Карбоксамидные, сульфонамидные и аминовые соединения от метаболических нарушений

КАРБОКСАМИДНЫЕ, СУЛЬФОНАМИДНЫЕ И АМИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ОТ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты или N-оксиды, где В, кольцевая система A, R1, R2, R5, E, Q и y имеют значения, описанные в изобретении. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям и способам применения указанных соединений. Соединение, описанное в изобретении, активирует AMPK путь, и его можно применять для лечения заболеваний и состояний, связанных с метаболизмом. Область, к которой относится изобретение В общем, настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам применения соединений и содержащих их композиций. Более конкретно, настоящее изобретение относится к определенным карбоксамидным, сульфонамидным и аминовым соединениям и их фармацевтическим композициям, способам лечения и предотвращения метаболических нарушений, таких как диабет II типа, атеросклероз с использованием определенных карбоксамидных, сульфонамидных и аминовых соединений. Уровень техники Адипонектин представляет собой белковый гормон, экспрессируемый и секретируемый исключительно жировой тканью, и он представляет собой наиболее распространенный специфический для жировой ткани белок. Адипонектин вовлечен в регулирование метаболизма глюкозы и жиров в чувствительных к инсулину тканях. Сниженные уровни циркулирующего адипонектина были обнаружены при некоторых резистентных к инсулину состояниях, таких как ожирение и сахарный диабет II типа, и также у пациентов с болезнью коронарных артерий, атеросклерозом и гипертензией. Уровень адипонектина напрямую коррелирует с инсулиновой чувствительностью, уровнями HDL (липопротеинов высокой плотности) и стимулируемым инсулином усвоением глюкозы и обратно пропорционально соотносится с ожирением и уровнями глюкозы, инсулина и триглицеридов. Тиазолидиндионовые лекарственные средства, которые увеличивают чувствительность к инсулину за счет активации активируемого пролифератором пироксисомы рецептора-, усиливают эндогенный синтез адипонектина у людей. Адипонектин связывается со своими рецепторами в печени и скелетных мышцах и, таким образом,активирует 5'-АМР-активируемый протеинкиназный (AMPK) путь. Адипонектиновые рецепторы 1 и 2 являются мембрано-связанными белками, обнаруженными в скелетных мышцах и ткани печени. Будучи многосубстратным ферментом, AMPK регулирует ряд метаболических процессов, таких как транспорт глюкозы, гликолиз и метаболизм липидов. Он действует в качестве рецептора клеточного энергетического гомеостаза и активируется в ответ на определенные гормоны и сокращения мышц, а также на внутриклеточные сигналы при метаболическом стрессе, такие как физическая нагрузка, ишемия, гипоксия и недостаток питательных веществ. Однажды активированный AMPK включает катаболические пути (такие как окисление жирных кислот и гликолиз) и выключает пути с потреблением АТР (такие как липогенез). Адипонектин увеличивает инсулиновую чувствительность непосредственной стимуляцией поглощения глюкозы в адипоцитах и мышцах и усилением окисления жирных кислот в печени и мышцах,приводя в результате к снижению уровня циркулирующих жирных кислот и снижению внутриклеточного содержания триглицеридов. Более того, адипонектин снижает концентрацию гликогена снижением активности гликогенсинтазы. Адипонектин также играет защитную роль при воспалении и атеросклерозе. Он подавляет экспрессию адгезивных молекул в эндотелиальных клетках сосудов и синтез цитокинов макрофагами, таким образом ингибируя процессы воспаления, которые наблюдаются при ранних фазах атеросклероза. Необходимыми являются соединения, фармацевтические композиции и способы их получения для лечения болезненных состояний, связанных с уровнями циркулирующего адипонектина, таких как диабет типа II, атеросклероз и сердечно-сосудистое заболевание. Сущность изобретения Раскрытыми в настоящем изобретении являются соединения, имеющие структурную формулу (I) или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или N-оксид, где В представляет собойR2 представляет собой -(C2-C8-алкил)-N(R9)-R24, где один или два атома углерода (C2-C8-алкила) необязательно заменены на -O-, -S- или -N(R9)- и R24 представляет собой пиридил или -C(O)O-(C1-C6 алкил) либо где G представляет собой одинарную связь, -CH2-, -C(H)(C1-C3-алкил)-, -С(О)- или -S(O)2-;R17 представляет собой фенил или пиридил либо имидазолил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(C1-C3-алкила), -(C1-C3-галогеналкила), -(C0-C3-алкил)NR8R9, -(C0-C3-алкил)-С(О)R10, -галогена, -NO2 и -CN, или-G-R17 представляет собой -Н или -C(O)O(трет-бутил); каждый R14 является заместителем на небензо, непиридо атоме углерода кольцевой системы, обозначенной В, и независимо выбран из -(C1-C3-алкила), -(C1-C3-галогеналкила)галогена;Q представляет собой -(С 0-С 3-алкил)-; кольцевая система, обозначенная А, представляет собой фенил; каждый R5 независимо выбран из -(C1-С 3-алкила), -(C1-C3-галогеналкила), -(C0-C3-алкил)-(OR10),-галогена, -NO2 и -CN;y равен 0, 1 или 2; где каждый R7, R8 и R10 независимо выбран из Н, -(C1-C2-алкила) и -(C1-C2-галогеналкила); каждый R9 независимо выбран из -Н и -(C1-C4-алкила). Также раскрытыми в настоящем изобретении являются фармацевтические композиции для активации AMPK пути, содержащие соединения, описанные выше, или их фармацевтически приемлемую соль,сольват, гидрат или N-оксид и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Другой аспект настоящего описания включает способы регулирования метаболизма у субъектов. Соответственно также раскрытыми являются способы лечения метаболических нарушений с использованием описанных в настоящем изобретении соединений и фармацевтических композиций. Так, изобретение относится к способу активации AMPK пути в клетке, включающему контактирование клетки с эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или N-оксида или эффективным количеством композиции, раскрытой выше. Изобретение также относится к способу снижения уровня триглицеридов у субъекта, включающему введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или N-оксида или эффективного количества композиции на его основе. Кроме того, изобретение относится к способу лечения диабета II типа у субъекта, включающему введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или N-оксида или эффективного количества композиции, раскрытой выше. Изобретение также относится к способу лечения или предотвращения атеросклероза у субъекта,включающему введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или N-оксида или эффективного количества композиции,раскрытой выше. Подробное описание изобретения Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим структурную формулу или их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, гидратам или N-оксидам, где В представляет собойR2 представляет собой -(C2-C8-алкил)-N(R9)-R24, где один или два атома углерода (C2-C8-алкила) необязательно заменены на -O-, -S- или -N(R9)- и R24 представляет собой пиридил или -C(O)O-(C1-C6 алкил) либо где G представляет собой одинарную связь, -CH2-, -C(H)(C1-C3-алкил)-, -C(О)- или -S(O)2-;R17 представляет собой фенил или пиридил либо имидазолил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(C1-C3-алкила), -(C1-C3-галогеналкила), -(C0-C3-алкил)NR8R9, -(C0-C3-алкил)-C(O)R10, -галогена, -NO2 и -CN, или-G-R17 представляет собой -Н или -C(O)O(трет-бутил); каждый R14 является заместителем на небензо, непиридо атоме углерода кольцевой системы, обозначенной В, и независимо выбран из -(C1-C3-алкила), -(C1-C3-галогеналкила), -галогена;Q представляет собой -(C0-C3-алкил)-; кольцевая система, обозначенная А, представляет собой фенил; каждый R5 независимо выбран из -(C1-C3-алкила), -(C1-C3-галогеналкила), -(C0-C3-алкил)-OR10,-галогена, -NO2 и -CN иy равен 0, 1 или 2; где каждый R7, R8 и R10 независимо выбран из H, -(C1-C2-алкила) и -(C1-C2-галогеналкила); каждый R9 независимо выбран из -Н и -(C1-C4-алкила). В определенных вариантах осуществления описанных в настоящем изобретении соединений структурной формулы (I) кольцевая система, обозначенная В, представляет собой где X представляет собой О или S и Е представляет собой -C(O)-. В одном варианте осуществления X представляет собой О. В одном из вариантов осуществления R14 не является заместителем на углероде фурано- или тиено. В другом варианте осуществления кольцевая система, обозначенная В, представляет собой и Е представляет собой -C(O)- или -S(O)2-. В еще одном варианте осуществления кольцевая система, обозначенная В, представляет собой и Е представляет собой одинарную связь. В одном из вариантов осуществления Q представляет собой -CH2-, одинарную связь или -CH(СН 3)-. В дополнительном варианте осуществления Q представляет собой одинарную связь. Предпочтительно R1 представляет собой Н. В одном из вариантов осуществления изобретения R2 представляет собой В определенном варианте осуществления изобретения G представляет собой -CH2-, -C(O)-, -S(O)2 или -CH(СН 3)-. В одном варианте осуществления k равно 0. В определенных вариантах осуществления описанные в настоящем изобретении соединения имеют структурную формулу где Q представляет собой одинарную связь и G независимо представляет собой одинарную связь,-CH2-, -C(H)(СН 3)-, -C(O)- или -S(О)2-. В одном из вариантов осуществления изобретния y равно 1 и R5 выбран из группы, включающей галоген-, циано, -(C1-C3-галогеналкил), -О-(C1-C2-галогеналкил), -(C1-C3-алкил), -О-(C1-C2-алкил) и NO2. В другом варианте осуществления R17 представляет собой пиридил или фенил, замещенный галогеном, циано, -(C1-C3-галогеналкилом), -О-(C1-C2-галогеналкилом), -(C1-C3-алкилом), -О-(C1-C2-алкилом),-C(O)-(С 0-С 2-алкилом) или NO2. Примеры соединений согласно структурной формуле (I) включают соединения, перечисленные в табл. 1. Данные соединения могут быть получены согласно общим схемам, описанным ниже, например,применяя методику, аналогичную методикам, описанным ниже в примерах. Таблица 1 Для простоты, химические группы определены и рассматривают во всем описании, главным образом, как одновалентные химические группы (например, алкил, фенил и т.д.). Тем не менее, данные термины также применяют для обозначения соответствующих многовалентных групп при подходящих структурных условиях, ясных специалистам в данной области техники. Например, когда "алкильная" группа может относиться к одновалентному радикалу (например, СН 3-CH2-), при некоторых условиях двухвалентная соединительная группа может быть "алкилом", в данном случае специалистам ясно, что алкил является двухвалентным радикалом (например, -CH2-CH2-), который является эквивалентным термину "алкилен". (Аналогично, при условиях, в которых требуется двухвалентная группа и указывают,что она является "фенилом", специалистам в данной области техники ясно, что термин "фенил" относится к соответствующей двухвалентной группе, фенилену). Ясно, что все атомы имеют нормальное число валентностей для образования связи (т.е. 4 для атома углерода, 3 для N, 2 для O и 2, 4 или 6 для S в зависимости от степени окисления S). Атомы азота в описанных в настоящем изобретении соединениях могут быть гипервалентными, например N-оксид или тетразамещенные соли аммония. В отдельных случаях группа может быть определена, например, как (А)а-В-, в которой a равно 0 или 1. В данных случаях,когда a равно 0, группа представляет собой В-, и когда a равно 1, группа представляет собой А-В-. Как применяют в настоящем изобретении термин "алкил" включает алкильную группу предусмотренного количества атомов углерода. Термин "Cm-Cn-алкил" относится к алкильной группе, содержащей от m до n атомов углерода (т.е. включая m и n). Например, "C1-C6-алкил" представляет собой алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода. Алкил и алкильная группа может быть нормальной или разветвленной и в зависимости от контекста может представлять собой одновалентный радикал или двухвалентный радикал (т.е. алкиленовую группу). В случае алкила или алкильной группы,содержащей ноль атомов углерода (т.е. "C0-алкил"), группа представляет собой просто одинарную ковалентную связь, если она представляет собой двухвалентный радикал, или представляет собой атом водорода, если она представляет собой одновалентный радикал. Например, группа "-(C0-C6-алкил)-Ar" показывает связь необязательно замещенного арила через одинарную связь или алкиленовый мостик, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Примеры "алкила" включают, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил, 3-гексенил и пропаргил. Если число атомов углерода не указано, термин "алкил" или "алкильная" группа включает от 1 до 12 атомов углерода. Термин "галогеналкил" представляет собой алкильную группу, замещенную одним или более атомами галогена, например F, Cl, Br и I. Более конкретный термин, например "фторалкил", представляет собой алкильную группу, замещенную одним или более атомами фтора. Примеры "фторалкила" включают фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, гексафторизопропил и подобные. В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в настоящем изобретении, каждый галогеналкил представляет собой фторалкил. Термин "арил" представляет собой ароматическую карбоциклическую кольцевую систему, содержащую одно кольцо (например, фенил). Фенильные группы в настоящем изобретении не замещены или при обозначении как "необязательно замещенный", если не указано особо, могут быть замещены по одному или более положениям, которые могут быть замещены, различными группами, как описано ниже. Термин "гетероарил" относится к ароматической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы в ароматическом кольце. Примеры гетероарильных групп включают, например, пиридил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, пиридинил-N-оксид,имидазолил N-оксид. Термин "гетероциклоалкил" относится к неароматическому кольцу или кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, который предпочтительно выбран из азота, кислорода и серы, где упомянутый гетероатом находится в неароматическом кольце. Гетероциклоалкил может быть насыщенным (т.е. гетероциклоалкилом) или частично ненасыщенным (т.е. гетероциклоалкенилом). В определенных вариантах осуществления гетероциклоалкильные группы содержат от 3 до 7 членов в кольце. В других вариантах осуществления гетероциклоалкильные группы содержат 5 или 6 членов в кольце. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, например, пиперидинил. Гетероциклоалкильные группы в настоящем изобретении не замещены или, если обозначено, как "необязательно замещенная", если не указано особо, они могут быть замещены в одном или более положениях, которые можно заместить, различными группами, как описано ниже. Термин "окса" относится к двухвалентному кислородному радикалу в цепи, иногда обозначаемому как -О-. Термин "оксо" относится к кислороду с двойной связью, иногда обозначаемому как =O или, например, в описании карбонила C(O) можно применять для того, чтобы показать оксозамещенный атом углерода. Термин "электроноакцепторная группа" относится к группе, которая оттягивает электронную плотность от структуры, с которой она связана, сильнее, чем мог бы аналогичным образом присоединенный атом водорода. Например, электроноакцепторные группы могут быть выбраны из группы, состоящей из галогена, циано, -(C1-C4-фторалкила), -О-(C1-C4-фторалкила), -C(O)-(C0-C4-алкила), -C(O)O-(C0-C4 алкила), -C(O)N(C0-C4-алкил)(C0-C4-алкила), -S(O)2O-(C0-C4-алкила), NO2 и -C(O)-Нса, где Нса содержит атом азота, с которым связана -C(O)-, где алкил, фторалкил или гетероциклоалкил не замещены арил-,гетероарил-, циклоалкил- или гетероциклоалкилсодержащей группой. Термин "замещенный" при применении для модификации определенной группы или радикала обозначает то, что один или более атомов водорода определенной группы или радикала, каждый независимо друг от друга, заменен на одинаковые или различные заместители. Соединения, описанные в настоящем изобретении, можно также предоставлять в виде фармацевтически приемлемых солей. Термины "фармацевтически приемлемые соли" или "его фармацевтически приемлемая соль" относятся к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Если соединение, применяемое в настоящем изобретении, является основным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот. Данные соли могут быть, например, солями присоединения кислот по меньшей мере одной из следующих кислот: бензолсульфоновая кислота, лимонная кислота, -глюкогептановая кислота, D-глюконовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, фосфорная кислота, пропановая кислота, янтарная кислота, серная кислота, винная кислота (d, l или dl), толуолсульфокислота, валериановая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, лауриновая кислота, уксусная кислота, адипиновая кислота, угольная кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, этилянтарная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота (муциновая кислота), D-глюкуроновая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гиппуровая кислота, изэтионовая кислота (этансульфоновая кислота), лактобионовая кислота, малеиновая кислота,1,5-нафталиндисульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пивалиновая кислота, терефталевая кислота, тиоциановая кислота, холевая кислота, н-додецилсульфат, 3-гидрокси-2-нафтойная кислота,1-гидрокси-2-нафтойная кислота, олеиновая кислота, ундециленовая кислота, аскорбиновая кислота, (+)камфорная кислота, d-камфорсульфоновая кислота, дихлоруксусная кислота, этансульфоновая кислота,муравьиная кислота, йодисто-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, хлористо-водородная кислота, метансульфоновая кислота, никотиновая кислота, азотная кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пикриновая кислота, L-пироглютаминовая кислота, сахарин, салициловая кислота, гентизиновая кислота и/или 4-ацетамидобензойная кислота. Соединения, описанные в настоящем изобретении, можно также предоставить в пролекарственной форме. "Пролекарство" относится к производному активного соединения (лекарственного средства), которое требует превращения в условиях применения, например в теле, для высвобождения активного лекарственного средства. Пролекарства часто, но не обязательно, являются фармакологически неактивными до превращения в активное лекарственное средство. Пролекарства обычно получают блокировкой функциональной группы в лекарственном средстве, которая, как считают, отчасти требуется для активности, пролекарственной группой (определенной ниже), для образования переносчика, который подвергается превращению, такому как отщепление при заданных условиях применения для высвобождения функциональной группы и, следовательно, активного лекарственного средства. Отщепление переносчика может происходить самопроизвольно, например посредством реакции гидролиза, или оно может катализироваться или вызываться другим агентом, таким как фермент, свет, кислота, или изменением или влиянием физического параметра или параметра окружающей среды, такого как изменение температуры. Агент может быть эндогенным условиям применения, таким как фермент, присутствующий в клетках, в которые вводят пролекарство, или кислыми условиями желудка, или он может быть доставлен экзогенно. Большое разнообразие пролекарственных групп, также как получающихся в результате переносчиков,пригодных для блокировки функциональных групп в активных лекарственных средствах для того, чтобы получить пролекарства, является известным в данной области техники. Например, гидроксильную группу можно блокировать в виде сульфонатного, эфирного или карбонатного переносчика, который может быть гидролизован in vivo, давая гидроксильную группу. Функциональную группу, являющуюся амином,можно блокировать в виде амидного, карбаматного, иминового, карбамидного, фосфенилового, фосфорилового или сульфенилового переносчика, который может гидролизоваться in vivo, давая аминогруппу. Карбоксильную группу можно блокировать в виде эфирного (включая силиловые эфиры и тиоэфиры),амидного или гидразидного переносчика, который может гидролизоваться in vivo, давая карбоксильную группу. Другие конкретные примеры подходящих пролекарственных групп и их соответствующих переносчиков будут ясны специалистам в данной области техники. Соединения, описанные в настоящем изобретении, можно также предоставить в виде сольватов,гидратов или N-оксидов. Соединения можно испытывать на связывание с мембрано-связанным адипонектиновым рецептором при проведении конкурентно-связывающего анализа с помощью адипонектина. В одной такой методике HEK293 клеточные мембраны наносят на COSTAR 384 планшет, который затем блокируют 1% казеином. Полигистидин-меченый глобулярный адипонектин и испытуемое соединение инкубируют с мембраной в HEPES буфере. Несвязанные лиганды смывают, и степень связывания адипонектина определена, применяя антиполигистидин, конъюгированный с пероксидазой хрена. Соединения, которые конкурируют с адипонектином за связывание с мембраной (т.е. дают более слабый сигнал по сравнению с контролем, проводимым без испытуемого соединения), можно выбрать в качестве соединений с положительным результатом и далее скринировать, применяя описанные ниже функциональные анализы для обнаружения агонистов адипонектинового рецептора. Вестерн анализ в клетках можно проводить для того, чтобы показать активацию AMPK в клетках человеческой печени глобулярным адипонектином, применяя глутатион S-трансферазу (GST). AMPK активность можно измерить с помощью относительной концентрации фосфорилированной ацетил Со-А карбоксилазы, которая является одним из продуктов AMPK. Увеличение рАСС коррелирует с увеличением скорости окисления жирных кислот. Соединения настоящего изобретения можно вводить, например, перорально, местно, парентерально, ингаляцией или спреем либо ректально в единичных дозированных формах, содержащих один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Термин "парентеральный", как применяют в настоящем изобретении, включает чрезкожные, подкожные, внутрисосудистые(например, внутривенную), внутримышечные или интратекальные способы инъекции или инфузии и подобные. Фармацевтические композиции можно получить, применяя описанные в настоящем изобретении соединения. Например, в одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент и соединение, как описано выше. В фармацевтических композициях, описанных в настоящем изобретении, одно или более соединений структурной формулы (I) могут присутствовать совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами и, при желании, другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции, содержащие соединения структурной формулы (I), могут присутствовать в форме, пригодной для перорального введения, например в виде таблеток, пастилок, таблеток для рассасывания, водных или масляных суспензий, дисперсных порошков или гранул, эмульсий,твердых или мягких капсул либо сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получить согласно любому подходящему способу получения фармацевтических композиций и данные композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизирующих веществ, красителей и консервантов для того, чтобы получить фармацевтически простые и привлекательные на вид препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для получения таблеток. Данные эксципиенты могут быть, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующим веществом и дезинтегрантом, например кукурузным крахмалом или альгиновой кислотой; связующими, например крахмалом, желатином или камедью, и лубрикантами, например стеаратом магния, стеариновой кислотой или тальком. На таблетки можно не наносить покрытие или их можно покрывать известными методами. В некоторых случаях данные покрытия можно получить подходящими методами для замедления разложения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечить продолжительное действие в течение более продолжительного периода времени. Например, можно применять вещества, приводящие к задержке высвобождения, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Композиции для перорального применения могут также быть представлены твердыми желатиновыми капсулами, в которых активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягкими желатиновыми капсулами, в которых активный ингредиент смешивают с водной или масляной средой, например арахисовым маслом,жидким парафином или оливковым маслом. Композиции для перорального применения могут также быть представлены пастилками. Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, пригодными для получения водных суспензий. Данные эксципиенты могут представлять собой суспендирующие агенты, например карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидропропилметилцеллюлозу, альгинат натрия,поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь; диспергирующие или смачивающие агенты, такие как природные фосфатиды, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинными цепями, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами,полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например этил или н-пропил пгидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизирующих веществ и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин. Масляные суспензии можно получить суспендированием активных ингредиентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Можно добавлять подсластители и ароматизирующие вещества для получения приятных на вкус и цвет пероральных композиций. Данные композиции можно предохранять добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для получения водной суспензии добавлением воды, предусматривают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, сус- 27019509 пендирующим агентом и одним или более консервантов. Подходящие диспергирующие или смачивающие агенты или суспендирующие агенты представлены агентами, уже упомянутыми выше. Могут также присутствовать дополнительные эксципиенты, например подсластители, ароматизаторы и красители. Фармацевтические композиции могут также быть в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло или минеральное масло или их смесь. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные камеди, например аравийскую камедь или трагакантовую камедь, природные фосфатиды, например соевые бобы, лецитин, и эфиры или частичные эфиры, полученные из жирных кислот и гексита, ангидриды, например моноолеат сорбитана, и продукты конденсации упомянутых частичных эфиров с этиленоксидом, например моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизирующие вещества. Сиропы и эликсиры можно смешивать с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитолом, глюкозой или сахарозой. Данные смеси могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, ароматизаторы и красители. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных инъецируемых водных или маслянистых суспензий. Данные суспензии можно получить согласно известному уровню техники, применяя те диспергирующие и смачивающие агенты, которые упомянуты выше. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиола. Приемлемые среды и растворители, которые можно применять, включают воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильное, нелетучее масло можно применять в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для данных целей можно применять любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моноили диглицериды. Кроме того, для получения инъекций находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Соединения настоящего изобретения можно также вводить в форме суппозиторий, например, для ректального введения лекарственного средства. Данные композиции можно получить смешением соединения с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычной температуре, но является жидким при температуре прямой кишки и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Данные вещества включают масло какао и полиэтиленгликоли. Соединения структурной формулы (I) можно также вводить парентерально в стерильной среде. Лекарственное средство в зависимости от применяемой среды и концентрации может быть или суспендировано, или растворено в среде. Преимущественно адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные вещества, можно растворять в среде. Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть получены с применение методик,известных специалистам в данной области техники и как описано в настоящем изобретении. Например,соединения настоящего изобретения могут быть получены согласно схеме 1, ниже, или аналогичным синтетическим схемам. Схема 1 Ссылаясь на схему 1, бромид 1, например, конденсируют с 4-гидроксипиперидин 2, получая 1 замещенный 4-гидроксипиперидин 3. В отдельной реакции из защищенного Нса-амина 5 удаляют защитную группу и конденсируют с хлорпиперидинкарбоновой кислотой 4, получая хлорпиридинамид 6,который затем конденсируют с 3 в условиях реакции Мицунобу, получая 4-(пиперидин-4 илокси)пиридинамид 7. Специалисты в данной области техники могут приспособить последовательность реакций схемы 1 для того, чтобы она подходила для получения требуемой целевой молекулы. Например, бензилбромид можно применять в качестве исходного соединения для получения соединения, в котором А кольцевая система представляет собой фенил и Q представляет собой метилен. Аналогично, (гетероарил)метилбромид можно применять в качестве исходного соединения для получения соединения, в котором А кольцевая система представляет собой гетероарил. Альтернативно, восстановительное аминирование арил- или гетероарилальдегида, например, с азотом азациклоалкила 2 могло бы также давать 3. В определенных ситуациях специалисты в данной области техники будут применять отличные реагенты для осуществления одной или более отдельных стадий или применять защищенные варианты определенных R1, R2, R3, R4 и R5 заместителей. Пример синтеза соединения согласно схеме 1 показан ниже в примере 1. Соединения настоящего изобретения могут быть получены согласно схеме 2, ниже, или аналогичным синтетическим схемам. Схема 2 Ссылаясь на схему 2, хлорпиридинсульфонилхлорид 1, например, конденсируют с ВОСзащищенным 4-аминопиперидином, получая сульфонамид 2. Сульфонамид 3 конденсируют с пиперидинолом, получая защищенный N-пиперидинилсульфонамид 3, из которого удаляют защитную группу,получая N-пиперидинилсульфонамид 4. Наконец, бензальдегид восстановительно конденсируют с Nпиперидинилсульфонамидом 4, получая конечный продукт. Конечно, в определенных ситуациях специалисты в данной области техники будут применять отличные реагенты для осуществления одной или более отдельных стадий или применять защищенные варианты определенных заместителей. Также специалистам ясно, что синтетические пути или последовательности стадий можно применять для получения описанных в настоящем изобретении соединений. Пример синтеза соединения согласно схеме 2 представлен ниже в примере 2. Соединения настоящего изобретения могут быть получены согласно схеме 3, ниже, или аналогичным синтетическим схемам. Схема 3 Ссылаясь на схему 3, метоксибензофурановый эфир 1, например, превращают в соответствующую гидроксибензофуранкарбоновую кислоту 2 с применением трехфтористого бора. Карбоновую кислоту 2 конденсируют с Нса амином, получая гидроксибензофуранамид 3. 1-Замещенный 4-гидроксипиперидин 4 конденсируют с амидом 3, получая (пиперидин-4-илокси)бензофуранамид 5. Специалисты в данной области техники могут приспособить последовательность реакций схемы 3 для того, чтобы она подходила для получения требуемой целевой молекулы. Конечно, в определенных ситуациях специалисты в данной области техники будут применять отличные реагенты для осуществления одной или более отдельных стадий или применять защищенные варианты определенных заместителей. Пример синтеза соединения согласно схеме 3 представлен ниже в примере 3. Соединения настоящего изобретения могут быть получены согласно схеме 4, ниже, или аналогичным синтетическим схемам. Схема 4