Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, содержащие фенилсульфонильную группу

008024 Лейомиома/лейомиоматоз матки (фиброзное заболевание матки) является клинической проблемой,которая известна под разными названиями, включая фиброз матки, гипертрофию матки, лейомиоматоз матки, миометриальную гипертрофию, фиброз матки и фиброзный метрит. По существу, фиброз матки представляет собой состояние, при котором происходит несвойственное смещение фиброзной ткани на стенках матки. Данное состояние является причиной дисменореи и бесплодия у женщин. Эндометриоз представляет собой состояние тяжелой дисменореи, которое сопровождается сильной болью, кровотечением в эндометриальные массы или брюшную полость и часто ведет к бесплодию. Причиной данных симптомов, по-видимому, является эктопический эндометриальный рост, который несвойственным образом реагирует на нормальное гормональное регулирование и локализован в несвойственных тканях. Из-за несоответствующих локализаций эндометриального роста ткань, по-видимому, инициирует локальные реакции, подобные воспалительным, вызывая инфильтрацию макрофагов и каскад событий, ведущих к возникновению болезненной реакции. Есть основания предположить, что причиной фиброза матки и эндометриоза является несоответствующая реакция фиброзной ткани и/или эндометриальной ткани на эстроген. За последние 10 лет появилось много публикаций, раскрывающих селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (SERM), например патенты США 5484795, 5484798, 5510358, 5998401 и WO 96/09040. Найдено, что многие из этих SERM обладают полезной активностью эстрогенных антагонистов в костях и сердечно-сосудистой системе при сопутствующей полезной активности эстрогенных антагонистов в молочной железе. Обнаружено, что небольшая особо полезная группа таких соединений оказывает эстроген-антагонистическое действие в матке. Соединение с таким SERM-профилем имеет особую перспективу при лечении фиброзного заболевания матки и/или эндометриоза. Однако клиническому применению таких SERM-соединений для лечения фиброзного заболевания матки и/или эндометриоза, в особенности у женщины в предменопаузальный период, препятствует склонность указанных соединений оказывать существенные овариальные стимулирующие эффекты. Таким образом, в настоящее время существует большая потребность в новых SERM-соединениях, которые работают в матке как антагонисты эстрогена и не стимулируют яичники в существенной степени. Краткое содержание изобретения Настоящее изобретение относится к соединению формулы IR0 в каждом случае независимо обозначает ОН, CF3, галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 алкокси;R1 и R1' независимо обозначают C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, NR3R3a, CF3 или CH2CF3; или если n и q равны 0, то фрагмент -SO2R1 вместе с фенильным кольцом, к которому он присоединен, может образовывать фрагмент формулы (а) или (b): где t и v равны 0, 1 или 2 при условии, что сумма t+v должна быть равной 2;R3a и R4 в каждом случае независимо обозначают Н, C1-C6 алкил или фенил;R8 обозначает Н или метил при условии, что если r равно 1 или 2, то R8 должен представлять собой Н, и если r равно 0, то R8 должен представлять собой метил; иY обозначает S, СН 2 СН 2 или СН=СН; или его фармацевтической аддитивной соли кислоты. Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтическую аддитивную соль кислоты и фармацевтический носи-1 008024 тель. В другом варианте фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно адаптировать для применения при лечении эндометриоза и/или фиброза матки. Настоящее изобретение относится также к способам лечения эндометриоза и/или фиброза матки,применяющих соединение формулы I или его фармацевтической аддитивной соли кислоты. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, пригодному для лечения эндометриоза и/или фиброза матки, или его фармацевтической аддитивной соли кислоты. Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы I или его фармацевтической аддитивной соли кислоты в производстве лекарственного средства для лечения эндометриоза и/или фиброза матки. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы IIm, n, q, r, R0, R1, R1', R8, X и Y такие, как описано выше для соединения формулы I;R6 обозначает Н, C1-C6 алкил, бензил или COR2, где R2 такой, как описано выше для соединения формулы I;R7 обозначает Н, C1-C6 алкил или CO2(C1-C6 алкил), при условии, что u может быть равным только 2,если R6 обозначает C1-C6 алкил или бензил; или его аддитивной соли кислоты, при условии, что соединение формулы II не является в качестве, например, промежуточных продуктов для получения соединений формулы I. Подробное описание изобретения В настоящем изобретении, раскрытом в настоящем описании, ниже определены следующие термины. Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром и йод. Термин "C1-C6 алкил" представляет линейный,разветвленный или циклический углеводородный фрагмент, содержащий от одного до шести атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, циклобутил, пентил, циклопентил, гексил, циклогексил и подобное. Такие фрагменты как циклобутилметиленил также включены в область C1-C6 алкильных групп. Термин "C1-C4 алкил" обозначает конкретно метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропилметил и циклобутил. Группа "C1-C6 алкокси" представляет собой C1-C6 алкильный фрагмент, присоединенный через оксисвязь. Используемый в описании термин "фармацевтический" означает, по существу, не вредный. Предпочтительные соединения (варианты) данного изобретения Определенные соединения данного изобретения особенно интересны и предпочтительны. Следующий список показывает несколько групп предпочтительных соединений. Понятно, что каждый из списков можно объединить с другими списками, создав дополнительные группы предпочтительных соединений.n) R0 обозначает CF3 или фтор; о) фрагмент -SO2R1 находится в пара-положении фенильного кольца, к которому он присоединен; р) фрагмент -SO2R1 не объединен с фенильным кольцом, к которому он присоединен, с образовани-2 008024 ем фрагмента формулы (а) или (b);rr) соединение формулы I представляет собой соль гидрохлорид. Синтез Соединение формулы I можно получить, как описано на следующих схемах, в получениях и примерах. Схема 1 На схеме 1 осуществляют взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы III в-3 008024 обычных условиях реакции "Сузуки" или "Стилла", то есть, когда один заместитель "А" или "D" представляет собой бороновую кислоту/эфир или алкилстаннановый фрагмент и другой представляет собой уходящую группу, например хлор, бром, йод или сульфонатную группу, такую как трифторметил сульфонат. Если R6 обозначает алкил (предпочтительно метил) или бензил, указанные группы R6 можно удалить в стандартных условиях (см., например, методики, которые приведены далее, или последнее издание Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, New York, N.Y.), получая соединение формулы I, где R обозначает Н. Если u равно 0 или 1, связанный продукт можно окислить в стандартных условиях (см. приведенные ниже получения), получая соответствующий моно- или бис-сульфон формулы I(а), где m равно 2. Соединение формулы I или I(a), где R обозначает Н, можно преобразовать далее с получением соединения формулы I, где R обозначает COR2. Схема 2 На схеме 2 соединение формулы I(b) получают, проводя сначала взаимодействие соединения формулы VI (полученного по существу способом, описанным в патенте США 5929090, который включен здесь в виде ссылки) с соединением формулы VIII в стандартных условиях нуклеофильного замещения,получая продукт, с которого можно удалить защиту и преобразовать дальше, как описано ранее, с получением соединения формулы I(b). Соединение формулы I(c) также можно получить из соединения формулы V, как изображено на схеме 2. Соединение формулы VII можно получить, проводя сначала взаимодействие соединения формулы V с основанием, а затем добавляя 4-фторбензальдегид. Полученный альдегид можно превратить в соответствующее гидрокси/сульфонильное соединение формулы VII, например, сначала проводя взаимодействие с пероксидом водорода, а затем взаимодействие с моногидратом пербората натрия. Далее можно провести взаимодействие соединения формулы VII с соединением формулы VIII в стандартных условиях нуклеофильного замещения с получением продукта, с которого можно удалить защиту и преобразовать дальше, как описано ранее, получая соединение формулы I(c). На схеме 3 показано альтернативное получение соединения формулы I, где R1 и R1' независимо представляют собой C1-C6 алкил, CF3 или CH2CF3, и фрагмент SO2R1 не объединен с фрагментом R0. Можно провести взаимодействие соединения формулы IX (полученного аналогично взаимодействию соединения формулы III с соединением формулы IV, описанному на схеме 1) с тиолатом соединения формулы HSRla, где R1a обозначает C1-C6 алкил, CF3 или CH2CF3, например, с метантиолатом натрия, в результате которого происходит замещение заместителя(заместителей) "Lg". Фрагмент "Lg", обнаруживаемый в соединении формулы IX, представляет собой заместитель, который активирует фенильную группу, к которой он присоединен, способствуя нуклеофильному ароматическому замещению. Полученный тиоэфир формулы X можно затем окислить с образованием соответствующего сульфонового (или сульфоксидного) соединения, с которого можно удалить защиту и преобразовать дальше, как описано ранее, с получением соединения формулы I(d). Если в соединение формулы IV можно ввести более одного заместителя Lg, методология схемы 3 адаптируется особенным образом для получения соединения формулы I(e), где n равно 1 и m равно 0 или 1. Соединения формулы III, IV и VIII можно получить, как показано ниже, или по методикам, аналогичным найденным в данной области. Соединения формулы V можно получить по методикам, аналогичным описанным в патенте США 5929090, или как описано ниже. Вообще соединения формулы HSRla являются коммерчески доступными или их можно получить по методикам, легко доступным для специалистов в области синтетической органической химии. Общие экспериментальные подробности Масс-спектры с электрораспылением получают, например, на приборе Finnigan LCQ Duo, используя подвижную фазу: 50% ацетонитрил, 25% метанол и 25% 2 мМ водный ацетат аммония. Препаративную ВЭЖХ проводят, например, на препаративной системе Гилсона с программным обеспечением Unipoint Software и детектированием при двух длинах волн 220 и 254 нм, а также на приборе Finnigan aQa MS. В качестве стационарной фазы можно применять колонку ODS-AQ 20 мм х 250 мм с размером частиц 15 мкм. Элюент представляет собой бинарную систему из бутыли А (0,1% трифторуксусная кислота (TFA), 1% изопропиловый спирт (IPA) в воде) и бутыли В (0,05% TFA, 1% IPA в ацетонитриле). Стандартный способ представляет градиент 30-95% В пока не указано по-другому. Соединения, очищенные данным способом, выделяют в виде солей TFA. Препаративную ВЭЖХ можно также проводить на системе Biotage ParallelFlex с составляющим детектированием при двух длинах волн и программным обеспечением. В качестве стационарной фазы применяют колонку Xterra 30 мм х 150 мм или 19 мм х 250 мм с размером частиц 10 мкм, а в качестве подвижной фазы А используют смесь 10 мМ NH4+HCOO-/10 мМ NH4OH и в качестве подвижной фазы В используют 100% ацетонитрил. Получение 1. 6-Метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. Добавляют 6-метоксинафталин-2-ол (20 г, 114,8 ммоль) к диметилформамиду (ДМФА, 250 мл) при температуре окружающей среды, а затем N-бромсукцинимид (NBS, 21,5 г, 120 ммоль) в течение 30 мин периода. Через 45 мин разбавляют смесь водой (800 мл), собирают и сушат осадок, получая 25,5 г (87%) 1-бром-6-метоксинафталин-2-ола. Добавляют 1-бром-6-метоксинафталин-2-ол (66,7 г, 264 ммоль), карбонат калия (К 2 СO3, 40,0 г, 290 ммоль) и бензилбромид (49,6 г, 290 ммоль) к ДМФА (800 мл). Перемешивают данную смесь при температуре-5 008024 окружающей среды в течение 1 ч. Добавляют воду (400 мл) для осаждения продукта. Собирают осадок и промывают осадок на фильтре гептаном (3 х 125 мл), затем сушат, получая 83,7 г 2-бензилокси-1-бром-6 метоксинафталина (86,2%). Объединяют толуол (200 мл), 2-бензилокси-1-бром-6-метоксинафталин (30 г, 87,4 ммоль), 4-(2 пиперидин-1-илэтокси)фенол (23,2 г, 105 ммоль) и карбонат цезия (34,4 г, 105 ммоль), нагревают данную смесь до кипения с обратным холодильником. Удаляют часть толуола (100 мл). Добавляют к реакционной смеси этилацетат (390 мг, 4,37 ммоль) и комплекс трифторметансульфоната меди с бензолом (2,20 г,4,37 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. Удаляют растворитель отгонкой и нагревают полученный остаток до 174 С в течение 1,5 ч. Растворяют данный остаток в смеси этилацетата (200 мл) и водного НСl(1N, 90 мл). Отделяют и концентрируют органические вещества до остатка. Данный остаток хроматографируют на колонке, получая 12,4 г 1-2-[4-(2-бензилокси-6-метоксинафталин-1-илокси)фенокси]этил пиперидина (30%). Добавляют 1-2-[4-(2-бензилокси-6-метоксинафталин-1-илокси)фенокси]этилпиперидин (12,4 г,25,5 ммоль) к смеси метанол/этилацетат (1:1, 490 мл) и нагревают, получая раствор. Убирают нагревание и добавляют формиат аммония (4,83 г, 76,6 ммоль) и Pd(OH)2 на угле (20 мас.%, 1,58 г, 1,12 ммоль). Кипятят с обратным холодильником в течение 50 мин, затем фильтруют смесь. Концентрируют фильтрат,получая 9,9 г 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ола (98,5%). Охлаждают дихлорметан (290 мл), триэтиламин (3,08 г, 30,4 ммоль) и 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин 1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол (9,2 г, 23,4 ммоль) до -50 С и добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (7,26 г, 25,7 ммоль). Перемешивают полученную смесь при -50 С в течение 2 ч,затем дают смеси нагреться до температуры окружающей среды перед перемешиванием еще в течение часа. Добавляют насыщенный раствор соли (150 мл) и отделяют органические вещества. Промывают органические вещества NaHCO3, затем сушат перед концентрированием до остатка. Кристаллизуют остаток, применяя смесь этиловый эфир/гексан и получают 11,2 г указанного в заголовке соединения (90,9%). Получение 2. 6-Гидрокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. Добавляют 2 М хлористый водород в эфире (1,5 мл, 3 ммоль) к раствору соединения из получения 1(1,07 г, 2,04 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и удаляют растворитель в вакууме. Растворяют соль хлористоводородной кислоты в дихлорметане (40 мл) и охлаждают на бане со льдом. Добавляют трибромид бора(0,58 мл, 6,12 ммоль), перемешивают в течение 3,5 ч, нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 15 мин, охлаждают на бане со льдом и гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, охлажденным на льду. Экстрагируют водный слой дихлорметаном, объединяют органические слои и сушат сульфатом магния, удаляют растворитель в вакууме и хроматографируют на силикагеле, применяя смесь дихлорметан/метанол и получая 990 мг указанного в заголовке соединения (95%). Получение 3. 6-Бензилокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. Объединяют 6-гидрокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (247 мг, 0,48 ммоль), трифенилфосфин (190 мг, 0,725 ммоль), бензиловый спирт (0,075 мл, 0,725 ммоль) и тетрагидрофуран (5 мл) в колбе, помещенной на баню со льдом. Добавляют диизопропилазодикарбоксилат (0,14 мл, 0,725 ммоль), перемешивают в течение 1 ч, нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 30 мин. Разбавляют этилацетатом и промывают 50% насыщенным водным бикарбонатом натрия, насыщенным водным хлоридом натрия, сушат сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Хроматографируют на силикагеле смесями дихлорметан/метанол, получая 213 мг указанного в заголовке соединения (73%). Пример 1. 1-(2-4-[2-(4-Метансульфонилфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]феноксиэтил)пиперидин. Объединяют 4-(метансульфонил)фенилбороновую кислоту (6,8 г, 34 ммоль), соединение из получения 1 (6,6 г, 12,6 ммоль), фторид цезия (17,2 г, 113 ммоль) и ацетонитрил (130 мл) в высушенной на пламени колбе на 500 мл, снабженной обратным холодильником. В отдельной колбе объединяют ацетат палладия(II) (283 мг, 1,26 ммоль) и трициклогексилфосфин (530 мг, 1,9 ммоль). Добавляют ацетонитрил(65 мл) и воздействуют ультразвуком в течение 10 мин под азотом. Добавляют к смеси субстратов каталитическую суспензию и нагревают на 90 С масляной бане в течение 30 мин. Охлаждают суспензию до комнатной температуры и фильтруют через уплотненный целит. Ополаскивают целит этилацетатом и промывают фильтрат смесью 50:50 воды и насыщенного водного Na2CO3, насыщенным водным NH4Cl и насыщенным раствором соли. Сушат органический слой (Na2SO4), фильтруют и выпаривают, получая 10 г сырого вещества. Обрабатывают данное сырое вещество раствором 1% метанола (МеОН) в СН 2 Сl2 и удаляют полученную белую твердую примесь (400 мг) фильтрованием. Концентрируют фильтрат и-6 008024 предварительно адсорбируют сырой продукт на силикагеле. Хроматографируют остаток на колонке сSiO2, элюируя вещество метанолом в дихлорметане (от 0 до 10%) и получая 5,2 г указанного в заголовке соединения (78%). Концентрируют сырые фракции, выпаривают и перекристаллизовывают из этилацетата, получая еще 1,2 г указанного в заголовке соединения (18%). Масс-спектр (ионное распыление):m/z=532,3 (М+Н). Пример 2. 1-(2-4-[2-(4-Метансульфонилфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]феноксиэтил)пиперидин гидрохлорид. Растворяют продукт примера 1 (6,4 г, 12,1 ммоль) в смеси этилацетата, дихлорметана и метанола(300 мл; 2,5:2,5:1). Охлаждают полученный раствор на бане со льдом и обрабатывают 2 М НСl в диэтиловом эфире (9,1 мл, 18,2 ммоль). Концентрируют данный раствор в вакууме и сушат при 50 С (2 мм рт.ст.) в течение 18 ч, получая 6,6 г указанного в заголовке соединения (96%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=532,3 (М+Н-НСl). Пример 3. 6-(4-Метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол. Растворяют продукт примера 2 (6,45 г, 11,4 ммоль) в дихлорметане (200 мл) и охлаждают до 3 С на бане со льдом. Обрабатывают данный раствор чистым ВВr3 (5,4 мл, 57 ммоль) по каплям в течение 5 мин и перемешивают в течение 3 ч при температуре 0-10 С. Медленно выливают реакционную смесь в делительную воронку на 1 л, содержащую насыщенный водный NaHCO3 (300 мл) и лед. Разбавляют двухфазную смесь раствором 7,5% МеОН в этилацетате (EtOAc, 400 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Разделяют слои и проводят обратную экстракцию водного слоя 5% МеОН в EtOAc (2x150 мл). Промывают объединенные органические слои насыщенным раствором соли (100 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают, получая 5,3 г сырого продукта. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2,элюируя вещество метанолом в дихлорметане (от 2,5 до 12%) и получая 4,99 г указанного в заголовке соединения (85%). Сушат при 45 С ( 2 мм рт.ст.) в течение 18 ч. Масс-спектр (ионное распыление):m/z=518,3 (М+Н). Пример 4. 6-(4-Метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол гидрохлорид. Суспендируют продукт примера 3 (2,8 г, 5,4 ммоль) в смеси этилацетата, этилового эфира и метанола (50 мл; 5:1:4). Охлаждают данную смесь на бане со льдом и обрабатывают 2 М НСl в диэтиловом эфире (4,1 мл, 8,2 ммоль). Собирают полученное твердое вещество на фильтровальной бумаге, промывают диэтиловым эфиром и сушат при 45 С ( 2 мм рт.ст.) в течение 18 ч, получая 2,84 г указанного в заголовке соединения (95%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=518,3 (М+Н-НСl). Пример 5. Гидрохлорид 6-(4-метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-илового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты. Растворяют продукт примера 3 (220 мг, 0,43 ммоль) в пиридине (5 мл) и обрабатывают последовательно триметилацетилхлоридом (0,144 мл, 1,17 ммоль) и диметиламинопиридином (DMAP, каталитическое количество). Перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч и выпаривают пиридин. Восстанавливают остаток в этилацетате и промывают насыщенным водным NH4Cl, насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Сушат органический слой (Na2SO4), фильтруют и выпаривают, получая 277 мг сырого вещества. Предварительно адсорбируют на силикагеле и хроматографируют на колонке с SiO2, элюируя вещество метанолом в дихлорметане (от 0 до 6%) и получая 235 мг 6-(4 метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-илового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты. Растворяют свободное основание в смеси этилацетата и диэтилового эфира (20 мл; 1:1). Охлаждают на бане со льдом и обрабатывают 2 М НСl в диэтиловом эфире (0,3 мл, 0,6 ммоль). Собирают осадок на фильтровальной бумаге и промывают диэтиловым эфиром, получая 220 мг указанного в заголовке соединения (80%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=602,4 (М+Н-НСl). Пример 6. Гидрохлорид 6-(4-метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-илового эфира бензойной кислоты. Растворяют продукт примера 3 (220 мг, 0,43 ммоль) в пиридине (5 мл) и обрабатывают последовательно бензоилхлоридом (0,067 мл, 0,58 ммоль) и DMAP (каталитическое количество). Перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч и выпаривают пиридин. Распределяют смесь между-7 008024 насыщенным водным NH4Cl и этилацетатом (содержащим 8% МеОН). После разделения слоев экстрагируют водный слой этилацетатом (содержащим 5% МеОН) и объединяют два органических слоя. Промывают насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Сушат органический слой (Na2SO4),фильтруют и выпаривают, получая 276 мг сырого вещества в виде свободного основания. Предварительно адсорбируют его на силикагеле и хроматографируют на колонке с SiO2, элюируя метанолом в дихлорметане (от 0 до 6%) и получая 260 мг 6-(4-метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1 илэтокси)фенокси]нафталин-2-илового эфира бензойной кислоты. Растворяют свободное основание в горячем этилацетате (20 мл) и разбавляют диэтиловым эфиром(20 мл) . Охлаждают на бане со льдом и обрабатывают 2 М НСl в диэтиловом эфире (0,31 мл, 0,62 ммоль). Собирают осадок на фильтровальной бумаге и промывают диэтиловым эфиром, получая 255 мг указанного в заголовке соединения (91%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=622,3 (М+Н-НСl). Пример 7. 6-(4-Метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-иловый эфир 4-фторбензойной кислоты. Растворяют соединение примера 3 (111 мг, 0,21 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Добавляют по каплям 4-фторбензоилхлорид (30 мкл, 0,25 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин выливают реакционную смесь в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагируют дихлорметаном(10 мл). Сушат органический слой сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2, элюируя метанолом в дихлорметане (от 0 до 3%) и получая 99 мг указанного в заголовке соединения (73%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=640,3 (М+Н). Пример 8. Гидрохлорид 6-(4-метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-илового эфира 4-фторбензойной кислоты. Растворяют соединение примера 7 (99 мг, 0,15 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и добавляют 2 М НСl в эфире (400 мкл, 0,8 ммоль). Удаляют растворитель в вакууме, получая 111 мг указанного в заголовке соединения (100%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=640,3 (М+Н-НСl). Пример 9. Изобутиловый эфир, 6-(4-метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси] нафталин-2-иловый эфир угольной кислоты. Растворяют соединение примера 3 (120 мг, 0,23 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и добавляют по каплям изобутилхлорформиат (38 мкл, 0,30 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин выливают реакционную смесь в энергично перемешиваемый эфир (10 мл) и фильтруют. Растворяют твердые вещества в дихлорметане (10 мл) и промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия. Сушат органический слой сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2, элюируя метанолом в дихлорметане (4%) и получая 104 мг указанного в заголовке соединения (73%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=618,4 (М+Н). Пример 10. Гидрохлорид изобутилового эфира, 6-(4-метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1 илэтокси)фенокси]нафталин-2-илового эфира угольной кислоты. Растворяют соединение примера 9 (104 мг, 0,17 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и добавляют 2 М НСl в эфире (400 мкл, 0,8 ммоль). Удаляют растворитель в вакууме, получая 81 мг указанного в заголовке соединения (73%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=618,3 (М+Н-НСl). Пример 11. 6-(4-Метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-иловый эфир метилкарбаминовой кислоты. Растворяют соединение примера 3 (201 мг, 0,38 ммоль) в дихлорметане (4 л) и добавляют триэтиламин (0,50 мл, 3,5 ммоль), а затем метилизоцианат (500 мг, 8,7 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин выливают реакционную смесь в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Сушат органический слой сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакуу-8 008024 ме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2, элюируя метанолом в дихлорметане (от 0 до 4%), получая 130 мг указанного в заголовке соединения (60%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=575,3(М+Н) и 518,3 (M-MeNCO). Пример 12. Гидрохлорид 6-(4-метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-илового эфира метилкарбаминовой кислоты. Растворяют соединение примера 11 (130 мг, 0,23 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и добавляют 2 М НСl в эфире (400 мкл, 0,8 ммоль). Удаляют растворитель в вакууме, получая 81 мг указанного в заголовке соединения (73%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=575,3 (М+Н-НСl) и 518,3 (M+H-HCl-MeNCO). Пример 13. 1-(2-4-[2-(4-Этансульфонилфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]феноксиэтил)пиперидин гидрохлорид. Объединяют 4-(этансульфонил)фенил)бороновую кислоту (1,83 г, 8,6 ммоль), соединение из получения 1 (1,5 г, 2,86 ммоль), фторид цезия (3,9 г, 25,7 ммоль) и ацетонитрил (32 мл) в высушенной на пламени колбе на 100 мл, снабженной обратным холодильником. В отдельной высушенной колбе объединяют ацетат палладия(II) (65 мг, 0,2 9 ммоль) и трициклогексилфосфин (120 мг, 0,43 ммоль). Добавляют ацетонитрил (16 мл) и обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин под азотом. Добавляют к смеси субстратов каталитическую суспензию и нагревают на 90 С масляной бане в течение 30 мин. Охлаждают суспензию до комнатной температуры и фильтруют через уплотненный целит. Ополаскивают целит этилацетатом и промывают фильтрат смесью 50:50 воды и насыщенного водного Na2CO3, насыщенным водным NH4Cl и насыщенным раствором соли. Сушат органический слой (Na2SO4), фильтруют и выпаривают, получая 2 г сырого вещества. Предварительно адсорбируют сырое вещество на силикагеле и хроматографируют на колонке с SiO2, элюируя метанолом в дихлорметане (от 0 до 10%) и получая 1,5 г 1-(2-4-[2-(4-этансульфонилфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]феноксиэтил)пиперидина. Растворяют свободное основание в смеси этилацетата и диэтилового эфира (60 мл; 1:1). Охлаждают на бане со льдом и обрабатывают 2 М НСl в диэтиловом эфире (2 мл, 4 ммоль). Собирают осадок на фильтровальной бумаге и промывают диэтиловым эфиром, получая 1,5 г указанного в заголовке соединения (90%). Массспектр (ионное распыление): m/z=546,3 (М+Н). Пример 14. 6-(4-Этансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол гидрохлорид. Применяя продукт из примера 13 (1,5 г, 2,58 ммоль) и методику, описанную в примере 3, получают 1,35 г 6-(4-этансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ола. Растворяют свободное основание в смеси этилацетата и диэтилового эфира (60 мл; 1:1). Охлаждают на бане со льдом и обрабатывают 2 М НСl в диэтиловом эфире (2 мл, 4 ммоль). Собирают осадок на фильтровальной бумаге, промывают диэтиловым эфиром и сушат при 50 С (2 мм рт.ст.) в течение 18 ч, получая 1,3 г указанного в заголовке соединения (89%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=532,3 (М+Н). Пример 15. 1-(2-4-[2-(3-Метансульфонилфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]феноксиэтил)пиперидин. Объединяют ацетат палладия(II) (17 мг, 0,076 ммоль), трициклогексилфосфин (РСу 3, 32 мг, 0,11 ммоль) и ацетонитрил (4 мл). Обрабатывают смесь ультразвуком в течение 5 мин. Объединяют соединение из получения 1 (400 мг, 0,76 ммоль), фторид цезия (1,00 г, 6,62 ммоль), 3-(метансульфонил)фенилбороновую кислоту (460 мг, 2,30 ммоль) и ацетонитрил (12 мл). Добавляют в реакционный сосуд обработанную ультразвуком суспензию Pd/PCy3 и нагревают до 90 С в течение 30 мин. Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через слой целита и выпаривают растворитель. Растворяют остаток в этилацетате(20 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO3 (10 мл). Разделяют слои, промывают органический слой насыщенным раствором соли (10 мл), сушат, применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2, элюируя метанолом в дихлорметане (от 0 до 5%) и получая 270 мг указанного в заголовке соединения (67%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=532,3 (М+Н). Пример 16. 6-(3-Метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол гидрохлорид. Растворяют продукт примера 15 в этилацетате (10 мл) и диэтиловом эфире (5 мл). Добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (1 мл, 2,0 ммоль). Концентрируют суспензию и сушат в вакууме. Разбавляют остаток в дихлорметане (5,0 мл) и защищают слоем азота. Охлаждают данный раствор до 0 С при помощи внешней бани со льдом и добавляют 1 М ВВr3 в дихлорметане (1,0 мл, 1,0 ммоль). Через 20 мин разбавляют реакционную смесь этилацетатом (25,0 мл) и добавляют насыщенный водный NaHCO3 частями(2x10 мл). Разделяют слои, промывают органический слой насыщенным раствором соли (10 мл), сушат,применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2,элюируя 6-(3-метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол с постадийным градиентом метанола в дихлорметане (от 0 до 5%). Растворяют свободное основание в диэтиловом эфире (5,0 мл), этилацетате (6,0 мл) и метаноле (1,0 мл) и добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (1 мл,2,0 ммоль). Собирают осадок на фильтровальной бумаге, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме (2 мм рт.ст.) при 65 С в течение 48 ч, получая 73 мг указанного в заголовке соединения (26%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=518,5 (М[свободное основание]+1). Получение 4. 3-Фтор-4-(метансульфонил)фенил бороновая кислота. Объединяют 4-бром-2-фтортиоанизол (патент США 6307047, 2,7 г, 12 ммоль), оксон (38 г, 62 ммоль) и метанол (200 мл) и перемешивают в течение 12 ч. Фильтруют через слой силикагеля и элюируют этилацетатом (500 мл). Выпаривают растворитель и распределяют смесь между дихлорметаном (200 мл) и водой (100 мл). Разделяют слои, промывают органический слой насыщенным водным NaHCO3 (10 мл),насыщенным раствором соли (10 мл), сушат, применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Промывают сырое твердое вещество гексаном (20 мл), эфиром (10 мл) и сушат в вакууме, получая 2,4 г 4-бром-2-фтор-1-метансульфонилбензола (78%). Объединяют комплекс 4-бром-2-фтор-1-метансульфонилбензол (1,7 г, 6,7 ммоль), [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (Pd(dppf)Cl2CH2Cl2, 164 мг, 0,20 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,79 г, 7,0 ммоль), ацетат калия (2 г, 20 ммоль) и диметилсульфоксид(ДМСО, 100 мл). Нагревают реакционную смесь при 90 С в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом (20 мл). Промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат,применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2,элюируя вещество этилацетатом в гексане (30%) и получая 1,74 г (80%) 2-(3-фтор-4 метансульфонилфенил)-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан. Объединяют 2-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (222 мг,0,74 ммоль), NaIO4 (474 мг, 2,2 ммоль), тетрагидрофуран (ТГФ, 4 мл) и воду (1 мл). Перемешивают в течение 2 ч и добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (0,2 мл). Перемешивают еще 12 ч и отфильтровывают твердое вещество. Промывают фильтрат насыщенным раствором соли (10 мл), сушат, применяя MgSO4,и выпаривают растворитель. Промывают твердое вещество гексаном (2x10 мл) и эфиром (10 мл). Сушат данное твердое вещество в вакууме, получая 68 мг указанного в заголовке соединения (42%). Пример 17. 1-(2-4-[2-(3-Фтор-4-метансульфонилфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]феноксиэтил) пиперидин. Объединяют ацетат палладия(II) (4,2 мг, 0,019 ммоль), трициклогексилфосфин (10 мг, 0,036 ммоль),соединение из получения 1 (92 мг, 0,18 ммоль), фторид цезия (201 мг, 1,33 ммоль), 3-фтор-4-(метансульфонил)фенилбороновую кислоту (68 мг, 0,31 ммоль) и ацетонитрил (10 мл). Нагревают до 90 С в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют данный раствор этилацетатом (20 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO3 (10 мл). Разделяют слои, промывают органический слой насыщенным раствором соли (10 мл), сушат, применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2, элюируя метанолом в дихлорметане (от 2 до 4%) и получая 69 мг указанного в заголовке соединения (72%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=550,4 (М+Н). Пример 18. 6-(3-Фтор-4-метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин 2-ол гидрохлорид. Растворяют продукт примера 17 в этилацетате (10 мл) и диэтиловом эфире (5 мл). Добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (1 мл, 2,0 ммоль). Концентрируют данную суспензию и сушат в вакууме. Разбавляют остаток в дихлорметане (5,0 мл) и защищают слоем азота. Охлаждают данный раствор до 0 С при помощи внешней бани со льдом. Добавляют 1 М ВВr3 в дихлорметане (0,1 мл, 1,1 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют воду (1,0 мл) и дихлорметан (10 мл). Разделяют слои, промывают органический слой насыщенным водным NaHCO3 (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушат,применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2,элюируя 6-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол с постадийным градиентом метанола в дихлорметане (от 0 до 5%). Растворяют свободное основание в диэтиловом эфире (5,0 мл), этилацетате (6,0 мл) и метаноле (1,0 мл) и добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (1 мл, 2,0 ммоль). Собирают осадок на фильтровальной бумаге, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме (2 мм рт.ст.) при 65 С в течение 48 ч, получая 19 мг указанного в заголовке соединения- 10008024 Получение 5. 2-(4-Трифторметансульфонилфенил)-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан. Растворяют 1-бром-4-трифторметилсульфид (2,5 г, 9,7 ммоль) в дихлорметане (100 мл) в колбе на 250 мл, оснащенной обратным холодильником. Добавляют мета-хлорпербензойную кислоту (mСРВА,6,1 г, 24,3 ммоль, 68%) и нагревают реакционную смесь при кипении с обратным холодильником в течение 3 дней. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и промывают органический слой 1N водным NaOH (100 мл) . Отделяют и сушат органический слой сульфатом натрия. Фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 2,5 г 1-бром-4-трифторметансульфонилбензола (90%). Загружают в высушенную на пламени колбу 1-бром-4-трифторметансульфонилбензол (500 мг, 1,73 ммоль), бис(пинаколато)дибор (523 мг, 2,07 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (42 мг, 0,05 ммоль) и ацетат калия (467 мг, 5,2 ммоль). Растворяют твердые вещества в диметилсульфоксиде (9 мл) и нагревают до 80 С под азотом в течение 4 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и разбавляют бензолом (50 мл). Промывают органический слой водой(20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл). Сушат органический слой сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют полученное масло на колонке с SiO2, элюируя этилацетатом в гексане (20%) и получая 560 мг указанного в заголовке соединения (96%). Пример 19. 1-(2-4-[6-Метокси-2-(4-трифторметансульфонилфенил)нафталин-1-илокси]феноксиэтил) пиперидин. Объединяют 2-(4-трифторметансульфонилфенил)-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (560 мг,1,67 ммоль), соединение из получения 1 (300 мг, 0,57 ммоль) и фторид цезия (433 мг, 2,85 ммоль) в высушенной на пламени колбе, снабженной обратным холодильником. В отдельной высушенной колбе объединяют ацетат палладия(II) (25 мг, 0,11 ммоль) и трициклогексилфосфин (48 мг, 0,17 ммоль). Добавляют сухой ацетонитрил (6 мл) и обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин под азотом. Добавляют к твердым веществам каталитическую смесь и погружают колбу в 90 С масляную баню. Через 25 мин охлаждают черную суспензию до комнатной температуры и фильтруют через целит с дихлорметаном. Концентрируют фильтрат в вакууме. Хроматографируют полученный остаток на колонке с SiO2, элюируя 2,5% метанолом в дихлорметане с 0,2% гидроксида аммония и получая 254 мг указанного в заголовке соединения (76%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=586 (М+Н). Пример 20. 5-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенокси]-6-(4-трифторметансульфонилфенил)нафталин-2-ол. Растворяют соединение примера 19 (250 мг, 0,42 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Добавляют 2 М НСl в эфире (0,42 мл, 0,84 ммоль) и перемешивают в течение 1 мин. Удаляют растворитель в вакууме и откачивают высоковакуумным насосом в течение 10 мин. Растворяют пену в сухом дихлорметане (5 мл), охлаждают до 0 С и добавляют по каплям ВВr3 (0,20 мл, 2,1 ммоль). Через 25 мин медленно выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2x10 мл). Сушат объединенные органические слои сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2, элюируя метанолом (от 3 до 5%) в дихлорметане с 0,2% гидроксида аммония и получая 196 мг указанного в заголовке соединения (81%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=572,3 (М+Н). Пример 21. 5-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенокси]-6-(4-трифторметансульфонилфенил)нафталин 2-ол гидрохлорид. Растворяют соединение примера 20 (196 мг, 0,34 ммоль) в этилацетате (1 мл) и диэтиловом эфире (9 мл). Добавляют к перемешиваемому раствору 2 М НСl в диэтиловом эфире (340 мкл, 680 мкмоль). Оставляют суспензию перемешиваться в течение 10 мин. Фильтруют твердые вещества через воронку Бюхнера. Сушат твердые вещества в течение ночи при 45 С в вакуумной печи, получая 98 мг указанного в заголовке соединения (47%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=572,3 (М+Н-НСl). Получение 6. 2-(1,1-Диоксо-2,3-дигидро-1 Н-16-бензо[b]тиофен-5-ил)-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан. Растворяют 5-бром-2,3-дигидробензо[b]тиофен (J. Am. Chem. Soc., 1973, 1916-1925, 4,3 г, 20 ммоль) в МеОН (100 мл) и добавляют оксон (36,9 г, 60 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи и затем удаляют твердое вещество фильтрованием. Концентрируют фильтрат и очищают остаток методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 20-40% EtOAc/гексан),получая 4,24 г 1,1-диоксида 5-бром-2,3-дигидробензо[b]тиофена (86%). Растворяют 1,1-диоксид 5-бром-2,3-дигидробензо[b]тиофена (2,0 г, 8,1 ммоль) в ДМСО (60 мл). Добавляют бис(пинаколато)дибор (2,26 г, 8,9 ммоль), PdCl2(dppf)СН 2 Сl2 (330 мг, 0,41 ммоль) и ацетат калия (КОАс, 2,38 г, 24,3 ммоль). Промывают колбу струей N2 и затем нагревают реакционную смесь до 80 С при перемешивании. Продолжают нагревать реакционную смесь в течение 3 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (100 мл) и экстрагируют водный слой EtOAc (3x100 мл). Объединяют органические слои, сушат, применяя Na2SO4, фильтруют, концентрируют и очищают мето- 11008024 дом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, от 10 до 50% этилацетата в гексане), получая 1,4 г Растворяют 2-(1,1-диоксо-2,3-дигидро-1H-16-бензо[b]тиофен-5-ил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (590 мг, 2,02 ммоль) и соединение из получения 1 (350 мг, 0,67 ммоль) в CH3CN (8 мл). Добавляют ацетат палладия (II) (Pd(OAc)2, 15 мг, 0,007 ммоль), трициклогексилфосфин (28 мг, 0,1 ммоль) иCsF (910 мг, 6 ммоль). Продувают колбу струей N2 и затем нагревают реакционную смесь до 90 С при перемешивании. Продолжают нагревание реакционной смеси в течение 6 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (50 мл) и экстрагируют водный слой СН 2 Сl2 (3x25 мл). Объединяют органические слои, сушат, применяя Na2SO4, фильтруют, концентрируют и очищают методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-4% MeOH-NH4OH (10/1, об./об.)/СН 2 Сl2), получая 160 мг указанного в заголовке соединения (44%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=544,3 (М+Н). Пример 23. 6-(1,1-Диоксо-2,3-дигидро-1 Н-16-бензо[b]тиофен-5-ил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенокси]нафталин-2-ол гидрохлорид. Растворяют соединение примера 22 (160 мг, 0,29 ммоль) в СН 2 Сl2 (5 мл) и охлаждают раствор до-78 С. Добавляют НСl (0,2 мл, 2,0 М в диэтиловом эфире (Et2O и перемешивают реакционную смесь в течение 10 мин. Удаляют растворитель при пониженном давлении и затем растворяют твердое вещество в СН 2 Сl2 (5 мл) под N2. Охлаждают раствор до 0 С и добавляют ВВr3 (370 мг, 1,46 ммоль). Перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч и добавляют воду (20 мл). Экстрагируют водный слой СН 2 Сl2 (3x20 мл). Объединяют органические слои, сушат, применяя Na2SO4, фильтруют, концентрируют и очищают методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 2-8% MeOH-NH4OH (10/1, об./об.)/СН 2 Сl2), получая 6(1,1-диоксо-2,3-дигидро-1H-16-бензо[b]тиофен-5-ил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин 2-ол. Растворяют свободное основание в СН 2 Сl2 (5 мл) и охлаждают до -78 С. Добавляют НСl (0,5 мл, 2,0 М в Et2O) и перемешивают раствор в течение 10 мин. Удаляют растворитель при пониженном давлении, получая твердое вещество. Сушат данное твердое вещество при 40 С в течение ночи в вакууме, получая 42 мг указанного в заголовке соединения (27%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=530,3 (М+Н). Получение 7. (2,2-Диоксо-2,3-дигидро-1 Н-26-бензо[с]тиофен-5-ил)триметилстаннан. Растворяют 4-бром-1,2-бис-бромметилбензол (J. Org. Chem., 1418-1421, 1985; 3,42 г, 9,96 ммоль) в смеси 2:1 этанола (EtOH) и ТГФ (1196 мл) и нагревают раствор до 70 С при перемешивании. Добавляют по каплям раствор Na2S9H2O (2,63 г, 10,96 ммоль) в воде (40 мл) в течение 10 ч, применяя шприцевой насос. Продолжают нагревание и перемешивание еще 10 ч. Охлаждают смесь до комнатной температуры и удаляют органический растворитель при пониженном давлении. Добавляют к остатку воду (200 мл) и экстрагируют водный слой EtOAc (3x200 мл). Объединяют органические слои, сушат, применяя Na2SO4,фильтруют, концентрируют и очищают методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, гексаны), получая 1,27 г 5-бром-1,3-дигидробензо[с]тиофена (59%). Растворяют 5-бром-1,3-дигидробензо[с]тиофен (1,25 г, 5,79 ммоль) в метаноле (25 мл) и добавляют оксон (10,7 г, 17,4 ммоль). Перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч при 0 С и затем добавляют 1 М водный раствор бисульфита натрия (100 мл). Перемешивают реакционную смесь 10 мин и добавляют насыщенный раствор NaHCO3 (200 мл). Экстрагируют водный слой СН 2 Сl2 (3x100 мл). Объединяют органические слои, сушат, применяя Na2SO4, фильтруют, концентрируют и очищают методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-5% МеOН/СН 2 Сl2), получая 930 мг 5-бром-1,3-дигидробензо[с]тиофен 2,2-диоксида (65%). Растворяют 5-бром-1,3-дигидробензо[с]тиофен (860 мг, 3,50 ммоль) и гексаметилдиолово (3 экв.) в толуоле и добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Pd(PPh3)4, 0,1 экв.). Продувают колбу струейN2 и затем нагревают смесь до 120 С при перемешивании. Продолжают нагревание смеси в течение 5 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (50 мл) и экстрагируют водный слойEtOAc (3x50 мл). Объединяют органические слои, сушат, применяя Na2SO4, фильтруют, концентрируют и очищают методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10-30% EtOAc/гексан), получая 1,22 г указанного в заголовке соединения (100%). Пример 24. 1-(2-4-[2-(2,2-Диоксо-2,3-дигидро-1 Н-26-бензо[с]тиофен-5-ил)-6-метоксинафталин-1 илокси]феноксиэтил)пиперидин. Растворяют (2,2-диоксо-2,3-дигидро-1 Н-16-бензо[с]тиофен-5-ил)триметилстаннан (1,19 г, 3,6 ммоль,2,7 экв.) и соединение из получения 1 (630 мг, 1,2 ммоль) в CH3CN. Добавляют Pd(OAc)2 (0,1 экв.),трициклогексилфосфин (0,15 экв.) и CsF (4 экв.). Продувают колбу струей N2 и затем нагревают реакционную смесь до 90 С при перемешивании. Продолжают нагревать реакционную смесь в течение 1 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (100 мл), разделяют слои и экстрагируют водный слой СН 2 Сl2 (3x100 мл). Объединяют органические слои, сушат, применяя Na2SO4, фильтруют,концентрируют и очищают методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-5% MeOH-NH4OH(10/1, об./об.)/СН 2 Сl2), получая 140 мг указанного в заголовке соединения (22%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=544,2 (М+Н). Пример 25. 6-(2,2-Диоксо-2,3-дигидро-1 Н-26-бензо[с]тиофен-5-ил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенокси]нафталин-2-ол гидрохлорид. Деметилируют 1-(2-4-[2-(2,2-диоксо-2,3-дигидро-1 Н-26-бензо[с]тиофен-5-ил)-6-метоксинафталин 1-илокси]феноксиэтил)пиперидин (140 мг, 0,26 ммоль) при помощи ВВr3 и получают соль по методике,аналогичной методике, используемой в примере 23, получая 130 мг (94%) указанного в заголовке соединения. Масс-спектр (ионное распыление): m/z=530,2 (М+Н-НСl). Получение 8. (4-Метансульфонил-3-метоксифенил)триметилстаннан. Растворяют 6-гидрокси-1,3-бензоксатиол-2-он (16,8 г, 0,1 мoль) в ТГФ (1650 мл) и охлаждают до 0 С. Последовательно добавляют бензиловый спирт (16,2 г, 0,15 моль), трифенилфосфин (PPh3, 39,3 г,0,15 моль) и диизопропилазодикарбоксилат (30,3 г, 0,15 моль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду (1500 мл) и экстрагируют водный слой EtOAc(3x1500 мл). Объединяют органические слои, сушат, применяя Na2SO4, фильтруют, концентрируют и очищают методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10-25% EtOAc/гексан), получая 24,33 г 6-бензилоксибензо[1,3]оксатиол-2-она (94%). Растворяют 6-бензилоксибензо[1,3]оксатиол-2-он (24,33 г, 94,29 ммоль) в диоксане (1000 мл) и добавляют раствор КОН (94,29 мл, 188 ммоль, 2 М в воде) при перемешивании. Продувают колбу струей N2 и затем нагревают реакционную смесь до 80 С в течение 2 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и удаляют растворитель при пониженном давлении. Доводят рН до значения 2 при помощи НСl (200 мл, 1,0 М в воде). Экстрагируют водный слой EtOAc (3x500 мл). Объединяют органические слои, сушат, применяя Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая 17,8 г 5-бензилокси-2-меркаптофенола (81,4%). Растворяют 5-бензилокси-2-меркаптофенол (17,8 г, 76,72 ммоль) в ДМФА (300 мл) и добавляют К 2 СО 3 (31,8 г, 0,23 моль) и MeI (32,7 г, 0,23 моль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду (800 мл) и экстрагируют водный слой EtOAc (3x800 мл). Объединяют органические слои, сушат, применяя Na2SO4, фильтруют, концентрируют и очищают методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 5-20% EtOAc/гексан), получая 13,5 г 4-бензилокси-2 метокси-1-метилсульфанилбензола (68%). Растворяют 4-бензилокси-2-метокси-1-метилсульфанилбензол (5,2 г, 20 ммоль) в СН 2 Сl2 (250 мл) и обрабатывают m-СРВА (15,2 г, 60 ммоль, 68%). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляют насыщенный К 2 СO3 (200 мл) и экстрагируют водный слой EtOAc(3x200 мл). Объединяют органические слои, сушат, применяя Na2SO4, фильтруют, концентрируют и очищают методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 20-50% EtOAc/гексан), получая 5,57 г 4-бензилокси-1-метансульфонил-2-метоксибензола (96%). Растворяют 4-бензилокси-1-метансульфонил-2-метоксибензол (5,57 г, 19,09 ммоль) в МеОН (200 мл) под N2 и добавляют 5% Pd/C (900 мг). Освобождают реакционный сосуд и продувают струей газообразного водорода (3 раза). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. При давлении газообразного водорода 1 атм. Фильтруют, концентрируют и очищают реакционную смесь методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 30-60% EtOAc/гексан), получая 3,24 г 4-метансульфонил-3-метоксифенола (100%). Растворяют 4-метансульфонил-3-метоксифенол (3,24 г, 19,04 ммоль), 2,6-лутидин (4,08 г, 38,08 ммоль) и DMAP (230 мг, 1,9 ммоль) в СН 2 Сl2 (190 мл). Охлаждают раствор до -78 С и затем добавляют по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (Tf2O, 6,44 г, 22,85 ммоль). Перемешивают реакционную смесь в течение 6 ч. Добавляют воду (200 мл) и экстрагируют водный слой EtOAc (3x200 мл). Объединяют органические слои, сушат, применяя Na2SO4, фильтруют, концентрируют и очищают методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10-30% EtOAc/гексан), получая 4,6 г 4-метансульфонил 3-метоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (72%).- 13008024 Растворяют 4-метансульфонил-3-метоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (3 г,9 ммоль) в толуоле (180 мл) и добавляют гексаметилдиолово (14,7 г, 44,9 ммоль) и Рd(РРh3)4 (1,04 г, 0,9 ммоль). Нагревают реакционную смесь до 120 С при перемешивании в течение 4 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (250 мл) и экстрагируют водный слой EtOAc (3x250 мл). Объединяют органические слои, сушат, применяя Na2SO4, фильтруют, концентрируют и очищают методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 5-40% EtOAc в гексане), получая 1,9 г указанного в заголовке соединения (61%). Пример 26. 1-(2-4-[2-(4-Метансульфонил-3-метоксифенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси этил)пиперидин. Добавляют (4-метансульфонил-3-метоксифенил)триметилстаннан (300 мг, 0,86 ммоль, 1,5 экв.) и соединение из получения 1 (300 мг, 0,57 ммоль) к суспензии фторида цезия (2,9 экв.) в ацетонитриле(40 мл). Объединяют ацетат палладия(II) (0,2 экв.) и трициклогексилфосфин (0,3 экв.) в ацетонитриле (15 мл) и обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин перед добавлением указанной выше смеси. Нагревают реакционную смесь до 90 С в течение 18 ч. Концентрируют смесь в вакууме и распределяют остаток между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным NаНСО 3 (50 мл). Промывают органический слой насыщенным водным раствором NH4Cl (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Сушат, применяяNa2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2, элюируя метанолом в дихлорметане и получая 180 мг указанного в заголовке соединения (56%). Масс-спектр(ионное распыление): m/z=562,4 (М+Н). Пример 27. 6-(3-Гидрокси-4-метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол трифторацетат. Деметилируют 1-(2-4-[2-(4-метансульфонил-3-метоксифенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси этил)пиперидин (240 мг, 0,43 ммоль) при помощи ВВr3 и по методике, аналогичной методике, используемой в примере 23, получая 220 мг сырого продукта в виде белого твердого вещества (95%). Очищают загрязненный продукт методом препаративной ВЭЖХ (Gilson), получая 120 мг указанного в заголовке соединения (46%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=534,3 (M+H-TFA). Получение 9. 4-Бром-2-хлор-1-метансульфонилбензол. Объединяют 2-хлорметилбензолтиол (10 мл, 88 ммоль), карбонат калия (25 мг, 180 ммоль), йодметан (11 мл, 177 ммоль) и ДМФА (100 мл). Перемешивают в течение 12 ч. Фильтруют данную суспензию через слой силикагеля и элюируют этилацетатом (500 мл). Выпаривают половину растворителя и промывают оставшийся раствор 10% водным LiCl (100 мл). Сушат, применяя MgSO4, и выпаривают растворитель. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2, элюируя гексаном и получая 13 г 1-хлор-2-метилсульфанилбензола (93%). Объединяют 1-метилсульфанил-2-хлорбензол (3,7 г, 23 ммоль), железо (130 мг, 2,3 ммоль), бром(1,2 мл, 238 ммоль) и дихлорметан (150 мл). Перемешивают в течение 2 ч. Добавляют воду (10 мл), насыщенный водный раствор тиосульфата натрия (100 мл) и этилацетат (100 мл). Отделяют органический слой и промывают насыщенным раствором соли, сушат, применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2, элюируя гексаном и получая 4,8 г 4-бром-2 хлор-1-метилсульфанилбензола (87%). Растворяют 4-бром-2-хлор-1-метилсульфанилбензол (4,8 г, 20 ммоль) и m-СРВА (20 г, 80 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Перемешивают в течение 2 ч. Разбавляют смесь дихлорметаном (300 мл) и водой(100 мл). Отделяют органический слой и промывают насыщенным водным NaHCO3 (2 х 100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Сушат, применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Промывают твердое вещество эфиром (2 х 10 мл) и дихлорметаном (10 мл), получая 1,7 г указанного в заголовке соединения (31%). Пример 28. 1-(2-4-[2-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]феноксиэтил) пиперидин. Объединяют ацетат палладия(II) (32 мг, 0,14 ммоль), трициклогексилфосфин (67 мг, 0,24 ммоль),фторид цезия (1,3 г, 8,6 ммоль) и ацетонитрил (20 мл). Перемешивают в течение 5 мин и добавляют соединение из получения 1 (500 мг, 0,95 ммоль) и бис(неопентилгликолато)дибор (322 мг, 1,42 ммоль).- 14008024 Нагревают реакционную смесь до 90 С и добавляют 4-бром-2-хлор-1-метансульфонилбензол в ацетонитриле (2 мл). Перемешивают при 90 С в течение 10 мин. Охлаждают раствор до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (20 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO3 (10 мл). Разделяют слои, промывают органический слой насыщенным раствором соли (10 мл), сушат, применяя MgSO4,фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2, элюируя метанолом в дихлорметане (от 0 до 5%) и получая 180 мг указанного в заголовке соединения (33%). Массспектр (ионное распыление): m/z=566,2 (М+Н). Пример 29. 6-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол. Растворяют продукт примера 28 в этилацетате (10 мл) и диэтиловом эфире (5 мл). Добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (0,6 мл, 1,2 ммоль). Концентрируют данную суспензию и сушат в вакууме. Разбавляют остаток в дихлорметане (5,0 мл) и защищают слоем азота. Охлаждают раствор до 0 С при помощи внешней бани со льдом. Добавляют ВВr3 (0,1 мл, 1,1 ммоль). Через 1 ч добавляют воду (1,0 мл) и дихлорметан (10 мл). Разделяют слои, промывают органический слой насыщенным водным NаНСО 3 (10 мл),насыщенным раствором соли (10 мл), сушат, применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2, элюируя с постадийным градиентом метанол/дихлорметан (от 0 до 5%) и получая 120 мг указанного в заголовке соединения (68%). Масс-спектр(ионное распыление): m/z=552,2 (М+Н). Пример 30. 6-(3-Хлор-4-метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин 2-ол гидрохлорид. Растворяют продукт примера 29 в диэтиловом эфире (5,0 мл), этилацетате (6,0 мл) и метаноле (1,0 мл) и добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (0,6 мл, 1,2 ммоль). Собирают осадок на фильтровальной бумаге, ополаскивают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме ( 2 мм рт.ст.) при 20 С в течение 4 ч, получая 16 мг указанного в заголовке соединения (26%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=552,3 (М+Н-НСl). Получение 10. 4-Бром-1-метансульфонил-2-трифторметилбензол. Растворяют 2-трифторметилбензолтиол (10 г, 56 ммоль), карбонат калия (25 г, 180 ммоль), йодметан (11 мл, 177 ммоль) в ДМФА (100 мл). Перемешивают в течение 12 ч. Фильтруют суспензию через слой силикагеля и элюируют этилацетатом (500 мл). Выпаривают половину растворителя и промывают остающийся раствор 10% водным LiCl (100 мл). Сушат, применяя MgSO4, и выпаривают растворитель. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2, элюируя гексаном и получая 9,5 г 1-метилсульфанил-2 трифторметилбензола (88%). Объединяют 1-метилсульфанил-2-трифторметилбензол (3,5 г, 18 ммоль), железо (100 мг, 1,79 ммоль),бром (0,95 мл, 18 ммоль), хлорид алюминия (242 мг, 1,8 ммоль) и дихлорметан (50 мл) и перемешивают в течение 2 ч. Добавляют воду (10 мл), насыщенный водный тиосульфат натрия (100 мл) и этилацетат (100 мл). Отделяют органический слой и промывают насыщенным раствором соли, сушат, применяя MgSO4,фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2, элюируя гексаном, получая 3,6 г 4-бром-1-метилсульфанил-2-трифторметилбензол (83%). Объединяют 4-бром-1-метилсульфанил-2-трифторметилбензол (3,6 г, 15 ммоль), m-СРВА (7,7 г, 30 ммоль) и дихлорметан (100 мл). Перемешивают в течение 2 ч. Разбавляют смесь дихлорметаном (300 мл) и водой (100 мл). Отделяют органический слой и промывают водным насыщенным NаНСО 3 (2x100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Сушат, применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Промывают твердое вещество диэтиловым эфиром (2x10 мл) и дихлорметаном (10 мл), получая 2,06 г указанного в заголовке соединения (44%). Пример 31. 1-(2-4-[2-(4-Метансульфонил-3-трифторметилфенил)-1-(4-метоксифенил)пропенилокси] феноксиэтил)пиперидин. Объединяют ацетат палладия(II) (6 мг, 0,029 ммоль), трициклогексилфосфин (13 мг, 0,047 ммоль),фторид цезия (258 мг, 1,7 ммоль) и ацетонитрил (10 мл). Перемешивают в течение 5 мин. Добавляют соединение из получения 1 (92 мг, 0,18 ммоль) и бис(неопентилгликолато)дибор (64 мг, 0,89 ммоль) и нагревают до 90 С. Добавляют 4-бром-1-метансульфонил-2-трифторметилбензол в ацетонитриле (1 мл) и перемешивают при 90 С в течение 10 мин. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют данный раствор этилацетатом (20 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO3 (10 мл). Разделяют слои, промывают органический слой насыщенным раствором соли (10 мл), сушат, применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2, элюируя метанолом в дихлорметане (от 0 до 5%) и получая 62 мг указанного в заголовке соединения (54%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=600,3 (М+Н). Пример 32. 6-(4-Метансульфонил-3-трифторметилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси] нафталин-2-ол гидрохлорид. Растворяют продукт примера 31 в этилацетате (10 мл) и диэтиловом эфире (5 мл). Добавляют 2 М- 15008024 НСl в диэтиловом эфире (0,1 мл, 0,2 ммоль). Концентрируют данную суспензию и сушат в вакууме. Разбавляют остаток в дихлорметане (5,0 мл) и защищают слоем азота. Охлаждают раствор до 0 С при помощи внешней бани со льдом. Добавляют ВВr3 (0,1 мл, 1,1 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Разбавляют водой (1,0 мл) и дихлорметаном (10 мл). Разделяют слои и промывают органический слой насыщенным водным NаНСО 3 (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Сушат, применяя MgSO4,фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2, элюируя 6-(4 метансульфонил-3-трифторметилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол с постадийным градиентом метанол/дихлорметан (от 0 до 5%). Растворяют свободное основание в диэтиловом эфире (5,0 мл), этилацетате (6,0 мл) и метаноле (1,0 мл) и добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (0,1 мл,0,2 ммоль). Собирают осадок на фильтровальной бумаге, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме (2 мм рт.ст.) при 65 С в течение 48 ч, получая 34 мг указанного в заголовке соединения (53%). Получение 11. 1-Бром-2,3-дихлор-4-метансульфонилбензол. Объединяют 4-бром-2-хлор-1-метилсульфанилбензол (1,9 г, 20 ммоль) и mСРВА (5,0 г, 80 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Перемешивают в течение 2 ч. Разбавляют дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл). Отделяют органический слой и промывают насыщенным водным NaHCO3 (2x100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Сушат, применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Промывают данное твердое вещество диэтиловым эфиром (2x10 мл) и дихлорметаном (10 мл), получая 890 мг указанного в заголовке соединения (52%). Пример 33. 1-(2-4-[2-(2,3-Дихлор-4-метансульфонилфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси этил)пиперидин. Объединяют ацетат палладия(II) (32 мг, 0,14 ммоль), трициклогексилфосфин (67 мг, 0,24 ммоль),фторид цезия (1,3 г, 8,6 ммоль) и ацетонитрил (20 мл). Перемешивают смесь в течение 5 мин. Добавляют соединение из получения 1 (500 мг, 0,95 ммоль) и бис(неопентилгликолато)дибор (322 мг, 1,42 ммоль). Нагревают до 90 С и добавляют 1-бром-2,3-дихлор-4-метансульфонилбензол в ацетонитриле (2 мл). Перемешивают при 90 С в течение 10 мин. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют раствор этилацетатом (20 мл) и промывают насыщенным водным NаНСО 3 (10 мл). Разделяют слои, промывают органический слой насыщенным раствором соли (10 мл), сушат, применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке, элюируя метанолом в дихлорметане (от 0 до 5%) и получая 180 мг указанного в заголовке соединения (33%). Масс-спектр (ионное распыление):m/z=566,2. Пример 34. 6-(2,3-Дихлор-4-метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол гидрохлорид. Растворяют продукт примера 33 в этилацетате (10 мл) и диэтиловом эфире (5 мл). Добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (0,5 мл, 1,0 ммоль). Концентрируют данную суспензию и сушат в вакууме. Разбавляют остаток в дихлорметане (5,0 мл) и защищают слоем азота. Охлаждают данный раствор до 0 С при помощи внешней бани со льдом. Добавляют ВВr3 (0,1 мл, 1,1 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Гасят реакционную смесь водой (1,0 мл) и разбавляют дихлорметаном (10 мл). Разделяют слои, промывают органический слой насыщенным водным NaHCO3 (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Сушат, применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2, элюируя 6-(2,3-дихлор-4-метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол с постадийным градиентом метанол/дихлорметан (от 0 до 5%). Растворяют свободное основание в диэтиловом эфире (5,0 мл), этилацетате (6,0 мл) и метаноле (1,0 мл) и добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (0,5 мл, 1,0 ммоль). Собирают осадок на фильтровальной бумаге, промывают диэтиловым эфиром, получая 38 мг указанного в заголовке соединения (30%). Масс-спектр (ионное распыление):m/z=586,2. Получение 12. 4-Бром-1,2-бис-метансульфонилбензол. Объединяют 4-бром-2-фтор-1-метилсульфанилбензол (4,8 г, 22 ммоль) и метантиолат натрия (1,6 г,22 ммоль) в ДМФА (50 мл). Перемешивают в течение 48 ч. Выливают реакционную смесь на лед (10 г). Разделяют слои и промывают органический слой насыщенным водным NаНСО 3 и насыщенным раствором соли. Сушат, применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке, элюируя диэтиловым эфиром в гексане (от 0 до 5%) и получая 4,82 г 4-бром-1,2-бис-метилсульфанилбензола (89%). Объединяют 4-бром-1,2-бис-метилсульфанилбензол (1,4 г, 5,5 ммоль) и mСРВА (8,6 г, 34 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Перемешивают в течение 2 ч. Добавляют дихлорметан (300 мл) и воду (100 мл). Отделяют органический слой и промывают водным насыщенным NaHCO3 (2x100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Сушат, применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Промывают- 16008024 данное твердое вещество эфиром (2x10 мл) и дихлорметаном (10 мл), получая 800 мг 4-бром-1,2-бис-метансульфонилбензола (46%). Пример 35. 1-(2-4-[2-(3,4-бис-Метансульфонилфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]феноксиэтил) пиперидин. Объединяют ацетат палладия(II) (13 мг, 0,058 ммоль), трициклогексилфосфин (27 мг, 0,096 ммоль),фторид цезия (518 мг, 3,4 ммоль) и ацетонитрил (20 мл). Перемешивают в течение 5 мин и добавляют соединение из получения 1 (200 мг, 0,38 ммоль) и бис(неопентилгликолато)дибор (130 мг, 0,58 ммоль). Нагревают до 90 С, добавляют 4-бром-1,2-бис-метансульфонилбензол в ацетонитриле (2 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют данный раствор этилацетатом (20 мл) и промывают насыщенным водным NаНСО 3 (10 мл). Разделяют слои, промывают органический слой насыщенным раствором соли (10 мл) , сушат, применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке, элюируя метанолом в дихлорметане (от 0 до 5%) и получая 130 мг указанного в заголовке соединения (56%). Пример 36. 6-(3,4-бис-Метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол гидрохлорид. Растворяют продукт примера 35 в этилацетате (10 мл) и диэтиловом эфире (5 мл). Добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (0,1 мл, 0,2 ммоль). Концентрируют данную суспензию и сушат в вакууме. Разбавляют остаток в дихлорметане (5,0 мл) и защищают слоем азота. Охлаждают данный раствор до 0 С при помощи внешней бани со льдом. Добавляют ВВr3 (0,1 мл, 1,1 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Гасят водой (1,0 мл) и разбавляют дихлорметаном (10 мл). Разделяют слои, промывают органический слой насыщенным водным NаНСО 3 (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Сушат, применяяMgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке, элюируя 6-(3,4 бис-метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол с постадийным градиентом метанол/дихлорметан (от 0 до 5%). Растворяют свободное основание в диэтиловом эфире (5,0 мл),этилацетате (6,0 мл) и метаноле (1,0 мл) и добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (0,1 мл, 0,2 ммоль). Собирают осадок на фильтровальной бумаге, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме (2 мм рт.ст.) при 65 С в течение 48 ч, получая 61 мг указанного в заголовке соединения (45%). Масс-спектр(ионное распыление): m/z=594,9 (М+Н-НСl). Получение 13. 1-Бром-4-(2,2,2-трифторэтансульфонил)бензол. Растворяют 4-бромбензолтиол (1,0 г, 5,3 ммоль) в сухом диметилформамиде (50 мл) и охлаждают до 0 С под азотом. Добавляют частями сухой гидрид натрия (152 мг, 6,4 ммоль). После прекращения энергичного выделения газа добавляют 2,2,2-трифторэтиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (2,0 г,8,0 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Медленно выливают реакционную смесь в воду (400 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x150 мл). Промывают объединенные органические слои водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Сушат органический слой сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют полученный остаток на колонке с SiO2 гексаном, получая 640 мг 1-бром-4-(2,2,2-трифторэтилсульфанил)бензола (45%). Растворяют 1-бром-4-(2,2,2-трифторэтилсульфанил)бензол (640 мг, 2,4 ммоль) в дихлорметане (25 мл) и охлаждают до 0 С. Добавляют mСРВА (1,8 г, 7,1 ммоль, 68%) порциями и перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Отфильтровывают белый осадок и промывают фильтрат 1N водным NaOH. Сушат органический слой сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме,получая 700 мг указанного в заголовке соединения (98%). Пример 37. 1-[2-(4-6-Метокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтансульфонил)фенил]нафталин-1-илоксифенокси) этил]пиперидин. Загружают в высушенную на пламени колбу ацетат палладия(II) (6,4 мг, 0,029 ммоль), трициклогексилфосфин (13,3 мг, 0,048 ммоль) и фторид цезия (2 60 мг, 1,71 ммоль). Добавляют сухой ацетонитрил (2 мл) и перемешивают под азотом. Добавляют соединение из получения 1 (100 мг, 0,19 ммоль), а затем бис(неопентилгликолато)дибор (64 мг, 0,29 ммоль). Погружают реакционную смесь в 80 С масляную баню. Когда реакционная смесь становится черной ( 3-5 мин), сразу добавляют 1-бром-4-(2,2,2 трифторэтансульфонил)бензол (116 мг, 0,38 ммоль) и продолжают нагревание. Через 45 мин охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и фильтруют через целит. Концентрируют фильтрат в- 17008024 вакууме и очищают на колонке с SiO2 метанолом в дихлорметане (от 0 до 3%), получая 26 мг указанного в заголовке соединения (23%). LRMS (ESI, ионизация при электрораспылении, положительный ион)m/z=600,5 (М+Н). Пример 38. 5-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенокси]-6-[4-(2,2,2-трифторэтансульфонил)фенил]нафталин-2-ол. Растворяют соединение примера 37 (26 мг, 0,043 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (43 мкл, 0,086 ммоль). Удаляют растворители в вакууме и откачивают высоковакуумным насосом в течение 10 мин. Растворяют полученную пену в сухом дихлорметане (1 мл) и охлаждают до 0 С. Добавляют по каплям ВВr3 (20 мкл, 0,22 ммоль) и перемешивают при 0 С в течение 1 ч. Выливают реакционную смесь в холодный насыщенный водный бикарбонат натрия (5 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2x5 мл). Сушат объединенные органические фазы сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают полученное масло на колонке с SiO2 метанолом в дихлорметане (от 0 до 8%), получая 16 мг указанного в заголовке соединения (64%). Масс-спектр (ионное распыление):m/z=586,4 (М+Н). Пример 39. Гидрохлорид 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]-6-[4-(2,2,2-трифторэтансульфонил) фенил]нафталин-2-ол. Растворяют соединение примера 38 (30 мг, 0,051 ммоль) в сухом дихлорметане (1 мл) и добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (0,10 мл, 0,20 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 мин. Удаляют растворитель, продувая азот через жидкость. Остаток откачивают высоковакуумным насосом в течение 1 ч. Сушат продукт в вакуумной печи при 45 С в течение ночи, получая 30 мг указанного в заголовке соединения (97%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=586,3 (М+Н-НСl). Получение 14. 2-(4-Изопропилсульфанилфенил)бороновая кислота. Растворяют 4-бромбензолтиол (1,0 г, 5,3 ммоль) в сухом диметилформамиде (50 мл) и охлаждают до 0 С под азотом. Добавляют частями сухой гидрид натрия (153 мг, 6,4 ммоль). После прекращения энергичного выделения газа добавляют 2-бромпропан (0,60 мл, 6,4 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Медленно выливают реакционную смесь в воду(300 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x150 мл). Промывают объединенные органические слои водой(100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Сушат органический слой сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют полученный остаток на колонке с SiO2 5% этилацетатом в гексане, получая 1,1 г 1-бром-4-изопропилсульфанилбензола (92%). Растворяют 1-бром-4-изопропилсульфанилбензол (2,5 г, 10,8 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) и охлаждают данный раствор до -78 С. Добавляют по каплям 2,5 М н-бутиллитий в гексанах (5,2 мл, 12,9 ммоль),дают реакционной смеси нагреться до -40 С и перемешивают в течение 30 мин. Охлаждают реакционную смесь до -78 С, добавляют триизопропилборат (7,4 мл, 32,4 ммоль) и оставляют реакционную смесь медленно нагреваться до комнатной температуры. Добавляют 10% водный гидроксид калия (96 мл, 172 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Медленно выливают реакционную смесь в смесь концентрированной НСl и льда. Экстрагируют водный раствор дихлорметаном, сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 1,9 г указанного в заголовке соединения (90%). Пример 40. 1-(2-4-[2-(4-Изопропилсульфанилфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]феноксиэтил) пиперидин. Объединяют 2-(4-изопропилсульфанилфенил)бороновую кислоту (223 мг, 1,14 ммоль) соединение из получения 1 (300 мг, 0,57 ммоль) и фторид цезия (433 мг, 2,85 ммоль) в высушенной на пламени колбе, снабженной обратным холодильником, и продувают азотом. В отдельной сухой колбе объединяют ацетат палладия(II) (13 мг, 0,06 ммоль) и трициклогексилфосфин (24 мг, 0,09 ммоль). Добавляют сухой ацетонитрил (5 мл) и обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин под азотом. Добавляют к твердым веществам каталитическую суспензию и погружают колбу в 90 С масляную баню. Через 20 мин охлаждают черную суспензию до комнатной температуры и фильтруют через целит, промывают дихлорметаном. Концентрируют фильтрат в вакууме. Хроматографируют полученный остаток на колонке с SiO2 3% метанолом в дихлорметане с 0,2% гидроксида аммония, получая 300 мг указанного в заголовке соединения (95%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=528,3 (М+Н). Пример 41. 6-(4-Изопропилсульфанилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол. Растворяют соединение примера 43 (300 мг, 0,57 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (0,51 мл, 1,14 ммоль) и перемешивают в течение 1 мин. Удаляют растворитель в вакууме и откачивают высоковакуумным насосом в течение 20 мин. Растворяют данную пену в сухом дихлорметане (6 мл) и охлаждают до 0 С. Добавляют по каплям ВВr3 (0,21 мл, 2,3 ммоль). Перемешивают реакционную смесь в течение 45 мин и гасят, добавляя метанол (1 мл). Медленно выливают реакцион- 18008024 ную смесь в насыщенный водный бикарбонат натрия (10 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2x10 мл). Сушат объединенные органические слои сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2 5% метанолом в дихлорметане с 0,2% гидроксида аммония, получая 236 мг указанного в заголовке соединения (81%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=514,3 (М+Н). Пример 42. 5-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенокси]-6-[4-(пропан-2-сульфонил)фенил]нафталин-2-ол. Растворяют соединение примера 41 (236 мг, 0,46 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) и добавляют перборат натрия (92 мг, 0,92 ммоль). Перемешивают реакционную смесь в течение ночи и выливают данную смесь в насыщенный водный раствор бисульфита натрия (20 мл). Экстрагируют дихлорметаном (2x20 мл) и промывают объединенные органические слои насыщенным водным бикарбонатом натрия (10 мл). Сушат органический слой сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2 4% метанолом в дихлорметане с 0,2% гидроксида аммония, получая 197 мг указанного в заголовке соединения (79%). Масс-спектр (ионное распыление):m/z=546,3 (М+Н). Пример 43. Гидрохлорид 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]-6-[4-(пропан-2-сульфонил)фенил] нафталин-2-ол. Растворяют соединение примера 42 (123 мг, 0,36 ммоль) в сухом дихлорметане (0,5 мл). Разбавляют данный раствор диэтиловым эфиром (4 мл) и добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (0,36 мл, 0,72 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Фильтруют белый осадок через бумагу и сушат твердые вещества в вакуумной печи при 50 С в течение ночи, получая 102 мг указанного в заголовке соединения (78%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=546,3 (M+H-HCl). Получение 15. 2-Метил-4-метилтиофенилбороновая кислота. Добавляют 1 М 3-метилфенилмагнийбромид в ТГФ (25 мл, 25 ммоль) к диэтиловому эфиру (50 мл) с температурой -30 С. Добавляют к реакционной смеси диметилдисульфид (1,8 мл, 20 ммоль) за 3 мин,позволяя реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Разбавляют реакционную смесь Н 2O(75 мл) и диэтиловым эфиром (50 мл). Отделяют и экстрагируют мутный водный слой диэтиловым эфиром (25 мл). Объединяют органические слои и промывают Н 2O (25 мл). Сушат органический слой при помощи Na2SO4 (30 г), фильтруют через целит 501 (10 г) и концентрируют в вакууме, получая 3,0 г сырого вещества. Объединяют его с другой порцией сырого соединения, указанного в заголовке, что дает 6,0 г сырого материала. Хроматографируют все 9,0 г сырого материала на колонке с SiO2 гексаном, получая 7,2 г (70%) 1-метил-3-метилсульфанилбензола. Объединяют железо (25 мг, 0,45 ммоль) и 1-метил-3-метилсульфанилбензол (204 мг, 1,47 ммоль) в дихлорметане (ДХМ, 2 мл). Охлаждают данную суспензию до 3 С и добавляют Вr2 (74 мкл, 1,44 ммоль) за 5 мин. Перемешивают при 3 С в течение 10 мин и удаляют внешнюю охлаждающую баню. Перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем гасят 10% водным раствором Na2S2O3. Разбавляют реакционную смесь дихлорметаном (10 мл) и разделяют. Промывают органический слой насыщенным раствором соли, концентрируют и хроматографируют дихлорметаном в гексанах (от 0 до 5%), получая 125 мг 1-бром-2-метил-4-метилсульфанилбензола (53%). Добавляют к диэтиловому эфиру (60 мл) 1-бром-2-метил-4-метилсульфанилбензол (608 мг, 2,80 ммоль) и охлаждают до -78 С под слоем азота. Добавляют трет-BuLi (3,4 мл, 5,78 ммоль) за 15 мин, перемешивают в течение 2 мин, добавляют триметилборат МеО)3 В, 340 мкл, 2,99 ммоль) за 2 мин, перемешивают в течение 15 мин при -78 С и затем дают нагреться до комнатной температуры. Гасят реакционную смесь насыщенным водным NH4Cl (7 мл), перемешивают в течение 15 мин, добавляют 1 М водный НСl (6 мл),перемешивают еще в течение 2 мин и разделяют. Сушат, применяя Na2SO4, фильтруют (промывают осушающий агент этилацетатом (3x20 мл и концентрируют. Хроматографируют сырое вещество на колонке с SiO2 (от 20% этилацетата в гексане до 5% метанола в этилацетате), получая 267 мг указанного в заголовке соединения (52%). Пример 44. Гидрохлорид 1-(2-4-[6-метокси-2-(2-метил-4-метилсульфанилфенил)нафталин-1-илокси] феноксиэтил)пиперидин. Добавляют соединение из получения 1 (300 мг, 0,57 ммоль), 2-метил-4-метилтиофенилбороновую кислоту (267 мг, 1,47 ммоль) и фторид цезия (672 мг, 4,42 ммоль) в ацетонитрил (3,0 мл) в высушенной на пламени колбе, снабженной обратным холодильником. В отдельной сухой колбе объединяют ацетат палладия(II) (14,5 мг, 0,06 ммоль) и трициклогексилфосфин (27,5 мг, 0,10 ммоль). Добавляют сухой ацетонитрил (2,5 мл) и обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин под азотом. Добавляют к суспензии реакционной смеси каталитическую суспензию и погружают колбу в 90 С масляную баню. Через 40 мин- 19008024 охлаждают черную суспензию до комнатной температуры, фильтруют и промывают твердые вещества ацетонитрилом (3x10 мл). Концентрируют фильтрат в вакууме. Распределяют остаток между этилацетатом (25 мл) и 5% водным карбонатом натрия (10 мл). Разделяют слои и промывают органический слой насыщенным водным NH4Cl (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Концентрируют органический слой в вакууме и хроматографируют остаток на колонке с SiO2 метанолом в дихлорметане (от 0 до 2,5%), получая 331 мг 1-(2-4-[6-метокси-2-(2-метил-4-метилсульфанилфенил)нафталин-1-илокси]феноксиэтил)пиперидина (94%). Растворяют свободное основание в этилацетате (10 мл), добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (350 мкл) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. Масс-спектр (ионное распыление): m/z=514,3 (М+Н). Пример 45. 6-(2-Метил-4-метилсульфанилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол. Растворяют гидрохлорид 1-(2-4-[6-метокси-2-(2-метил-4-метилсульфанилфенил)нафталин-1-илокси] феноксиэтил)пиперидина (331 мг, 0,603 ммоль) в дихлорметане (15 мл) и охлаждают до 5 С. Добавляют к светлой суспензии ВВr3 (285 мкл, 3,02 ммоль) за 5 мин. Через 1 ч гасят реакционную смесь насыщенным водным NaHCO3 (15 мл). Разделяют слои и экстрагируют водный слой дихлорметаном (2x10 мл). Выливают данный раствор на набивку из SiO2 (20 г) и элюируют метанолом в дихлорметане (от 5 до 15%). Концентрируют фракции в вакууме, получая 301 мг указанного в заголовке соединения (100%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=500,3 (М+Н). Пример 46. 6-(4-Метансульфонил-2-метилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин 2-ол трифторацетат. Растворяют соединение примера 45 (301 мг, 0,060 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) и добавляют NaBO3.H2O (120 мг, 1,20 ммоль). Концентрируют реакционную смесь через 14 ч и распределяют между 10% водным NaHSO3 (30 мл), МеОН (3 мл) и дихлорметаном (50 мл). Разделяют слои и экстрагируют водный слой дихлорметаном (10 мл). Объединяют органические слои и промывают насыщенным водным NaHCO3 (10 мл) и Н 2O (10 мл). Сушат, применяя Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют на колонке с SiO2 метанолом в дихлорметане (от 0 до 10%), получая неочищенный продукт. Данное сырое вещество очищают способом препаративной ВЭЖХ, получая 97 мг указанного в заголовке соединения (23%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=532,3 (M+H-TFA). Пример 47. 1-(2-4-[6-Метокси-2-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)нафталин-1-илокси]феноксиэтил) пиперидин. Объединяют ацетат палладия(II) (21 мг, 0,094 ммоль), трициклогексилфосфин (53 мг, 0,19 ммоль),соединение из получения 1 (500 мг, 0,95 ммоль), фторид цезия (1,00 г, 6,62 ммоль), 3-метил-4(метилтио)бензолбороновую кислоту (патент США 6307047; 520 мг, 2,86 ммоль) и ацетонитрил (40 мл). Нагревают до 90 С в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют данный раствор этилацетатом (20 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO3 (10 мл). Разделяют слои, промывают органический слой насыщенным раствором соли (10 мл), сушат, применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2, элюируя вещество метанолом в дихлорметане (от 2 до 4%) и получая 371 мг указанного в заголовке соединения (75%). Масс-спектр(ионное распыление): m/z=514,3 (М+Н). Пример 48. 6-(3-Метил-4-метилсульфанилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол. Растворяют продукт примера 47 в этилацетате (10 мл) и диэтиловом эфире (5 мл). Добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (5 мл, 10,0 ммоль). Концентрируют данную суспензию и сушат в вакууме. Разбавляют остаток в дихлорметане (5,0 мл) и защищают слоем азота. Охлаждают данный раствор до 0 С при помощи внешней бани со льдом и добавляют ВВr3 (0,3 мл, 3,2 ммоль). Через 1 ч добавляют воду (1,0 мл) и этилацетат (10 мл). Разделяют слои, промывают органический слой насыщенным водным NaHCO3 (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Сушат, применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке, элюируя вещество с постадийным градиентом метанола в дихлорметане (от 0 до 0,5%) и получая 330 мг указанного в заголовке соединения (92%). Масс-спектр(ионное распыление): m/z=500,3 (М+Н). Пример 49. Гидрохлорид 6-(4-метансульфонил-3-метилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси] нафталин-2-ол. Объединяют соединение примера 48 и перборат натрия (162 мг, 1,62 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл). Через 2 дня добавляют дихлорметан (20 мл) и воду (5 мл). Разделяют слои, промывают органический слой насыщенным водным NaHCO3 (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушат, применяяMgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке с SiO2, элюируя 6-(4-метансульфонил-3-метилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол с постадийным градиентом метанола в дихлорметане (от 0 до 5%). Растворяют свободное основание в диэтиловом эфире (5,0 мл), этилацетате (6,0 мл) и метаноле (1,0 мл) и добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (1 мл,- 20008024 2,0 ммоль). Собирают осадок на фильтровальной бумаге, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме (2 мм рт.ст.) при 65 С в течение 48 ч, получая 40 мг указанного в заголовке соединения (11%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=537,0 (М+Н-НСl). Получение 16. 2-Бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан. Растворяют 5-бромбензо[b]тиофен (J. Mater. Chem., 10: 2069-2081, 2000; 49 г, 7,0 ммоль) в ДМСО(40 мл). Добавляют бис(пинаколато)дибор (7 ммоль), PdCl2(dppf)СН 2 Сl2 (0,33 ммоль) и КОАс (20 ммоль). Продувают колбу струей N2 и затем нагревают реакционную смесь до 80 С при перемешивании. Продолжают нагревать реакционную смесь в течение 3 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (66 мл) и экстрагируют водный слой EtOAc (3 х 66 мл). Объединяют органические слои и сушат Na2SO4, фильтруют, концентрируют и очищают методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-5% Еt2O/пентан), получая 1,56 г указанного в заголовке соединения (86%). Пример 50. 1-2-[4-(2-Бензо[b]тиофен-5-ил-6-метоксинафталин-1-илокси)фенокси]этилпиперидин. Растворяют 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (400 мг, 1,54 ммоль) и соединение из получения 1 (270 г, 0,51 ммоль) в CH3CN (24 мл). Добавляют Pd(OAc)2 (0,05 ммоль),трициклогексилфосфин (0,075 ммоль) и CsF (4,5 ммоль). Продувают колбу струей N2, затем нагревают реакционную смесь до 90 С при перемешивании. Продолжают нагревание реакционной смеси в течение 6 ч и потом охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (50 мл) и экстрагируют водный слой СН 2 Сl2 (3x25 мл). Объединяют органические слои, сушат, применяя Na2SO4, фильтруют, концентрируют и очищают методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-4% MeOH-NH4OH (10/1, об./об.) в СН 2 Сl2, получая 240 мг указанного в заголовке соединения (93%). 1 Н ЯМР (CDCl3) : 7,99 (д, J=1,2 Гц,1 Н), 7,88 (д, J=9,2 Гц, 1 Н), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 1 Н), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1 Н), 7,58 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1 Н), 7,41 (д,J=5,6 Гц, 1 Н), 7,31 (д, J=5,6 Гц, 1 Н), 7,21 (д, J=2,8 Гц, 1 Н), 7,11 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1 Н), 6,73 (д, J=5,6 Гц,1 Н), 6,60-6,63 (м, 4 Н), 4,04 (т, J=5,0 Гц, 2 Н), 3,94 (с, 3 Н), 2,93 (т, J=5,0 Гц, 2 Н), 2,67-2,79 (м, 4 Н), 1,66-1,75(м, 4 Н), 1,44-1,55 (м, 2 Н). Пример 51. 6-Бензо[b]тиофен-5-ил-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол трифторацетат. Растворяют соединение примера 50 (240 мг, 0,48 ммоль) в диметилформамиде (ДМФА, 7 мл), добавляют этантиолат натрия (EtSNa, 100 мг, 1,19 ммоль). Продувают колбу струей N2 и затем нагревают реакционную смесь до 150 С. Продолжают нагревать реакционную смесь в течение 0,5 ч, охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (15 мл) и экстрагируют водный слой СН 2 Сl2 (3x15 мл). Объединяют органические слои и сушат, применяя Na2SO4, фильтруют, концентрируют и очищают методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-8% MeOH-NH4OH (10/1, об./об.) в СН 2 Сl2), получая 140 мг сырого 6-бензо[b]тиофен-5-ил-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ола. Очищают неочищенный продукт способом препаративной ВЭЖХ (Gilson), получая 95 мг указанного в заголовке соединения (55%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=496,3 (M+H-TFA). Пример 52. 6-(1,1-Диоксо-1 Н-16-бензо[b]тиофен-5-ил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-иловый эфир уксусной кислоты. Растворяют 6-бензо[b]тиофен-5-ил-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол (560 мг,1,13 ммоль) в СН 2 Сl2 (20 мл) и охлаждают данный раствор до 0 С. Добавляют DMAP (28 ммоль), триэтиламин (Et3N, 8 ммоль) и уксусный ангидрид (Ас 2O, 1,9 ммоль). Перемешивают реакционную смесь в течение 3 ч при 0 С и затем добавляют воду (40 мл). Экстрагируют водный слой СН 2 Сl2 (3x40 мл). Объединяют органические слои и сушат, применяя Na2SO4, фильтруют, концентрируют и очищают методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-5% МеОН в СН 2 Сl2) и получая 360 мг ацилированного продукта (59%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=538,3 (М+Н). Растворяют ацилированный продукт (110 мг, 0,2 ммоль) в уксусной кислоте (АсОН, 1,1 мл) и добавляют Н 2O2 (110 мг, 1,0 ммоль, 30 мас.%). Нагревают реакционную смесь до 90 С в течение 1 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 1 М водный раствор бисульфита (1 мл) и перемешивают реакционную смесь в течение 10 мин. Добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл) и экстрагируют водный слой СН 2 Сl2 (3x20 мл). Объединяют органические слои и сушат, применяя Na2SO4,фильтруют, концентрируют и очищают способом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-5% МеОН в СН 2 Сl2), получая 51 мг указанного в заголовке соединения (44%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=570,3 (М+Н). Пример 53. 6-(1,1-Диоксо-1 Н-16-бензо[b]тиофен-5-ил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол трифторацетат. Растворяют соединение примера 52 (51 мг, 0,089 ммоль) в МеОН (2 мл). Добавляют NaHCO3 (0,10 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. Удаляют твердые веще- 21008024 ства фильтрованием. Концентрируют фильтрат и очищают остаток способом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 2-10% MeOH-NH4OH (10/1, об./об.) в СН 2 Сl2). Сушат объединенные вещества при 40 С в течение ночи в вакууме, получая 67 мг продукта с удаленной защитой (85%). Растворяют продукт с удаленной защитой (67 мг, 0,13 ммоль) в СН 2 Сl2 (10 мл) и охлаждают до -78 С. Добавляют CF3CO2H(0,13 мл, 1,0 М в СН 2 Сl2) и затем удаляют растворитель при пониженном давлении, получая твердое вещество. Сушат данное твердое вещество при комнатной температуре в течение ночи в вакууме, получая 82 мг указанного в заголовке соединения (100%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=528,3 (M+H-TFA). Получение 17. 6-(3,5-Дифторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол. Объединяют соединение из получения 1 (440 мг, 0,84 ммоль), 3,5-дифторбензолбороновую кислоту(400 мг, 2,50 ммоль), ацетат палладия(II) (19 мг, 0,083 ммоль), трициклогексилфосфин (35 мг, 0,125 ммоль),фторид цезия (1,14 г, 7,52 ммоль), ацетонитрил (10 мл) и нагревают при 90 С. Через 10 мин охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют дихлорметаном, загружают в картридж SCX на 10 г,промывают дихлорметаном, метанолом, водой, метанолом, элюируют раствором аммиака (2N NH3 в метаноле, 80 мл) и удаляют растворитель в вакууме. Растворяют в дихлорметане, хроматографируют на силикагеле смесями дихлорметан/метанол и добавляют 1 М хлористый водород в диэтиловом эфире (0,8 мл),получая 410 мг 1-(2-4-[2-(3,5-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]феноксиэтил)пиперидин гидрохлорида (93%). Растворяют 1-(2-4-[2-(3,5-дифторфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]феноксиэтил)пиперидин гидрохлорид (410 мг, 0,76 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и охлаждают на бане со льдом. Добавляют трибромид бора (0,22 мл, 2,28 ммоль) и перемешивают в течение 2,5 ч. Добавляют метанол (5 мл), нагревают до температуры окружающей среды, разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушат, применяя твердый сульфат магния, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Хроматографируют на силикагеле смесями дихлорметан/метанол, получая 350 мг указанного в заголовке соединения (96%). Пример 54. 6-(3,5-бис-Этилсульфанилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол. Объединяют 6-(3,5-дифторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол (300 мг,0,63 ммоль), натрийэтантиол (530 мг, 6,33 ммоль) и 1-метил-2-пирролидинон (10 мл) и нагревают до 130 С в течение 4,5 ч. Охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют дихлорметаном,промывают насыщенным раствором соли и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Загружают органическую фазу в картридж SCX на 10 г, промывают дихлорметаном, метанолом, элюируют раствором аммиака (2N NH3 в метаноле, 80 мл) и удаляют растворитель в вакууме. Растворяют в дихлорметане и хроматографируют на силикагеле смесями дихлорметан/метанол, получая 260 мг указанного в заголовке соединения (74%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=560 (М+Н). Пример 55. 6-(3,5-бис-Этансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол. Растворяют соединение примера 54 (160 мг, 0,29 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл). Добавляют по каплям уксуснокислый раствор 77% mСРВА (300 мг, 1,31 ммоль теоретически) за 10 мин и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Удаляют растворитель при пониженном давлении. Распределяют между дихлорметаном и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат,применяя твердый сульфат магния, фильтруют и хроматографируют на силикагеле смесями дихлорметан/метанол, получая 130 мг указанного в заголовке соединения (72%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=624 (М+Н). Пример 56. 6-(3,5-бис-Этансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол гидрохлорид. Растворяют соединение примера 55 в дихлорметане и добавляют 1N HCl в Et2O (0,180 мл). Выпаривают досуха, получая указанное в заголовке соединение. Получение 18. трет-Бутиловый эфир 4-[2-(4-метансульфонилфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси] фенилкарбаминовой кислоты. Нагревают раствор 6-метокситетралона (9,6 г, 54 ммоль), 4-бромтиоанизола (25 мл, 123 ммоль),трет-бутилата натрия (20,9 г, 217 ммоль), ацетата палладия(II) (610 мг, 2,72 ммоль), рацемического 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (1,8 г, 2,72 ммоль) и толуола (150 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды и выпаривают досуха при пониженном давлении. Растворяют остаток в дихлорметане и промывают водной соляной кислотой (1N), фильтруют через целит и хроматографируют дважды на силикагеле смесями гексан/этилацетат, получая 2,41 г 6-метокси-2-(4-метилсульфанилфенил)нафталин-1-ола (15%). Перемешивают раствор 6-метокси-2-(4-метилсульфанилфенил)нафталин-1-ола (1,98 г, 6,68 ммоль),4-фторнитробензола (0,78 мл, 7,34 ммоль) и фосфазенового основания Р 4-трет-бутила (6,7 мл, 1 М в гек- 22008024 сане, 6,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Разбавляют реакционную смесь дихлорметаном, промывают 1N водной соляной кислотой, водой, сушат,применяя твердый сульфат магния, и хроматографируют на силикагеле смесями гексан/этилацетат, получая 2,18 г 6-метокси-2-(4-метилсульфанилфенил)-1-(4-нитрофенокси)нафталина (78%). Добавляют 77% mСРВА (340 мг, 2,00 ммоль) к раствору 6-метокси-2-(4-метилсульфанилфенил)-1(4-нитрофенокси)нафталина (270 мг, 0,66 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Перемешивают реакционную смесь в течение 30 мин, промывают насыщенным раствором карбоната натрия, сушат, применяя твердый сульфат магния, и фильтруют через 1-дюймовый (2,54 см) слой силикагеля, получая 290 мг 2-(4-метансульфонилфенил)-6-метокси-1-(4-нитрофенокси)нафталина (98%). Нагревают раствор 2-(4-метансульфонилфенил)-6-метокси-1-(4-нитрофенокси)нафталина (1,67 г,3,7 ммоль), формиата аммония (4,7 г, 74 ммоль), влажного 20% гидроксида палладия на угле (420 мг, 25 мас.%) и абсолютного этанола (80 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Распределяют остаток между дихлорметаном и водой. Сушат органический слой твердым сульфатом магния и хроматографируют на силикагеле смесями дихлорметан/метанол, получая 1,15 г 4-[2-(4-метансульфонилфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фениламина (75%). Нагревают раствор 4-[2-(4-метансульфонилфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фениламина (170 мг,0,41 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (140 мг, 0,66 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды и выпаривают досуха при пониженном давлении. Хроматографируют остаток на силикагеле смесями дихлорметан/этилацетат, получая 210 мг трет-бутилового эфира 4-[2-(4-метансульфонилфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенилкарбаминовой кислоты (97%). Пример 57. трет-Бутиловый эфир 4-[2-(4-метансульфонилфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенил-(2-пиперидин-1-илэтил)карбаминовой кислоты. Нагревают раствор трет-бутилового эфира 4-[2-(4-метансульфонилфенил)-6-метоксинафталин-1 илокси]фенилкарбаминовой кислоты (200 мг, 0,38 ммоль), 2-хлорэтил-1-пиперидин гидрохлорида (100 мг,0,57 ммоль) и 60% гидрида натрия (38 мг, 0,94 ммоль) в N,N-диметилформамиде до 60 С и перемешивают в течение 18 ч. Добавляют трет-бутилат калия (760 мг, 0,67 ммоль) и 2-хлорэтил-1-пиперидин гидрохлорид (46 мг, 0,25 ммоль) и перемешивают еще 2 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Разбавляют реакционную смесь дихлорметаном, промывают насыщенным бикарбонатом натрия, сушат сульфатом магния, и хроматографируют на силикагеле смесями дихлорметан/метанол, получая 120 мг указанного в заголовке соединения (50%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=631,3 (М+Н). Пример 58. 6-(4-Метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтиламино)фенокси]нафталин-2-ол дигидрохлорид. Добавляют 4 М HCl/диоксан (З мл, 12 ммоль) к раствору соединения примера 57 (110 мг, 0,17 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и перемешивают реакционную смесь в течение 40 мин, затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Растворяют остаток в дихлорметане (4 мл) и добавляют трибромид бора(0,068 мл, 0,72 ммоль). Перемешивают реакционную смесь в течение 3,5 ч, затем добавляют водный насыщенный бикарбонат натрия (5 мл) и оставляют фазы разделяться. Сушат органический слой твердым сульфатом магния и хроматографируют на силикагеле смесями дихлорметан/метанол. Выпаривают фракции, содержащие продукт, досуха и повторно растворяют в смеси 5% метанол/дихлорметан (3 мл). Добавляют 1 М хлористый водород в диэтиловом эфире (0,28 мл), затем выпаривают данный раствор при пониженном давлении, получая 82 мг указанного в заголовке соединения (77%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z= 517,5 (М+Н). Пример 59. 5-[4-(2-Азепин-1-илэтиламино)фенокси]-6-(4-метансульфонилфенил)нафталин-2-ол дигидрохлорид.(200 мг, 0,39 ммоль) и 2-(гексаметиленимино)этилхлорид гидрохлорид (140 мг, 0,70 ммоль) в 77 мг указанного в заголовке соединения (37%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=531 (М+Н). Получение 19. 4-[2-(4-Метансульфонилфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенол. Добавляют 4-фторбензальдегид (2,20 мл, 20,3 ммоль) к раствору 6-метокси-2-(4-метилсульфанилфенил)нафталин-1-ола (3,0 г, 10,1 ммоль) и 60% гидрида натрия (400 мг, 10,1 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (30 мл). Нагревают реакционную смесь до 170 С в течение 70 мин, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Разбавляют реакционную смесь этилацетатом (200 мл) и промывают дважды 5% водным хлоридом лития (500 мл), насыщенным раствором соли, 1N водной соляной кислотой, сушат,применяя твердый сульфат магния, и хроматографируют на силикагеле смесями дихлорметан/гексан,получая 1,29 г 4-[6-метокси-2-(4-метилсульфанилфенил)нафталин-1-илокси]бензальдегида (32%). Объединяют 4-[6-метокси-2-(4-метилсульфанилфенил)нафталин-1-илокси]бензальдегид (970 мг,2,49 ммоль), моногидрат пербората натрия (2,5 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (16 мл). Перемешивают в течение 4 ч при температуре окружающей среды, затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Распределяют между дихлорметаном/50% насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Промывают органический слой насыщенным раствором соли, сушат, применяя твердый сульфат магния,фильтруют и хроматографируют на силикагеле смесями дихлорметан/метанол, получая 280 мг указанного в заголовке соединения (27%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=419 (М-1). Пример 60. 1-(2-4-[2-(4-Метансульфонилфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]феноксиэтил)азепин гидрохлорид.(47 мг, 1,18 ммоль) и N,N-диметилформамида (2 мл) в течение 18 ч при температуре окружающей среды,затем выпаривают при пониженном давлении. Растворяют остаток в дихлорметане и промывают водой,сушат, применяя твердый сульфат магния и хроматографируют на силикагеле смесями дихлорметан/метанол. Объединяют фракции, содержащие продукт, и добавляют 1N хлористый водород в диэтиловом эфире (0,30 мл). Концентрируют полученный раствор при пониженном давлении, получая 160 мг указанного в заголовке соединения (69%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=546 (М+Н). Пример 61. 5-[4-(2-Азепин-1-илэтокси)фенокси]-6-(4-метансульфонилфенил)нафталин-2-ол гидрохлорид. Превращают соединение примера 60 (160 мг, 0,27 ммоль) в 5-[4-(2-азепин-1-илэтокси)фенокси]-6(4-метансульфонилфенил)нафталин-2-ол, применяя методику, аналогичную получению 15 (85%). Растворяют свободное основание в дихлорметане, добавляют 1N HCl в Et2O (0,250 мл), затем концентрируют,получая 140 мг указанного в заголовке соединения. Масс-спектр (ионное распыление): m/z=532 (М+Н). Получение 20. N-трет-Бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид. Помещают трет-бутиламин (4,32 мл, 41,1 ммоль), триэтиламин (8,15 мл, 58,7 ммоль) и дихлорметан(75 мл) в 3-горлую круглодонную колбу. Охлаждают данный перемешиваемый раствор до 0 С и добавляют раствор 4-бромбензолсульфонилхлорида (10,0 г, 39,1 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Добавляют дополнительно дихлорметан (25 мл) и перемешивают реакционную смесь в течение ночи, позволяя ей нагреться до температуры окружающей среды. Выпаривают реакционную смесь в вакууме. Суспендируют полученное белое твердое вещество в этилацетате и фильтруют его. Концентрируют фильтрат в вакууме и очищают полученный остаток способом флэш-хроматографии (силикагель, 50-80% градиент СН 2 Сl2 в гексане), получая 9,85 г 4-бром-N-трет-бутилбензолсульфонамида (86%). Помещают 4-бром-N-трет-бутилбензолсульфонамид (2,00 г, 6,84 ммоль), бис(пинаколато)дибор(2,09 г, 8,21 ммоль), PdCl2(dppf)2CH2Cl2 (175 мг, 0,24 ммоль), ацетат калия (2,02 г, 20,5 ммоль) и безводный диметилсульфоксид (25 мл) в круглодонную колбу. Помещают реакционную смесь на масляную баню и перемешивают ее при 90 С в течение 7,5 ч. Охлаждают реакционную смесь пурпурного цвета до температуры окружающей среды, гасят достаточным количеством воды и экстрагируют полученную водную смесь дихлорметаном. Промывают объединенные экстракты водой и насыщенным раствором соли; затем сушат (сульфат натрия) и выпаривают их в вакууме. Очищают полученное темное твердое вещество на флэш-колонке (силикагель; 0-5% градиент EtOAc в СН 2 Сl2), получая 2,00 г указанного в заголовке соединения (86%). Пример 62. N-трет-Бутил-4-6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-илбензолсульфонамид. Добавляют соединение из получения 1 (335 мг, 0,64 ммоль), N-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид (650 мг, 1,92 ммоль) и ацетонитрил (6 мл) в круглодонную колбу, содержащую фторид цезия (875 мг, 5,79 ммоль) и ацетонитрил (6 мл). К данной смеси добавляют обработанную ультразвуком суспензию ацетата палладия(II) (14 мг, 0,064 ммоль) и трициклогексилфосфина (27 мг, 0,096 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). Добавляют дополнительно ацетонитрил (2 мл) и помещают реакционную смесь на масляную баню при 90 С. Перемешивают реакционную смесь в течение 20 мин при 90 С. Охлаждают реакционную смесь до температуры окружающей среды и затем фильтруют ее через слой целита (промывают достаточным количеством горячего этилацетата). Промывают фильтрат 50% водным карбонатом натрия, насыщенным водным хлоридом аммония, водой и насыщенным раствором соли; затем сушат (сульфат натрия) и выпаривают фильтрат в вакууме. Очищают полученное твердое вещество на колонке с силикагелем 25 М (2-4% градиент МеОН в СН 2 Сl2), получая 315 мг указанного в заголовке соединения (84%). МС (IS+) m/е 589 (М+1). Пример 63. N-трет-Бутил-4-6-гидрокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-илбензолсульфонамид гидрохлорид. Помещают продукт примера 62 (30 мг, 0,051 ммоль), натрийэтантиолат (43 мг, 0,51 ммоль) и диметилформамид (2 мл) в круглодонную колбу при комнатной температуре. Помещают реакционную смесь на 90 С масляную баню и перемешивают ее в течение 3 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Гасят реакционную смесь комнатной температуры насыщенным раствором соли и экстрагируют этилацетатом. Промывают объединенные экстракты насыщенным водным бикарбонатом натрия,водой и насыщенным раствором соли; затем сушат (сульфат натрия) и концентрируют экстракты в вакууме. Очищают сырое вещество на Chromatotron (силикагель, 6-10% градиент МеОН в CH2Cl2). Растворяют очищенное твердое вещество в метаноле (4 мл) и добавляют к нему 1,0 М раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире (0,10 мл). Встряхивают полученный раствор в течение двух мин при комнатной температуре и затем выпаривают в вакууме, получая 25 мг указанного в заголовке соединения(80%). МС (IS+) m/е 575 (М+1-НСl). Получение 21. N,N-Диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид. Помещают диметиламин (5,25 мл 2,0 М раствора в ТГФ, 10,4 ммоль), триэтиламин (2,04 мл, 14,68 ммоль) и дихлорметан (30 мл) в круглодонную колбу. Охлаждают данный раствор до 0 С при перемешивании и добавляют раствор 4-бромбензолсульфонилхлорида (2,5 г, 9,78 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Добавляют дополнительно дихлорметан (10 мл) и перемешивают реакционную смесь в течение ночи, позволяя ей нагреться до температуры окружающей среды. Концентрируют реакционную смесь в вакууме. Переносят полученное твердое вещество в этилацетат и фильтруют. Выпаривают фильтрат в вакууме и сушат полученное твердое вещество в вакууме, получая 2,50 г 4 бpoм-N,N-диметилбензолсульфонамида (97%). Помещают 4-бром-N,N-диметилбензолсульфонамид (1,00 г, 3,77 ммоль), бис(пинаколато)дибор(1,15 г, 4,53 ммоль), PdCl2(dppf)2 СН 2 Сl2 (97 мг, 0,13 ммоль), ацетат калия (1,11 г, 11,32 ммоль) и безводный диметилсульфоксид (12 мл) в круглодонную колбу. Помещают реакционную смесь на масляную баню и перемешивают при 90 С в течение 8 ч. Охлаждают реакционную смесь пурпурного цвета до температуры окружающей среды, гасят достаточным количеством воды и экстрагируют полученную водную смесь дихлорметаном. Промывают объединенные экстракты водой и насыщенным раствором соли; затем сушат (сульфат натрия) и выпаривают экстракты в вакууме. Очищают полученное твердое вещество на флэш-колонке (силикагель, 2-5% градиент EtOAc в СН 2 Сl2, загрузка вещества в СН 2 Сl2), получая 900 мг указанного в заголовке соединения (77%). Пример 64. 4-6-Метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ил-N,N-диметилбензолсульфонамид. В круглодонную колбу добавляют соединение из получения 1 (175 мг, 0,33 ммоль), N,N-диметил 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид (311 мг, 0,99 ммоль), ацетонитрил (7 мл) и фторид цезия (455 мг, 2,99 ммоль). К данной смеси добавляют обработанную ультразвуком суспензию ацетата палладия(II) (8 мг, 0,033 ммоль) и трициклогексилфосфина (14 мг, 0,050 ммоль) в ацетонитриле(1 мл), а затем дополнительное количество ацетонитрила (3 мл). Помещают реакционную смесь на 90 С масляную баню и перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют еще ацетонитрил (3 мл). Нагревают реакционную смесь при 90 С и перемешивании еще 10 мин. Охлаждают реакционную смесь до темпера- 25008024 туры окружающей среды и фильтруют ее через слой целита (промывают достаточным количеством горячего этилацетата). Промывают фильтрат 50% водным карбонатом натрия, насыщенным водным хлоридом аммония и насыщенным раствором соли; затем сушат (сульфат натрия) и выпаривают в вакууме. Очищают полученное твердое вещество на Chromatotron (силикагель, 3-8% градиент МеОН в СН 2 Сl2),получая 160 мг указанного в заголовке соединения (87%). МС (IS+) m/е 561 (М+1). Пример 65. 4-6-Гидрокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ил-N,N-диметилбензолсульфонамид гидрохлорид. В круглодонную колбу помещают продукт примера 64 (120 мг, 0,214 ммоль), дихлорметан (5 мл) и 1,0 М раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире (0,43 мл, 0,43 ммоль). Встряхивают данный раствор при температуре окружающей среды в течение 2 мин, затем выпаривают его в вакууме. После сушки в вакууме добавляют дихлорметан (10 мл) и помещают данный раствор на баню со льдом при перемешивании. Добавляют 1,0 М раствор трибромида бора в дихлорметане (0,750 мл, 0,750 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 3-4 ч, поддерживая температуру 0-10 С. Гасят реакционную смесь пересыщенным водным бикарбонатом натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Промывают объединенные экстракты насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли; затем сушат (сульфат натрия) и выпаривают их в вакууме. Очищают сырое твердое вещество на Chromatotron(силикагель, 5-11% градиент МеОН в СН 2 Сl2; загружают с 7% МеОН/СНСl3). Растворяют очищенное вещество в метаноле (5 мл) и добавляют 1,0 М раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире (0,43 мл). Встряхивают полученный раствор в течение 2 мин при комнатной температуре, затем выпаривают его в вакууме, получая 96 мг указанного в заголовке соединения (77%). МС (IS+) m/е 547 (М+1-НСl). Получение 22. 2,2-Диметилпропиловый эфир 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензолсульфоновой кислоты. Добавляют 4-бромбензолсульфонилхлорид (2,20 г, 8,61 ммоль) и пиридин (30 мл) в круглодонную колбу. При температуре окружающей среды и перемешивании добавляют неопентиловый спирт (1,39 мл,12,91 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение ночи при температуре окружающей среды гасят реакционную смесь насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом. Промывают объединенные экстракты насыщенным водным бикарбонатом натрия (0,05 N), водной соляной кислотой и насыщенным раствором соли, затем сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме. Очищают полученное вещество на флэш-колонке (силикагель, 30-50% градиент СН 2 Сl2 в гексане), получая 2,24 г 2,2-диметилпропилового эфира 4-бромбензолсульфоновой кислоты (85%). Помещают 2,2-диметилпропиловый эфир 4-бромбензолсульфоновой кислоты (1,00 г, 3,26 ммоль),бис(пинаколато)дибор (1,07 г, 4,23 ммоль), PdCl2(dppf)2 СН 2 Сl2 (90 мг, 0,12 ммоль), ацетат калия (1,04 г,10,6 ммоль) и безводный диметилсульфоксид (12 мл) в круглодонную колбу. Помещают реакционную смесь на масляную баню и перемешивают при 90 С в течение 1-1,5 ч. Охлаждают реакционную смесь до температуры окружающей среды, гасят достаточным количеством воды и экстрагируют полученную водную смесь дихлорметаном. Промывают объединенные экстракты водой и насыщенным раствором соли, затем сушат (сульфат натрия) и выпаривают в вакууме. Очищают полученное твердое вещество на флэш-колонке (силикагель, градиент 10% гексан/СН 2 Сl2 до 100% СН 2 Сl2 и далее 5% EtOAc/CH2Cl2), получая 950 мг указанного в заголовке соединения (82%). Пример 66. 2,2-Диметилпропиловый эфир 4-6-бензилокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси] нафталин-2-илбензолсульфоновой кислоты. В круглодонную колбу добавляют соединение из получения 3 (50 мг, 0,07 8 ммоль), 2,2 диметилпропиловый эфир 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензолсульфоновой кислоты(83 мг, 0,24 ммоль) и ацетонитрил (2 мл). К данному раствору добавляют обработанную ультразвуком суспензию ацетата палладия(II) (2 мг, 0,008 ммоль) и трициклогексилфосфин (3 мг, 0,012 ммоль), фторид цезия (107 мг, 0,71 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Помещают реакционную смесь на масляную баню с температурой 90 С и перемешивают в течение 20 мин. Затем охлаждают реакционную смесь до температуры окружающей среды и фильтруют через слой целита (промывают достаточным количеством горячего этилацетата). Промывают фильтрат 50% водным карбонатом натрия, насыщенным водным хлоридом аммония и насыщенным раствором соли; затем сушат (сульфат натрия) и выпаривают в вакууме. Очищают полученное твердое вещество на Chromatotron (силикагель, 2-6% градиент МеОН в СН 2 Сl2), получая 320 мг указанного в заголовке соединения (60%). МС (IS+) m/е 680 (М+1). Пример 67. Гидрохлорид 2,2-диметилпропилового эфира 4-6-гидрокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенокси]нафталин-2-илбензолсульфоновой кислоты. В круглодонную колбу добавляют продукт примера 66 (42 мг, 0,062 ммоль), формиат аммония (29 мг,0,464 ммоль), 10% Pd/C (6 мг, 15 мас.%) и МеОН (5 мл). Нагревают данную смесь при кипении с обратным холодильником в течение 35 мин. Охлаждают реакционную смесь до температуры окружающей среды и фильтруют через слой целита, затем промывают целит горячим этилацетатом и горячим метанолом. Выпаривают фильтрат в вакууме и очищают полученный остаток способом радиальной хроматографии на диоксиде кремния (2-5% градиент МеОН в СН 2 Сl2), получая 27 мг 2,2-диметилпропилового эфира 4-6-гидрокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-илбензолсульфоновой кислоты (74%). Растворяют свободное основание (6,7 мг) в СН 2 Сl2 (3 мл) и добавляют 0,023 мл (2 эквивалента (экв. 1,0 М раствора соляной кислоты в диэтиловом эфире. Встряхивают данный раствор в течение 1-2 мин при температуре окружающей среды и выпаривают в вакууме, получая 7,1 мг указанного в заголовке соединения. МС (IS+) m/е 590 (М+1-НСl). Пример 68. N-трет-Бутил-4-6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ил-Nметилбензолсульфонамид. К перемешиваемому раствору продукта примера 62 (79 мг, 0,013 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре добавляют 60% гидрид натрия (6 мг, 0,15 ммоль). Перемешивают данную смесь при температуре окружающей среды в течение 10 мин и затем добавляют йодметан (0,014 мл, 0,15 ммоль). Перемешивают реакционную смесь в течение 30 мин при температуре окружающей среды, затем гасят ее насыщенным раствором соли. Экстрагируют полученную водную смесь этилацетатом. Промывают объединенные экстракты насыщенным раствором соли, сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме. Очищают полученное вещество на Chromatotron (силикагель, 3-10% градиент МеОН в СН 2 Сl2), получая 47 мг указанного в заголовке соединения (68%). МС (IS+) m/е 603 (М+1). Пример 69. 4-6-Метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ил-N-метилбензолсульфонамид. В круглодонную колбу помещают продукт примера 68 (80 мг, 0,13 ммоль) и трифторуксусную кислоту (5 мл). Нагревают данный раствор при кипении с обратным холодильником в течение 15-20 мин,затем охлаждают до температуры окружающей среды. Гасят реакционную смесь, выливая ее на насыщенный водный бикарбонат натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Промывают объединенные экстракты насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли, затем сушат(сульфат натрия) и выпаривают в вакууме. Очищают полученное вещество на Chromatotron (силикагель,4-8% градиент МеОН в СН 2 Сl2), получая 63 мг указанного в заголовке соединения (89%). МС (IS+) m/е 547 (М+1). Пример 70. 4-6-Гидрокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ил-N-метилбензолсульфонамид гидрохлорид. В круглодонную колбу помещают продукт примера 69 (85 мг, 0,146 ммоль), дихлорметан (5 мл) и раствор 1,0 М соляной кислоты в диэтиловом эфире (0,150 мл, 0,150 ммоль). Встряхивают данный раствор при температуре окружающей среды в течение 2 мин и затем выпаривают его в вакууме. После сушки в вакууме добавляют дихлорметан (6 мл) и помещают данный раствор на баню со льдом при перемешивании. Добавляют раствор 1,0 М трибромида бора в дихлорметане (0,32 мл, 0,32 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 2-3 ч, поддерживая температуру от 0 до 10 С. Гасят реакционную смесь при помощи насыщенного водного бикарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Промывают объединенные экстракты насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли; затем сушат (сульфатом натрия) и выпаривают в вакууме. Очищают сырое твердое вещество на Chromatotron (силикагель, 6-10% градиент МеОН в СН 2 Сl2). Растворяют очищенное вещество в метаноле (5 мл) и добавляют раствор 1,0 М соляной кислоты в диэтиловом эфире (0,30 мл). Встряхивают полученный раствор в течение 2 мин при комнатной температуре, затем выпаривают в вакууме, получая 71 мг указанного в заголовке соединения (85%). МС (IS+) m/е 533 (М+1-НСl). Пример 71. Гидрохлорид 6-(4-метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-илового эфира изомасляной кислоты. Добавляют триэтиламин (80 мкл, 0,574 ммоль) к раствору соединения примера 3 (103 мг, 0,186 ммоль) в ТГФ (5 мл). Охлаждают данный раствор до 0 С и добавляют 4-диметиламинопиридин (10 мг, 0,082 ммоль),а затем по каплям изомасляный ангидрид (40 мкл, 0,241 ммоль). Дают данному раствору нагреться до комнатной температуры за 2 ч. Добавляют дополнительное количество изомасляного ангидрида (200 мкл,1,206 ммоль) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Разбавляют данный растворEtOAc (20 мл) и промывают 1N HCl, насыщенным NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Сушат органический слой на Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают сырой остаток способом радиальной хроматографии (80% СН 2 Сl2:18% EtOAc:2% EtOH), получая 82 мг 6-(4-метансульфонилфенил)5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-илового эфира изомасляной кислоты. Растворяют свободное основание в ТГФ (5 мл) и добавляют к данному раствору НСl (1,0 М в Et2O, 0,4 мл, 0,4 ммоль). Концентрируют раствор в вакууме и кристаллизуют остаток из смеси Et2O/EtOH, получая 53 мг указанного в заголовке соединения. МС (ионное распыление): 588 (М+Н-НСl). Пример 72. 6-(4-Метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол метансульфонат. Нагревают примерно 1,0 г соединения примера 3 в смеси растворителей, включающей 3 мл 3 А-этанола и 5 мл этилацетата, получая разбавленную суспензию. Добавляют к горячей суспензии метансульфоновую кислоту (185 мг) в 1 мл 3 А-этанола. Охлаждают и перемешивают в течение примерно 1 ч до достижения комнатной температуры. Фильтруют данную суспензию и промывают этилацетатом. Полученный на фильтре осадок сушат в вакууме при 45 С в течение 2-3 дней, выделяя примерно 1,11 г указанного в заголовке соединения. Пример 73. 6-(4-Метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол сукцинат. Нагревают примерно 1,0 г соединения примера 3 в смеси растворителей, включающей 10 мл этилацетата и 1 мл 3 А-этанола. Добавляют к горячей суспензии янтарную кислоту (228 мг), получая разбавленную суспензию. Добавляют еще 2 мл 3 А-этанола. Быстро повторно нагревают данную суспензию при кипении с обратным холодильником, затем охлаждают до комнатной температуры и оставляют смесь перемешиваться 15-30 мин до фильтрования. Промывают осадок на фильтре этилацетатом и сушат в вакууме при 45 С в течение 2-3 дней, выделяя примерно 1,23 г указанного в заголовке соединения. Получение 23. 6-Метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. Растворяют 2,6-диметоксинафталин (1,0 экв.) в СН 2 Сl2 (5 об.экв.) при температуре окружающей среды в сухой круглодонной колбе, снабженной стержнем для перемешивания, датчиком температуры иN2-трубопроводом. Охлаждают данный раствор до 0 С на бане со льдом и добавляют 4-(2-пиперидин-1 илэтокси)бензоилхлорид (1,1 экв.). Добавляют хлорид алюминия (2,0 экв.). Определив завершение взаимодействия, медленно гасят реакционную смесь при помощи 1N NaOH и разбавляют дополнительным количеством воды и СН 2 Сl2. Промывают водный слой СН 2 Сl2 (20 мл). Объединяют органические экстракты, промывают насыщенным раствором соли и сушат (Na2SO4). Перекристаллизовывают сырой продукт из метанола, получая (2,6-диметоксинафталин-1-ил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон. Растворяют (2,6-диметоксинафталин-1-ил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон в СН 2 Сl2(10 об.экв.) в 3-горлой круглодонной колбе, снабженной загрузочной воронкой для выравнивания давления, стержнем для перемешивания и источником N2. Охлаждают колбу на бане со льдом/насыщенным раствором соли и добавляют по каплям 1,0 М раствор ВСl3 в СН 2 Сl2 (1,2 экв.). Реакционный раствор становится темно-красным, и температура сначала повышается до 5 С. Примерно через 1 ч гасят реакционную смесь метанолом (5 экв.) и оставляют нагреваться до комнатной температуры. Разбавляют органический раствор СН 2 Сl2 (один об.экв.), добавляют 1,0 М раствор NaHCO3 (5 об.экв.) и перемешивают в течение 1 ч. Разделяют водный и органический слои. Промывают водный слой СН 2 Сl2 (1 объем) и объединяют органические слои. Промывают насыщенным NH4Cl и сушат над Na2SO4. Очищают продукт способом колоночной хроматографии (50/1 силикагель), элюируя смесью СН 2 Сl2/гексаны (3/1) и получая (2 гидрокси-6-метоксинафталин-1-ил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон. Растворяют (2-гидрокси-6-метоксинафталин-1-ил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метанон в СН 2 Сl2 (10 объемов) в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной стержнем для перемешивания и источником N2, и охлаждают до 0 С на бане со льдом/насыщенным раствором соли. Добавляют пиридин(1,3 экв.). Добавляют шприцем трифторметансульфонилхлорид (1,2 экв.) за 15 мин. Примерно через 15 мин гасят реакционную смесь Н 2O (10 объемов), промывают 1N водной НСl (5 объемов) и 1,0N водным NaHCO3 и сушат над Na2SO4. После концентрирования получают указанное в заголовке соединение с количественным выходом. Растворяют 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензоил]нафталин-2-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (555 мг, 1,0 ммоль), 4-метансульфонилфенилбороновую кислоту (310 мг, 1,55 ммоль),Pd(OAc)2 (23,9 мг, 0,11 ммоль), Рh3 Р (54,2 мг, 0,21 ммоль) и Na2CO3 (2,5 мл, 2M в воде) в диметиловом эфире этиленгликоля (DME, 30 мл). Кипятят данную смесь с обратным холодильником в течение 2 ч и добавляют дополнительное количество Pd(OAc)2 (25,2 мг) и Ph3P (58,9 мг). Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем разбавляют реакционную смесь водой и экстрагируют хлороформом. Сушат, органическую фазу над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Очищают сырое вещество, загружая на SCX-колонку и элюируя 2 М NН 3/МеОН, получают 569 мг указанного в заголовке соединения(101%). ЖХ-МС: m/z=544 (М+Н)+. Пример 75. [6-Гидрокси-2-(4-метансульфонилфенил)нафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метанон гидрохлорид. Добавляют пиридин гидрохлорид (4,0 г) к соединению примера 74 (100 мг, 0,18 ммоль). Продувают сосуд азотом, закрывают его и нагревают до 200 С в течение 4 ч. Охлаждают до комнатной температуры и разбавляют насыщенным водным NаНСО 3. Экстрагируют 25% изопропанолом (i-PrOH) в СНСl3, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Очищают, применяя SCX-колонку (элюируя 2 М NН 3/МеОН), а затем флэш-хроматографию (0-10% МеОН/СНСl3). Растворяют продукт в смеси 1:1 CH3CN/1M водная НСl и лиофилизуют, получая 70,3 мг указанного в заголовке соединения (68%). ЖХ-МС: m/z=530 (М+Н)+. Пример 76. [2-(4-Метансульфонилфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метанол. Растворяют соединение примера 74 (200 мг, 0,37 ммоль) в ТГФ (30 мл). Добавляют литийалюминийгидрид (LAH, 70,3 мг). Гасят льдом и водой. Подкисляют 1 М водной НСl и делают раствор слегка основным при помощи водного NaHCO3. Экстрагируют 25% изо-PrOH в СНСl3. Очищают сырой продукт, применяя SCX-колонку и элюируя 2 М NН 3/МеОН, получают 185 мг указанного в заголовке соединения (92%). ЖХ-МС: m/z=546 (М+Н)+. Пример 77. [2-(4-Метансульфонилфенил)-6-метоксинафталин-1-ил]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] метан. Растворяют соединение примера 76 (185,2 мг, 0,33 ммоль), Et3SiH (0,3 мл, 1,88 ммоль) и ТFА (0,3 мл,3,8 ммоль) в СН 2 Сl2 (30 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Гасят насыщенным водным NaHCO3 и экстрагируют 25% изо-РrОН в СН 2 Сl2. Сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Очищают сырое вещество способом флэш-хроматографии (0-5% МеОН/СН 2 Сl2), получая 1,18 г указанного в заголовке соединения (63%). ЖХ-МС: m/z=530 (М+Н)+. Пример 78. 6-(4-Метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-ол гидрохлорид. Добавляют пиридин гидрохлорид (4 г) к соединению примера 77 (110 мг, 0,21 ммоль). Продувают азотом, закрывают сосуд и нагревают до 200 С в течение 2 ч. Охлаждают реакционную смесь и разбавляют насыщенным водным NaHCO3. Экстрагируют реакционную смесь СН 2 Сl2, сушат над Na2SO4,фильтруют и концентрируют. Очищают сырое вещество способом флэш-хроматографии (0-10% МеОН/СН 2 Сl2). Растворяют продукт в смеси 1:1 CH3CN/1M водная НСl и лиофилизуют, получая 92 мг указанного в заголовке соединения (80%). ЖХ-МС: m/z=516 (М+Н)+ - НСl. Получение 24. 5-Бром-1,3-дифтор-2-метансульфонилбензол. Растворяют 1,3-дифторбензол (3,5 г, 30,7 ммоль) в ТГФ (100 мл). Охлаждают смесь до -78 С и добавляют н-бутиллитий (19 мл, 30,7 ммоль). Перемешивают в течение 20 мин и добавляют диметилдисульфид (3 мл, 3,38 ммоль). Убирают охлаждающую баню и нагревают до комнатной температуры. Выливают реакционную смесь на лед (10 г) и добавляют диэтиловый эфир (100 мл). Разделяют слои и промывают органический слой насыщенным раствором соли (20 мл). Сушат, применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 4,3 г 1,3-дифтор-2-метилсульфанилбензол (88%). Объединяют 1,3-дифтор-2-метилсульфанилбензол (4,3 г, 27 ммоль), железо (300 мг, 5,4 ммоль),бром (1,4 мл, 27 ммоль), хлорид алюминия (400 мг, 3,0 ммоль) и дихлорметан (100 мл) при 0 С. Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют насыщенный раствор тиосульфата натрия (20 мл) и диэтиловый эфир (100 мл). Разделяют слои и промывают органический слой насыщенным раствором соли (20 мл). Сушат при помощи MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке, элюируя вещество диэтиловым эфиром в гексане (от 0 до 5%) и получая 1,1 г 5-бром-1,3-дифтор-2-метилсульфанилбензола (17%). Объединяют 5-бром-1,3-дифтор-2-метилсульфанилбензол (1,1 г, 4,6 ммоль), оксон (11 г, 18,4 ммоль) и- 29008024 метанол (20 мл). Перемешивают в течение 12 ч. Фильтруют данную суспензию и выпаривают фильтрат. Растворяют остаток в дихлорметане (100 мл) и добавляют воду (100 мл). Отделяют органический слой и промывают насыщенным раствором соли (50 мл). Сушат при помощи MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке, элюируя вещество диэтиловым эфиром в гексане (от 0 до 5%) и получая 497 мг указанного в заголовке соединения (40%). Пример 79. 1-(2-4-[2-(3,5-Дифтор-4-метансульфонилфенил)-6-метоксинафталин-1-илокси]фенокси этил)пиперидин. Объединяют ацетат палладия(II) (13 мг, 0,06 ммоль), трициклогексилфосфин (27 мг, 0,10 ммоль),фторид цезия (518 мг, 3,4 ммоль) и ацетонитрил (10 мл). Перемешивают в течение 5 мин. Добавляют соединение из получения 1 (200 мг, 0,38 ммоль) и бис(неопентилгликолато)дибор (129 мг, 0,57 ммоль). Нагревают до 90 С в течение 1 мин и добавляют 5-бром-1,3-дифтор-2-метансульфонилбензол (113 мг,0,42 ммоль) в ацетонитриле (4 мл). Перемешивают при 90 С в течение 10 мин. Охлаждают до комнатной температуры, разбавляют данный раствор этилацетатом (20 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO3(10 мл). Разделяют слои, промывают органический слой насыщенным раствором соли (10 мл), сушат при помощи MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке, элюируя вещество метанолом в дихлорметане (от 0 до 5%) и получая 150 мг указанного в заголовке соединения (69%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=568,3 (М+Н). Пример 80. 6-(3,5-Дифтор-4-метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол гидрохлорид. Растворяют соединение примера 79 в этилацетате (10 мл) и диэтиловом эфире (5 мл). Добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (0,1 мл, 0,2 ммоль). Концентрируют данную суспензию и сушат в вакууме. Разбавляют остаток в дихлорметане (5,0 мл) и защищают слоем азота. Охлаждают данный раствор до 0 С при помощи внешней бани со льдом. Добавляют ВВr3 (0,1 мл, 1,1 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Гасят реакционную смесь водой (1,0 мл) и разбавляют дихлорметаном (10 мл). Разделяют слои, промывают органический слой насыщенным водным NaHCO3 (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Сушат, применяя MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографируют остаток на колонке,элюируя 6-(3,5-дифтор-4-метансульфонилфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин-2-ол с постадийным градиентом метанол/дихлорметан (от 0 до 5%). Растворяют свободное основание в диэтиловом эфире (5,0 мл) и этилацетате (6,0 мл). Добавляют 2 М НСl в диэтиловом эфире (0,1 мл, 0,2 ммоль). Собирают осадок на фильтровальной бумаге и промывают диэтиловым эфиром, получая 31 мг указанного в заголовке соединения (20%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=554,3 (М+Н-НСl). Получение 25. 5-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенокси]-6-трифторметансульфонилоксинафталин-2 иловый эфир уксусной кислоты. Растворяют соединение из получения 2 (800 мг, 1,33 ммоль) в СН 2 Сl2 (20 мл) под N2 и охлаждают до 0 С. Добавляют к реакционной смеси по каплям Et3N (670 мг, 6,63 ммоль) и Ас 2O (200 мг, 1,99 ммоль). Перемешивают данный раствор в течение 3 ч. Добавляют воду (100 мл) и экстрагируют водный слой СН 2 Сl2 (3x100 мл). Объединяют органические слои и сушат, применяя Na2SO4. Фильтруют и концентрируют, получая 860 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (100%). Пример 81. 6-(4-Метансульфонил-3-метоксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафталин 2-иловый эфир уксусной кислоты. Объединяют Pd(OAc)2 (46 мг, 0,20 ммоль), трициклогексилфосфин (95 мг, 0,34 ммоль) и CsF (1,85 г,12,26 ммоль) в CH3CN (20 мл) под N2. Перемешивают реакционную смесь в течение 5 мин. Добавляют к реакционной смеси 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]-6-трифторметансульфонилоксинафталин-2 иловый эфир уксусной кислоты (730 мг, 1,36 ммоль) и бис(неопентилгликолато)дибор (460 мг, 2,04 ммоль). Нагревают до 90 С и перемешивают примерно 5 мин. Добавляют 4-метансульфонил-3-метоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (500 мг, 1,5 ммоль) и продолжают нагревание смеси в течение 2 ч. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (100 мл) и экстрагируют водный слой СН 2 Сl2 (3x100 мл). Объединяют органические слои и сушат, применяя Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Очищают методом колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-5% МеОН/СН 2 Сl2), получая 260 мг указанного в заголовке соединения (33%). Масс-спектр (ионное распыление): m/z=590,4 (М+Н).