Модуляторы активности γ-секретазы из группы пиперидинила и пиперазинила

МОДУЛЯТОРЫ АКТИВНОСТИ -СЕКРЕТАЗЫ ИЗ ГРУППЫ ПИПЕРИДИНИЛА И ПИПЕРАЗИНИЛА Изобретение относится к соединениям с общей формулой I, приведенной ниже, природа групп Het,R1 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 в которой объясняется в спецификации. Соединения формулы I могут применяться для лечения заболеваний, связанных с активностью -секретазы, включая болезнь Альцгеймера. Хо Чих Юнг (US) Медведев В.Н. (RU) 017119 Перекрестная ссылка на соответствующие заявления Данный заявитель притязает на приоритет при заполнении предварительной заявки сер.60/981189, США, зарегистрированной 19 октября 2007 г. Здесь приводятся ссылки на полную информацию соответствующей вышеупомянутой патентной заявки, которые можно использовать для любых целей. Область изобретения Настоящее изобретение относится к использованию соединений с общей формулой I, включающей группы Het, R0, R1 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9, природа которых объясняется в спецификации. Соединения формулы I могут применяться для лечения заболеваний, в патогенезе которых участвует -секретаза,включая болезнь Альцгеймера. Вводная информация об изобретении Болезнь Альцгеймера (БА) - прогрессирующее нейродегенеративное нарушение, характеризующееся снижением памяти, познавательной способности и стабильности поведения. БА поражает 6-10% населения в возрасте старше 65 лет и до 50% в возрасте старше 85 лет. Это самая распространенная причина деменции и третья по частоте причина смерти после сердечно-сосудистых и раковых заболеваний. В настоящее время эффективного лечения БА не существует. Общая сумма расходов, связанных с лечением БА в США, превышает 100 млрдежегодно. Этиология БА сложна, однако известны определенные факторы риска ее развития, включающие (1) возраст, (2) семейный анамнез и (3) травмы головы; прочие факторы включают токсины окружающей среды и низкий уровень образования. К специфическим нейропатологическим повреждениям лимбической коры и коры больших полушарий относятся внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка и внеклеточные отложения фибриллярных агрегатов амилоидных бета-пептидов (амилоидные бляшки). Основным соединением амилоидных бляшек являются бета-амилоидные пептиды (А-бета, Абета или A) разной длины. Полагают, что основной причиной формирования амилоида является один из вариантов пептид A142 (Абета-42). Другой вариант - пептид A1-40 (Абета-40). Бета-амилоид представляет собой продукт протеолиза бета-амилоидного белка-предшественника (бета-АРР или АРР). Наследственные рано проявляющиеся аутосомно-доминантные формы БА связаны с мутацией, приводящей к образованию антисмыслового кодона белка-предшественника бета-амилоида (-АРР или АРР) и пресенильных белков 1 и 2. При некоторых формах БА с поздним развитием обнаружена корреляция со специфическим аллелем гена аполипопротеина Е (АроЕ) и, позднее, с мутацией гена альфа-2-макроглобулина, которую можно связать с БА по крайней мере у 30% популяции. Несмотря на неоднородность, все формы БА характеризуются сходными патологическими изменениями. Результаты генетического анализа являются самым лучшим ключом к логичному терапевтическому подходу к лечению БА. Все известные к настоящему времени мутации затрагивают количественное или качественное образование амилоидогенных пептидов, известных как Абета-пептиды (А), особенно А 42, что с высокой вероятностью подтверждает гипотезу "амилоидного каскада" (Tanzi and Bertram,2005, Cell. 120, 545). Вероятная связь между образованием A пептида и патологией БА подчеркивает необходимость лучшего понимания механизмов образования А и достоверно оправдывает терапевтический подход, основанный на регулировке его концентрации. Высвобождение А-пептидов регулируется по крайней мере двумя протеолитическими ферментами, называемыми - и -секретазами и отщепляющими фрагменты с N-конца (связь мет-асп) и С-конца(остатки 37-42) пептида А соответственно. В секреторном пути существует свидетельство того, что секретаза участвует в первой реакции, отщепляет первый из указанных, что ведет к секреции s-APP (c) и удержанию конечного карбоксильного фрагмента с молекулярной массой 11 кДа. Полагают, что последний дает начало А-пептидам после расщепления -секретазой. У больных с определенными мутациями гена особого белка (пресинилина) избирательно повышается содержание более длинной изоформы, А 42, соотносятся с проявлениями в более раннем возрасте семейной болезни Альцгеймера. Таким образом, по мнению многих исследователей А 42 является основным виновником патогенеза болезни Альцгеймера. В настоящее время стало очевидным, что активность -секретазы нельзя приписать одному конкретному белку; фактически, она обусловлена совокупностью нескольких разных белков.-Секретазная активность присуща белковому комплексу, состоящему по крайней мере из четырех компонентов: гетеродимер пресенилина (ПС), никастрина, aph-1 и pen-2. Гетеродимер ПС состоит из фрагментов с амино- и карбоксильными концами, образовавшихся в результате эндопротеолиза белкапредшественника. Две аспартатные группы каталитического участка расположены на поверхности этого гетеродимера. Недавно было высказано предположение о том, что никастрин служит в качестве рецептора субстрата -секретазы. Функции прочих членов семейства -секретаз неизвестны, но все они необходимы для активности (Cteiner, 2004, Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181). Таким образом, хотя молекулярный механизм второй стадии расщепления остается неясным до настоящего времени, -секретазный комплекс стал одной из основных мишеней при поиске соединений для-1 017119 лечения болезни Альцгеймера. Были предложены различные стратегии воздействия на -секретазу при болезни Альцгеймера, от непосредственного влияния на каталитический центр до разработки субстрат-специфичных ингибиторов и модуляторов -секретазной активности (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, volume 1, 1-6). Соответственно был описан ряд соединений, мишенями которых являются секретазыPatents 14, 1403-1420.) Действительно, этот результат был недавно подтвержден биохимическими исследованиями, показавшими воздействие определенных НСПВП на -секретазу (Weggen et al. (2001) Nature 414, 6860, 212 иWO 01/78721 и US 2002/0128319; Morihara et al. (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Потенциальными ограничениями применения НСПВП для лечения БА является их ингибирующее действие на циклооксигеназы, способное привести к нежелательным побочным явлениям, и низкое проникновение в ЦНС (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). Таким образом, существует сильная потребность в новых соединениях, способных модулировать активность -секретазы, тем самым открывая новые пути лечения болезни Альцгеймера. Цель настоящего изобретения - создание таких соединений. Резюме изобретения Изобретение включает соединения, имеющие общую формулу IR1 выбран из группы, состоящей из Н, F, алкила, выбранного из СН 3, С 2 Н 5, изо-C3H7, н-C3H7, изоС 4 Н 9, н-С 4 Н 9, втор-С 4 Н 9, трет-С 4 Н 9; алкенила, выбранного из С 2 Н 3, изо-C3H5, н-C3H5, н-C4H7, изо-C4H7,втор-C4H7, причем алкильная и алкенильная группы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I и CF3;SO2CH3, алкила, выбранного из СН 3, С 2 Н 5, изо-C3H7, н-C3H7, изо-С 4 Н 9, н-С 4 Н 9, втор-С 4 Н 9, третС 4 Н 9, СН 2 СН 2 СН(СН 3)2, СН 2 СН 2 СН 2 СН(СН 3)2, СН 2 СН 2 С(СН 3)3, СН(СН 2 СН 3)2 и С(О)СН 2 СН(СН 3)2; алкенила, выбранного из С 2 Н 3, изо-C3H5, н-C3H5, н-C4H7, изо-C4H7, втор-C4H7 или СН 2 СН=СНСН(СН 3)2; где указанные алкильная и алкенильная группы необязательно замещены F, Cl, Br, I, CF3, -гетероарил-(R10)n,где R10 представляет собой CF3, OCF3, Н, F, Cl, ОСН 3, С(1-4)алкил или CN; n представляет или собой 1, 2 или 3; альтернативно, R2 может соответствовать двум алкильным группам C(1-4) таким образом,что атом азота, к которому они присоединяются, становится четвертичным;S(O)N(C(1-4)алкил)2,N(С(1-4)алкил)S(О)2 С(1-4)алкила,N(С(1-4)алкил)S(O)C(1-4)алкила,SO2N(С(1-4)алкил)2,S(О)2C(1-4)алкила, N(С(1-4)алкил)S(O)2N(С(1-4)алкил)2, SC(1-4)алкила, N(С(1-4)алкил)2, N(С(1-4)алкил)C(О)С(1-4)алкила,N(C(1-4)алкил)С(O)N(С(1-4)алкил)2, N(С(1-4)алкил)C(О)OC(1-4)алкила, OC(O)N(C(1-4)алкил)2, C(О)С(1-4)алкила, С 1-С 4 алкила и С 1-С 4-алкокси; где указанные алкил- и алкоксигруппы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br и I;R4, R5, R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из CF3, H, F, Cl, ОСН 3, С(1-4)алкила и CN;R9 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, выбранного из СН 3, С 2 Н 5, изо-C3H7, н-C3H7, изо-С 4 Н 9,н-С 4 Н 9, втор-С 4 Н 9, трет-С 4 Н 9; алкенила, выбранного из С 2 Н 3, изо-C3H5, н-C3H5, н-C4H7, изо-C4H7, вторC4H7; алкильная и алкенильная группы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями,независимо выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I и CF3; а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли. Подробное описание изобретения Изобретение включает соединения, имеющие общую формулу IR1 выбран из группы, состоящей из Н, F, алкила, выбранного из СН 3, С 2 Н 5, изо-C3H7, н-C3H7, изоС 4 Н 9, н-С 4 Н 9, втор-С 4 Н 9, трет-С 4 Н 9; алкенила, выбранного из С 2 Н 3, изо-C3H5, н-C3H5, н-C4H7, изо-C4H7,втор-C4H7, причем алкильная и алкенильная группы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I и CF3;SO2CH3, алкила, выбранного из СН 3, С 2 Н 5, изо-C3H7, н-C3H7, изо-С 4 Н 9, H-С 4 Н 9, втор-С 4 Н 9, третС 4 Н 9, СН 2 СН 2 СН(СН 3)2, СН 2 СН 2 СН 2 СН(СН 3)2, СН 2 СН 2 С(СН 3)3, СН(СН 2 СН 3)2 и С(О)СН 2 СН(СН 3)2; алкенила, выбранного из С 2 Н 3, изо-С 3 Н 5, н-C3H5, н-C4H7, изо-C4H7, втор-C4H7 и СН 2 СН=СНСН(СН 3)2; где указанные алкильная и алкенильная группы необязательно замещены F, Cl, Br, I, CF3, -гетероарил-(R10)n или где R10 представляет собой CF3, OCF3, H, F, Cl, ОСН 3, С(1-4)алкил или CN; n=1, 2 или 3; альтернативно, R2 может соответствовать двум С(1-4)алкильным группам таким образом, что азот, к которому они присоединяются, становится четвертичным; или C(1-4)алкил-R11; где R11 представляет собой CF3, OCF3, H, F,R3 представляет собой Н,Cl, ОСН 3, С(1-4)алкил или CN; m=1, 2 или 3;R6 выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, С(O)N(С(1-4)алкил)2, S(О)2 С(1-4)алкила,SO2N(С(1-4)алкил)2,S(O)N(C(1-4)алкил)2,N(С(1-4)алкил)S(О)2C(1-4)алкила,N(С(1-4)алкил)S(O)C(1-4)алкила,S(О)2C(1-4)алкила, N(С(1-4)алкил)S(O)2N(С(1-4)алкил)2, SC(1-4)алкила, N(С(1-4)алкил)2, N(С(1-4)алкил)C(О)С(1-4)алкила,N(C(1-4)алкил)С(O)N(С(1-4)алкил)2, N(С(1-4)алкил)C(О)ОС(1-4)алкила, ОС(О)N(C(1-4)алкил)2, C(О)С(1-4)алкила, С 1-С 4 алкила и С 1-С 4-алкокси; где указанные алкил- и алкоксигруппы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br и I;R4, R5, R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из CF3, CF3, H, F, Cl, ОСН 3, С(1-4)алкил иR9 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, выбранного из СН 3, С 2 Н 5, изо-C3H7, н-C3H7, изо-С 4 Н 9,-3 017119 н-С 4 Н 9, втор-С 4 Н 9, трет-С 4 Н 9; алкенила, выбранного из С 2 Н 3, изо-C3H5, н-C3H5, н-C4H7, изо-C4H7, вторC4H7, причем алкильная и алкенильная группы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I и CF3; а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли. В другой модификации изобретенияR1 выбран из группы, состоящей из Н, F, алкила, выбранного из СН 3, С 2 Н 5, изо-C3H7, н-C3H7, изоС 4 Н 9, н-С 4 Н 9, втор-С 4 Н 9 и трет-С 4 Н 9; алкенила, выбранного из С 2 Н 3, изо-C3H5, н-C3H5, н-C4H7, изо-C4H7 и втор-C4H7;SO2CH3, алкила, выбранного из СН 3, С 2 Н 5, изо-C3H7, н-C3H7, изо-С 4 Н 9, н-С 4 Н 9, втор-С 4 Н 9, третС 4 Н 9, СН 2 СН 2 СН(СН 3)2, СН 2 СН 2 СН 2 СН(СН 3)2, СН 2 СН 2 С(СН 3)3, СН(СН 2 СН 3)2 и С(О)СН 2 СН(СН 3)2; алкенила, выбранного из С 2 Н 3, изо-C3H5, н-C3H5, н-C4H7, изо-C4H7, втор-C4H7 и СН 2 СН=СНСН(СН 3)2; где где указанные алкильная и алкенильная группы необязательно замещены F, Cl, Br, I, CF3,R10 представляет собой CF3, OCF3, Н, F, Cl, ОСН 3, С(1-4)алкил или CN; n=1, 2 или 3; альтернативно, R2 может соответствовать двум С(1-4)алкильным группам таким образом, что атом азота, к которому они присоединяются, становится четвертичным;R6 выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, С(O)N(С(1-4)алкил)2, S(О)2 С(1-4)алкила,SO2N(C(1-4)алкил)2, S(O)N(C(1-4)алкил)2, N(C(1-4)алкил)S(О)2C(1-4)алкила, N(C(1-4)алкил)S(О)С(1-4)алкила,S(О)2 С(1-4)алкила, N(С(1-4)алкил)S(О)2N(С(1-4)алкил)2, SC(1-4)алкила, N(С(1-4)алкил)2, N(C(1-4)алкил)C(О)С(14)алкила, N(C(1-4)алкил)С(O)N(С(1-4)алкил)2, N(C(1-4)алкил)C(О)ОС(1-4)алкила, OC(O)N(C(1-4)алкил)2, C(О)С(14)алкила, C1-C4-алкила и С 1-С 4-алкокси; где указанные алкил- и алкоксигруппы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br и I;R4, R5, R6, R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из CF3, H, F, Cl, ОСН 3, С(1-4)алкила иR9 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, выбранного из СН 3, С 2 Н 5, изо-C3H7, н-C3H7, изо-С 4 Н 9,н-С 4 Н 9, втор-С 4 Н 9 и трет-С 4 Н 9; а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли. В другой модификации изобретенияR1 выбран из группы, состоящей из Н, F, алкила, выбранного из СН 3, С 2 Н 5, изо-C3H7, н-C3H7, изоС 4 Н 9, н-С 4 Н 9, втор-С 4 Н 9 и трет-С 4 Н 9; алкенила, выбранного из С 2 Н 3, изо-C3H5, н-C3H5, н-C4H7, изо-C4H7 и втор-C4H7;SO2CH3, алкила, выбранного из СН 3, С 2 Н 5, изо-C3H7, н-C3H7, изо-С 4 Н 9, н-С 4 Н 9, втор-С 4 Н 9, третС 4 Н 9, СН 2 СН 2 СН(СН 3)2, СН 2 СН 2 СН 2 СН(СН 3)2, СН 2 СН 2 С(СН 3)3, СН(СН 2 СН 3)2 и С(О)СН 2 СН(СН 3)2; алкенила, выбранного из С 2 Н 3, изо-C3H5, н-C3H5, н-C4H7, изо-C4H7, втор-C4H7 и СН 2 СН=СНСН(СН 3)2; где где указанные алкильная и алкенильная группы необязательно замещены F, Cl, Br, I, CF3,R10 представляет собой CF3, OCF3, Н, F, Cl, ОСН 3, С(1-4)алкил или CN; n=1, 2 или 3; альтернативно, R2 может соответствовать двум С(1-4)алкильным группам таким образом, что атом азота, к которому они присоединяются, становится четвертичным;R9 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, выбранного из СН 3, С 2 Н 5, изо-C3H7, н-C3H7, изо-С 4 Н 9,н-С 4 Н 9, втор-С 4 Н 9 и трет-С 4 Н 9,а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли. В другой модификации изобретенияR1 выбран из группы, состоящей из Н, F, алкила, выбранного из СН 3, С 2 Н 5, изо-C3H7, н-C3H7, изоС 4 Н 9, н-С 4 Н 9, втор-С 4 Н 9 и трет-С 4 Н 9; алкенила, выбранного из С 2 Н 3, изо-C3H5, н-C3H5, н-C4H7, изо-C4H7 и втор-C4H7;SO2CH3, алкила, выбранного из СН 3, C2H5, изо-C3H7, н-C3H7, изо-С 4 Н 9, н-С 4 Н 9, втор-С 4 Н 9, третС 4 Н 9, СН 2 СН 2 СН(СН 3)2, СН 2 СН 2 СН 2 СН(СН 3)2, СН 2 СН 2 С(СН 3)3, СН(СН 2 СН 3)2 и С(О)СН 2 СН(СН 3)2; алкенила, выбранного из С 2 Н 3, изо-C3H5, н-C3H5, н-C4H7, изо-C4H7, втор-C4H7 и СН 2 СН=СНСН(СН 3)2; где указанные алкильная и алкенильная группы необязательно замещены F, Cl, Br, I, CF3,где R10 представляет собой CF3, OCF3, Н, F, Cl, ОСН 3, С(1-4)алкил или CN; n=1, 2 или 3; альтернативно, R2 может соответствовать двум C(1-4)алкильным группам таким образом, что атом азота, к которому они присоединяются, становится четвертичным;SO2CH3, СН 2 СН=СНСН(СН 3)2, алкила, выбранного из СН 3, С 2 Н 5, изо-C3H7, н-C3H7, изо-С 4 Н 9, нС 4 Н 9, втор-С 4 Н 9, трет-С 4 Н 9, СН 2 СН 2 СН(СН 3)2, СН 2 СН 2 СН 2 СН(СН 3)2, СН 2 СН 2 С(СН 3)3 или СН(СН 2 СН 3)2; где указанный алкил необязательно замещен F, Cl, Br, I, CF3, альтернативно, R2 может содержать две С(1-4)алкильные группы таким образом, что атом азота, к которому они присоединяются, становится четвертичным;-6 017119 Другая модификация изобретения включает соединение, которое может содержать а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли. В другой модификации изобретение относится к соединению, описанному в вышеприведенных примерах формулы I, предназначенному для применения в качестве медикамента. В другой модификации изобретение относится к соединению, соответствующему вышеприведенным примерам формулы I, для препарата для модулирования -секретазы. В другой модификации изобретение относится к использованию соединения, соответствующего вышеприведенным примерам формулы I, для препарата для лечения болезни, связанной с повышенным образованием А 42. В другой модификации изобретение относится к использованию соединения, соответствующего вышеприведенным примерам формулы I, для препарата для модулирования болезни Альцгеймера. В другой модификации изобретение относится к способу подготовки млекопитающих для модулирования -секретазы, при этом способ заключается во введении млекопитающим терапевтически эффективных количеств соединения формулы I. В другой модификации изобретение относится к способу лечения заболевания, сопровождающегося повышенным образованием А 42, у млекопитающих, при этом способ заключается во введении млекопитающим терапевтически эффективных количеств соединения формулы I. Специалист в этой области может видеть, что соединения формулы I могут иметь один или более- 20017119 асимметричных углеродных атомов в своей структуре. Это предполагает, что настоящее изобретение включает формы соединений, состоящие из одного энантиомера, рацемические смеси и смеси с избытком какого-либо энантиомера. Некоторые из соединений изобретения и/или их соли или эфиры существуют в форме разных стереоизомеров. Все эти формы относятся к изобретению. Ниже описаны примеры солей соединений, соответствующих настоящему изобретению. Приведенный ниже список солей не может рассматриваться как полный и не ограничивается перечисленным. Соединения, относящиеся к изобретению и содержащие одну или более кислых групп, могут использоваться соответственно как и их соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов или аммония. Более точные примеры таких солей включают соли натрия, калия, кальция, магния, а также соли аммония или органических аминов, например этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Термин "фармацевтически приемлемый" означает одобренный контрольными органами, например ЕМЕА (Европа) и/или FDA (США), и/или другими национальными контрольными органами для лечения животных, предпочтительнее людей. Соответствующие соли соединений в соответствии с изобретением можно получить традиционными способами, известными специалистам, например смешиванием с органическими или неорганическими основаниями в растворителе или дисперсной среде, либо путем катионного обмена с другими солями. Кроме того, изобретение включает все соли соединений, относящихся к изобретению, которые из-за низкой физиологической совместимости не подходят для непосредственного применения в качестве фармацевтических препаратов, но которые можно использовать, например, в качестве промежуточных компонентов при химических реакциях или для приготовления фармацевтически приемлемых солей,либо для изучения способности к модулированию -секретазной активности соединения, относящегося к изобретению, любым подходящим способом, например in vitro. Считается, что изобретение включает пролекарства, т.е. производные активного препарата, возможности доставки и терапевтическая ценность которых выше, чем у активного препарата. Пролекарства превращаются в активные лекарства в ходе ферментативных или химических процессов в организме. Кроме того, настоящее изобретение включает все сольваты соединений, относящихся к изобретению. Настоящее изобретение также включает производные/пролекарства (в том числе их соли) соединений, относящихся к изобретению, содержащие физиологически переносимые и отщепляемые группы и подвергающиеся превращениям в организме животных, предпочтительнее млекопитающих, наиболее предпочтительно людей, в соединения, относящиеся к изобретению. Кроме того, настоящее изобретение включает метаболиты соединений, относящихся к изобретению. Термин "метаболиты" относится ко всем молекулам-производным любых соединений, относящихся к изобретению, в клетке или организме, предпочтительнее, млекопитающих. Предпочтительно термин "метаболиты" относится к молекулам, отличающимся от любой молекулы, присутствующей в таких клетках или организмах в физиологических условиях. Строение метаболитов соединений, относящихся к изобретению, будет понятно любому специалисту в этой области и доступно для исследования различными подходящими способами. Изобретение также включает соединения, предназначенные для использования в качестве лекарств. Соединения соответствуют приведенному выше определению, кроме того, к этому аспекту изобретения также относятся вопросы применения, т.е. состав, введение и сочетания. В частности, соединения, относящиеся к изобретению, подходят для лечения болезни Альцгеймера. Более подробная информация об использовании приведена ниже. Соединения могут использоваться для модулирования активности -секретазы. Использующийся в данном документе термин "модулирование -секретазной активности" относится к влиянию на превращение АБП -секретазным комплексом. Это главным образом относится к эффекту, при котором общая скорость превращения АРР остается в основном такой же, как без применения указанных соединений, но относительное количество продуктов изменяется, предпочтительнее сопровождаясь снижением образования А 42-пептида. Например, могут образовываться разные формы Абета(Абета-38 или другие пептидные соединения с более короткой аминокислотной цепью вместо Абета-42) или разное относительное количество продукта (например, другое соотношение Абета-40 и Абета-42,предпочтительнее повышенное).-Секретазную активность можно измерить путем оценки превращения АРР, например, определив количество образовавшихся Абета пептидов, прежде всего Абета-42 (см. раздел "Примеры" ниже). Ранее было показано, что -секретазный комплекс также участвует в превращениях трансмембранного белка Notch. Это сигнальный белок, играющий решающую роль в процессах развития (например,обзор в Schweisguth F. (2004) Curr. Biol. 14, R129). Что касается применения указанных соединений для модулирования -секретазной активности, осо- 21017119 бенно благоприятным представляется отсутствие воздействия на активность в отношении Notch-белка во избежание возможных нежелательных побочных явлений. Таким образом, предпочтительнее соединения, не влияющие на активность -секретазного комплекса в отношении Notch-белка. В значении изобретения "влияние на активность в отношении Notch-белка" включает как ингибирование, так и активацию этой активности с определенным коэффициентом. Соединение определяется как не оказывающее влияния на активность в отношении Notch-белка, если этот коэффициент менее 20, предпочтительнее менее 10, еще предпочтительнее менее 5 и предпочтительнее всего менее 2, при определении соответствующим способом, описанным Shimizu et al. (2000)Mol. Cell. Biol., 20: 6913 в концентрации 30 мкМоль. Такое модулирование -секретазной активности возможно, в частности, у животных, таких как млекопитающие. В качестве примера можно привести таких млекопитающих, как мыши, крысы, морские свинки, обезьяны, собаки и кошки. Модуляция возможна также у человека. В конкретной модификации изобретения указанная модуляция производится in vitro или в культуре клеток. Как известно специалистам в этой области, имеется несколько способов in vitro с культурами клеток. В качестве примера можно привести способ определения С-конечных фрагментов АРР в клеточных линиях трансгенных животных путем вестерн-блоттинга, включая, среди прочих, описанные Yan et al.,1999, Nature 402, 533-537. Пример способа определения -секретазы in vitro описан в WO 03/008635. В этом способе соответствующий пептидный субстрат добавляется к препарату -секретазы и измеряется способность к расщеплению субстрата. Концентрацию разных продуктов расщепления -секретазой (A-пептиды) можно определить разными способами, известными специалистам в этой области. Примеры таких способов включают определение пептидов методом масс-спектрометрии или обнаружение с помощью антител. Примеры способов анализа состава растворимых А-пептидов в среде для культур клеток и биологических жидкостях включают, среди прочих, описанные в работе Wang et al., 1996, J. Biol. Chem. 271,31894-31902. В этом способе используется сочетание иммунопреципитации Абета-пептидов специфическими антителами и обнаружение и количественное определение пептидных молекул методом времяпролетной масс-спектрометрии с ионизацией лазерной десорбцией с использованием матрицы. Примеры ИФА-методов измерения образования Абета-40 и Абета-42-пептидов включают, среди прочих, описанные в работе Vassar et al., 1999, Science 286, 735-741. Дальнейшая информация описана,например, в работе N. Ida et al. (1996) J. Biol. Chem. 271, 22908, and M. Jensen et al. (2000) Mol. Med. 6,291. Подходящие антитела можно приобрести, например, в компании Genetics Company, Inc., Швейцария. Тест-системы на основе антител выпускает также компания Innogenetics, Бельгия. Для этих способов можно использовать клетки, экспрессирующие -секретазный комплекс, а также клетки после трансфекции, временно или постоянно экспрессирующие некоторые или все компоненты секретазного комплекса. Для таких исследований подходят многочисленные имеющиеся клеточные линии, известные специалистам. Особенно хорошо подходят клетки и клеточные линии нейронного или глиального происхождения. Кроме того, могут использоваться клетки и ткани мозга, а также их гомогенаты и препараты мембран (Xia et al., 1998, Biochemistry 37, 16465-16471). Такие исследования можно проводить, например, для изучения влияния соединений, относящихся к изобретению, в разных экспериментальных условиях и конфигурациях. Кроме того, такие анализы могут проводиться в рамках функциональных исследований секретазного комплекса. Например, один или более взаимодействующих компонентов (дикого типа или несущие определенные мутации и/или модификации) -секретазного комплекса животных, предпочтительнее млекопитающих или предпочтительнее всего человека, могут экспрессироваться в определенных клеточных линиях,что дает возможность изучения эффекта компонентов, относящихся к изобретению. Мутантные формы взаимодействующих компонентов могут быть либо мутантными формами, описанными у определенных животных, предпочтительнее млекопитающих и наиболее предпочтительно людей, или мутантными формами, не описанными ранее. Модификации компонентов -секретазного комплекса включают физиологическую модификацию этих компонентов и другие модификации, описанные как модификации белков в биологической системе. Примеры таких модификаций включают, среди прочих, гликозилирование, фосфорилирование, фенилирование, миристилирование и фарнезилирование. Кроме того, соединения, относящиеся к изобретению, могут использоваться для производства медикаментов для модулирования -секретазной активности. Активность -секретазы можно регулировать разными способами, что будет сопровождаться изменением состава различных А-пептидов. Соответствующие дозировки, пути введения, формы и др. описаны ниже. Далее, изобретение относится к применению соединений формулы I для лечения заболевания, свя- 22017119 занного с повышенным образованием А 42. Заболевания, сопровождающиеся повышением образования Абета-пептида и его отложением в тканях головного мозга, включают болезнь Альцгеймера (БА), церебральную амилоидную ангиопатию, мультиинфарктную деменцию, деменцию боксеров или синдром Дауна; главным образом БА. Использующийся в данном документе термин "лечение" относится ко всем процессам, направленным на замедление, прерывание, приостановку или прекращение прогресса болезни, но не обязательно означает полное устранение всех симптомов. Использующийся в настоящем документе термин "повышенное образование А 42" относится к состоянию, при котором продукция А 42-пептида возрастает в результате общего повышения превращения АБП или предпочтительнее в результате изменения характера превращения АБП по сравнению с АБП дикого типа и нормальной физиологической ситуацией. Как указано выше, такое повышение образования A42 является отличительным признаком развития или наличия болезни Альцгеймера. Одно из преимуществ соединений или части соединений настоящего изобретения может заключаться в усиленном проникновении в ЦНС. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединения формулы I в смеси с инертным носителем. Модуляторы -секретазы, полученные из соединений формулы I, могут входить в фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I, в форме смеси с инертным носителем, являющимся носителем для фармацевтически активных веществ. Термин "носитель" относится к растворителям, адъювантам, вспомогательным веществам или жидкости, с которой вводится соединение. Такими носителями могут быть стерильные жидкости, например вода или масла, включая производные нефти, животные, растительные или синтетические, включая, среди прочих, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Для внутренних форм предпочтительным носителем является вода. Для внутривенных форм предпочтительными носителями являются физиологический раствор и водный раствор декстрозы. Солевые физиологические растворы, а также водные растворы декстрозы и глицерина являются предпочтительными жидкими носителями для инъекционных форм. Подходящие вспомогательные вещества для фармацевтических препаратов включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, уголь, силикагель, натрия стеарат, глицерина моностеарат, тальк, натрия хлорид, сухое снятое молоко, глицерин, пропилен, гликоль, воду, этанол и т.п. В состав, если требуется, можно также включить незначительные количества смачивающих или эмульгирующих добавок либо буферных веществ для регулировки рН. Эти составы могут принимать формы растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, форм замедленного высвобождения и др. Возможны также формы свечей с традиционными связующими соединениями и носителями, такими как триглицериды. Внутренние формы могут включать стандартные носители для применения в фармацевтике, например маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлозу, карбонат магния и др. Примеры подходящих носителей описаны в работе "Remington's Pharmaceutical Sciences", E.W. Martin. Такие составы будут содержать терапевтически эффективное количество соединения, предпочтительнее в очищенной форме, вместе с подходящим количеством носителя для получения формы, удобной для введения больному. Состав должен соответствовать способу введения. Соединения, относящиеся к изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли, возможно, в сочетании с другими фармакологически активными соединениями подходят для лечения или профилактики болезни Альцгеймера или ее симптомов. Такие дополнительные соединения включают препараты, улучшающие познавательную функцию, например ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например,донепезил, такрин, галантамин, ривастигмин), антагонисты NMDA (например, метамизин), ингибиторыPDE4 (например, арифло) или любые другие препараты, известные специалистам в данной области, для лечения или профилактики болезни Альцгеймера. Такие соединения также включают препараты, понижающие концентрацию холестерина, например статины (в частности, симвастатин). Эти соединения могут вводиться животным, предпочтительнее млекопитающим, в особенности людям, в качестве лекарств сами по себе, в смесях или в форме фармацевтических препаратов. Могут присутствовать консерванты и другие добавки, например антимикробные вещества, антиоксиданты, хелатирующие вещества, инертные газы и т.п. При необходимости, любые носители могут смешиваться с разрыхлителями, растворителями, смазочными и связующими составами и т.п. по общепринятым технологиям. Далее, это изобретение дает способ лечения заболеваний, течение которых можно облегчить путем модуляции -секретазной активности, которая включает введение больному терапевтически эффективной дозы фармацевтического препарата немедленного действия. Использующийся в данном документе термин "субъект" включает, без ограничений, любое животное или экспериментально измененное животное с заболеванием, течение которого улучшается при модулировании активности -секретазы. Предпочтительнее всего, если субъектом является человек.- 23017119 Использующийся в настоящем документе термин "терапевтически эффективная доза" означает количество, достаточное для остановки, обращения или замедления прогресса заболевания. "Профилактическая эффективная доза" фармацевтического препарата соответствует количеству, достаточному для профилактики заболевания, т.е. исключения, облегчения или отсрочки его проявления. Существуют принятые способы определения терапевтических и профилактических эффективных доз для фармацевтических препаратов немедленного действия. Например, эффективную дозу фармацевтического препарата для людей можно вычислить по результатам исследований на животных. Известны различные системы доставки, которые можно использовать для введения соединения, относящегося к изобретению, при лечении болезни Альцгеймера или для модуляции активности секретазы, например инкапсуляция в липосомах, микрочастицах или микрокапсулах: если препарат не доставляется непосредственно в центральную нервную систему, предпочтительнее в головной мозг,лучше выбрать и/или изменить способы введения так, чтобы компонент мог проникать через гематоэнцефалический барьер. Способы введения включают, среди прочих, внутрикожное, внутримышечное, внутрибрюшинное,подкожное, интраназальное, эпидуральное и оральное введение. Соединения могут вводиться любым удобным путем, например путем инфузии, болюсной инъекции, всасывания через эпителий или слизистую оболочку, а также вместе с другими биологически активными веществами. Введение может быть общим или местным. Кроме того, может оказаться желательным вводить лекарственные составы, относящиеся к изобретению, в центральную нервную систему любым подходящим путем, в том числе с помощью внутрижелудочковой или интратекальной инъекции, возможно, через установленный в желудочек катетер, соединенный с резервуаром, например, Ommaya. Возможно также введение через легкие, например, с помощью ингалятора и создание лекарственной формы с аэрозолеобразующим соединением. Модуляторы активности -секретазы из компонентов формулы I могут доставляться в организм в пузырьках, в частности липосомах (Langer (1990) Science 249, 1527. Модуляторы активности -секретазы, относящиеся к производным соединений формулы I, могут доставляться в организм с помощью системы контролируемого высвобождения. Можно также использовать насос (cefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14, 201; Buchwald et al. (1980) Surgery 88, 507;Saudek et al. (1989) N. Engl. J. Med. 321, 574). В другой модификации можно использовать полимерные материалы (Ranger and Peppas (1983) Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23, 61; Levy et al. (1985) Science 228, 190; During et al. (1989) Ann. Neurol. 25, 351; Howard et al. (1989) J. Neurosurg. 71, 858). В другой модификации возможно использование системы контролируемого высвобождения в непосредственной близости от органа-мишени, в данном случае головного мозга, таким образом требуется только незначительная часть системной дозы (Goodson, 1984, In: Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2,115). Прочие системы контролируемого высвобождения обсуждаются в обзоре Langer (1990, Science 249,1527). При выборе подходящего способа введения специалисты также учитывают способы, использующиеся для других известных препаратов против болезни Альцгеймера. Например, арисепт/донепезил и когнекс/такрин (все из которых относятся к ингибиторам ацетилхолинэстеразы) принимаются внутрь, а аксура/мемантин (антагонист рецептора NMDA) выпускаются как в форме таблеток/жидкости, так и в форме раствора для внутривенного введения. Кроме того, специалисты учитывают имеющиеся данные о способах введения препаратов семейства НСПВП во время клинических испытаний и других исследований влияния этих лекарств на течение болезни Альцгеймера. При выборе подходящей дозировки специалисты подбирают дозу, не проявлявшую токсических свойств при доклинических и клинических испытаниях и согласующуюся с приведенными ранее значениями, однако возможны отклонения. Точная доза будет также зависеть от пути введения и серьезности заболевания и должна подбираться лечащим врачом в зависимости от обстоятельств в каждом конкретном случае. Однако допустимый диапазон доз для внутривенного введения обычно составляет около 20-500 мкг активного соединения на 1 кг массы тела. Дозировка для интраназального введения обычно составляет около 0,01-1 мг/кг массы тела. Эффективные дозы можно вычислить экстраполяцией кривых доза-ответ, полученных in vitro или в экспериментах на животных. В качестве примера подопытных животных для данной цели можно привести трансгенных мышей линии "Tg2576", несущих форму АРР 695 с двойной мутацией KM670/671NL. Для справки см. патент US 5877399 и работу Hsiao et al. (1996) Science 274, 99, а также Kawarabayahsi T. (2001) J. Neurosci. 21, 372;Frautschy et al. (1998) Am. J. Pathol. 152, 307; Irizarry et al. (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965; Lehman et al. (2003) Neurobiol. Aging 24, 645. При подборе подходящей дозировки для выбранной схемы лечения специалисты могут также руководствоваться вещественными данными нескольких исследований.- 24017119 Опубликованы результаты многочисленных исследований, описывающие влияние этих молекул на активность -секретазы. Это, в частности, следующие исследования: Lim et al. (2001) Neurobiol. Aging 22,983; Lim et al. (2000) J. Neurosci. 20, 5709; Weggen et al. (2001) Nature 414, 212; Eriksen et al. (2003) J. Clin.Invest. 112, 440; Yan et al. (2003) J. Neurosci. 23, 7504. Определения Термин "алкенил", использующийся самостоятельно или для описания части замещающей группы,например "С 1-4 алкенил(арил)," обозначает одновалентный углеводородный радикал с частично ненасыщенной разветвленной или прямой углеводородной цепью, имеющий по крайней мере одну двойную связь С=С, образовавшуюся в результате отщепления одного водородного атома от каждого из соседних атомов углерода родительской молекулы, и радикал, образовавшийся в результате отщепления одного водородного атома от одного атома углерода. Атомы могут иметь цис-(Z) или транс-(Е) ориентацию относительно двойной связи. Типичные алкенильные радикалы включают, среди прочих, этенил, пропенил,аллил(2-пропенил), бутенил и т.п. Примеры включают группы С 2-8 алкенила или С 2-4 алкенила. Термин "Са-b" (где а и b - целые числа, обозначающие число углеродных атомов) обозначает алкильный, алкенильный, алкинильный, алкокси- или циклоалкильный радикалы или алкильную часть радикала с цепью, содержащей от а до b углеродных атомов включительно. Например, C1-4 означает радикал, содержащий 1, 2, 3 или 4 углеродных атома. Термин "алкил" обозначает радикалы с линейной или разветвленной цепью длиной до 12 углеродных атомов, в основном до 6, если не указано иное, и включает, среди прочих, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, октил,2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил и додецил. Термин "гетероарил" обозначает 5-7-членные моноциклические или 8-10-членные бициклические ароматические системы, любое из колец которых может содержать от 1 до 4 гетероатомов (N, О или S),при любой доступной степени окисления атомов азота и серы. Примеры включают бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тиазолил и тиенил. Термин "гетероциклил" относится к радикалу с насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим кольцом, образовавшемуся в результате отщепления одного водородного атома от одного атома углерода или азота в кольце. Типичные гетероциклические радикалы включают 2 Н-пирролил, 2 пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, 2-имидазолинил (также называемый 4,5 дигидро-1 Н-имидазолилом), имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, тетразолил, пиперидинил,1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, азепанил, гексагидро-1,4 диазепинил и т.п. Термином "замещенный" обозначают центральную молекулу, в которой один или более водородных атома замещены одной или большим числом функциональных групп. Замещение не ограничивается центральной молекулой, оно может происходить также в радикалах-заместителях, таким образом замещающий радикал становится связующей группой. Общее описание синтеза Следующее общее описание приведено только для ознакомления и никаким образом не ограничивает изобретение. Соединения формулы I, где Het, R0, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 определяются как относящиеся к формуле I, a R9 представляет собой Н, могут быть получены гидролизом эфиров II в стандартной кислой или щелочной среде, включая реакцию с NaOH, при комнатной температуре, в течение нескольких часов, в соответствующей смеси растворителей, например вода, тетрагидрофуран (ТГФ) и метанол или этанол. На следующих иллюстрациях эфиры II показаны с R9, соответствующим алкилу, однако, как известно специалистам, эфирному гидролизу подвергаются все R9, относящиеся к формуле I.. Соединения формулы IIa могут быть получены с помощью реакций сочетания соединения IIIa илиIIIb с пиперидинами и пиперазинами, имеющимися в продаже или полученными синтетически в типичных условиях Буквальда или Хартвига, т.е. в толуоле, диоксане или ТГФ в присутствии калия tбутоксида и катализатора, например палладия(II) ацетата (Pd(OAc)2) или палладия(0) транс, трансдибензилиденацетона при повышенной температуре (80-180 С) или в микроволновом реакторе. Вышеупомянутые продукты реакции пиперазина могут в последующем алкилироваться взаимодействием с галогенопроизводными алкилов или мезилатов в присутствии оснований, например карбоната цезия или карбоната калия, или подвергаться восстановительному алкилированию с карбоксиальдегидами алкилов для присоединения R2-группы к аминной функциональной группе, то есть получения соединений IIa. Соединения IIIa могут быть получены путем реакции фенолов IV с трифторметансульфоновым ангидридом в дихлорметане в присутствии основания, например пиридина, или триэтиламина при 0 С. Соединения IIIb можно получить по реакции фенолов IV с концентрированной HCl, HBr или HI при повышенной температуре (от 25 до 120 С). Альтернативно, соединения IIIb можно получить в мягких условиях путем обработки соответствующих трифталатов IIIa пинаколбораном в диоксане в присутствии триэтиламина и катализатора PdCl2 для получения эфиров пинаколбороната, на которые затем воздействуют галидами меди(II) в смеси метанола и воды; методика описана Nesmejanow et al. (Chem Ber. 1960, 2729). Описанные выше эфиры пинаколбороната можно также получить с помощью NaI в водном ТГФ в присутствии хлораминов-Т для получения арилйодидов, как описано J.W. Huffman et al. (cynthesis, 2005,547). Альтернативно, компоненты формулы IIa могут быть получены из компонентов IIIc путем реакций замыкания кольца за счет двойного восстановительного аминирования с глутаровым альдегидом или путем замыкания кольца реакцией с дихлорпентанами или бисхлорэтиламинами. Компоненты формулы IIIc можно получить из соединений IIIa или IIIb с помощью реакции с бензофенонимином в апротонном растворителе, например ДМФ, толуоле или ТГФ, в присутствии каталитической концентрации тетракистрифенилфосфина палладия(0) и трифенилфосфита с последующим щелочным гидролизом промежуточных аминов в водной среде. Соединения IV можно получить дебензилированием соединений V путем гидрогенизации в спирте,например МеОН или EtOH в присутствии Pd-C. Возможно дебензилирование другими методами, например BBr3 в дихлорметане, NaCN в ДМСО/120-200 С или LiCl в ДМФ/120-200 С. Соединения V могут быть получены алкилированием соединений VI взаимодействием с галогенопроизводными алкилов или алкенилов. Воздействие на соединения VI в ТГФ или другом апротонном растворителе основанием, например лития бис-(триметилсилил)амидом, натрия бис-(триметилсилил)амидом или лития диизопропиламидом, при -78 С с последующим добавлением электрофильных компонентов, например галогенопроизводных алкилов или алкенилов, позволяет получить алкилированные соединения V. Соединения VI можно получить из соединений VIIa путем реакции сочетания с арилбороновыми кислотами в условиях Сузуки в водном растворе карбоната натрия в ДМЭ в присутствии Pd(PPh3)4. Подобным образом, трифлаты можно перевести в эфиры бороната VIIb в условиях, описанных выше (Nesmejanow et al., Chem Ber. 1960, 2729; J.W. Huffman et al., Synthesis, 2005, 547), которые могут сочетаться с арилбромидами или арилхлоридами с образованием соединения VI. Промежуточный трифлат VII можно получить из фенольного соединения VIII с помощью трифторметансульфонового ангидрида в дихлорметане в присутствии одного эквивалента пиридина при 0 С. Промежуточное соединение VIII можно получить путем монодебензилирования соединения IX. Избирательное монодебензилирование соединения IX возможно путем селективного гидрогенолиза соединения IX в этаноле или метаноле с добавлением 1,1 экв. основания, например гидроксида натрия или калия, в присутствии катализатора Pd-C во встряхивателе Парра. Реакцию проводят до расхода одного эквивалента водорода. Промежуточный продукт IX можно легко получить путем реакции метилового эфира 3,5 дигидроксифенилуксусной кислоты, соединения X (имеющегося в продаже) с бензилбромидом или карбонатом калия в ДМФ при комнатной температуре. Соединения формулы IIb можно получить алкилированием соединений XI галогенопроизводными алкилов или мезилатами в присутствии основания, например карбоната калия, для введения R2-группы в функциональную аминогруппу. Альтернативно, соединения IIb можно получить путем восстановительного аминирования соединения XI в вышеописанных условиях для присоединения R2 группы к функциональной аминогруппе. Соединения XI можно получить гидрогенизацией соответствующих пиридинов XII с оксидом платины или палладия-на-углероде в кислой среде, например в метаноле или этаноле. Соединения XII можно получить путем сочетания компонентов IIa или IIb с пиридинбороновой кислотой в типичных условиях Сузуки, т.е. в ДМЭ, диоксане или ТГФ в присутствии водного раствора карбоната натрия и катализатора, например тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) при повышенной температуре (диапазон 60-180 С). Альтернативно, соединения XII можно получить реакцией сочетания эфиров пинаколбороната IIId с пиридинбромидами или хлоридами в условиях Сузуки, как упоминалось выше.- 27017119 Соединения формулы I имеют хиральный центру карбоксильной группы и могут существовать в форме одного или двух энантиомеров (или их смеси, с избытком одного из них или без). Показаны энантиомеры Ia (R-энантиомер) и Ib (S-энантиомер). Чистые энантиомеры Ia и Ib можно получить разделением на хиральной колонке. Энантиомеры Ia и Ib также можно разделить путем перевода их в соли аминов и последующей фракционной перекристаллизацией. Кроме того, энантиомеры Ia и Ib можно получить путем кинетического разделения рацемата соответствующих эфиров с помощью липаз, например Amanolipase Ak, Amano lipase PS, Amano lipaseA, Amano lipase M, Amano lipase F-15, Amano lipase G (производства Biocatalytics Inc.) в водных и органических растворителях, например водных смесях с ДМФ, ДМСО,t-бутиловым эфиром или тритоном Х-100. Альтернативно, оба энантиомера соединений Ia и lb можно получить путем хирального синтеза. Соединения Ia и lb можно получить путем реакций хиральных фенольных компонентов IVa и IVb и последующих реакций, описанных выше. Хиральные соединения IVa и IVb можно получить путем удаления хиральных вспомогательных групп и последующей этерификации из соединений XIIIa и XIIIb соответственно с гидроксидом лития и пероксидом водорода в водном растворе ТГФ. Соединения XIIIa и XIIIb можно получить путем дебензилирования компонентов XIVa и XIVb соответственно с помощью гидрогенизации в спиртовом растворителе, например МеОН или EtOH, в присутствии Pd-C. Соединения XIVa и XIVb можно получить алкилированием соединений XVa и XVb соответственно с помощью подходящего алкилбромида, включая втор-бутилбромид или втор-бутинилбромид для присоединения R1 группы к -углеродному атому карбоксильной группы. Воздействие на соединения XVa иXVb в ТГФ или другом апротонном растворителе основанием, например лития бис(триметилсилил)амидом, натрия бис-(триметилсилил)амидом или лития диизопропиламидом, при -78 С с последующим добавлением электрофильных компонентов, например галогенопроизводных алкилов или алкенилов, позволяет получить алкилированные соединения XIVa и XIVb соответственно. Соединения XVa и XVb можно получить из промежуточных продуктов XVI путем сочетания с Rизомером 4-бензилоксазолидин-она (XVIIa) или S-изомером 4-бензилоксазолидин-она (XVIIb) по методике Эванса. Промежуточные продукты XVI можно получить путем реакции с пивалоилхлоридом, оксалилхлоридом или изопропилхлороформатом в ТГФ в присутствии основания, например триэтиламина или N-метилморфолина, для получения смешанных ангидридов или кислых хлоридов, которые затем реагируют с солями лития XVIIa или XVIIb в ТГФ. Альтернативно, можно использовать другие хиральные вспомогательные группы для хирального синтеза компонентов IVa и IVb, например псевдоэфедрин в условиях Майерса (J. Am. Chem. Soc. 1994,116, 9361-9362). Реакция хлоридов или ангидридов карбоновых кислот с псевдоэфедрином дает амидные производные, такие, как соединения XVIIIa и XVIIIb. Затем амиды обрабатываются сильным основанием, например лития диизопропиламидом в присутствии лития хлорида, с последующим добавлением алкилирующего агента для получения алкилированных продуктов XIXa и XIXb. Хиральные фенольные соединения IVa и IVb можно получить из компонентов XIXa и XIXb путем удаления хиральной вспомогательной группы псевдоэфедрина в водном растворе серной кислоты и последующей реакцией сBBr3/дихлорметаном или гидрогенолизом Pd-C в метаноле или этаноле для удаления защитной бензиловой группы. Кроме того, хиральные соединения XIIIa, XIIIb, ХХа и XXb могут служить как хиральные промежуточные продукты для получения хиральных соединений формулы Ia и Ib. Хиральные вспомогательные группы удаляются на конечной стадии синтеза в условиях, описанных выше. Например, соединения XXIa и XXIb могут быть получены из хиральных фенольных соединенийXIIIa и XIIIb в условиях, сходных с описанными выше. Трифлаты XXIIa и XXIIb, полученные из фенольных соединений XIIIa и XIIIb путем реакции с трифторметилсульфониловым ангидридом в растворе пиридин-метиленхлорида, могут дать компоненты XXIa и XXIb в условиях сочетания Buckwald or Hartwig, как описано выше. Окончательные соединения формулы Ia и Ib могут быть получены удалением хиральных вспомогательных групп компонентов XXIa и XXIb в вышеописанных условиях.