Алкиламинозамещенные дицианопиридины и их пролекарства в виде сложных эфиров с аминокислотами

АЛКИЛАМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ ДИЦИАНОПИРИДИНЫ И ИХ ПРОЛЕКАРСТВА В ВИДЕ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ С АМИНОКИСЛОТАМИ их пролекарствам в виде сложных эфиров с аминокислотами, к способу их получения, к их применению для лечения и/или предупреждения болезней, а также к их применению для получения лекарств для лечения и/или предупреждения болезней, предпочтительно для лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистых болезней.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТУЭЛЬ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE) Данное изобретение относится к новым 6-алкиламинозамещенным дицианопиридинам, их пролекарствам в виде сложных эфиров с аминокислотами, к способу их получения, к их применению для лечения и/или предупреждения болезней, а также к их применению для получения лекарств для лечения и/или предупреждения болезней, предпочтительно для лечения и/или предотвращения сердечнососудистых болезней. Аденозин, пуриновый нуклеозид, присутствует во всех клетках и высвобождается под воздействием многочисленных физиологических и патофизиологических стимуляторов. Аденозин образуется внутриклеточно при распаде аденозин-5'-монофосфата (AMP) и S-аденозилгомоцистеина в качестве промежуточного продукта, однако может высвобождаться из клетки и проявляет в этом случае в результате связывания со специфическими рецепторами функции, в качестве похожего на гормоны вещества или нейротрансмиттера. При нормоксических условиях концентрация свободного аденозина в межклеточном пространстве является очень низкой. Концентрация аденозина в межклеточном пространстве повышается в пораженных органах, однако проявляется драматически при ишемических, соответственно гипоксических условиях. Так известно, например, что аденозин тормозит агрегацию тромбоцитов и вызывает возрастание кровотока в венечных сосудах сердца. Далее он действует на кровяное давление, частоту сердечных сокращений, выделение нейротрансмиттеров и на дифференцирование лимфоцитов. В адипоцитах (жировых клетках) аденозин способен тормозить липолиз (расщепление липоидов) и тем самым понижать концентрацию свободных жирных кислот и триглицеридов в крови. Такие действия аденозина направлены на то, чтобы повысить поступление кислорода к пораженным органам, соответственно дросселировать (ускорять) обмен веществ в этих органах, и тем самым при ишемических или гипоксических условиях достичь согласования обмена веществ в органе и кровоснабжения органа. Действие аденозина передается посредством специфических рецепторов. В настоящее время известны субтипы A1, А 2 а, А 2b и A3. В качестве "селективных лигандов аденозиновых рецепторов" имеют в виду согласно данному изобретению такие соединения, которые селективно связываются с одним или несколькими субтипами аденозиновых рецепторов и при этом или подражают действию аденозина (агонисты аденозина), или блокируют их действие (антагонисты аденозина). Действия этих аденозиновых рецепторов передаются внутриклеточно с помощью информационного вещества сАМР (циклический аденозин монофосфат). В случае связывания аденозина с А 2 а- или А 2bрецепторами в результате активирования находящейся в мембране аденилатциклазы происходит увеличение содержания внутриклеточного сАМР, в то время как связывание аденозина с А 1- или А 3 рецепторами в результате ингибирования аденилатциклазы приводит к уменьшению содержания внутриклеточного сАМР. В сердечно-сосудистой системе главные действия, вызываемые активированием аденозиновых рецепторов: брадикардия, негативная инотропия и защита сердца от ишемии ("защитное выравнивание режима") через А 1-рецепторы, дилатация (расширение) сосудов посредством А 2 а- и А 2b-рецепторов, а также ингибирование фибробластов и пролиферация клеток гладких мышц посредством А 2b-рецепторов. В случае А 1-агонистов (присоединение предпочтительно через Gi-протеины) при этом наблюдается убывание содержания внутриклеточного сАМР (предпочтительно после непосредственной предварительной стимуляции аденилатциклазы с помощью форсколина). Соответственно А 2 а- и А 2b-агонисты(присоединение предпочтительно через Gs-протеины) вызывают увеличение содержания А 2 а- и А 2bантагонистов и убывание содержания сАМР в клетках. В случае А 2-рецепторов непосредственная предварительная стимуляция аденилатциклазы форсколином не очень помогает. Активирование А 1-рецепторов специфическими А 1-агонистами приводит у человека к частотнозависимому снижению частоты сердечных сокращений, не оказывая при этом влияния на кровяное давление. Селективные А 1-агонисты могут, таким образом, среди прочего оказаться пригодными для лечения стенокардии и мерцаний предсердий. Кардиозащитное действие А 1-рецепторов в сердце может быть среди прочего реализовано путем активирования этих A1-рецепторов с помощью специфических A1-агонистов для лечения и защиты органов при остром инфаркте миокарда, остром коронарном синдроме, сердечной недостаточности, байпасных операциях, исследовании сердца катетерами и трансплантации органов. Активирование А 2b-рецепторов с помощью аденозина или специфических А 2b-агонистов приводит в результате расширения сосудов к понижению кровяного давления. Понижение кровяного давления сопровождается рефлекторным увеличением частоты сердечных сокращений. Увеличение частоты сердечных сокращений можно снизить путем активирования A1-рецепторов специфическими А 1 агонистами. Комбинированное действие селективных А 1/А 2b-агонистов на сосудистую систему и частоту сердечных сокращений приводит, таким образом, к систематическому понижению кровяного давления без сопутствующего увеличения частоты сердечных сокращений. С таким фармакологическим профилем могли бы применяться дуальные А 1/А 2b-агонисты для лечения, например, гипертонии у человека. В адипоцитах активирование А 1- и А 2b-рецеторов вызывает ингибирование липолиза. Селектив-1 019275 ное, соответственно комбинированное, действие А 1- и А 1/А 2b-агонистов на липидный обмен веществ ведет, таким образом, к снижению содержания свободных жирных кислот и триглицеридов. Уменьшение содержания липидов, в свою очередь, приводит у пациентов с метаболическим синдромом и у диабетиков к уменьшению резисцентности к инсулину и к улучшению симптоматики. Описанную выше селективность рецепторов удается установить путем воздействия веществ на клеточные линии, которые после стабильной трансфекции соответствующими цДНК (циклическими ДНК) экспримируют соответствующие субтипы рецепторов (см., например, статью М.Е. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K.А. Jacobson, G.L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis", J. Biol. Chem. 267 (1992), p. 10764-10770, публикация которой тем самым в полном объеме включена в виде ссылки в описание). Действие веществ на такие клеточные линии можно оценить в результате биохимических измерений внутриклеточного информационного вещества сАМР (см. статью K.N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, С.Owman, В. Kull, В.В. Fredholm, M.J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), p. 1-9, публикация которой тем самым в полном объеме включена в виде ссылки в описание). В случае известных из уровня техники лигандов, таких как "аденозиновый рецепторспецифические" лиганды, имеются в виду в подавляющей степени производные на основе природных аденозинов [S.-A. Poulsen и R.J. Quinn, "Adenosine receptors: New oppor-tunities for future drugs", Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), Seiten 619-641]. Эти известные из уровня техники аденозиновые лиганды, однако, в большинстве случаев обладают тем недостатком, что они не действуют истинно рецепторспецифически, действуют слабее, чем природный аденозин, после орального применения проявляют слабую эффективность или оказывают нежелательные побочные эффекты на центральную нервную систему (ЦНС) (А.K. Dhalla и др., Curr. Topics in Med. Chem. 2003, 3, 369-385; [E. Elzein, J. Zablocki, Exp.Opin. Invest. Drugs 2008, 17(12), 1901-1910]. В связи с этим их используют в преобладающей мере для экспериментальных целей. Соединения такого рода, проходящие клинические испытания, пока пригодны только для внутривенного применения. Пролекарства представляют собой производные биологически активного вещества, которые испытывают in vivo одно- или многоступенчатую биотрансформацию энзиматического и/или химического вида, до того как будет высвобождено истинное биологически активное вещество. Радикал в пролекарстве используют, как правило, для того, чтобы улучшить профиль свойств лежащего в основе биологически активного вещества [P. Ettmayer и др., J. Med. Chem. 47, 2393-2404 (2004)]. Для достижения оптимального профиля действия биологически активного вещества при этом необходимо, чтобы строение радикала пролекарства, а также желательный механизм высвобождения были точно нацелены на индивидуальное биологически активное вещество, на индикацию, на место действия и на путь применения. Большое количество лекарств принимается в виде пролекарств, которые обладают по сравнению с лежащим в основе биологически активным веществом улучшенной биодоступностью, например, достигаемой в результате улучшения физико-химических свойств, в частности растворимости, активных или пассивных абсорбционных свойств, или специфического распределения в тканях. Из обширной литературы по пролекарствам следует, например, назвать Н. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivativesfor various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985. Обзор по производным пролекарств на основе эфиров карбоновых кислот и возможных свойств таких соединений приведен, например, в статье K. Beaumont и др., Curr. Drug Metab. 4, 461-485 (2003). Далее известны дипептидные пролекарства ацикловира для лечения герпес-инфекций глаз (В.S. Anand и др., Curr. Eye Res. 26,No. 3-4, 151-163 (2003, которые связываются с транспортером олигопептида на роговице глаза для повышения биодоступности ацикловира в глазу. В WO 01/25210, WO 02/070484, WO 02/070485, WO 03/053441, WO 2008/028590, WO 2009/100827,WO 2009/015776 и WO 2009/112155 опубликованы различным образом замещенные 3,5-дициано-6 аминопиридины в качестве лигандов аденозиновых рецепторов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В WO 2009/015811 и WO 2009/015812 описаны пролекарства в виде сложных эфиров аминокислот с 3,5-дициано-6-аминопиридинами. Задача данного изобретения состоит в предоставлении новых соединений, которые действуют в качестве сильных и селективных агонистов аденозиновых А 1-рецепторов или селективных двойных агонистов А 1- и А 2b-рецепторов, которые обладают одинаковыми или улучшенными физико-химическими и/или фармокинетическими свойствами, а также имеют предпочтительный терапевтический и/или фармакологический профиль действия, и в качестве таковых пригодны для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, а также в идентифицировании пригодных пролекарств на основе сложных эфиров аминокислот с новыми соединениями, которые обладают лучшей растворимостью в воде, физиологических средах и органических растворителях и/или обладают улучшенной биодоступностью при оральном применении и в то же время создают возможность контролируемого высвобождения биологически активного вещества после приема в теле пациента. Улучшенное внутривенное применение позволило бы к тому же открыть дополнительные терапевтические области применения для этого биологически активного вещества. Предметом данного изобретения являются соединения формулы (I) в которой R1 означает водород или (C1-C4)алкил;R2 означает (C1-С 6)алкил, (С 2-С 4)алкенил, (С 2-С 4)алкинил или (С 3-С 7)циклоалкил,причем (C1-С 6)алкил может быть замещен 1-3 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, которая включает фтор, хлор, трифторметил, трифторметокси-, (С 1 С 4)алкоксигруппу, (С 3-С 7)циклоалкил, (С 3-С 7)циклоалкоксигруппу, (C1-C4)алкилсульфанил или (C1 С 4)алкилсульфонил, и причем (С 2-С 4)алкенил и (С 2-С 4)алкинил могут быть замещены 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, которая включает фтор, трифторметил, (С 1-С 4)алкил, трифторметокси- и (С 1-С 4)алкоксигруппу, и причем (С 3-С 7)циклоалкил может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, которая включает фтор, хлор, трифторметил, (C1-C4)алкил, трифторметокси- иR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать 4-7-членный гетероцикл, который может содержать дополнительный гетероатом из ряда, включающего N, О и S,причем 4-7-членный гетероцикл может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, которая включает фтор, хлор, оксогруппу, трифторметил, (C1C4)алкил, трифторметокси- и (C1-C4)алкоксигруппу;R3 означает водород или группу формул гдеозначает место присоединения к атому кислорода;R4 означает водород или боковую группу природной -аминокислоты или ее гомологов либо изомеров;R5 означает водород или метил;R6 означает водород или (С 1-С 4)алкил;R7 означает водород или (С 1-С 4)алкил илиR6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,причем 5- или 6-членный гетероцикл может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, которая включает (С 1-С 4)алкил, амино-, гидрокси- и (С 1 С 4)алкоксигруппу; илиR7 вместе с R4 и атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо;R8 означает водород или боковую группу природной -аминокислоты или ее гомологов или изомеров;R9 означает водород или метил;R10 означает водород или метил;R11 означает водород или боковую группу природной -аминокислоты или ее гомологов либо изомеров;R12 означает водород или метил;R13 означает водород или (С 1-С 4)алкил;R14 означает водород или (С 1-С 4)алкил илиR13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл; причем 5- или 6-членный гетероцикл может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, которая включает (C1-С 4)алкил, амино-, гидрокси- и (С 1 С 4)алкоксигруппу; илиR14 вместе с R11 и атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо;R15 означает водород или (C1-C4)алкил;R16 означает водород или (С 1-С 4)алкил илиR15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,причем 5- или 6-членный гетероцикл может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, которая включает (С 1-С 4)алкил, амино-, гидрокси- и (С 1 С 4)алкоксигруппу;R17 означает водород или (С 1-С 4)алкил;R18 означает водород или (C1-C4)алкил илиR17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,причем 5- или 6-членный гетероцикл может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, которая включает (C1-C4)алкил, амино-, гидрокси- и (C1C4)алкоксигруппу;R19 означает водород или метил,а также их N-оксиды, соли, сольваты, соли N-оксидов и сольваты N-оксидов и солей. К соединениям согласно данному изобретению относятся соединения формулы (I) и их N-оксиды,соли, сольваты, соли N-оксидов и сольваты солей и N-оксидов, охватываемые формулой (I) соединения приведенных ниже формул и их соли, сольваты и сольваты солей, а также охватываемые формулой (I),приведенные далее в качестве примеров получения соединения и их соли, сольваты и сольваты солей,если только под охваченными формулой (I) далее приведенными соединениями не имеются как раз в виду соли, сольваты и сольваты солей. Соединения согласно данному изобретению могут быть представлены в зависимости от их структуры в виде стереоизомеров (энантиомеры, диастереомеры). В связи с этим изобретение охватывает также энантиомеры или диастереомеры и любые их смеси. Из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров можно выделить известными способами стереоизомерно одинаковые компоненты. Поскольку соединения согласно данному изобретению могут находиться и в таутомерных формах,данное изобретение охватывает также все таутомерные формы. В качестве солей в рамках данного изобретения предпочтительны все физиологически не вызывающие сомнений соли соединений согласно данному изобретению. Охвачены также соли, которые сами по себе не пригодны для фармацевтического применения, однако, например, могут применяться для выделения или очистки соединений согласно данному изобретению. К физиологически не вызывающим сомнения солям соединений согласно данному изобретению относятся соли присоединения минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например соли хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты. К физиологически не вызывающим сомнения солям соединений согласно данному изобретению относятся также соли с обычными основаниями, такие как, например и предпочтительно, соли щелочных металлов (например, натриевые и калиевые соли), соли щелочно-земельных металлов (например, кальциевые и магниевые соли) и аммониевые соли, получаемые с аммиаком или органическими аминами с 116 С-атомами, такими как, например и предпочтительно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизо-пропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и N-метилпиперидин. Под сольватами в рамках данного изобретения понимают такие формы соединений согласно данному изобретению, которые образуют в твердом или жидком состоянии комплекс в результате координации молекул растворителя. Гидраты представляют собой особые формы сольвата, у которых происходит координация воды. В качестве сольватов в рамках данного изобретения предпочтительны гидраты. Наряду с этим, данное изобретение охватывает также пролекарства соединений согласно данному изобретению. Понятие "пролекарство" охватывает соединения, которые сами по себе могут быть биологически активными или неактивными, однако во время нахождения в теле человека могут испытать превращение в соединение согласно данному изобретению (например, метаболически или гидролитически). В рамках данного изобретения заместители, если особо не оговорено, имеют следующие значения. Алкил означает в рамках данного изобретения линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-6, соответственно 1-4 атомами углерода. Предпочтителен линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-4 атомами углерода. Например и предпочтительно, следует назвать метил, этил, н-пропил,изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-этилпропил, н-пентил и н-гексил. Алкенил означает в рамках данного изобретения линейный или разветвленный алкенильный радикал с 2-4 атомами углерода и одной двойной связью. Например и предпочтительно, следует назвать винил, аллил, изопропенил и н-бут-2-ен-1-ил. Алкинил означает в рамках данного изобретения линейный или разветвленный алкинильный радикал с 2-4 атомами углерода и одной тройной связью. Например и предпочтительно, следует назвать этинил, н-проп-1-ин-1-ил, н-проп-2-ин-1-ил, н-бут-2-ин-1-ил и н-бут-3-ин-1-ил. Алкандиил означает в рамках данного изобретения линейный или разветвленный двухвалентный алкильный радикал с 2-6 атомами углерода. Например и предпочтительно, следует назвать метилен,этан-1,1-диил, этан-1,2-диил, пропан-1,1-диил, пропан-1,2-диил, пропан-2,2-диил, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, бутан-1,2-диил, бутан-1,3-диил, бутан-2,3-диил или бутан-3,4-диил. Циклоалкил означает в рамках данного изобретения моноциклический насыщенный карбоцикл с 37, соответственно 5-6 кольцевыми атомами углерода. Например и предпочтительно, следует назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Алкоксигруппа означает в рамках данного изобретения линейный или разветвленный алкоксирадикал с 1-6, соответственно с 1-4, соответственно 2-4 атомами углерода. Предпочтителен линейный или разветвленный алкоксирадикал с 1-4, соответственно 2-4 атомами углерода. Например и предпочтительно, следует назвать метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, трет-бутокси-, н-пентоксии н-гексоксигруппу. Циклоалкоксигруппа означает в рамках данного изобретения моноциклический насыщенный карбоцикл с 3-7 кольцевыми атомами углерода, который присоединен через атом кислорода. Например и предпочтительно, следует назвать циклопропилокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклогексилокси- и циклогептилоксигруппу. Алкилсульфанил означает в рамках данного изобретения линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, который присоединен через сульфанильную группу. Например и предпочтительно, следует назвать метилсульфанил, этилсульфанил, н-пропилсульфанил, изопропилсульфанил, н-бутилсульфанил и трет-бутилсульфанил. Алкилсульфонил означает в рамках данного изобретения линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, который присоединен через сульфонильную группу. Например и предпочтительно, следует назвать метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил и трет-бутилсульфонил. Гетероцикл означает в рамках данного изобретения насыщенный гетероцикл, содержащий всего 4-7 кольцевых атомов, который содержит один или два кольцевых гетероатома из ряда, который включает N,О и/или S, и присоединен через кольцевой атом углерода или, при необходимости, через кольцевой атом азота. Например, следует назвать азетидинил, пирролидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил и азепанил. Предпочтительны азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил и морфолинил. Более предпочтительны азетидинил, пирролидинил, пиперидинил и морфолинил. Боковая группа (цепь) -аминокислоты со значением R3 охватывает как боковые группы имеющихся в природе (природных) -аминокислот, так и боковые группы гомологов и изомеров этих-аминокислот. -Аминокислота при этом может быть представлена как в виде L-конфигурации, так и в виде D-конфигурации или в виде смеси L- и D-форм. В качестве боковых групп следует, например, назвать метил (аланин), пропан-2-ил (валин), пропан-1-ил (норвалин), 2-метилпропан-1-ил (лейцин), 1 метилпропан-1-ил (изолейцин), бутан-1-ил (норлейцин), трет-бутил (2-трет-бутилглицин), фенил (2 фенилглицин), бензил (фенилаланин), п-гидроксибензил (тирозин), индол-3-илметил (триптофан), имидазол-4-илметил (гистидин), гидроксиметил (серин), 2-гидроксиэтил (гомосерин), 1-гидроксиэтил (треонин), меркаптометил (цистеин), метилтиометил (S-метилцистеин), 2-меркаптоэтил (гомоцистеин), 2 метилтиоэтил (метионин), карбамоилметил (аспарагин), 2-карбамоилэтил (глутамин), карбоксиметил(аспарагиновая кислота), 2-карбоксиэтил (глутаминовая кислота), 4-аминобутан-1-ил (лизин), 4-амино-3 гидроксибутан-1-ил (гидроксилизин), 3-аминопропан-1-ил (орнитин), 2-аминоэтил (2,4-диаминомасляная кислота), аминометил (2,3-диаминопропионовая кислота), 3-гуанидинопропан-1-ил (аргинин), 3 уреидопропан-1-ил (цитруллин). Предпочтительными боковыми группами -аминокислот в значении R3 являются метил (аланин), пропан-2-ил (валин), 2-метилпропан-1-ил (лейцин), бензил (фенилаланин),-5 019275(лизин), 3-аминопропан-1-ил (орнитин), 2-аминоэтил (2,4-диаминомасляная кислота), аминометил (2,3 диаминопропионовая кислота), 3-гуанидинопропан-1-ил (аргинин). Предпочтительной в каждом случае является L-конфигурация. Оксогруппа означает в рамках данного изобретения атом кислорода, который присоединен двойной связью к атому углерода. В том случае, когда радикалы в соединениях согласно данному изобретению замещены, эти радикалы, если по-другому не специфицировано, могут быть замещены однократно или многократно. В рамках данного изобретения справедливо, что для всех заместителей, которые встречаются многократно, их значения не зависят одно от другого. Замещение одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями предпочтительно. Более предпочтительно замещение одним или двумя одинаковыми или различными заместителями. Предпочтительны в рамках данного изобретения соединения формулы (I), в которойR2 означает (C1-С 6)алкил или (С 3-С 6)циклоалкил,причем (C1-С 6)алкил может быть замещен 1-3 заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей фтор, хлор, трифторметил, трифторметокси- и (C1-С 3)алкоксигруппу; илиR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероцикл,который может содержать дополнительный гетероатом из ряда, включающего N, О и S,причем 4-6-членный гетероцикл может быть замещен 1 или 2 заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей фтор, трифторметил, (C1-C4)алкил, трифторметокси-,метокси- и этоксигруппу;R3 означает водород или группу формул гдеозначает место присоединения к атому кислорода;R6 означает водород или метил;R7 означает водород или метил илиR7 вместе с R4 и атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют пирролидиновое кольцо;R13 означает водород или метил;R14 означает водород или метил илиR14 вместе с R11 и атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют пирролидиновое кольцо;R15 означает водород или метил;R16 означает водород или метил;R17 означает водород или метил;R18 означает водород или метил;R19 означает водород или метил,а также их соли, сольваты и сольваты солей. Более предпочтительны в рамках данного изобретения соединения формулы (I), в которойR2 означает (C1-С 3)алкил, циклопропил или циклобутил,причем (C1-С 3)алкил может быть замещен 1 или 2 заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей фтор, хлор, трифторметил, метокси-, этоксигруппу, циклопропил и циклобутил; илиR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероцикл,который может содержать дополнительный гетероатом из ряда, включающего N, О и S,причем 4-6-членный гетероцикл может быть замещен 1 или 2 заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей фтор, трифторметил, метил, этил, метокси- и этоксигруппу;R3 означает водород или группу формул гдеозначает место присоединения к атому кислорода;R4 означает метил или 3-аминопропан-1-ил;R8 означает метил или 2-метилпропан-1-ил;R14 вместе с R11 и атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют пирролидиновое кольцо;R19 означает водород; а также их соли, сольваты и сольваты солей. Более предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное, пирролидинильное или пиперидинильное кольцо, причем азетидинильное и пиперидинильное кольцо может быть замещено метоксигруппой; гдеозначает место присоединения к атому кислорода;R18 означает водород; а также их соли, сольваты и сольваты солей. Более предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное, пирролидинильное или пиперидинильное кольцо, причем азетидинильное и пиперидинильное кольцо может быть замещено метоксигруппой; гдеозначает место присоединения к атому кислорода;R8 означает метил или изобутил;R14 вместе с R11 и атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют пирролидиновое кольцо;R16 означает водород,а также их соли, сольваты и сольваты солей. Более предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное, пирролидинильное или пиперидинильное кольцо, причем азетидинильное и пиперидинильное кольцо может быть замещено метоксигруппой; гдеозначает место присоединения к атому кислорода;R8 означает метил или изобутил;R14 вместе с R11 и атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют пирролидиновое кольцо;R16 означает водород,а также их соли, сольваты и сольваты солей. Более предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой гдеозначает место присоединения к атому кислорода;R8 означает метил или изобутил;R14 вместе с R11 и атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют пирролидиновое кольцо;R16 означает водород,а также их соли, сольваты и сольваты солей. Более предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR2 означает (C1-С 3)алкил, циклопропил или циклобутил,причем (C1-С 3)алкил может быть замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми независимо один от другого из группы, которая включает фтор, хлор, трифторметил, метокси-, этоксигруппу, циклопропил и циклобутил;R3 означает водород; а также их соли, сольваты и сольваты солей. Более предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR2 означает метил, этил или н-пропил,причем метил, этил и н-пропил могут быть замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми независимо один от другого из группы, которая включает фтор, трифторметил и метоксигруппу; илиR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное, пирролидинильное или пиперидинильное кольцо, причем азетидинильное и пиперидинильное кольцо может быть замещено метоксигруппой;R3 означает водород,а также их соли, сольваты и сольваты солей. Более предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR2 означает (C1-С 3)алкил, циклопропил или циклобутил,причем (C1-С 3)алкил может быть замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми независимо один от другого из группы, которая включает фтор, хлор, трифторметил, метокси-, этоксигруппу, циклопропил и циклобутил; гдеозначает место присоединения к атому кислорода;R8 означает метил или изобутил;R14 вместе с R11 и атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют пирролидиновое кольцо;R16 означает водород,а также их соли, сольваты и сольваты солей. Более предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное, пирролидинильное или пиперидинильное кольцо, причем азетидинильное, пирролидинильное и пиперидинильное кольцо может быть замещено 1 или 2 заместителями, выбираемыми независимо друг от друга из группы, которая включает фтор, трифторметил, метил, этил, метокси- и этоксигруппу; иR3 означает водород,а также их соли, сольваты и сольваты солей. Более предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой гдеозначает место присоединения к атому кислорода;R11 означает метил или 1-метилпропан-1-ил;R14 означает водород,а также их соли, сольваты и сольваты солей. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R3 означает водород, а также их N-оксиды, соли, сольваты, соли N-оксидов и сольваты N-оксидов и солей. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR3 означает водород или группу формулы гдеозначает место присоединения к атому кислорода;R4 означает метил или 3-аминопропан-1-ил;R18 означает водород,а также их соли, сольваты и сольваты солей. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR3 означает водород или группу формулы гдеозначает место присоединения к атому кислорода;R6 означает водород или метил;R7 означает водород или метил илиR7 вместе с R4 и атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют пирролидиновое кольцо;R17 означает водород или метил;R18 означает водород или метил,а также их соли, сольваты и сольваты солей. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR3 означает водород или группу формул гдеозначает место присоединения к атому кислорода;R13 означает водород или метил;R14 означает водород или метил илиR14 вместе с R11 и атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют пирролидиновоеR15 означает водород или метил;R16 означает водород или метил;R17 означает водород или метил;R18 означает водород или метил;R19 означает водород или метил,а также их соли, сольваты и сольваты солей. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR3 означает водород или группу формул гдеозначает место присоединения к атому кислорода;R8 означает метил или 2-метилпропан-1-ил;R14 вместе с R11 и атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют пирролидиновое кольцо;R19 означает водород,а также их соли, сольваты и сольваты солей. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR3 означает водород или группу формул гдеозначает место присоединения к атому кислорода;R14 вместе с R11 и атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют пирролидиновое кольцо;R19 означает водород,а также их соли, сольваты и сольваты солей. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR2 означает (C1-С 3)алкил,причем (C1-С 3)алкил может быть замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми независимо друг от друга из группы, которая включает фтор, хлор, трифторметил, метокси-, этоксигруппу, циклопропил и циклобутил; илиR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероцикл,который может содержать дополнительный гетероатом из ряда, включающего N, О и S,причем 4-6-членный гетероцикл может быть замещен 1 или 2 заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей фтор, трифторметил, метил, этил, метокси- и этоксигруппу,а также их соли, сольваты и сольваты солей. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероцикл,который может содержать дополнительный гетероатом из ряда, включающего N, О и S,а также их соли, сольваты и сольваты солей. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой гдеозначает место присоединения к атому кислорода;R8 означает метил или изобутил;R14 вместе с R11 и атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют пирролидиновое кольцо;R16 означает водород,а также их соли, сольваты и сольваты солей. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой гдеозначает место присоединения к атому кислорода;R11 означает метил или 1-метилпропан-1-ил;R14 означает водород,а также их соли, сольваты и сольваты солей. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное, пирролидинильное или пиперидинильное кольцо, причем азетидинильное, пирролидинильное и пиперидинильное кольцо может быть замещено 1 или 2 заместителями, выбираемыми независимо друг от друга из группы, которая включает фтор, трифторметил, метил, этил, метокси- и этоксигруппу,а также их соли, сольваты и сольваты солей. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное, пирролидинильное или пиперидинильное кольцо,а также их соли, сольваты и сольваты солей. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо,причем пирролидинильное кольцо может быть замещено 1 или 2 заместителями, выбираемыми независимо друг от друга из группы, которая включает фтор, трифторметил, метил, этил, метокси- и этоксигруппу,а также их соли, сольваты и сольваты солей. Особенно предпочтительны в рамках данного изобретения следующие соединения: 2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6(пирролидин-1-ил)пиридин-3,5-дикарбонитрил,2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6(метиламино)пиридин-3,5-дикарбонитрил,2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилтио)-6-(этиламино)-4-[4-(2 гидроксиэтокси)фенил]пиридин-3,5-дикарбонитрил,2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилтио)-6-(диметиламино)-4-[4-(2 гидроксиэтокси)фенил]пиридин-3,5-дикарбонитрил,2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилтио)-6-[этил(метил)амино]-4-[4-(2 гидроксиэтокси)фенил]пиридин-3,5-дикарбонитрил,2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилтио)-6-(диэтиламино)-4-[4-(2 гидроксиэтокси)фенил]пиридин-3,5-дикарбонитрил,2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилтио)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6(изопропиламино)пиридин-3,5-дикарбонитрил,2-азетидин-1-ил-6-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилтио)-4-[4-(2 гидроксиэтокси)фенил]пиридин-3,5-дикарбонитрил,2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-6-(циклопропиламино)-4-[4-(2 гидроксиэтокси)фенил]пиридин-3,5-дикарбонитрил,2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-6-(циклобутиламино)-4-[4-(2 гидроксиэтокси)фенил]пиридин-3,5-дикарбонитрил,2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-[(3,3,3 трифторпропил)амино]пиридин-3,5-дикарбонитрил,2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6(пропиламино)пиридин-3,5-дикарбонитрил,2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6(пиперидин-1-ил)пиридин-3,5-дикарбонитрил,2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-[(3 метилбутил)амино]пиридин-3,5-дикарбонитрил,2-(азепан-1-ил)-6-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-4-[4-(2 гидроксиэтокси)фенил]пиридин-3,5-дикарбонитрил,2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-(4 метилпиперидин-1-ил)пиридин-3,5-дикарбонитрил,2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6(морфолин-4-ил)пиридин-3,5-дикарбонитрил,2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-6-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)-4-[4-(2 гидроксиэтокси)фенил]пиридин-3,5-дикарбонитрил,- 14019275 2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-3,5-дициан-6-(пирролидин-1 ил)пиридин-4-ил]феноксиэтил-бета-аланинат-трифторацетат,2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-3,5-дициан-6(пропиламино)пиридин-4-ил]феноксиэтил-L-аланил-L-аланинат-трифторацетат,2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-3,5-дициан-6-(метиламино)пиридин 4-ил]феноксиэтил-L-орнитинат-бис-трифторацетат,2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-3,5-дициан-6-(пирролидин-1 ил)пиридин-4-ил]феноксиэтил-L-аланил-бета-аланинат-трифторацетат,2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-3,5-дициан-6(пропиламино)пиридин-4-ил]феноксиэтил-L-лизил-L-аланинат-бис-трифторацетат,2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-3,5-дициан-6(пропиламино)пиридин-4-ил]феноксиэтил-бета-аланил-L-аланинат-трифторацетат,2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-3,5-дициан-6-(метиламино)пиридин 4-ил]феноксиэтил-бета-аланинат-трифторацетат,2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-3,5-дициан-6-(метиламино)пиридин 4-ил]феноксиэтил-L-аланил-L-аланинат-трифторацетат,2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-3,5-дициан-6-(пирролидин-1 ил)пиридин-4-ил]феноксиэтил-L-орнитил-L-аланинат-бис-трифторацетат. 2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-3,5-дициан-6-(пирролидин-1 ил)пиридин-4-ил]феноксиэтил-L-орнитинат-бис-трифторацетат,2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-3,5-дициан-6-(пирролидин-1 ил)пиридин-4-ил]феноксиэтил-бета-аланил-L-аланинат-трифторацетат гидрохлорид 2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-3,5-дициан-6(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]феноксиэтил-бета-аланил-L-аланината,гидрохлорид 2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил-сульфанил)-3,5-дициан-6(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]феноксиэтил-L-пролил-L-аланината,гидрохлорид 2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-3,5-дициан-6(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]феноксиэтил-L-изолейцил-L-аланината,дигидрохлорид 2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-3,5-дициан-6(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]феноксиэтил-N-[(2S)-2,4-диаминобутаноил]-L-аланината,дигидрохлорид 2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-3,5-дициан-6(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]феноксиэтил-L-гистидил-L-аланината,дигидрохлорид 2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-3,5-дициан-6(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]феноксиэтил-L-аргинил-L-аланината,2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-3,5-дициан-6-(пирролидин-1 ил)пиридин-4-ил]феноксиэтил-3-амино-L-аланил-L-аланинат-бис-трифторацетат,гидрохлорид 2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-3,5-дициан-6(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]феноксиэтил-L-аланил-L-лейцината,гидрохлорид 2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-3,5-дициан-6(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]феноксиэтил-бета-аланил-L-лейцината,гидрохлорид 2-4-[2-([2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метилсульфанил)-3,5-дициан-6(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]феноксиэтилглицил-L-лейцината,а также их N-оксиды, соли, сольваты, соли N-оксидов и сольваты N-оксидов и солей. Другим предметом данного изобретения является способ получения соединений формулы (I) согласно изобретению, в которойR3 означает водород,отличающийся тем, что соединение формулы (II) а это соединение затем в подходящем растворителе, при необходимости, в присутствии подходящего основания подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV) в которой R1 и R2 имеют значения, приведенные выше,с образованием соединения формулы (I-A) в которой R1 и R2 имеют значения, приведенные выше,в заключение отщепляют присутствующие, при необходимости, защитные группы и получающиеся в результате соединения формулы (I), при необходимости, с помощью соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот переводят в их сольваты, соли и/или сольваты солей. Описанный выше способ можно примерно пояснить с помощью следующей схемы реакции 1. Схема 1 В качестве растворителя для реакции (III)+(IV) подходят все органические растворители, которые являются инертными в условиях реакции. К ним относятся кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон,ациклические и циклические простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир,1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и диоксан, сложные эфиры, такие как этиловый эфир уксусной кислоты или бутиловый эфир уксусной кислоты, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан и циклогексан, хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан и хлорбензол, или другие растворители, такие как диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), Nметилпирролидинон, ацетонитрил или пиридин. Также возможно применение смесей приведенных выше растворителей. Предпочтительно используют тетрагидрофуран и диметилформамид. В качестве оснований (щелочей), используемых для этих превращений, подходят обычные неорганические и органические основания. К ним предпочтительно относятся карбонаты щелочных металлов,такие как карбонаты лития, натрия, калия или цезия, гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гид- 17019275 рокарбонаты натрия и калия, или органические амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин,пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН), а также фосфазные основания (так называемые "основания Швезингера (Schwesinger)"), такие как, например, Р 2 трет-Bu или Р 4-трет-Bu (Bu=бутил). Предпочтительны карбонат цезия, триэтиламин и диизопропилэтиламин. Реакцию (III)+(IV) проводят, как правило, в температурном интервале от -78 до +140 С, предпочтительно в интервале от -20 до +100 С, при необходимости, в микроволновой печи. Взаимодействие можно осуществлять при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в интервале от 0,5 до 5 бар). Как правило, работают при нормальном давлении. Стадию способа (II)(III) проводят, как правило, при молярном соотношении от 2 до 12 моль хлорида меди(II) и от 2 до 12 моль изоамилнитрита в пересчете на 1 моль соединение формулы (II-A). В качестве растворителя для этой стадии реакции подходят все органические растворители, которые являются инертными в условиях реакции. К ним относятся ациклические и циклические простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, сложные эфиры, такие как этиловый эфир уксусной кислоты или бутиловый эфир уксусной кислоты, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол,гексан и циклогексан, хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлорбензол, или другие растворители, такие как диметилформамид, ацетонитрил или пиридин. Также возможно использование смесей этих растворителей. К предпочтительным растворителям относятся ацетонитрил и диметилформамид. Реакцию проводят, как правило, в температурном интервале от -78 до +180 С, предпочтительно в интервале от +20 до +100 С, более предпочтительно в интервале от +20 до +60 С, при необходимости, в микроволновой печи. Взаимодействие можно осуществлять при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в интервале от 0,5 до 5 бар). Как правило, работают при нормальном давлении. Соединение формулы (II) может быть получено, как описано в WO 03/053441 для примера 6. Соединения формулы (IV) имеются в продаже, известны из литературы или могут быть получены способами, известными из литературы. Другим предметом данного изобретения является способ получения соединений формулы (I) согласно данному изобретению, в которой где L1, L2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 и R19 в каждом случае имеют приведенные выше значения,отличающийся тем, что в инертном растворителе в присутствии конденсирующего средства вначале подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой формулы (V) или (VI)R6A, R7A, R17A и R18A, каждый, имеют значения, приведенные для R6, R7, R17, соответственно R18, или означают аминозащитную группу, такую как, например, трет-бутоксикарбонил,с образованием соединений формулы (VII) или (VIII) где L2, R1, R2, R4, R5, R6A, R7A, R17A и R18A, каждый, имеют значения, приведенные выше, и затем отщепляют, при необходимости, содержащиеся защитные группы с образованием соединений формулы (I-B) или (I-C)[В] соединение формулы (I-A) в инертном растворителе в присутствии конденсационного средства вначале подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой формул (IX), (X), (XI) или (XII)R13A, R14A, R15A и R16A, каждый, имеют значения, приведенные выше для R13, R14, R15, соответствен 16 но R , или означают аминозащитную группу, такую как, например, трет-бутоксикарбонил,с образованием соединений формул (XIII), (XIV), (XV) или (XVI) денные выше, и затем отщепляют, при необходимости, содержащиеся защитные группы с образованием соединений формул (I-D), (I-Е), (I-F) или (I-G)[С] от соединений формул (VII-1) или (VIII-1)R6A и R18A означают аминозащитную группу, такую как, например, трет-бутоксикарбонил,отщепляют аминозащитную группу стандартными способами с образованием соединений формулы где L2, R1, R2, R4, R5, R7 и R17, каждый, имеют значения, приведенные выше, и эти соединения затем в инертном растворителе в присутствии конденсационного средства подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой формулы (XVII) или (XVIII)R13A, R14A, R15A и R16A, каждый, имеют значения, приведенные выше для R13, R14, R15, соответствен 16 но R , или означают аминозащитную группу, такую как, например, трет-бутоксикарбонил,с образованием соединений формул (XIII), (XIV), (XV) или (XVI) и в заключение отщепляют, при необходимости, содержащиеся защитные группы с образованием результирующих соединений (I-D), (IЕ), (I-F) или (I-G), и результирующие соединения формул (I-B), (I-C), (I-D), (I-Е), (I-F) и (I-G), при необходимости, с помощью соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот переводят в их сольваты, соли и/или сольваты солей. Превращение (трансформация) (I-A)(I-B), (I-C), (I-D), (I-Е), (I-F), соответственно (I-G), происходит таким образом или в результате прямого ацилирования с соответствующим образом защищенным дипептоид-производным (вариант способа [В]) либо в результате последовательного присоединения отдельных, при необходимости, соответствующим образом защищенных аминокислотных компонентов(вариант способа [С]). Реакцию сочетания (образование сложных эфиров, соотвественно амидов) при этом проводят известными способами пептидной химии [см., например, М. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1993; H.-D. Jakubke и Н. Jeschkeit, Aminosauren, Peptide, Proteine,Verlag Chemie, Weinheim, 1982]. К инертным растворителям, используемым в реакции сочетания, относятся, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, углеводороды, такие как бензол, толуол,ксилол, гексан, циклогексан или фракции нефтей, галоидуглеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители,такие как ацетон, этилацетат, пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид, N,N'диметилпропиленмочевина, N-метилпирролидон или ацетонитрил. Также существует возможность использования смесей указанных растворителей. Предпочтительны дихлорметан, диметилформамид или смеси обоих этих растворителей. В качестве конденсационных средств для этих реакций сочетания подходят, например, карбодиимиды, такие как N,N'-диэтил-, N,N'-дипропил-, N,N'-диизопропил-, N,N'-дициклогексилкарбодиимид(TPTU), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (HATU) или О-(1 Н-6 хлорбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат (TCTU), при необходимости, в комбинации с другими вспомогательными веществами, такими как 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или Nгидроксисукцинид (HOSu), а также в качестве оснований карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия или калия, или органические аминные основания, такие как триэтиламин, Nметилморфолин, N-метилпиперидин, N,N-диизопропилэтиламин или 4-N,N-диметиламинопиридин. Для образования сложных эфиров предпочтительно используют гидрохлорид N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDC) в комбинации с 4-N,N-диметиламинопиридином. Для образования амида предпочтительно используют гидрохлорид N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимида(EDC) в комбинации с 1-гидроксибензотриазолом (HOBt) или N-гидроксисукцинимидом (HOSu) и, при необходимости, одним основанием, таким как N,N'-диизопропилэтиламин. Реакции сочетания проводят, как правило, в температурном интервале от 0 до +60 С, предпочтительно в интервале от +10 до +30 С. Реакцию можно осуществлять при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в интервале от 0,5 до 5 бар). Как правило, работают при нормальном давлении. Соединения формулы (I) при получении описанными выше способами можно также получать непосредственно в виде солей. Эти соли можно, при необходимости, в результате обработки основанием,соответственно кислотой в инертном растворителе, с помощью хроматографических способов или с помощью ионообменных смол перевести в соответствующие свободные основания, соответственно кислоты. Другие соли соединений согласно данному изобретению могут быть получены, при необходимости,также в результате обмена противоионов с помощью ионообменной хроматографии, например, с Амберлитовыми смолами. В соединениях формул (V), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XVII) и (XVIII), соответственно в радикалахR4, R6, R7, R13, R14, R15, R16, R17 и/или R18, при необходимости, присутствующие функциональные группы,такие как, в частности, амино-, гуанидино-, гидрокси-, меркаптогруппа и карбоксильная группа, могут при описанных выше условиях реакции, в том случае, когда это целесообразно или необходимо, также находиться во временно защищенной форме. Введение и удаление таких защитных групп при этом осуществляют обычными способами, известными из химии пептидов [см., например, T.W. Greene и P.G.M.Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984]. В качестве аминозащитных и гуанидинозащитных групп предпочтительно используют третбутоксикарбонил (Вос) или бензилоксикарбонил (Z). В качестве защитной группы для гидроксильной и карбоксильной функции предпочтительно используют трет-бутил или бензил. Отщепление этих защитных групп проводят обычными способами, предпочтительно в результате реакции с сильными кислотами, такими как хлористый водород, бромистый водород или трифторуксусная кислота в инертном растворителе, таком как диоксан, диэтиловый эфир, дихлорметан или уксусная кислота; при необходимости,- 23019275 отщепление можно проводить и без дополнительного инертного растворителя. В случае, когда в качестве защитных групп используют бензил и бензилоксикарбонил, их можно удалить в результате гидрогенолиза в присутствии палладиевого катализатора. Отщепление указанных защитных групп можно, при необходимости, проводить одновременно в ходе реакции, проводимой в одном реакторе, или на отдельных стадиях реакции. Для достижения определенной (заданной) стехиометрии соли и для удаления остатков растворителя можно соединения согласно данному изобретению перемешивать в виде суспензии при комнатной температуре. Предпочтительно перемешивание в течение нескольких дней при комнатной температуре в изопропаноле или диэтиловом эфире. Более предпочтительно перемешивание в течение 7 дней при комнатной температуре в изопропаноле. Соединения согласно данному изобретению в заключение фильтруют и сушат. Соединения формул (V), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XVII) и (XVIII) имеются в продаже или известны из литературы либо могут быть получены способами, известными из литературы. Соединения формул (VII), (VII-1), (VIII), (VIII-1), (XIII), (XIV), (XV) и (XVI) являются новыми и в связи с этим также являются предметом данного изобретения, причем заместители имеют значения, приведенные выше. Получение соединений согласно данному изобретению можно наглядно представить в виде следующих схем синтеза. Схема 2 Неожиданным оказалось, что соединения согласно данному изобретению проявляют непредвиденный, ценный фармакологический спектр действия и в связи с этим особенно пригодны для профилактики и/или лечения болезней. Фармацевтическое действие соединений согласно данному изобретению объясняется их действием в качестве сильнодействующих, селективных лигандов на аденозиновых А 1- и/или А 2b-рецепторах. При этом они действуют в качестве селективных А 1-агонистов или селективных двойных А 1/А 2b-агонистов. Соединения согласно данному изобретению проявляют предпочтительный терапевтический и/или фармакологический профиль действия. Выражение "селективные лиганды у аденозиновых А 1- и/или А 2b-рецепторов" означает в рамках данного изобретения такие лиганды аденозиновых рецепторов, которые проявляют, с одной стороны,отчетливое действие на субтипы А 1- и/или А 2b-аденозиновых рецепторов и, с другой стороны, не проявляют никакого действия или проявляют отчетливо более слабое действие (коэффициент 10 или более) на субтипы А 2 а- и А 3-аденозиновых рецепторов, причем в связи со способами тестирования селективности действия сошлемся на тесты, описанные в разделе В-1. Соединения согласно данному изобретению в зависимости от их структуры могут действовать как полные или частичные агонисты аденозиновых рецепторов. Частичные агонисты аденозиновых рецепторов означают при этом такие лиганды рецепторов, которые вызывают функциональный ответ у аденозиновых рецепторов, который меньше чем у полных агонистов (как, например, у самого аденозина). Частичные агонисты оказывают вследствии этого более слабое действие, связанное с активированием рецепторов, по сравнению с полными агонистами. Соединения согласно данному изобретению и их соли формулы (I), у которых R3 не равен водороду, представляют собой полезные пролекарства биологически активных соединений формулы (I), у которых R3 означает водород. Они проявляют, с одной стороны, хорошую стабильность при различных рНзначениях и, с другой стороны, испытывают эффективное превращение в биологически активные соединения формулы (I), у которых R3 означает водород, при физиологических рН-значениях и, в частности, invivo. Кроме того, эти пролекарства согласно данному изобретению обладают улучшенной растворимостью в водных или других физиологически приемлемых средах, что делает их пригодными для терапевтического применения, в частности, при внутривенном применении. Кроме того, улучшается биодоступность из суспензии при оральном применении по сравнению с биологически активными соединениями формулы (I), у которых R3 означает водород. Соединения формулы (I) сами по себе или в комбинации с одним или несколькими другими биологически активными веществам пригодны для профилактики и/или лечения различных болезней, например заболеваний сердечно-сосудистой системы (кардиоваскуляных заболеваний), для защиты сердца после повреждений сердца, а также при заболеваниях, связанных с обменом веществ, или почечных болезнях. По смыслу данного изобретения под заболеваниями сердечно-сосудистой системы, соответственно под кардиоваскуляными заболеваниями, понимают, например, следующие болезни: гипертонию, заболевания первичных и сердечных сосудов, коронарные сердечные заболевания, коронарный рестеноз, такой как, например, рестеноз после баллонной дилатации периферийных кровяных сосудов, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, острый коронорный синдром с повышением сегмента ST (на электрокардиограмме), острый коронарный синдром без повышения сегмента ST, стабильную и нестабильную стенокардию, слабость сердечных мышц, стенокардию Принцметала, персистирующую ишемическую дисфункцию (гибернация миокарда), преходящую пост-ишемическую дисфункцию (оглушенный миокард), сердечную недостаточность, тахикардии, предсердную тахикардию, аритмии, предсердные и камерные мерцания, персистирующие предсердные мерцания, перманентные предсердные мерцания, предсердные мерцания с нормальной левой желудочковой функцией, предсердные мерцания с ограниченной левой желудочковой функцией, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (Wolff-Parkinson-White), нарушения периферического кровообращения, повышенный уровень фибриногенов и от LDL (липопротеид низкой плотности), а также повышенные концентрации плазминоген-активаторных ингибиторов 1 (PAI-1), в особенности коронарные сердечные заболевания, острый коронарный синдром, стенокардия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и мерцание предсердий. По смыслу данного изобретения понятие сердечной недостаточности охватывает как острые, так и хронические формы проявления сердечной недостаточности, а также специфические или родственные формы болезней, такие как острая декомпенсированная сердечная недостаточность, недостаточность правой половины сердца, недостаточность левой половины сердца, глобальная сердечная недостаточность, ишемическая кардиомиопатия, дилатативная кардиомиопатия, врожденный порок сердца, клапанный порок сердца, сердечная недостаточность при клапанных пороках сердца, стеноз митрального клапана, недостаточность митрального клапана, стеноз клапанов аорты, недостаточность клапанов аорты,стеноз трехстворчатого клапана, недостаточность трехстворчатого клапана, стеноз клапана легочной артерии, недостаточность клапана легочной артерии, комбинированный порок сердца, воспаление сердечной мышцы (миокардит), хронический миокардит, острый миокардит, вирусный миокардит, диабетическая сердечная недостаточность, алкотоксическая кардиомиопатия, кардиальная болезнь накопления,диастолическая, а также систолическая сердечная недостаточность и острые фазы ухудшения существующей хронической сердечной недостаточности (worsening heart failure). Далее соединения согласно данному изобретению пригодны для восстановления области миокарда,пораженной инфарктом, а также для предупреждения повторных инфарктов. Далее соединения согласно данному изобретению пригодны для предупреждения и/или лечения тромбоэмболических заболеваний, реперфузионных повреждений (нарущений) после ишемии, микро- и макроваскулярные повреждения (Vaskulitis), артериальные, а также венозные тромбозы, отеки, ишемии,такие как инфаркт миокарда, кровоизлияние в мозг (мозговой инсульт) и преходящие (кратковременные) ишемические приступы, для защиты сердца при байпасных операциях коронарных артерий (CABG),первичных PTCAs (чрескожная пластическая операция на сосудах для расширения сосуда), PTCAs после тромболиза, спасательных РТСА, трансплантациях сердца и операциях на открытом сердце, а также для защиты органов при трансплантациях, байпасных операциях, исследованиях сердца с помощью катетеров и других оперативных вмешательствах. Другими индицируемыми областями, в которых могут использоваться соединения согласно данному изобретению, являются, например, предупреждение и/или лечение мочеполовой области, например гиперестезия мочевого пузыря, эрективная дисфункция и женская сексульная дисфункция, наряду с этим, также предупреждение и/или лечение воспалительных заболеваний, таких как, например, воспалительные дерматозы (псориаз (чешуйчатый лишай), акне (угри), экзема, нейродермит, дерматит, кератит,образование рубца, образование бородавок, обмороженные места), заболевания центральной нервной системы и нейродегенеративные нарушения (апоплексия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона,слабоумие, эпилепсия, депресии, множественный склероз), состояния с сильными болями, раковые заболевания (рак кожи, липосаркома, карцинома желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы, легкого, почки, мочеточников, предстательной железы и и полового тракта), а также тошнота и рвота в связи с терапиями рака. Другими индицируемыми областями являются, например, предупреждение и/или лечение воспалительных и иммунных заболеваний (болезнь Крона, язвенный колит, красная волчанка, ревматоидные артриты) и заболевания дыхательных путей, такие как, например, хронически-обструктивные заболевания дыхательных путей (хронические бронхиты, хроническое обструктивное заболевание легких(COPD, астма, эмфизема легких, бронхоэктазии, диетические фиброзы (муковисцидоз) и легочная гипертония, в частности легочная артериальная гипертония. Наконец, можно использовать соединения согласно данному изобретению для предупреждения и/или лечения диабетов, в частности сахарного диабета, диабета беременных, инсулинзависимых диабетов и инсулиннезависимых диабетов, заболеваний как следствие диабета, таких как ретинопатия, нефропатия и нейропатия, метаболических заболеваний (метаболический синдром, гипергликемия, диабет беременных, гиперинсулинемия, резистентность к инсулину, непереносимость глюкозы, ожирение (adipositas, а также артериосклероза и дислипидемий (гиперхолестеролемия, гипертриглицеридемия, повышенная концентрация после приема пищи триглицеридов плазмы, гипоальфалипопротеинемия, комбинированные гиперлипидемии), в особенности диабетов, метаболического синдрома и дислипидемий. Наряду с этим, соединения согласно данному изобретению можно также использовать для лечения и/или предотвращения заболеваний щитовидной железы (гипертиреоза), заболеваний поджелудочной железы (панкреатита), фиброза печени, вирусных заболеваний (HPV (вирус папилломы человека),HCMV (цитомегаловирус человека), HIV (вирус иммунодефицита, истощения, остеопороза, подагры,недержания, а также лечения ран и ангиогенеза. Другим предметом данного изобретения является применение соединений согласно данному изобретению для лечения и/или предупреждения заболеваний, в частности перечисленных выше заболеваний. Другим предметом данного изобретения является применение соединений согласно данному изобретению для получения лекарства для лечения и/или предупреждения заболеваний, в частности перечисленных выше заболеваний. Другим предметом данного изобретения является способ лечения и/или предупреждения заболеваний, в частности перечисленных выше заболеваний, путем применения эффективного количества как минимум одного соединения согласно данному изобретению. Другим предметом данного изобретения являются соединения согласно данному изобретению для применения в способе лечения и/или предупреждения коронарных сердечных заболеваний, острого коронарного синдрома, стенокардии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и мерцания предсердий. Другим предметом данного изобретения являются соединения согласно данному изобретению для применения в способе лечения и/или предупреждения диабетов, метаболического синдрома и дислипидемий. Соединения согласно данному изобретению могут применяться сами по себе или, при необходимости, в комбинации с другими биологически активными веществами. Другим предметом данного изобретения является лекарство, содержащее как минимум одно соединение согласно данному изобретению и одно или несколько биологически активных веществ, в частности, для лечения и/или предупреждения упомянутых выше болезней. В качестве продходящих комбинационных биологически активных веществ в виде примера и предпочтительно можно назвать антидиабетики - биологически активные вещества, изменяющие обмен жиров, вещества, понижающие кровяное давление, средства, способствующие кровообращению и/или действующие антитромболитически, антиоксиданты, антагонисты хемокин(ез)-рецепторов, ингибиторы р 38 киназы, NPY(нейропептид У)-агонисты, орексин-агонисты, аноректики, PAF-AH (липопротеинассоциированная фосфолипаза А 2)-ингибиторы, противовоспалительные средства (СОХ(циклооксигеназа)ингибиторы, антагонисты LTB4 (лейкотриен В 4)-рецептора), анальгетики, такие как, например, аспирин,антидепрессанты и другие психофармацевтические средства. Предметом данного изобретения являются, в частности, комбинации как минимум одного соединения согласно данному изобретению как минимум с одним биологически активным веществом, изменяющим жировой обмен, с одним антидиабетиком, с одним биологически активным веществом, понижающим кровяное давление, и/или одним средством, действующим антитромботически. Соединения согласно данному изобретению можно предпочтительно комбинировать с одним или несколькими биологически активными веществами, изменяющими жировой обмен, в качестве примера и предпочтительно выбираемыми из группы, включающей ингибиторы HMG (3-гидрокси-3-метилглутарил)-СоА(коэнзим А)-редуктазы, ингибиторы экспрессии HMG-CoA-редуктазы, ингибиторы синтеза сквалена, ACAT(ацил-коэнзим А холестиролацилтрансфераза)-ингибиторы, индукторы LDL-(липопротеид низкой плотности)-рецептора, ингибиторы абсорбции холестерина, полимерные адсорберы желчной кислоты, ингибиторы реабсорбции желчной кислоты,МТР (протеин, переносящий триглицерид хромосомы)-ингибиторы, ингибиторы липазы, LpL(липопротеинлизаза)-активаторы, фибраты, ниацин, СЕТР-(протеин, переносящий сложный эфир холестерина)-ингибиторы, PPAR (рецептор, активированный пироксисомпролифератором), PPAR и/илиPPARагонисты, RXR (ретиноид X рецептор)модуляторы, FXR-модуляторы, LXR-модуляторы, гормоны щитовидной железы и/или тироидные миметические вещества, ингибиторы АТР (аденозинтрифосфорная кислота)-цитрат-лиазы, Lp(a)-(липопротеин а)-антагонисты, каннабиноидного рецептора 1 антагонисты, агонисты лептин-рецептора, агонисты бомбезин-рецептора, агонисты гистамин-рецептора,а также антиоксиданты/улавливатели радикалов; антидиабетики, которые приведены в Roten Liste 2004/II, Kapitel 12, а также в качестве примера и предпочтительно такие, которые входят в группу, включающую сульфонилмочевины, бигуаниды, производные меглитинида, ингибиторы глюкозидазы, ингибиторы дипептидил-петидазы IV (DPP-IVингибиторы), оксадиазолидиноны, тиазолидиноны, агонисты GLP (глюкогон-подобный пептид) 1 рецептора, антагонисты глюкагона, сенсибилизаторы инсулина, агонисты CCK (холецистокенин) 1 рецептора, агонисты лептинового рецептора, ингибиторы энзимов печени, которые участвуют в стимулировании глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы приема глюкозы, а также открыватели калиевых каналов, такие как описаны, например, в WO 97/26265 и WO 99/03861; биологически активные вещества, понижающие кровяное давление, в качестве примера и предпочтительно выбирают из группы, включающей кальциевые антагонисты, антагонисты ангиотензина AII,АСЕ (энзимы, конвертирующие ангиотензин)-ингибиторы, рениновые ингибиторы, блокираторы бетарецепторов, блокираторы альфа-рецепторов, антагонисты альдостерона, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, ЕСЕ (энзимы, конвертирующие эндотелии)-ингибиторы, ACE/NEP (нейтральная эндопептидаза)-ингибитоы, а также ингибиторы вазопептидазы; и/или антитромботически действующие средства, например и предпочтительно, из группы, которая включает ингибиторы агрегации тромбоцитов или антикоагулянты; диуретики; антагонисты вазопрессиновых рецепторов; органические нитраты и NO-доноры; положительно-инотропно действующие соединения; соединения, которые ингибируют распад циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) и/или циклического аденозинмонофосфата (сАМР), такие как, например, ингибиторы фосфодиэстераз (PDE) 1, 2, 3, 4 и/или 5, в частности PDE 5-ингибиторы, такие как силденафил, варденафил и тадалафил, а также PDE 3 ингибиторы, такие как милринон; натрийуретические пептиды, такие как, например, "предсердные натрийуретические пептиды"(BNP, несиритиды), "С-типы натрийуретических пептидов" (CNP), а также уродилатин; агонисты простациклинового рецептора (IP-рецептора), такие как, например, илопрост, берапрост,цикапрост; ингибиторы If (фанни канал) канала, такие как, например, ивабрадин; кальций-сенсибилизирующие вещества, такие как, например и предпочтительно, левосимендан; калиевые добавки;NO- и гем-независимые активаторы гуанилатциклазы, такие как, в частности, соединения, описанные в WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 и WO 02/070510; ингибиторы человеческой нейтрофильной эластазы (HNE), такие как, например, сивелестат и DX890 (релтран); соединения, ингибирующие каскад преобразователей сигнала, такие как, например, ингибиторы тирозинкиназы, в частности сорафениб, иматиниб, гефитиниб и ерлотиниб; и/или соединения, влияющие на обмен выделяющих энергию веществ в сердце, такие как, например, этомоксир, дихлорацетат, ранолазин и триметазидин. Под меняющими жировой обмен биологически активными веществами имеют в виду предпочтительно соединения из группы, которая включает ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, ингибиторы синтеза сквалена, АСАТ-ингибиторы, ингибиторы абсорбции холестерина, МТР-ингибиторы, ингибиторы липазы, тиреоидные гормоны и/или имитаторы тиреоида, агонисты ниациновых рецепторов, СЕТРингибиторы, PPARагонисты, PPARагонисты, PPARагонисты, полимерные адсорберы желчной кислоты, ингибиторы реабсорбции желчной кислоты, антиоксиданты/ловушки для радикалов, а также 1 антагонисты каннабиноидных рецепторов. В предпочтительных вариантах данного изобретения соединения согласно данному изобретению при лечении предпочтительно принимают в комбинации с ингибитором HMG-CoA-редуктазы из класса статинов, таких как, например и предпочтительно, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин,аторвастатин, росувастатин или питавастатин. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению при лечении предпочтительно принимают в комбинации с ингибитором синтеза сквалена, таким как, например и предпочтительно, BMS-188494 или TAK-475. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают в комбинации с АСАТ-ингибитором, таким как, например и предпочтительно, авасимиб, мелинамид, пактимиб, эфлуцимиб или SMP-797. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают в комбинации с ингибитором абсорбции холестерина, таким как, например и предпочтительно, эзетимиб, тиквесид или памаквесид. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают в комбинации с МТР-ингибитором, таким как, например и предпочтительно, имплитапид, BMS-201038, R-103757 или JTT-130. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают в комбинации с ингибитором липазы, таким как, например и предпочтительно,орлистат. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают в комбинации с тиреоидным гормоном и/или имитатором тиреоида, таким как,например и предпочтительно, D-тиреоксин или 3,5,3'-трийодотиреонин (Т 3). В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают в комбинации с агонистом ниацинового рецептора, таким как, например и предпочтительно, ниацин, аципимокс, ацифран или радекол. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают в комбинации с СЕТР-ингибитором, таким как, например и предпочтительно, далцетрапиб, BAY 60-5521, анацетрапиб или СЕТР (протеин, переносящий сложный эфир холестерола)вакцина (CETi-1). В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают в комбинации с PPARагонистами, например, из класса тиазолидинонов, такими как, например и предпочтительно, пиоглитазон или росиглитазон. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают в комбинации с PPARагонистами, такими как, например и предпочтительно,GW-501516 или BAY 68-5042. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают в комбинации с полимерными адсорберами желчной кислоты, такими как, например и предпочтительно, холестирамин, колестипол, колесольвам, холестагель или колестимид. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают в комбинации с ингибиторами реабсорбции желчной кислоты, такими как, например и предпочтительно, ASBT (переносчик желчной кислоты) (= IBAT)-ингибиторы, например AZD7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 или SC-635. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают в комбинации с антиоксидантами/ловушками для радикалов, такими как, например и предпочтительно, пробукол, AGI-1067, ВО-653 или AEOL-10150. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают в комбинации с 1-антагонистами каннабиноидных рецепторов, такими как, например и предпочтительно, римонабант или SR-147778. Под антидиабетиками предпочтительно понимают инсулин и производные инсулина, а также орально действующие гипогликемические биологически активные вещества. Инсулин и производные инсулина охватывают при этом как инсулины животного, человеческого или биотехнологического происхождения, так и их смеси. Орально действующие гипогликемические биологически активные вещества охватывают предпочтительно сульфонилмочевины, бигуаниды, производные меглитинида, ингибиторы глюкозидазы и PPAR-гамма-агонисты. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с инсулином. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают в комбинации с сульфонилмочевиной, такой как, например и предпочтительно,толбутамид, глибенкламид, глимепирид, глипизид или гликлазид. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают в комбинации с бигуанидом, таким как, например и предпочтительно, метформин. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают в комбинации с производным меглитинида, таким как, например и предпочтительно, репаглинид или натеглинид. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают в комбинации с ингибитором глюкозидазы, таким как, например и предпочтительно, миглитол или акарбос. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают в комбинации с DPP-IV-ингибитором, таким как, например и предпочтительно,ситаглиптин и вилдаглиптин. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают в комбинации с PPAR-гамма-агонистом, например, из класса тиазолиндионов, таким как, например и предпочтительно, пиоглитазон и росиглитазон. Под средствами, понижающими кровяное давление, предпочтительно понимают соединения из