Композиция для уменьшения токсических, алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком, и/или химиотерапией рака, и способы её применения

009516 Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение в целом относится к области фармацевтической химии и фармацевтических препаратов. Более конкретно, оно относится к применению эффективного количества рибофлавина и аминокислот, в любой комбинации для облегчения алиментарных, метаболических и токсических симптомов рака и раковой химиотерапии у больных с диагностированным раком. Описание области техники Несмотря на прогресс, который достигнут за прошедшие годы цитотоксической химиотерапией,иммунотерапией и радиационной терапией в лечении больных с разнообразными злокачественными и незлокачественными заболеваниями, большая часть обычно используемых противоопухолевых средств оказывает прямое токсическое действие в органах, состоящих из самообновляющихся популяций клеток,таких как эпителий желудочно-кишечного тракта. В результате многие больные страдают от таких токсических эффектов, как панцитопения, аллопеция, тошнота и рвота, а также многих других физических расстройств. Действительно, в многочисленных исследованиях показано (Vachon, M.L.S. et al., J. PainSymptom Management, 10, 142-150 (1995); Coyle, N. et al., J. Pain Symptom Management, 5, 83-93 (1990,что, кроме боли, наиболее широко распространенными симптомами, о которых сообщают больные с диагнозом рак и/или больные, которые получали химиотерапевтическое лечение рака, являются утомление,слабость и нарушения аппетита, причем последний из этих симптомов оказывает непосредственное влияние на другие симптомы. Кроме того, эти симптомы являются настолько обычными, что врачи часто ими пренебрегают, а больные считают, что ничего нельзя сделать, чтобы устранить эти побочные эффекты. Некоторым больным облегчение может дать коррекция анемии, пониженные концентрации натрия, калия, кальция и глюкозы в крови, обезвоживание и усиленная функция основных органов. Регулирование дозировки препаратов, которые могут облегчать состояния усталости и слабости, включающих анальгетики, мышечные релаксанты и антидепрессанты, может также привести к временному облегчению. Фармакологическое воздействие на утомление включает применение психостимуляторов, таких как метилфенидат,пемолин и кортикостероиды, как описано в Brietbart, W. et al. (Psychosomatics, 33, 352-356 (1992. К сожалению, для большинства больных такие меры кратковременны или неэффективны. Описаны различные питательные препараты для питания больных с различными заболеваниями. В патенте США 5547927 (Соре et al.) описан энтеральный препарат для питания больных, которые постоянно получают лечение радиотерапией и/или химиотерапией. Данный продукт содержит систему белков, которая включает гидролизат соевого белка. В данном питательном препарате содержится каротин, содержание фолиевой кислоты очень низкое, соотношение жирных кислот с n-6 к кислотам с n3 составляет от около 1,3:1 до около 2,5:1. В патенте США 5817695 (Pelicco) описан препарат для питания онкологических больных, содержащий согласно требованиям к калорийности углеводы в низкой концентрации, жиры в высокой концентрации и несбалансированные аминокислоты, где концентрации L-фенилаланина, L-тирозина и Lметионина ниже нормальных, а концентрации L-лейцина существенно превышают нормальные. В Европейской патентной заявке ЕР 0747395 Al (Chang et al.) описана энтеральная композиция для питания больных с заболеваниями почек. Энтеральная композиция содержит эффективное количество источника белков, включающего сывороточный белок и свободные аминокислоты, которые предоставляют незаменимые, а также заменимые аминокислоты. В патентной заявке Великобритании GB 2029220 A (Ozeki) описан раствор аминокислот для онкологических больных, содержащий необходимые аминокислоты, отличающийся тем, что раствор не содержит метионина. Когда вводили полное парентеральное питание (TPN) (ППП), предполагали, что улучшение питания больного устранит несколько экстренных ситуаций, связанных с раком и побочными эффектами терапии, а также приведет к уменьшению слабости и усталости. К сожалению, у большинства онкологических больных, получающих ППП, такого результата не наблюдали, и эффективность ППП для повышения алиментарного статуса больных и их выживания остается под вопросом (Kozets, R.L., J. Clinical Oncology, 2: 534-538 (1984); McGeer, A.J.; Detsky A.S.; O'Rourke, K. Ann. Internal Med., 110: 734-736 (1989. Было проведено множество исследований, с тех пор как стали применять ППП, и получено множество противоречивых сообщений. В некоторых из них показано, что ППП способствует прогрессированию рака за счет поступления больших количеств нутриентов, необходимых для роста раковой опухоли, заставляя предположить, что широкое использование ППП для онкологических больных могло быть в худшем случае вредным или в лучшем случае неэффективным. Хотя ясно показано, что экзогенные питательные среды явно воздействуют как на метаболизм хозяина, так и на метаболизм раковых клеток, повидимому, определяющими для селективного ответа являются характеристики питательных сред, такие как потребление калорий и тип используемых аминокислот. В результате утомление и слабость не являются в настоящее время показаниями для применения ППП для онкологических больных. Несмотря на такие, по-видимому, противоречивые сообщения, указано, что несколько аминокислот перспективны в качестве питательных добавок при лечении множества заболеваний, включая рак. Основными среди данных аминокислот являются аргинин, глицин, орнитин и таурин. Аминокислота арги-1 009516 нин имеет свойства, которые заставляют предположить, что она может иметь как питательную, так и иммунологическую ценность при введении в качестве диетической добавки. Исследования показали, что действительно на замедление роста опухоли, регрессию опухоли, пониженную распространяемость опухолями или на комбинацию всех трех можно влиять путем введения диетического аргинина. Кроме того,смеси, которые содержат аргинин, а также множество других аминокислот, сахаров, витаминов и оснований нуклеиновых кислот обладают потенциальной цитотоксической активностью в отношении нескольких линий раковых клеток. Как было показано, заменимая аминокислота глицин ингибирует пролиферацию гепатоцитов и может обладать общими противораковыми свойствами в качестве диетической добавки. Наряду с аминокислотами, множество витаминов и их аналогов были испытаны на наличие потенциального терапевтического действия на рак, как часть схем ППП, но большинство результатов недостаточны для того, чтобы подтвердить или опровергнуть полезное действие, а доказательства, относящиеся к раку, слабы или противоречивы. Однако предварительно показано, что несколько витаминов, особенно витамины А, В, С и D, перспективны для применения в лечении рака. Следовательно, существует потребность в способе ослабления побочного действия цитотоксичности, связанной с заболеванием раком и с химиотерапией рака, конкретно, в уменьшении утомления и слабости, увеличении активности больного и снижении токсичности схем химиотерапии. Одновременно,повышение алиментарного статуса онкологических больных едва ли дает лечебный эффект в отношении существующих схем лечения, но обладает потенциальной способностью уменьшать размер опухолей у больных. Краткое изложение изобретения Данное изобретение относится к композиции для ослабления или уменьшения токсических, алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком и/или химиотерапией рака. Композиция содержит рибофлавин, эффектор цикла мочевины, выбранный из группы, состоящей из аргинина,орнитина, цитруллина и их смесей, аминокислоты: аланин, глицин, серин, таурин, треонин и валин, и подходящий растворитель, разбавитель, наполнитель или носитель. Аминокислоты могут находиться в несвязанной форме или в виде фармакологически приемлемых солей. Предпочтительно концентрация рибофлавина составляет от около 5 до около 300 мг/л, концентрация эффектора цикла мочевины составляет от около 2 до около 120 г/л, концентрация аланина составляет от около 1 до около 90 г/л, концентрация глицина составляет от около 1 до около 75 г/л, концентрация серина составляет от около 1 до около 75 г/л, концентрация таурина составляет от около 0,5 до около 30 г/л, концентрация треонина составляет от около 1 до около 90 г/л и концентрация валина составляет от около 1 до около 50 г/л. pH композиции составляет от около 6,0 до около 7,0. В одном из вариантов композиция состоит из рибофлавина, аргинина, аланина, глицина, серина,таурина, треонина, валина и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя, где концентрация аргинина составляет от около 2 до около 120 г/л. В другом варианте композиция состоит из рибофлавина, орнитина, аланина, глицина, серина, таурина, треонина, валина и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя, где концентрация орнитина составляет от около 2 до около 120 г/л. Композиция по изобретению предназначена для энтерального или парентерального введения, в частности, для внутривенного введения. Кроме того, изобретение относится к композиции для ослабления или уменьшения токсических,алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком и/или химиотерапией рака, содержащей рибофлавин, эффектор цикла мочевины, выбранный из группы, состоящей из аргинина, орнитина и их смесей, аминокислоты: аланин, глицин, серин, треонин и валин, и подходящий растворитель, разбавитель, наполнитель или носитель. Данная композиция может дополнительно содержать 3-фенилацетиламино-2,6-пиперидиндион. Предпочтительно указанная композиция состоит из 0,01-10 мас.% рибофлавина, 1-15 мас.% аргинина, 1-15 мас.% орнитина, 1-15 мас.% аланина, 1-15 мас.% глицина, 1-15 мас.% серина, 1-15 мас.% треонина, 1-15 мас.% валина и 25-75 мас.% 3-фенилацетиламино-2,6-пиперидиндиона. В дополнительном аспекте изобретение включает способы ослабления или уменьшения токсических, алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком и/или химиотерапией рака, в частности, утомления и слабости. Данные способы предусматривают введение пациентам композиций,описанных выше. Изобретение будет более понятным при рассмотрении нижеследующих подробных описаний вариантов его осуществления. Подробные описания предпочтительных вариантов осуществления изобретения Данное изобретение описано ниже на примерах предпочтительных вариантов его осуществления,известных на время подачи заявки на данное изобретение. В этих примерах осуществления изобретения представляются наилучшие варианты, выполненные изобретателем для получения фармацевтических композиций, и способ их применения.-2 009516 А. Получение фармацевтических композиций. Рибофлавин, используемый в данном изобретении, можно получить из коммерческого источника(например, Spectrum Laboratory Products, Inc., Gardena, CA) или можно синтезировать по одному из известных в данной области способов, например, конденсацией азопроизводного рибитилксилидина с барбитуровой кислотой (Yoneda, F. et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 348 (1978); U.S. Pat.2807611). Рибофлавин для фармацевтического применения предпочтительно получают способом ферментации различных бактерий или путем комбинации синтетического или биотехнологического способов, описанных в данной области техники (U.S. Pat.6150364; U.S. Pat.5589355) . Аналогично, аминокислоты, используемые в данном изобретении, можно получить из коммерческого источника (например, Kyowa Hakko Kogyo Co., LTD., Tokyo, Japan), получить ферментационными способами или синтезировать, используя множество способов, известных в данной области техники, например, через реакции замещения -галогензамещенных кислот. Аминокислоты для фармацевтического применения предпочтительно получают синтетически. Все аминокислоты, используемые в данном изобретении, являются аминокислотами L-(левовращающего) стереохимического ряда, и все представляют собой протеиногенные -аминокислоты, кроме глицина, который не имеет оптических изомеров, и таурина, который представляет собой -аминокислоту и не имеет оптических изомеров. Соединения по данному изобретению могут также существовать в различных стереоизомерных формах из-за наличия одного или более асимметрических центров в соединении. В данном изобретении рассматриваются L-стереоизомерные формы соединений, а также их смеси, в том числе рацемические смеси. Индивидуальные стереоизомеры можно приобрести или получить способами, известными в данной области, такими, например, как разделение стереоизомеров на хиральных хроматографических колонках. Кроме того, соединения по данному изобретению могут существовать в сольватированных, а также в несольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими, например, как вода, этанол и им подобные. Вообще с точки зрения целей данного изобретения сольватированные формы соединений считаются эквивалентными несольватированным формам. При применении термина "фармацевтически приемлемые соли" подразумеваются соли, которые обладают биологической активностью исходного соединения, но не оказывают никакого токсического действия при выбранном уровне введения. Можно легко определить, является ли соль фармацевтически приемлемой солью, используя способы, известные специалистам в данной области техники. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, органические соли: соли диэтаноламина, циклогексиламина и соли аминокислот, и неорганические соли: натриевые, калиевые и аммониевые соли. Термин "аминокислота по данному изобретению" далее в данном изобретении используют для обозначения глицина, аланина, серина, валина, треонина и/или таурина в форме несвязанной аминокислоты и/или в виде фармацевтически приемлемой соли. Термин "эффектор цикла мочевины", используемый в данном изобретении, включает любую из аминокислот, входящую в состав цикла мочевины, где такой цикл служит в качестве метаболического пути для удаления продуктов разрушения клеток, содержащих азот. Такие эффекторы выбирают из группы, включающей аргинин, орнитин и цитруллин. Термин "больной", используемый в данном изобретении, относится к больному человеку. Термин "единичная дозированная форма" или альтернативный термин "единичные уровни дозировки", которые используют в данном изобретении, относятся к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для человека, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного вещества, рассчитанного для получения необходимого терапевтического эффекта совместно с необходимым фармацевтическим разбавителем, носителем или наполнителем. Показатели для новых единичных дозированных форм по данному изобретению определяются и непосредственно зависят от (а) особых характеристик активного вещества и конкретного терапевтического эффекта, который необходимо получить, и (b) ограничений, свойственных способу образования такого активного вещества, для применения в лечении человека, как излагается в данном описании, причем они являются признаками данного изобретения. Примерами подходящих единичных дозированных форм по данному изобретению являются таблетки, капсулы, лепешки, порошки в пакетиках, пастилки, облатки, дозы, которые вмещают чайная ложка, столовая ложка, капельницы, ампулы, флаконы, мешки для растворов для внутривенных вливаний, сегрегированные множества любых из вышеуказанных форм, и другие формы,как описано в данном изобретении. Таким образом, данное изобретение относится к применению аминокислот(ы) по данному изобретению, а именно аланина, глицина, серина, таурина, треонина и валина, в комбинации с рибофлавином и эффектором цикла мочевины, для сведения к минимуму эффектов утомления и слабости у онкологических больных, возникающих как следствие рака и токсичности раковой химиотерапии; композициям,содержащим аминокислоту(ы) по данному изобретению, в комбинации с рибофлавином и эффектором цикла мочевины; применению композиции по данному изобретению для изготовления композиций для-3 009516 сведения к минимуму и частичного снятия эффектов утомления и слабости у онкологических больных,возникающих как следствие рака и токсичности раковой химиотерапии; и к способу сведения к минимуму и частичного снятия эффектов утомления и слабости у онкологических больных, возникающих как следствие рака и токсичности раковой химиотерапии. Обычные композиции содержат выбранный эффектор цикла мочевины (L-аргинин, L-орнитин или L-цитруллин) в количестве, превышающем молярную концентрацию рибофлавина от около 50 до около 3000 раз. Кроме того, обычно молярное количество каждой из аминокислот составляет от около 0,1 до около 3,0 молярного количества выбранного эффектора цикла мочевины. Один из вариантов осуществления данного изобретения (AVA) особенно хорошо подходит для больных, у которых нормально функционируют почки. Альтернативный вариант осуществления данного изобретения (AVB) особенно хорошо подходит для больных с почечной недостаточностью или урологическими нарушениями. Эти препараты первоначально применили для лечения больных, которым требовалось дополнительное парентеральное питание. Наблюдали, что даже после нескольких дней введения многие больные испытывали повышенный уровень активности, уменьшение утомления и слабости. Больные были также в состоянии переносить стандартную цитотоксическую химиотерапию, не испытывая значительных побочных эффектов. С этого времени применяют оба препарата, AVA и AVB. Типичные рецептуры препаратов представлены ниже. Для получения фармацевтической композиции раствора AVA по данному изобретению водный раствор L-аргинина и рибофлавина с молярным соотношением примерно 500:1 готовят таким образом, чтобы концентрация L-аргинина в растворе составляла от около 2 до около 120 г/л. Раствор также содержит аминокислоты L-аланин, L-серин и L-треонин в концентрации от около 1 до около 90 г/л, причем их молярное соотношение с L-аргинином составляет 1:1; аминокислоту глицин в концентрации от около 1 до около 75 г/л и при молярном соотношении глицина и L-аргинина 1,4:1; -аминокислоту таурин в концентрации от около 0,5 до около 30 г/л и при молярном соотношении таурина и L-аргинина 0,3:1; и аминокислоту L-валин в концентрации от около 1 до около 50 г/л и при молярном соотношении L-валина и Lаргинина 0,6:1. Получение раствора AVA можно осуществить по любому способу, известному специалистам в данной области. Необходимо отметить, что раствор должен быть стерильным, а его pH доводят до величины, равной или близкой к физиологическому значению pH 7,4, например до 6,8, используя гидроксид натрия или соляную кислоту, по мере необходимости. Для получения фармацевтической композиции раствора AVB по данному изобретению, водный раствор L-орнитина и рибофлавина в молярном соотношении примерно 500:1 готовят таким образом,чтобы концентрация L-орнитина в растворе составляла от около 2 до около 120 г/л. Раствор также содержит аминокислоты L-аланин, L-серин и L-треонин в концентрации от около 1 до около 90 г/л, причем молярное соотношение с L-орнитином составляет 1:1; аминокислоту глицин в концентрации от около 1 до около 75 г/л и при молярном соотношении глицина и L-орнитина 1,4:1; -аминокислоту таурин в концентрации от около 0,5 до около 30 г/л и при молярном соотношении таурина и L-орнитина 0,3:1; и аминокислоту L-валин в концентрации от около 1 до около 50 г/л и при молярном соотношении L-валина иL-орнитина 0,7:1. Получение раствора AVB можно осуществить по любому способу, известному специалистам в данной области. Необходимо отметить, что раствор должен быть стерильным, а его pH доводят до величины, равной или близкой к физиологическому значению pH 7,4, например до 6,8, используя гидроксид натрия или соляную кислоту, по мере необходимости. Альтернативный вариант осуществления данного изобретения (AVC) подходит для профилактики рака молочной железы, легких и печени, а также для уменьшения токсического действия цитотоксической химиотерапии. Фармацевтическая композиция по данному изобретению обычно содержит 0,01-10 мас.% рибофлавина, 1-15 мас.% аргинина, 1-15 мас.% орнитина, 1-15 мас.% аланина, 1-15 мас.% глицина, 1-15 мас.% серина, 1-15 мас.% треонина, 1-15 мас.% валина и 25-75 мас.%-4 009516 3-фенилацетиламино-2,6-пиперидиндиона. Обычная рецептура препарата AVC показана ниже. Стерильные фармацевтические композиции AVA, AVB и AVC следует хранить при комнатной температуре (15-30 С) без охлаждения или замораживания. Их следует хранить таким образом, чтобы они были защищены от света до начала использования. Доза для введения данной композиции будет зависеть от сочетания идентифицированного онкологического заболевания; типа организма хозяина, включая его возраст, состояние здоровья, массу тела; вид сопутствующего лечения, если оно проводится; частоту лечения и терапевтический индекс. Показательно, что обычные суточные дозы соединений по данному изобретению составляют от около 7 мг/кг/сутки (нижний уровень) до около 4000 мг/кг/сутки (верхний уровень) массы тела хозяина. Предпочтительные дневные дозы будут обычно составлять 1000 мг/кг/день массы тела хозяина/сутки. Дозы будут зависеть от способа введения. Композиции по данному изобретению для введения человеку можно получить в единичных дозированных формах, предназначенных для введения различными способами, включающие пероральный, подкожный, бронхиальный, глоточно-гортанный, интраназальный и внутривенный. Предпочтительным способом введения AVA и AVB является введение в виде раствора для внутривенного введения. AVC особенно подходит для препарата в виде твердой формы для инкапсуляции в гелевые капсулы. Фармацевтические композиции по данному изобретению предпочтительно находятся в виде единичных дозированных форм для введения человеку, известных специалистам в данной области, таких,например, как таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, растворы или суспензии для перорального введения и им подобные, содержащие приемлемые количества активных ингредиентов. Примеры приводятся в нижеследующих разделах. Один или более ингредиентов, отличающихся от рибофлавина, эффектора цикла мочевины и выбранных аминокислот, могут присутствовать в виде разбавителей, носителей или наполнителей в любой композиции по данному изобретению. Фармацевтическую композицию, предназначенную для внутривенного введения, можно приготовить в виде раствора натриевых солей для внутривенного вливания в воде, пригодной для инъекций. Для перорального введения можно получить твердые или жидкие единичные дозированные формы. Композиция может быть в виде таблеток, капсул, порошков, спиртовых растворов или эликсиров, в числе других. Можно получить жидкие единичные дозированные формы для перорального введения, такие как сиропы, эликсиры и суспензии, в которых каждая чайная ложка композиции содержит заранее определенное количество активных ингредиентов для введения. Для образования сиропа водорастворимые формы можно растворить в воде вместе с сахаром, веществами, придающими вкус, и консервантами. Эликсир получают, используя водно-спиртовые среды с подходящими подсластителями и веществами,придающими вкус. Суспензии нерастворимых в воде форм могут быть получены в подходящей среде с помощью суспендирующего агента, такого, например, как аравийская камедь, трагакант, метилцеллюлоза и им подобные. Жидкие единичные дозированные формы для парентерального введения получают, используя активный ингредиент и стерильную среду, предпочтительно воду. Активные ингредиенты, в зависимости от используемой формы и концентрации, могут быть или суспендированы, или растворены в среде. Для получения растворов водорастворимые ингредиенты можно растворять в воде для инъекций и стерилизовать растворы фильтрованием перед заполнением ими подходящих ампул или флаконов с последующим запаиванием. Полезно, если в среде можно растворить адъюванты, такие, например, как местные-5 009516 анестетики, консерванты и буферные агенты. Суспензии для парентерального введения получают, по существу, таким же образом, за исключением того, что активный ингредиент суспендируют, а не растворяют в среде, и в данном случае стерилизацию невозможно осуществить фильтрованием. Активный ингредиент может быть стерилизован воздействием оксида этилена перед суспендированием в стерильной среде. Полезно включить в композицию поверхностно-активное вещество или увлажнитель для того,чтобы способствовать равномерному распределению активного ингредиента. Порошки получают совсем просто измельчением активных ингредиентов до приемлемого размера и смешиванием с разбавителем, измельченным аналогичным образом. Разбавителем может быть съедобный углевод, например, лактоза или крахмал. Полезно, когда в порошке присутствует подслащивающее вещество или сахар, а также масло, придающее вкус. Капсулы получают путем приготовления порошкообразной смеси, как описано выше, и заполнением этой смесью формованных желатиновых оболочек. Полезно, если в качестве адъюванта перед операцией заполнения к порошкообразной смеси добавляют лубрикант, такой как тальк, стеарат магния, стеарат кальция и им подобные. Мягкие желатиновые капсулы получают механической инкапсуляцией взвеси активных ингредиентов в подходящее растительное масло, легкий жидкий вазелин или другое инертное масло или триглицерид. Таблетки изготавливают путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или дробления,добавления лубриканта и прессования в таблетки. Порошкообразную смесь получают смешивая активный ингредиент, должным образом измельченный, с разбавителем или основой, такими, например, как крахмал, лактоза, каолин, дикальций фосфат и им подобные. Порошкообразная смесь может быть гранулирована увлажнением со связующим, таким, например, как кукурузный сироп, раствор желатина, раствор метилцеллюлозы или акациевый растительный клей и продавливанием через сито. В качестве альтернативы гранулированию, порошкообразную смесь можно подвергнуть ударному дроблению, т.е. подвергать обработке в машине для изготовления таблеток, а полученные недостаточно правильно сформированные таблетки разбивать на кусочки. Дробленые частицы могут быть смазаны для предотвращения прилипания к штампам, в которых формируются таблетки, добавлением стеариновой кислоты, соли стеариновой кислоты, талька или минерального масла. Затем из смеси, обработанной лубрикантом, прессуют таблетки. Полезно, если таблетка может быть получена с защитным покрытием, состоящим из верхнего водоизолирующего слоя или энтерального покрытия из шеллака, слоя из сахара и метилцеллюлозы и блестящего слоя из карнаубского воска. Жидкую единичную дозированную форму для интраназального введения путем закапывания получают, используя активные ингредиенты и подходящую фармацевтическую среду, предпочтительно фармацевтически очищенную (P.F.) воду, в которой сухой порошок можно растворить по рецептуре, когда в качестве способа введения выбирают инсуффляцию. Для применения в виде аэрозолей активные ингредиенты могут быть упакованы в находящиеся под давлением аэрозольные контейнеры вместе с газообразным или сжиженным пропеллантом, например,дихлорфторметаном, двуокисью углерода, азотом, пропаном и им подобными, с адъювантами, такими,например, как сорастворители или увлажнители, если необходимо или желательно. Все композиции по данному изобретению необязательно могут включать другие агенты, такие как буферные соединения, глюкозу или другие сахара, консерванты и им подобные для применения в фармацевтических композициях, получаемых для внутривенного вливания, как известно в данной области техники. В. Способ введения фармацевтических композиций. Фармацевтическую композицию по данному изобретению можно вводить способом, соответствующим препарату, как описано выше. Фармацевтические композиции по данному изобретению предпочтительно вводить внутривенно. Если композиция приготовлена как раствор для внутривенного введения, она должна вводиться через одноканальный инфузионный насос и катетер для внутривенных вливаний. Катетер должен быть однопросветным катетером от фирмы Broviac, Groshong или равноценным. Схема инъекций будет варьироваться в зависимости от возраста больных и концентрации аргинина в их плазме, как показано ниже. Способы внутривенного введения широко известны в данной области. Схема инъекций для больных старше 16 лет. 1-й день. Проводят кожную пробу путем инъекции 0,2мл препарата. Если кожная проба отрицательная, через 30 мин после кожной пробы вводят 10 мл раствора препарата со скоростью 50 мл/ч. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм до инъекции и после ее завершения. Через 30 мин делают инъекцию 50 мл раствора со скоростью 100 мл/ч. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм в начале введения и каждые 15 мин в процессе введения. Если после введения 50 мл раствора для инъекций не наблюдается никаких побочных эффектов,через 30 мин вводят 440 мл необходимого раствора для инъекций со скоростью 250 мл/ч (остаток в мешке объемом 500 мл для растворов для внутривенного вливания). Проверяют кровяное давление и сердеч-6 009516 ный ритм до начала введения, через 15 мин после начала введения, через 1 ч после начала введения, сразу после завершения инъекции и через 30 мин после завершения инъекции. 2-й день. Если после завершения 1-го дня не отмечают никаких побочных эффектов, вводят 500 мл необходимого раствора для инъекций со скоростью 250 мл/ч. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм до начала введения, каждый час во время инъекции и через 30 мин после завершения инъекции. Продолжают введение дополнительных 500 мл раствора со скоростью 250 мл/ч, если иначе не прописано лечащим врачом. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм до начала введения, каждый час во время инъекции и через 30 мин после завершения инъекции. 3-й день и все последующие дни. Если после введения 1000 мл раствора во 2-й день не отмечают никаких побочных эффектов, вводят 1000 мл раствора для инъекций со скоростью 250 мл/ч. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм больного до начала введения, через 1 ч после начала инъекции, сразу после завершения инъекции и через 30 мин после завершения инъекции. Схема для больных в возрасте от 4 до 16 лет. 1-й день. Проводят кожную пробу путем инъекции 0,2 мл соответствующего препарата. Если кожная проба отрицательная, через 30 мин после пробы вводят 10 мл раствора со скоростью 50 мл/ч. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм как до инъекции, так и после ее завершения. Через 30 мин вводят 50 мл соответствующего раствора для инъекций со скоростью 100 мл/ч. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм в начале инъекции и каждые 15 мин в ходе инъекции. Если после введения 50 мл раствора для инъекций не наблюдают никаких побочных эффектов, через 30 мин вводят 440 мл раствора для инъекций со скоростью между 100 мл/ч и 200 мл/ч в зависимости от возраста больного и его выносливости в соответствии с данными таблицы, представленной ниже. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм перед введением, через 15 мин после начала введения,через 1 ч после начала введения, сразу после завершения инъекции и через 30 мин после завершения инъекции. 2-й день. Если после 1-го дня не отмечают никаких побочных эффектов, как описано выше, вводят 500 мл необходимого раствора для инъекций со скоростью, рекомендуемой для больных данного возраста, как показано в таблице, приведенной выше. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм до начала введения, каждый час во время введения и через 30 мин после завершения инъекции. Для больных старше 10 лет продолжают введение дополнительных 500 мл соответствующего инъекционного раствора со скоростью 200 мл/ч, но только в случае назначения лечащим врачом. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм с такими же интервалами, как и после введения первых 500 мл. 3-й день и последующие дни. Если после введения 500 мл раствора во 2-й день не отмечают никаких побочных эффектов, вводят 500 мл или 1000 мл соответствующего раствора для инъекций, если назначено лечащим врачом, со скоростью, рекомендованной для больных данного возраста. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм больного до начала введения, через 1 ч после начала инъекции, сразу после завершения инъекции и через 30 мин после завершения инъекции. Вышеописанная схема лечения применима для лечения больных, страдающих новообразованиями,включающими разновидности рака как твердых, так и мягких тканей, а также злокачественные и доброкачественные опухоли. В частности, опухолевые заболевания, которые преимущественно восприимчивы к лечению по изложенной схеме по данному изобретению, включают карциному надпочечной железы,карциному мочевого пузыря, карциному молочной железы, глиому высокой степени злокачественности,мультиформную глиобластому, астроцитому, в том числе анапластическую астроцитому и астроцитому низкой степени злокачественности, глиому ствола мозга, первичные нейроэктодермальные опухоли,включающие медуллобластому и пениалобластому; рабдоидные опухоли центральной нервной системы,олигодендроглиому, смешанную глиому, нейрофиброму, шванному, визуально распознаваемую глиому,эпендимому, опухоли зародышевых клеток, менингиому, карциному ободочной и прямой кишок, карциному пищевода, первичный и метастатический рак печени, карциному головы и шеи, аденокарциному легкого, крупноклеточную недифференцированную карциному легкого, бронхоальвеолярную карциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого, немелкоклеточную карциному легкого, неходжкинскую лимфому, хронические лейкемии, мезотелиому, злокачественную меланому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, множественную миелому, нейробластому, нейроэндокринные опухоли, карциному-7 009516 яичника, карциному поджелудочной железы, первичные нейроэктодермальные опухоли вне центральной нервной системы, аденокарциному простаты, карциному почки, саркомы, карциному тонкой кишки, карциному желудка, карциному матки, карциному вульвы и карциному неизвестного происхождения. Кроме того, описанная схема лечения пригодна для частичного снятия симптомов и токсических эффектов действия, связанных со стандартными химиотерапевтическими схемами, а также для восстановления алиментарного статуса больных. Продолжительность схемы лечения может быть ограничена только тем временем, которое необходимо для частичного снятия симптомов и побочных эффектов химиотерапевтического лечения рака. Альтернативно, продолжительность терапевтического введения может занимать любой период времени, следующий за первоначальным лечением ракового заболевания. Для того чтобы показать предпочтительные варианты осуществления данного изобретения, в изобретение включены нижеследующие примеры. Специалисты в данной области должны оценить, что раскрываемые в примерах способы, которые следуют из способов, изложенных авторами изобретения, для успешного осуществления изобретения на практике, и таким образом, их можно рассматривать как предпочтительные варианты. Однако специалисты в данной области должны в свете данного изложения оценить, что в конкретных изложенных вариантах осуществления изобретения можно сделать много изменений и все же получить похожий или аналогичный результат без отступлений от существа и объема данного изобретения. Нижеследующие истории болезни являются иллюстрацией успешных способов лечения, в которых используют препараты AVA или AVB для лечения аденокарциномы, неходжкинской лимфомы и метастатической переходно-клеточной карциномы. Пример 1. Лечение препаратом AVA 53-летней женщины с диагнозом аденокарцинома ободочной кишки. Композицию, содержащую стерильный раствор шести аминокислот, L-аргинина и рибофлавина,которую далее называют AVA, проверяют на ее способность частично снимать симптомы химиотерапии рака и улучшать алиментарный статус онкологических больных средних лет. Женщина пятидесяти трех лет, европеоидной расы, с диагнозом аденокарцинома сигмовидной ободочной кишки, подвергалась хирургическому лечению, ей была сделана нижняя передняя резекция и анастомоз между нисходящей ободочной кишкой и прямой кишкой. После восстановительного периода больной начали ежедневно внутривенно вводить AVA. Почти сразу же начали проводить химиотерапию по комбинированной схеме, включающей внутривенные вливания метотрексата и 5-фторурацила (5-FU). После еженедельного введения химиотерапевтического коктейля в течение 52 недель химиотерапию прекратили, а вскоре после этого прекратили лечение препаратом AVA. После первых двух недель химиотерапевтического лечения в сочетании с лечением AVA больная сообщала о восстановлении сил, и она не испытывала побочных эффектов, обычно связанных с таким лечением (усталость, потеря аппетита, мукозит, диарея и подавление функции костного мозга). В течение года после лечения больная восполнила потерю веса, которая имела место в течение года, предшествующего постановке диагноза. Последующие проверки, включающие физическое обследование, анализ крови, снятие биохимического профиля, исследование мочи, тесты на уровень электролитов и соответствующие компьютерные томограммы не показали рецидива рака. Результаты внутривенного лечения препаратом AVA в сочетании со схемами стандартной химиотерапии рака указывают, что фармацевтические препараты по данному изобретению и их разновидности могут влиять на частичное снятие симптомов и улучшать алиментарный статус онкологических больных. Пример 2. Лечение препаратом AVA 70-летней женщины с диагнозом аденокарцинома из эпителия протоков молочной железы. Композицию, содержащую стерильный раствор шести аминокислот, L-аргинина и рибофлавина,далее называемую AVA, проверяют на ее способность частично снимать симптомы химиотерапии рака и улучшать алиментарный статус пожилых онкологических больных. Женщина семидесяти лет, европеоидной расы, с диагнозом инфильтрирующая аденокарцинома из эпителия протоков молочной железы, подвергалась хирургическому лечению, затем начали проводить химиотерапию по схеме из девяти циклов, используя смесь (коктейль) цитоксана (циклофосфамида), метотрексата и 5-фторурацила (5-FU) с последующей радиотерапией в течение 2 месяцев в сочетании с тамоксифеном. Лечение тамоксифеном было прекращено из-за побочных эффектов. Через два года у больной развился раковый узел позади подмышечной ямки, что подтвердилось биопсией. Сразу же больной назначили таксол, и она получила двадцать одну процедуру, когда компьютерный томографический анализ грудной клетки показал наличие трех узлов в легких и одного узла в печени. Затем больной начали ежедневно внутривенно вводить AVA. Через 2 месяца начали проводить тамоксифеновую гормональную терапию в течение 14 месяцев. После прекращения приема тамоксифена проводили химиотерапию в сочетании с еженедельными инъекциями метотрексата и 5-фторурацила (5-FU) в комбинации с аромазином. Во время курса лечения состояние больной постепенно улучшалось, отмечалось отсутствие утомления и слабости и имело место постепенное восстановление веса. Последующие проверки, включающие физическое обследование, анализ крови, снятие биохимического профиля, исследование мочи, тесты на-8 009516 уровень электролитов и компьютерные томограммы грудной клетки и живота показали наличие двух очагов поражения в легких и один очаг поражения в печени; третий узел в легких больше не был виден. Из двух легочных очагов, один из оставшихся был больше по размеру по сравнению с исходным уровнем, а второй узел заметно меньше, что указывает на ремиссию двух очагов поражения. Лечение ежедневными вливаниями AVA в сочетании с применением группы химиотерапевтических агентов привело в результате к уменьшению размера опухолей, а также к их полному исчезновению. Кроме того, симптомы, такие как значительная цитотоксичность и связанные с ней побочные эффекты, препятствующие применению конкретного терапевтического агента, были частично сняты, а алиментарный статус онкологической больной, подвергавшейся лечению по экстремальной схеме, заметно улучшился. Больную продолжают лечить AVA, фенилбутиратом натрия, метотрексатом, 5-FU и аромазином, и улучшение состояния продолжается. Пример 3. Лечение препаратом AVA 52-летней женщины с диагнозом неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности. Композицию, содержащую стерильный раствор шести аминокислот, L-аргинина и рибофлавина,далее называемую AVA, проверяют на ее способность частично снимать симптомы химиотерапии рака и улучшать алиментарный статус пожилых онкологических больных. Женщина 52 лет, европеоидной расы, с диагнозом неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности, сначала в течение 6 месяцев получала лечение химиотерапией CHOP (комбинация циклофосфамида, доксорубицина/гидроксидоксорубицина и винкристина вместе с кортикостероидным препаратом преднизолоном). Компьютерные томограммы указывали на отсутствие поддающегося измерению заболевания. Через год неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности возвратилась в прежнее состояние на шее, груди, животе и в тазу больной. Затем больной начали ежедневно делать внутривенные вливания препарата AVA. Вливания AVA продолжали в течение 4 месяцев, во время которых больная не сообщала о симптомах, типичных для цитотоксичности, ожидаемой в результате примененной схемы химиотерапии. Вскоре больная начала получать подкожные инъекции интрона-А. Через пять месяцев начали химиотерапию цитоксаном, которую проводили пять месяцев. В это же время начали химиотерапию ритуксаном, но вскоре прекратили. Пример 4. Лечение препаратом AVB 72-летней женщины с диагнозом переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря. Композицию, содержащую стерильный раствор шести аминокислот, L-орнитина и рибофлавина,далее называемую AVB, проверяют на ее способность частично снимать симптомы химиотерапии рака и улучшать алиментарный статус пожилых онкологических больных. Женщина 72 лет, европеоидной расы, с диагнозом сосочковая и пролиферирующая переходноклеточная карцинома 3 степени стенки мочевого пузыря. Вследствие того, что два лимфатических узла из двух имеют метастазы переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря, удаление мочевого пузыря не проводили. Больную подвергли резекции мочевого пузыря и сделали дренаж подвздошной кишки для облегчения симптомов опорожнения, но не предпринимали ни лучевой терапии, ни химиотерапии. Вскоре больной начали делать внутривенные вливания AVB. Через неделю предприняли комбинированное химиотерапевтическое лечение больной метотрексатом и 5-FU, причем второй вводили внутривенно один раз в неделю. Почти сразу же после начала внутривенных вливаний AVB и во время курса лечения больная сообщала о хорошем аппетите, повышении уровня активности и очень хорошо переносила химиотерапию. Через 11 месяцев лечение препаратом AVB прекратили. Последующие обследования грудной клетки,живота и таза с помощью компьютерной томографии через семь месяцев после начала лечения показали полную ремиссию увеличенного медиастинального лимфатического узла. Компьютерные томограммы также показали уменьшение размера лимфатических узлов в области таза и в области живота, а также размеров левого и правого надпочечников. Все композиции, раскрываемые и заявляемые в данном изобретении, могут быть изготовлены и выполнены без чрезмерного экспериментирования в свете данного описания. Хотя композиции и способы по данному изобретению описаны на основе предпочтительных вариантов данного изобретения, специалистам в данной области должно быть очевидно, что вариации могут быть применены к композициям и стадиям способа или последовательности стадий способа, описанным здесь, не выходя за пределы принципа, существаи объема изобретения. Более конкретно, должно быть ясно, что некоторые агенты, которые близки и химически, и физиологически, могут быть заменителями агентов, описанных в данном изобретении, причем можно получить такие же или аналогичные результаты. Полагают, что все такие похожие замены и модификации, очевидные для специалистов в данной области, не выходят за пределы существа, объема и принципа данного изобретения, как определено в прилагаемой формуле изобретения.-9 009516 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция для ослабления или уменьшения токсических, алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком и/или химиотерапией рака, содержащая рибофлавин, эффектор цикла мочевины, выбранный из группы, состоящей из аргинина, орнитина, цитруллина и их смесей, аминокислоты аланин, глицин, серин, таурин, треонин и валин, и подходящий растворитель, разбавитель, наполнитель или носитель. 2. Композиция по п.1, в которой эффектором цикла мочевины является аргинин, орнитин или цитруллин. 3. Композиция по п.1 или 2, в которой аминокислоты находятся в несвязанной форме или виде фармакологически приемлемых солей. 4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой концентрация рибофлавина составляет от около 5 до около 300 мг/л. 5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой концентрация эффектора цикла мочевины составляет от около 2 до около 120 г/л. 6. Композиция по любому из пп.1-5, в которой концентрация аланина составляет от около 1 до около 90 г/л, концентрация глицина составляет от около 1 до около 75 г/л, концентрация серина составляет от около 1 до около 75 г/л, концентрация таурина составляет от около 0,5 до около 30 г/л, концентрация треонина составляет от около 1 до около 90 г/л и концентрация валина составляет от около 1 до около 50 г/л. 7. Композиция по любому из пп.1-6, pH которой составляет от около 6,0 до около 7,0. 8. Композиция по любому из пп.1-7, состоящая из рибофлавина, аргинина, аланина, глицина, серина, таурина, треонина, валина и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя. 9. Композиция по п.8, в которой концентрация аргинина составляет от около 2 до около 120 г/л. 10. Композиция по любому из пп.1-6, где композиция состоит из рибофлавина, орнитина, аланина,глицина, серина, таурина, треонина, валина и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя. 11. Композиция по п.10, в которой концентрация орнитина составляет от около 2 до около 120 г/л. 12. Композиция по любому из пп.1-11, предназначенная для энтерального или парентерального введения. 13. Композиция по п.12, предназначенная для внутривенного введения. 14. Способ ослабления или уменьшения токсических, алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком и/или химиотерапией рака, включающий введение пациенту композиции по любому из пп.1-13. 15. Композиция для ослабления или уменьшения токсических, алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком и/или химиотерапией рака, содержащая рибофлавин, эффектор цикла мочевины, выбранный из группы, состоящей из аргинина, орнитина и их смесей, аминокислоты: аланин,глицин, серин, треонин и валин, и подходящий растворитель, разбавитель, наполнитель или носитель. 16. Композиция по п.15, дополнительно содержащая 3-фенилацетиламино-2,6-пиперидиндион. 17. Композиция по п.16, состоящая из 0,01-10 мас.% рибофлавина, 1-15 мас.% аргинина, 1-15 мас.% орнитина, 1-15 мас.% аланина, 1-15 мас.% глицина, 1-15 мас.% серина, 1-15 мас.% треонина, 1-15 мас.% валина и 25-75 мас.% 3-фенилацетиламино-2,6-пиперидиндиона. 18. Способ ослабления или уменьшения токсических, алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком и/или химиотерапией рака, включающий введение пациенту композиции по любому из пп.15-17.