реакционный раствор перемешивали при -10 С в течение 20 мин перед тем, как добавить йодметан (15,2 мл, 244 ммоль). Реакционный раствор перемешивали, давая нагреться до комнатной температуры, в течение 4 ч. Реакционный раствор гасили путем добавления водного раствораNH4Cl, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии через 240 г SiO2 колонку на устройстве Biotage SP-1 с использованием растворителя градиента 100% Нх до 50% EtOAc, получая 10,1 г (76% выход) указанного в заголовке (целевого) продукта. GCMS m/z=163 В высушенную в печи, продутую N2 250 мл круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой,добавляли 4-броманилин (7,31 г, 42,5 ммоль) и безводный толуол (40 мл). К реакционному раствору при 0 С добавляли 2,0 М раствор Me3Al (32 мл, 1,5 мол.экв.). Реакционный раствор перемешивали при 0 С в течение 30 мин, затем в реакционную колбу добавляли раствор 2-(2-фторфенил)-2-метилпропаннитрила(7,62 г, 4 6,7 ммоль) в толуоле (25 мл). Реакционный раствор оставляли для перемешивания при 90 С в течение 5 ч. Охлажденный раствор гасили водным раствором тартрата натрий калия. После отстаивания в течение 20 мин органическую фазу распределяли и промывали раствором тартрата натрий калия. Органический раствор экстрагировали 1 н. водным раствором HCl (100 мл 3). Объединенный водный раствор HCl нейтрализовали путем добавления 1 н. водного раствора NaOH и экстрагировали дихлорметаном (200 мл 2). Раствор дихлорметанового продукта сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (5,5 г, 39% выход). GCMS m/z=334, 336 [М]+. Пример 1 с. Получение этил 1-(4-бромфенил)-2-(2-(2-фторфенил)пропан-2-ил)-1 Н-имидазол-4 карбоксилата В 250 мл круглодонную колбу, снабженную конденсатором, добавляли N-(4-бромфенил)-2-(2 фторфенил)-2-метилпропанимидамид (5,0 г, 15 ммоль), безводный ТГФ (80 мл) NaHCO3 (2,52 г, 30 ммоль) и 90% этилбромпируват (1,90 мл, 15,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70 С в течение 2 ч перед тем, как подвергнуть анализу с помощью LCMS. Охлажденную реакционную смесь декантировали и концентрировали в вакууме. Остаток брали в толуол (65 мл) и уксусную кислоту (1,8 мл). Раствор перемешивали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Охлажденный раствор промывали Н 2 О (150 мл 3), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии через SiO2 колонку с использованием градиента 100% Нх до 70% EtOAc, получая очищенное целевое соединение (4,3 г, 67% выход). LCMS (ES): m/z=431,3, 433,3 [М+Н]+. Пример 1d. Получение 2-(1-(4-бромфенил)-2-(2-(2-фторфенил)пропан-2-ил)-1 Н-имидазол-4 ил)пропан-2-ола В 250 мл круглодонную колбу, продутую N2 и снабженную капельной воронкой, добавляли 3,0 М раствор MeMgBr (12 мл, 3,7 экв.) в Et2O. Колбу охлаждали до 0 С перед тем, как по каплям добавить этил 1-(4-бромфенил)-2-(2-(2-фторфенил)пропан-2-ил)-1 Н-имидазол-4-карбоксилат (4,22 г, 9,78 ммоль) в раствор безводного дихлорметана (80 мл). Реакционный раствор оставляли при перемешивании, давая нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционный раствор гасили путем добавления водного раствора NH4Cl. Смесь вливали в разделительную воронку и дихлорметановый слой распределяли,сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и подвергали хроматографии через 40 г SiO2 колонку с использованием градиента 100% Нх до 70% EtOAc, получая целевое соединение (3,19 г, 78% выход). В 50 мл круглодонную колбу добавляли 2-(1-(4-бромфенил)-2-(2-(2-фторфенил)пропан-2-ил)-1 Нимидазол-4-ил) пропан-2-ол (380 мг, 911 мкмоль), DME (25 мл) и Н 2 О (6 мл). Раствор продували N2 в течение 10 мин перед тем, как добавить (2-фтор-6-(метилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2 диоксаборолан-2-ил)фенил)метанол (360 мг, 1,09 ммоль), карбонат калия (380 мг, 2,73 ммоль) и дихлорметановый аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) (74 мг, 91 мкмоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при 80 С в течение 2 ч. Охлажденный реакционный раствор разбавляли EtOAc (30 мл) и фильтровали через воронку Buchner с целитной прокладкой. Фильтрат промывали водным раствором NH4Cl (150 мл 2). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (BiotageSP-1, 25 г SiO2 колонка, градиент элюирования от 5% EtOAc до 100% EtOAc), получая целевое соединение (100 мг, 20% выход). 1LCMS (ES) m/z=541,3 [M+H]+, 563,2 [M+Na]+. Примеры 2-8. Все из следующих соединений были получены способом, аналогичным тому, который описан в примере 1, с использованием соответствующих анилинов и 2-(фенил)-2-метилпропаннитрилов. При отсутствии промышленно доступных, нитрилы получали с применением стандартных технологий, общеизвестных специалистам в данной области. Соединение 2 имеет следующие характеристики ЯМР: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)8,02 (с, 1 Н),7,56-7,49 (м, 1 Н), 7,35 (д, J=2,0 Гц, 1 Н), 7,12-6,96 (м, 3 Н), 6,68 (д, J=8,2 Гц, 1 Н), 6,66-6,60 (м, 1 Н), 6,56 (с,1 Н), 5,08 (д, J=5,4 Гц, 2 Н), 3,36 (с, 1 Н), 3,29 (с, 3 Н), 2,92 (т, J=7,0 Гц, 1 Н), 2,07 (с, 3 Н), 1,97 (д, J=2,4 Гц,3 Н), 1,72 (д, J=7,4 Гц, 3 Н), 1,59 (с, 6 Н). Соединение 3 имеет следующие характеристики ЯМР: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)8,00 (м, 1 Н),7,57 (д, J=2,l Гц, 1 Н), 7,55-7,49 (м, 1 Н), 7,13 (с, 1 Н), 7,11 (с, 1 Н), 7,07 (дд, J=8,3 Гц, 2,1, 1 Н), 7,01-6,95 (м,1 Н), 6,81 (д, J=8,3 Гц, 1 Н), 6,59 (с, 1 Н), 5,09 (д, J=5,4 Гц, 2 Н), 3,30 (с, 3 Н), 3,26 (м, 1 Н), 2,89 (т, J=7,0 Гц,1 Н), 2,06 (с, 3 Н), 1,92 (с, 3 Н), 1,61 (с, 3 Н), 1,59 (с, 3 Н). Соединение 4 имеет следующие характеристики ЯМР: 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,97 (с, 1 Н), 7,47 (дд, J=10,0 Гц, 1,8, 1 Н), 7,31-7,20 (м, 2 Н), 7,00 (д, J=8,3 Гц, 2 Н), 6,92-6,71 (м, 3 Н), 6,65 (с, 1 Н), 5,08 (дд, J=7,0 Гц, 1,6 Гц, 2 Н), 3,29 (с, 3 Н), 3,27 (с, 1 Н), 2,90 (т,J=7,0 Гц, 1 Н), 1,82 (с, 6 Н), 1.60 (с, 6 Н). Соединение 5 имеет следующие характеристики ЯМР: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)7,89-7,90 (м,1 Н), 7,82-7,85 (м, 1 Н), 7,52 (д, J=8,6 Гц, 2 Н), 7,16 (д, J=8,6 Гц 2 Н), 7,07-7,09 (м, 2 Н), 6,94-6,98 (м, 1 Н), 6,80(с, 1 Н), 5,55 (т, J=5,2 Гц, 1 Н), 4,93-4,95 (м, 2 Н), 4,65 (с, 1 Н), 3,45 (с, 3 Н), 1,96 (с, 6 Н), 1,45 (с, 6 Н). Соединение 6 имеет следующие характеристики ЯМР: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,97 (с, 1 Н), 7,46(дд, J=9,9 Гц, 1,8 Гц, 1 Н), 7,23-7,18 (м, 1 Н), 7,12 (дд, J=10,3 Гц, 1,9 Гц, 1 Н), 6,97 (ддд, J=23,4 Гц, 9,0 Гц,4,0 Гц, 2 Н), 6,88-6,79 (м, 2 Н), 6,61 (с, 1 Н), 5,08 (д, J=5,4 Гц, 2 Н), 3,30 (с, 3 Н), 3,27-3,23 (м, 1 Н), 2,92 (т,J=6,9 Гц, 1 Н), 1,61 (с, 12 Н). Соединение 7 имеет следующие характеристики ЯМР: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)7,95-7,90 (м,2 Н), 7,62 (дд, 1 Н, J=11 Гц, 1,5 Гц), 7,33 (дд, 1 Н, J=9,5 Гц, 1,5 Гц), 7,13-7,08 (м, 3 Н), 6,85 (с, 1 Н), 6,80-6,70(м, 1 Н), 5,57 (т, 1 Н, J=5,3 Гц), 4,95 (д, 2 Н, J=4,3 Гц), 4,71 (с, 1 Н), 3,47 (с, 3 Н), 1,85 (с, 6 Н), 1,46 (с, 6 Н). Соединение 8 имеет следующие характеристики ЯМР: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)7,96-7,90 (м,2 Н), 7,49 (дд, 1 Н, J=11 Гц, 1,5 Гц), 7,34 (дд, 1 Н, J=9,5 Гц, 1,5 Гц), 7,20-7,10 (м, 1 Н), 7,05-6,94 (м, 2 Н), 6,906,75 (м, 3 Н), 5,57 (т, 1 Н, J=5,3 Гц), 4,94 (д, 2 Н, J=4,3 Гц), 4,70 (с, 1 Н), 3,47 (с, 3 Н), 1,68 (с, 6 Н), 1,47 (с,6 Н). Пример 9. 2-(2-(2-(2,6-Дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,3'-дифтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1 Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол К 1 М раствору трет-бутоксида калия (403 мл, 403 ммоль) при -66 С (ацетон/сухой лед) медленно добавляли 2-(2,6-дихлорфенил)ацетонитрил (25,0 г, 134 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл). Смесь перемешивали при -66 С в течение 20 мин. Затем по каплям, на протяжении 25 мин при -66 С добавляли йодметан (33,6 мл, 538 ммоль). На данной стадии реакция была экзотермичной, и наблюдалось большое количество светло-желтого осадка. Суспензию перемешивали при -60 С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили 200 мл ледяной воды и экстрагировали простым эфиром (3150 мл). Органические вещества объединяли, промывали 150 мл солевого раствора, сушили над Na2SO4 и концентрировали в роторном испарителе. Сырой продукт (30 г, желтого масла) очищали с помощью колоночной хроматографии(28,2 г, 132 ммоль, 98% выход) в виде светлого желтоватого масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц)7,35 (д, 2 Н, J=8,03 Гц), 7,16 (т, 1 Н, J=8,0 Гц), 2,09 (с, 6 Н); 13 С-ЯМР 2-(2,6-Дихлорфенил)-2-метилпропаннитрил (20 г, 93 ммоль) и 4-бром-2-фторанилин (28,4 г, 149 ммоль) растворяли в безводном о-ксилоле (200 мл) и нагревали до 100 С в атмосфере N2. На протяжении 2,5 ч по каплям (0,9 мл в минуту) добавляли триметилалюминий (2M) в толуоле (140 мл, 280 ммоль), в то время как реакционную смесь перемешивали при 100 С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 100 С в течение 30 мин и затем охлаждали до -5 С. Реакционную смесь очень тщательно гасили тартратом калий натрия (20 г в 100 мл воды) (предостережение: выделение газа и тепла). Реакционную смесь фильтровали через целит 545. Фильтрат промывали 1 н. HCl (470 мл). Водную фазу нейтрализовали 2 н. NaOH и экстрагировали EtOAc (4100 мл). Органические вещества собирали, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в роторном испарителе, получая 24 г сырого неочищенного продукта. Сырой продукт перекристаллизовывали с 72 мл МТВЕ и 240 мл гексана,получая N-(4-бром-2-фторфенил)-2-(2,6-дихлорфенил)-2-метилпропанимидамид (17,5 г, 43,3 ммоль,46,4% выход) в виде белого твердого вещества (чистота: 99%). 1 Н ЯМР (MeOD, 400 МГц)7,42 (д, 2 Н, J=8,0 Гц), 7,30 (м, 2 Н), 7,16 (т, 1 Н, J=8,0 Гц), 6,93 (т, 1H,J=8,0 Гц), 2,11 (с, 6 Н); 13 С-ЯМР (ДМСО-d6, 100 МГц)166,5, 156,1, 153,7, 140,6, 138,5, 135,9, 131,4,128,6, 128,0, 125,7, 119,5, 112,9, 50,0, 29,2; МС т/е 403,09 (М+Н+); HLPC (XBridge 5 С 18 4,650 мм, 4 мл/мин, растворитель А: 10% МеОН/вода с 0,2% Н 3 РО 4, растворитель В: 90% МеОН/вода с 0,2% Н 3 РО 4,градиент с 0-100% В в течение 4 мин): 2,32 мин. Пример 9 с. Получение этил 1-(4-бром-2-фторфенил)-2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-4 гидрокси-4,5-дигидро-1 Н-имидазол-4-карбоксилата К смеси N-(4-бром-2-фторфенил)-2-(2,6-дихлорфенил)-2-метилпропанимидамида (48,0 г, 119 ммоль), K2CO3 (41,0 г, 297 ммоль) в толуоле (180 мл) и ТГФ (180 мл) при 55 С медленно добавляли раствор этил 3-бром-2-оксопропаноата (23,3 мл, 166 ммоль) в 2 4 мл ТГФ на протяжении 50 мин. Реакционную смесь выдерживали при 55 С в течение 1,5 ч. Наблюдалось образование белой суспензии. Реакционную смесь охлаждали до 5 С. По каплям добавляли HCl (0,5 н., 450 мл) (конечное значение рН 910). После добавления суспензию охлаждали до 0 С. Твердое вещество собирали с помощью фильтрования,промывали водой (250 мл) и затем сушили в вакуумной печи при 60 С в течение ночи. Этил 1-(4-бром 2-фторфенил)-2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-4-гидрокси-4,5-дигидро-1 Н-имидазол-4-карбоксилат(59 г, 114 ммоль, 96% выход) получали в виде белого твердого вещества. 1 К смеси этил 1-(4-бром-2-фторфенил)-2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-4-гидрокси-4,5-дигидро 1 Н-имидазол-4-карбоксилата (38 г, 73 ммоль) в EtOH (200 мл) добавляли TFA (25,0 г, 220 ммоль). Смесь затем нагревали до 95 С. Анализ HPLC через 2,5 ч показывал 1% остающегося промежуточного спиртового соединения. Смесь разбавляли 300 мл CH2Cl2 и охлаждали примерно до 5 С с помощью ледяной бани. Смесь нейтрализовали 1 н. NaOH (120 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2 (2100 мл). Объединенные органические слои концентрировали в роторном испарителе, получая сырой неочищенный материал. Перекристаллизация из EtOH (5 мл/1 г) давала 32 г этил 1-(4-бром-2-фторфенил)-2-(2-(2,6 дихлорфенил)пропан-2-ил)-1 Н-имидазол-4-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества К смеси бромида метилмагния (60,0 мл, 180 ммоль, 3 М в простом эфире) в 120 мл ТГФ, охлажденной в ледно/солевой бане (от -15 до -17 С) медленно, на протяжении 45 мин, добавляли раствор этил 1(4-бром-2-фторфенил)-2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1 Н-имидазол-4-карбоксилата (30 г, 60 ммоль) в 65 мл CH2Cl2 и 87 мл ТГФ. Внутреннюю температуру поддерживали строго ниже 0 С. Далее для промывки остаточного материала использовали CH2Cl2 220 мл. Температуру реакционной смеси поддерживали ниже 0 С при перемешивании в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 100 млCH2Cl2, и медленно добавляли насыщенный раствор NH4Cl. Полученную смесь экстрагировали CH2Cl2(280 мл). Органические вещества объединяли, промывали солевым раствором, сушили Na2SO4 и концентрировали на роторном испарителе, получая 2-(1-(4-бром-2-фторфенил)-2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1 Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол (28,5 г, 58,6 ммоль, 98% выход) в виде белого твердого вещества. 1 В 1-литровую 3-горлую круглодонную колбу в среде азота добавляли 2-(1-(4-бром-2-фторфенил)-2(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1 Н-имидазол-4-ил)пропан-2-ол (12,0 г, 24,7 ммоль), [2-фтор-6 метансульфонил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]метанол (9,78 г, 29,6 ммоль),K2CO3 (10,2 г, 74 ммоль), DME (120 мл) и воду (12 мл). Смесь нагревали до 60 С, а затем в среде азота добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II) хлорида (4,06 г, 4,94 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80 С в течение 30 мин. Полученную темно-окрашенную смесь охлаждали с помощью ледяной бани и распределяли в 200 мл CH2Cl2 и 200 мл воды. Органические слои объединяли и сушили с помощью Na2SO4. После концентрирования сырой неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 330 г кремнезема, 0-100% EtOAc в гексанах), получая 12,79 г сырого продукта (85% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. Перекристаллизацию проводили путем растворения 9,5 г сырого неочищенного продукта в ацетоне(80 мл) при 65 С. Полученный раствор медленно охлаждали до 25 С в течение 5 ч, а затем охлаждали до 0 С в течение дополнительных 30 мин. При 45 С начинали образовываться кристаллы. Твердое вещество собирали с помощью фильтрования и орошали холодным ацетоном. После высушивания в печи при 45 С в вакууме в течение 14 ч, получали 4,9 г чистого продукта. Для извлечения дополнительного кристаллического продукта, маточную жидкость концентрировали примерно до 10 мл и пропускали через слой кремнезема. Для элюирования соединения использовали EtOAc (100 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, получая сырое неочищенное твердое вещество. Сырое вещество перекристаллизовывали в ацетоне, следуя предыдущей процедуре и получая дополнительные 2,5 г продукта. Объединенный выход за два раза после перекристаллизации составил 78% выход. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)7,94 (м, 2 Н), 7,63 (дд, 1 Н, J=11,29 Гц, 1,51 Гц), 7,34 (д, 1 Н, J=9,54 Гц), 7,14 (м, 3 Н), 7,05 (м, 1 Н), 6,83 (с, 1H), 5,58 (т, 2 Н, J=5,27 Гц), 4,96 (д, 2 Н, J=4,27 Гц), 4,70 (с, 1 Н), 3,46(с, 3 Н), 1,96 (с, 6 Н), 1,45 (с, 6 Н); МС m/e 609,16 (М+Н+); HPLC (XBridge 5 С 18 4,650 мм, 4 мл/мин,растворитель А: 10% МеОН/вода с 0,2% Н 3 РО 4, растворитель В: 90% МеОН/вода с 0,2% Н 3 РО 4, градиент с 0-100% В в течение 4 мин): 2,56 мин. Альтернативно, соединение примера 9 получали следующим образом. В 1-литровую 3-горлую круглодонную колбу в среде азота добавляли метилтетрагидрофуран(MeTHF, 6,9 кг), 2-(1-(4-бром-2-фторфенил)-2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1 Н-имидазол-4 ил)пропан-2-ол (1,994 кг, 4,1 моль) и (2-фтор-6-(метансульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2 диоксаборолан-2-ил)фенил)метанол (1,38 кг, 4,19 моль). Смесь встряхивали при 23 С в течение 15 мин,пока все твердые вещества не растворялись. По завершении данного периода добавляли (оксиди-2,1 фенилен)бис(дифенилфосфин) (0,22 кг, 0,041 моль) и Pd(OAc)2 (0,01 кг, 0,045 моль) в виде суспензии через линию поверхности. После завершения добавления смесь орошали дополнительно MeTHF (1,65 кг). Из полученной смеси откачивали воздух до менее чем 80 Торр и заполняли азотом. Данный процесс повторяли еще два раза. После завершения дегазирующих последовательностей реакционную смесь встряхивали в течение по крайней мере 15 мин, и наблюдался прозрачный золотистый цвет. В отдельной реакционной емкости приготавливали раствор гидроксида калия (0,352 кг) в воде (10,00 кг) и дегазировали путем продувки раствора газообразным азотом в течение по крайней мере 15 мин перед использованием. Раствор KOH (10,35 кг) переносили в реактор в условиях вакуума. Температура реакции проявляла известную экзотермию от 20 до 29 С. По завершении добавления полученную двухфазную смесь дегазировали путем серии изменений давления. Смесь подогревали до температуры между 45-50 С, при которой ее перемешивали по крайней мере 2 ч. После этого реакционную смесь подвергали анализу с помощью HPLC, который показывал, что реакция завершена. Реакционную смесь охлаждали до 23 С и перемешивание прекращали. Смесь оставляли для разделения в течение 30 мин и нижний поток отработанного KOH удаляли. Органическую фазу, богатую продуктом, пропускали через колонку из силикагеля, функционализируемого тиомочевиной (0,782 кг) (Silicycle) при 0,1 кг/мин для удаления палладия. Органическую фазу, богатую продуктом, промывали 5% раствором NaHCO3 (5 об.), и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (5 об.) и органическую и водную фазы разделяли. Органическую фазу, богатую продуктом, окончательно фильтровали в чистую реакционную емкость и затем концентрировали до 8 об. (16 л) в вакууме (80 Торр, Tjacket=60C). При достижении назначенного объема реакционной смеси давали охладиться до 25 С. При достижении назначенной температуры реакционную смесь затравливали 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,3'-дифтор-4'(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1 Н-имидазол-4-ил)пропан-2-олом (0,5%, 0,008 кг). Полученную суспензию перемешивали при 25 С в течение примерно 18 ч. По завершении данного периода реакционную смесь концентрировали до 8 л в вакууме (80 мм рт.ст., Tjacket=60C). При достижении назначенного объема реакционную смесь нагревали до 50 С и в реактор на протяжении периода 90 мин добавляли изопропилацетат (IPAc, 13,90 кг). После завершения добавления реакционную смесь охлаждали до 25 С на протяжении периода 3 ч. При достижении назначенной температуры реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 16 ч. По завершении данного периода реакционную смесь фильтровали, удаляли жидкую фракцию и промывали дополнительно IPAc(10,4 кг). Фильтратную лепешку сушили с помощью откачки на фильтре в струе сухого азота, получая белое твердое вещество. Белое твердое вещество переносили в сушильное устройство и сушили при 50 С в абсолютном вакууме, получая 2,03 кг продукта (81% выход, 99,40 АР, 98 вес.%). Пример 10. 2-(2-(2-(2,6-Дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,3'-дифтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1 Н-имидазол-4-ил) [(13CD3)2] пропан-2-ол Высушенный в печи магний (86 мг, 3,52 ммоль) и безводный диэтиловый эфир (3,20 мл) переносили в высушенную в печи 25 мл 14/20 круглодонную колбу в среде аргона. При комнатной температуре добавляли [(13CD3)2]-йодметан (467 мг, 3,20 ммоль) и перемешивали при 33 С в течение 1 ч. Визуальные сигналы указывают, что образовывался реагент Гриньяра (прозрачная суспензия изменялась на мутную смесь с образованием пены и экзотермией). Раствор охлаждали до комнатной температуры и переносили с помощью пипетки в охлажденный раствор (водно/ледяная баня) этил 1-(4-бром-2-фторфенил)-2-(2-(2,6 дихлорфенил)пропан-2-ил)-1 Н-имидазол-4-карбоксилата (400 мг, 0,800 ммоль) в безводном дихлорметане (2,60 мл) в среде аргона. Колбу, в которой приготавливали реагент Гриньяра, орошали безводным простым эфиром (2400 мкл) и переносили с помощью пипетки в колбу, содержащую этиловый эфир. Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. HPLC анализ показывал, что присутствовало 0,3% исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до 0 С, разбавляли безводным дихлорметаном (800 мкл) и гасили путем медленного, осторожного добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (8 мл). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (34 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме, получая 443,5 мг сырого продукта в виде белого твердого вещества. Сырой продукт, описанный выше, объединяли с 244,3 мг (белого твердого вещества), полученного из аналогичной реакции. Объединенный продукт очищали с помощью силикагельной флэш-хроматографии (Isco RediSep картридж, 12 г) и элюировали 10-20% EtOAc в гексане. Собирали 30 мл фракций. Фракции проверяли с помощью TLC(кремнезем, 50% EtOAc, 50% гексан, Rf=0,41) и HPLC. Чистые продуктосодержащие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая 531,2 мг продукта в виде белого твердого вещества (90% выход). 1 Н ЯМР (400 МГц, CD3OD)м.д. 6,47-7,58 (м, 7 Н), 2,01 (ушир.с, 6 Н). HPLC: (YMC ODS-AQ, 3 мкм, 1504,6 мм, подвижная фаза А=0,05% TFA в Н 2 О, подвижная фаза В=0,05% TFA в ACN, 0 мин 50% В, 9 мин 95% В, 15 мин 95% В, 15,5 мин 50% В. Скорость потока = 1 мл/мин) Tr=9,23 мин (при 220 нм,химическая чистота = 98,8%) LCMS (+ ион) m/z=487 (0%), 493 (59%), 495 (100%), 497 (47%), 498 (8%). Получение 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,3'-дифтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1 Н-имидазол-4-ил) [(13CD3)2]пропан-2-ола В 25 мл 14/20 круглодонную колбу в среде аргона добавляли 2-(1-(4-бром-2-фторфенил)-(2-(2-(2,6 дихлорфенил)пропан-2-ил)-1 Н-имидазол-4-ил[(13CD3)2] пропан-2-ол (0,283 г, 0,572 ммоль), (2-фтор-6(метилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанол (0,227 г, 0,686 ммоль),дихлорметановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (0,094 г, 0,114 ммоль), карбонат калия (0,237 г, 1,716 ммоль), DME (4,30 мл) и воду (0,215 мл), которую предварительно продували аргоном. Смесь нагревали до 80 С в течение 1 ч. Анализы HPLC и LCMS показывали, что исходный материал был израсходован. Реакционную смесь охлаждали с помощью бани лед-вода, распределяли между дихлорметаном (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном(310 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме, получая 643,6 мг темного полутвердого вещества. Предварительно завершалась аналогичная реакция для приготовления 2-(2-(2-(2,6 дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,3'-дифтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1 Нимидазол-4-ил) [(13CD3)2]пропан-2-ола, которая давала 462,3 мг темного твердого вещества. Сырые неочищенные продукты от обеих экспериментальных процедур объединяли и очищали с помощью силикагельной флэш-хроматографии (Isco RediSep картридж, 80 г) после растворения в дихлорметане и предварительного абсорбирования на силикагель. Флэш-колонку элюировали 25-50% EtOAc в гексане. Собирали 30 мл фракций. Фракции проверяли с помощью TLC (кремнезем, 50% EtOAc, 50% гексан, Rf=0,09) иHPLC перед объединением чистых продуктосодержащих фракций и концентрированием в вакууме с получением 468,3 мг 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,3'-дифтор-4'-(гидроксиметил)-5'(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1 Н-имидазол-4-ил) [(13CD3)2] пропан-2-ола в виде желтого твердого вещества. Данный материал затем очищали с помощью перекристаллизации в ацетоне (4 мл) при 65 С, медленно охлаждали до 25 С на протяжении 5 ч (кристаллы начинали образовываться при 40 С), затем охлаждали до 0 С в течение дополнительных 30 мин. Твердые вещества собирали с помощью фильтрования, орошали холодным ацетоном и сушили в вакууме, получая 66,2 мг целевого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Маточный раствор от этой первой перекристаллизации концентрировали и остаток перекристаллизовывали из минимального количества ацетона (1 мл) с использованием той же процедуры, изложенной выше, получая вторую порцию 276,4 мг кристаллического продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Маточный раствор от второй перекристаллизации концентрировали и очищали с помощью препаративной HPLC, Tr=15,0 мин (условия препаративной HPLC: колонка Synergy Hydro-RP, 4, 80,21,2250 мм, подвижная фаза А=Н 2 О, подвижная фаза B=ACN, 0 мин 30% В, 25 мин 100% В. Скорость потока 16,0 мл/мин, УФ при 220 нм). Три чистых изолята объединяли, получая 401,1 мг 2-(2-(2-(2,6-дихлорфенил)пропан-2-ил)-1-(3,3'дифтор-4'-(гидроксиметил)-5'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил)-1 Н-имидазол-4-ил)(+ ион) m/z=609 (0%), 617 (100%), 618 (31%), 619 (74%), 620 (22%), 621 (16%), 622 (4,3%), 623 (1,3%). Примеры 11-20. Следующие соединения были получены способом, аналогичным тому, который описан в примере 1,с использованием различных фенилацетонитрильных реагентов вместо 2-(фенил)-2 метилпропаннитрилов в качестве исходных материалов: Пример 21. Пример для соединения 21 В 1-л колбу отвешивали 25,0 г (134 ммоль) 2,6-дихлорфенилацетонитрила и 250 мл безводного ТГФ. Полученный раствор охлаждали до -70 С и добавляли 134 мл 1,0M трет-бутоксида калия (1,0 М) в ТГФ с последующим добавлением 8,4 мл йодметана (1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при-70 С в течение 1 ч, затем давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления ТГФ, затем промывали в разделительной воронке этилацетатом и 1 М HCl. Этилацетат отделяли, промывали бисульфитом, солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагельной флэш-хроматографии (Biotage, 300 г SiO2, градиент элюирования от 100% гексаны до 10% этилацетат на протяжении 1 ч). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в виде бесцветного масла, 99% чистоты по GC, выход: 12,2 г (45%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,36 (д, J=8 Гц, 2 Н), 7,22 (т, J=8 Гц, 1 Н), 4,84 (кв, J=7 Гц, 1 Н), 1,07 (д,J=7 Гц, 3 Н). Соединение 21 получали способом, аналогичным тому, который описан в примере 1, с использованием соответствующего анилина и 2-(фенил)пропаннитрила в качестве исходного материала: Соединение 11 имеет следующие характеристики ЯМР:H ЯМР (400 МГц, CDCl3)8,10 (д, J=1,2 Гц, 1 Н), 7,59 (дд, J=9,9 Гц, 1,8 Гц, 1 Н), 7,47-7,37 (м, 2 Н),7,24 (дд, J=5,3 Гц, 3,2 Гц, 2 Н), 7,13 (дд, J=8,3 Гц, 2,1 Гц, 1 Н), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1 Н), 6,89 (с, 1 Н), 5,10 (д,J=4,4 Гц, 2 Н), 4,09 (с, 2 Н), 3,30 (с, 3 Н), 3,25 (д, J=17,4, 1 Н), 2,86 (с, 1 Н), 1,63 (с, 6 Н). Соединение 12 имеет следующие характеристики ЯМР: 1(м, 3 Н), 7,40 (т, J=7,6 Гц, 1 Н), 7,21 (д, J=7,7 Гц, 1 Н), 7,13 (с, 1 Н), 5,57 (т, J=5,3 Гц, 1 Н), 4,95 (д, J=4,7 Гц,2 Н), 4,81 (с, 1 Н), 4,13 (с, 2 Н), 3,45 (с, 3 Н), 1,46 (с, 6 Н). Соединение 13 имеет следующие характеристики ЯМР: 1(дд, J=8,2 Гц, 2,1, 1 Н), 7,22 (д, J=8,2 Гц, 1 Н), 7,12 (дд, J=8,6 Гц, 6,1 Гц, 1 Н), 6,96 (дд, J=8,5 Гц, 2,6 Гц, 1 Н),6,89-6,78 (м, 2 Н), 5,10 (с, 2 Н), 4,05 (с, 2 Н), 3,31 (с, 3 Н), 3,00 (с, 1 Н), 2,77 (с, 1 Н), 1,63 (2, J=5,5 Гц, 6 Н). Соединение 14 имеет следующие характеристики ЯМР: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО)7,85 (т, J=4,5 Гц, 2 Н), 7,70 (дд, J=11,4 Гц, 1,8 Гц, 1 Н), 7,50 (дд, J=8,3 Гц, 1,7 Гц, 1 Н), 7,35 (т, J=8,2 Гц, 1 Н), 7,09 (дд, J=8,8 Гц, 2,6, 1 Н), 7,03-6,80 (м, 3 Н), 5,35 (т, J=5,3 Гц, 1 Н),4,73 (д, J=4,1 Гц, 2 Н), 4,56 (с, 1 Н), 3,80 (с, 2 Н), 3,38 (т, J=6,4 Гц, 1 Н), 3,23 (с, 3 Н), 1,21 (с, 6 Н). Соединение 15 имеет следующие характеристики ЯМР: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)8,11 (д, J=1,2 Гц, 1 Н), 7,72-7,53 (м, 3 Н), 7,28 (дд, J=18,0 Гц, 4,9 Гц, 5 Н),7,15 (дд, J=8,3 Гц, 2,1 Гц, 1 Н), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1 Н), 6,96 (с, 1 Н), 5,09 (с, 2 Н), 4,12 (с, 2 Н), 3,30(с, 3 Н),3,28 (с, 1 Н), 2,93 (с, 1 Н), 1,64 (с, 6 Н). Соединение 16 имеет следующие характеристики ЯМР: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)8,09 (с, 1 Н), 7,60 (дд, J=9,9 Гц, 1,8 Гц, 1 Н), 7,39 (м, 2 Н), 7,23 (т, J=8 Гц,1 Н), 7,18-7,06 (м, 2 Н), 7,00 (м, 1 Н), 6,89-6,81 (м, 2 Н), 5,10 (дд, J=7,0 Гц, 1,6 Гц, 2 Н), 4,06 (с, 2 Н), 3,30 (с,3 Н), 2,92 (т, J=7,0 Гц, 1 Н), 2,70 (с, 1 Н), 1,64 (с, 6 Н). Соединение 17 имеет следующие характеристики ЯМР: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)8,10 (с, 1 Н), 7,64-7,55 (м, 3 Н), 7,25 (м, 2 Н), 7,16-7,00 (м, 3 Н), 6,92 (с,1 Н), 6,81 (д, J=7,5 Гц, 1 Н), 5,08 (дд, J=7,1 Гц, 1,7 Гц, 2 Н), 4,02 (с, 2 Н), 3,28 (с, 3 Н), 2,90 (т, J=7,1 Гц, 1 Н),2,76 (с, 1 Н), 2,16 (д, J=8,6 Гц, 3 Н), 1,64 (с, 6 Н). Соединение 18 имеет следующие характеристики ЯМР: 1 Соединение 19 имеет следующие характеристики ЯМР:(м, 3 Н), 6,97 (с, 1 Н), 6,93-6,76 (м, 2 Н), 5,09 (с, 2 Н), 4,14 (с, 2 Н), 3,29 (ушир.с, 4 Н), 2,91 (с, 1 Н), 1,65 (с,6 Н). Соединение 20 имеет следующие характеристики ЯМР: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)8,08 (д, J=1,1 Гц, 1 Н), 7,57 (дд, J=9,9 Гц, 1,8 Гц, 1 Н), 7,38 (ддд, J=10,3 Гц, 9,2 Гц, 2,0 Гц, 2 Н), 7,23-7,17 (м, 2 Н), 7,18-7,01 (м, 3 Н), 6,89 (д, J=0,7 Гц, 1 Н), 5,09 (с, 2 Н), 4,14 (с, 2 Н),3,37 (с, 1 Н), 3,30 (с, 3 Н), 2,92 (с, 1 Н), 1,64 (с, 6 Н). Соединение 21 имеет следующие характеристики ЯМР: 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,97 (с, 1 Н), 7,47 (дд, J=9,8 Гц, 1,6 Гц, 1 Н), 7,18 (д, J=10,6 Гц, 1 Н), 7,127,04 (м, 2 Н), 6,96 (д, J=7,9 Гц, 2 Н), 6,90-6,81 (м, 1 Н), 6,79 (с, 1 Н), 5,13 (с, 2 Н), 4,94 (кв, J=7,0 Гц, 1 Н), 3,82(с, 1 Н), 3,39 (д, J=24,5 Гц, 1 Н), 3,36 (с, 3 Н), 1,81 (д, J=7,1 Гц, 3 Н), 1,63 (с, 6 Н). Стандартные физиологические, фармакологические и биохимические процедуры доступны для испытания соединений для определения тех, которые проявляют биологические воздействия, которые модулируют активность LXRs (LXR и LXR). Такие анализы включают, например, биохимические анализы, такие как анализы связывания, флуоресцентной поляризации, анализы пополнения соактиватора на основе FRET (см., в общем, Glickman et al., J. Biomolecular Screening (2002), vol. 7,1, pp. 3-10), а также анализы на основе клеток, включающие анализ сотрансфекции, использование LBD-Gal 4 химер и анализы взаимодействия белок-белок (см., Lehmann, et al., J. Biol. Chem. (1997), vol. 272,6, pp. 3137-3140). Соединения настоящего изобретения показывают неожиданные преимущества над описанными ранее соединениями уровня техники, такими как соединения, описанные в РСТ публикацииWO 2007/002563. В анализах, таких как описаны ниже, было показано, что настоящие соединения имеют желаемый характер частичных агонистов LXR с повышенной силой действия в цельной крови человека и низкой LXR эффективностью. В дополнение, соединения настоящего изобретения проявляют также метаболическую стабильность в микросомном анализе печени человека. Такие соединения должны быть более полезными в лечении, ингибировании или смягчении одного или более заболеваний или расстройств, которые описаны здесь. Пример А. Анализ сцинтилляционной близости (SPA). В SPA анализе проводятся измерения радиоактивного сигнала, генерируемого связыванием 3 Н 24,25-эпоксихолестерина с LXR-RXR или LXR-RXR гетеродимерами. Основой анализа является использование SPA шариков, содержащих сцинтиллятор такой, который при связывании с рецептором несет меченый лиганд в близость с шариками, энергия от метки стимулирует сцинтиллятор излучать свет. Свет измеряют с использованием стандартного микропластинчатого сцинтилляционного счетчика. Способность лиганда связывать рецептор может быть измерена с помощью оценки степени, с которой соединение может конкурировать с радиомеченым лигандом с известным сродством с рецептором. Требуемые материалы. 1. Меченый лиганд: 3 Н-24,25-эпоксихолестерин (NEN Life Science Products/Perkin Elmer). 2. LXR лизат: экспрессируемый бакуловирусом LXR/RXR гетеродимер вместе с 6-HIS-tag, продуцируемой в виде сырого лизата. 3. LXR лизат: экспрессируемый бакуловирусом LXR/RXR гетеродимер вместе с 6-HIS-tag, продуцируемой в виде сырого лизата. 4. SPA шарики: Ysi медь HIS-tag SPA шарики (Amersham). 5. Планшета: 384-луночная планшета с несвязывающей поверхностью (Corning). 6. Буфер для разведения белкового лизата: (20 мМ Трис-HCl рН 7,9, 500 мМ NaCl, 5 мМ имидазол). 7. 2 SPA буфер: (40 мМ K2HPO4/KH2PO4 рН 7,3, 100 мМ NaCl, 0,05% Tween 20, 20% глицерин, 4 мМ EDTA). 8. 2 SPA буфер без EDTA: (40 мМ K2HPO4/KH2PO4 рН 7,3, 100 мМ NaCl, 0,05% Tween 20, 20% глицерин). Исходные растворы. 0,5 М K2HPO4/KH2PO4 рН 7,3 0,5 М EDTA рН 8,0 5 М NaCl 10% Tween-20 Глицерин Получение белковых лизатов. Бакуловирусные экспрессионные плазмиды для человеческого RXR (accessionNM002957),LXR (accessionU22662) и LXR (accessionU07132) получали клонированием соответствующих кДНК полной длины в pBacPakhis2 вектор (Clontech, CA), следуя стандартным процедурам. Инсерция кДНК в pBAcPakhis2 векторный полилинкер, создаваемый при слиянии в рамке считывания кДНК с Nконцевой поли-His-tag, присутствующей в pBacPakhis1. Правильное клонирование подтверждали рестрикционным картированием и/или секвенированием. 1