Производные пиразин-2-карбоксамида для лечения заболеваний, которые поддаются лечению путем блокирования эпителиальных натриевых каналов

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗИН-2-КАРБОКСАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ,КОТОРЫЕ ПОДДАЮТСЯ ЛЕЧЕНИЮ ПУТЕМ БЛОКИРОВАНИЯ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ В изобретении описаны соединения, применимые для лечения заболеваний, которые реагируют на блокирования эпителиальных натриевых каналов. В изобретении также описаны фармацевтические композиции, которые содержат эти соединения. 017919 Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, их получению и применению в качестве фармацевтических средств. Одним объектом настоящего изобретения являются соединения, выбранные из группы, состоящей из или их фармацевтически приемлемые соли. Другим объектом настоящего изобретения являются соединения, выбранные из группы, состоящей из или их фармацевтически приемлемым солям. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из или их фармацевтически приемлемым солям. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой или его фармацевтически приемлемой соли. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединений в любом из указанных выше вариантов осуществления, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного или аллергического патологического состояния, предпочтительно воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или гидратации слизистой оболочки. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединений в любом из указанных выше вариантов осуществления, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного или аллергического патологического состояния, выбранного из группы, включающей муковисцидоз, первичную цилиарную дискинезию, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, астму, инфекции дыхательных путей, карциному легких, ксеростомию и сухой кератоконъюнктивит. Следует понимать, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут использоваться совместно с любым другим вариантом осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения. Кроме того, любые элементы варианта осуществления комбинируются с любыми и всеми другими элементами любого из вариантов осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Специалисты в данной области техники должны понимать, что невозможные комбинации заместителей не являются объектами настоящего изобретения. В настоящем описании и в приведенной ниже формуле изобретения, если из контекста не следует иное, термин "включает" и его варианты, такие как "включающий", следует понимать, как означающий включение указанного целого числа, или стадии, или группы, или группы целых чисел или стадий, но не исключение любого другого целого числа, или стадии, или группы, или группы целых чисел или стадий. Особенно предпочтительными конкретными соединениями являются описанные ниже в настоящем изобретении в примерах. Соединения, согласно настоящему изобретению, могут образовывать соли присоединения с кислотами, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,включают соли с неорганическими кислотами, например галогенводородными кислотами, такими как фтористо-водородная кислота, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота или йодисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, и органическими кислотами, например алифатическими монокарбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная- 12017919 кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота или масляная кислота, алифатическими гидроксикислотами, такими как молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или яблочная кислота,дикарбоновыми кислотами, такими как малеиновая кислота или янтарная кислота, ароматическими карбоновыми кислотами, такими как бензойная кислота, п-хлорбензойная кислота, дифенилуксусная кислота, п-бифенилбензойная кислота или трифенилуксусная кислота, ароматическими гидроксикислотами,такими как о-гидроксибензойная кислота, п-гидроксибензойная кислота, 1-гидроксинафталин-2 карбоновая кислота или 3-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота, коричными кислотами, такими как 3-(2-нафталинил)пропеновая кислота, параметоксикоричная кислота или параметилкоричная кислота, и сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота. Эти соли можно получить из соединений формулы (I) по известным методикам получения солей. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые могут содержать кислотные, например карбоксигруппы, также могут образовывать соли с основаниями, предпочтительно с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как хорошо известные в данной области техники; такие подходящие соли включают соли металла, предпочтительно соли щелочного металла или щелочно-земельного металла, такие как соли натрия, калия, магния или кальция; или соли с аммиаком или фармацевтически приемлемыми органическими аминами или гетероциклическими основаниями, такими как этаноламины,бензиламины или пиридин. Эти соли можно получить из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по известным методикам получения солей. Стереоизомерами являются такие соединения, в которых содержится асимметрический атом углерода. Эти соединения существуют в отдельных индивидуальных оптически активных изомерных формах или в виде их смесей, например в виде смесей диастереоизомеров. Настоящее изобретение включает и отдельные оптически активные R- и S-изомеры и их смеси. Отдельные изомеры можно разделить по методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники, например, с помощью хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Таутомеры представляют собой два или большее количество структурных изомеров, которые находятся в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в соответствующих таутомерных формах. Примеры таутомеров включают, но не ограничиваются только ими, соединения, описанные в формуле изобретения. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в несольватированной и сольватированной формах. Термин "сольват" используется в настоящем изобретении для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и одну или большее количество молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин"гидрат" используется, когда указанным растворителем является вода. Синтез Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по методикам,описанным на схеме 1 и в примерах. Например, промежуточный продукт 1 можно ввести в реакцию с промежуточным продуктом 2 в органическом растворителе и получить соединение 3, которое можно выделить в виде свободного основания. Затем свободное основание можно превратить в соль путем обработки подходящей кислотой. Промежуточные продукты можно получить по методикам, известным специалистам в данной области техники, или они имеются в продаже. Схема 1R1 обозначает Н, галоген, C1-C8-алкил, C1-C8-галогеналкил, C1-C8-галогеналкоксигруппу, C3-C15 карбоциклическую группу, нитрогруппу, цианогруппу, C6-C15-членную ароматическую карбоциклическую группу или C1-C8-алкил, замещенный C6-C15-членной ароматической карбоциклической группой;R2, R3, R4 и R5 все независимо выбраны из группы, включающей Н и C1-C6-алкил;R6, R7, R8, R9, R10 и R11 все независимо выбраны из группы, включающей Н; SO2R16; арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп Z; C3-C10-карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Z; C3-C14-гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Z; C1-C8-алкил, необязательно заме- 13017919 щенный арильной группой, которая необязательно замещена одной или большим количеством групп Z;C3-C10-карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Z; или C3-C14-гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Z; или описывается формулой 2 в которой алкиленовые группы необязательно замещены одной или большим количеством групп Z; или R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, и гетероциклическая группа необязательно замещена одной или большим количеством групп Z; SO2R16; C6-C15-ароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Z; C3-C10-карбоциклическую группу; C3-C14-гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Z; или группу, описываемую формулой 2; или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-10-членную карбоциклическую или 3-10-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, и карбоциклическая и гетероциклическая группы необязательно замещены одной или большим количеством групп Z;SO2R16; C6-C15-ароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Z; C3-C10-карбоциклическую группу; C3-C14-гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Z; или группу, описываемую формулой 2; или R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-10-членную карбоциклическую или 3-10-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, и карбоциклическая и гетероциклическая группы необязательно замещены одной или большим количеством групп Z;SO2R16; C6-C15-ароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Z; C3-C10-карбоциклическую группу; C3-C14-гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Z; или группу, описываемую формулой 2; или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-10-членную циклоалкильную или 3-10-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, и карбоциклическая и гетероциклическая группы необязательно замещены одной или большим количеством групп Z;SO2R16; C6-C15-ароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Z; C3-C10-карбоциклическую группу; C3-C14-гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Z; или группу, описываемую формулой 2; или R10 и R11 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, и гетероциклическая группа необязательно замещена одной или большим количеством групп Z; SO2R16; C6-C15-ароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Z; C3-C10-карбоциклическую группу; С 3-С 14-гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп Z; или группу, описываемую формулой 2; А выбран из группы, включающей связь, -NR13(SO2)-, -(SO2)NR13-, -(SO2)-, -NR13C(O)-, -C(O)NR13-,13-NR C(O)NR14-, -NR13C(O)O-, -NR13-, C(O)O, OC(O), C(O), О и S; В выбран из группы, включающей связь, -(C2-C4-алкенильную группу)-, -(С 2-С 4-алкинильную группу)-, -NH-, арил, О-арил, NH-арил, C3-C14-карбоциклическую группу и 3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, где арильные, карбоциклические и гетероциклические группы все необязательно замещены одной или большим количеством групп Z; X выбран из группы, включающей связь,-NR15(SO2)-, -(SO2)NR15-, -(SO2)-, -NR15C(O)-, -C(O)NR15-, -NR15C(O)NR17-, -NR15C(O)O-, -NR15-, C(O)O,OC(O), C(O), О и S;R12 выбран из группы, включающей C1-C8-алкилен, C1-C8-алкенилен, -C3-C8-циклоалкил-, -C1-C8 алкилен-C3-C8-циклоалкил- и -арил-, где алкиленовые, циклоалкильные и арильные группы необязательно замещены одной или большим количеством групп Z;R13, R14, R15 и R17 все независимо выбраны из группы, включающей Н и C1-C6-алкил;R16 выбран из группы, включающей C1-C8-алкил, арил и 3-14-членную гетероциклическую группу,гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы,включающей N, О и S;Z независимо выбран из группы, включающей ОН, арил, О-арил, C7-C14-арилалкил, О-C7-C14 арилалкил, C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, NR19(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R20, NR19C(O)R20,C(O)NR19R20, NR19C(O)NR20R18, NR19C(O)OR20, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, оксогруппу, CN,NO2 и галоген, где алкильные, алкоксигруппы, арилалкильные и арильные группы все необязательно- 14017919 содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей ОН, галоген,C1-C4-галогеналкил и C1-C4-алкоксигруппу;R18 и R20 все независимо выбраны из группы, включающей Н и C1-C6-алкил;R19 и R21 все независимо выбраны из группы, включающей Н; C1-C8-алкил; C3-C8-циклоалкил; C1C4-алкокси-C1-C4-алкил; (C0-С 4-алкил)арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу и галоген; (C0-С 4-алкил)-,3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, оксогруппу, C1-C6-алкил и С(О)C1-C6-алкил; (C0-С 4-алкил)-O-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу и галоген; и (C0-С 4-алкил)О-3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, C1-C6-алкил и С(О)C1-C6 алкил; где алкильные и алкоксигруппы необязательно замещены одним или большим количеством атомов галогенов, C1-C4-алкоксигруппу, C(O)NH2, С(О)NHC1-C6-алкил или C(O)N(C1-C6-алкил)2; илиR19 и R20 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, гетероциклическая группа необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей ОН; галоген; арил; 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S; S(О)2-арил; S(О)2-C1-C6-алкил; C1-C6-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН или C1-С 4-алкокси; и C(O)OC1-C6-алкил,где арильные и гетероциклические замещающие группы сами необязательно содержат в качестве заместителей C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил или C1-C6-алкоксигруппу;R22 выбран из группы, включающей Н, галоген, C1-C8-алкил, C1-C8-алкоксигруппу, арил, О-арил,S(О)2-арил, S(О)2-C1-C6-алкил, S(O)2NR23R24, NHS(O)2NR23R24, C3-C14-карбоциклическую группу, 3-14 членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, и О-(3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S), где алкильные, арильные, карбоциклические и гетероциклические группы, все, необязательно замещены одной или большим количеством групп Z;R23 и R24 все независимо выбраны из группы, включающей Н, C1-C8-алкил и C3-C8-циклоалкил; илиR23 и R24 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую один или большее количество дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, где гетероциклическая группа необязательно замещена одной или большим количеством групп Z;n равно 0; о и р все независимо обозначают целое число, равное от 0 до 6; иX обозначает CR9R10. В соединениях, в которых n равно 1 или 2, соответствующие метиленовые или этиленовые мостиковые группы включены между X и Y в диаминовом реагенте 2. Соединения формулы 1 и 2, указанные выше, можно получить по обычным методикам, описанным в литературе. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в свободной форме можно превратить в форму соли и наоборот по обычным методикам, известным специалистам в данной области техники. Соединения в свободной форме или в форме соли можно получить в форме гидратов или сольватов, содержащих растворитель, использовавшийся для кристаллизации. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно выделить из реакционных смесей и очистить по обычным методикам. Изомеры, такие как энантиомеры, можно получить по обычным методикам, например, с помощью фракционной кристаллизации или асимметрического синтеза из соответствующих асимметрично замещенных, например,оптически активных исходных веществ. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить, например, по реакциям и методикам, описанным ниже и в примерах. Реакции можно проводить в растворителе, подходящем для использующихся реагентов и материалов и подходящем для проводимых превращений. Специалисты в области органического синтеза должны понимать, что функциональные группы, содержащиеся в молекуле, должны быть согласованы с предлагаемыми превращениями. Иногда это требует принятия решения об изменении порядка стадий синтеза или о выборе одной схемы синтеза вместо другой для получения искомого соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.- 15017919 Различные заместители в промежуточных продуктах синтеза и конечных продуктах, представленные на приведенных ниже схемах реакций, должны быть тщательно подобраны и в случае необходимости по решению специалиста в данной области техники содержать подходящие защитные группы или находиться в виде предшественников, которые затем будут преобразованы в конечные формы по методикам, известным специалисту в данной области техники. Заместители также можно ввести на различных стадиях синтеза или после завершения последовательности реакций синтеза. Во многих случаях обычно использующиеся превращения функциональных групп можно использовать для преобразования одного промежуточного продукта в другой промежуточный продукт или одного соединения в другое соединение, предлагаемые в настоящем изобретении. Примерами таких преобразований являются превращение сложного эфира или кетона в спирт; превращение сложного эфира в кетон; взаимопревращения сложных эфиров, кислот и амидов; алкилирование, ацилирование и сульфонилирование спиртов и аминов и многие другие. Заместители также можно ввести с помощью обычных реакций, таких как алкилирование, ацилирование, галогенирование или окисление. Такие преобразования хорошо известны в данной области техники и во многих справочных руководствах описаны процедуры и методики таких преобразований. Некоторыми справочными руководствами, в которых приведены примеры и ссылки на первоисточники по органическому синтезу для различных превращений функциональных групп, а также других превращений, обычно использующихся в области органического синтеза, являются публикации(series editors), Pergamon (1995) и Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991). Также следует понимать, что другим важным моментом при планировании любого пути синтеза в этой области является продуманный выбор защитных групп, использующихся для защиты реакционноспособных функциональных групп, содержащихся в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Множество защитных групп в одной и той же молекуле можно выбрать так, чтобы каждую из этих защитных групп можно было удалить без удаления других защитных групп той же молекулы или несколько защитных групп можно было удалить на одной стадии реакции в соответствии с необходимым результатом. Авторитетным источником, в котором описаны многие возможности, адресованные опытному исследователю, является публикация Greene и Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wileyand Sons (1999). Фармакологическая активность Блокирующие эпителиальные натриевые каналы (ENaC) соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, ниже в настоящем изобретении альтернативно называющиеся как "средства, предлагаемые в настоящем изобретении", применимы для лечения патологических состояний, которые реагируют на блокирование эпителиальных натриевых каналов, в особенности патологических состояний, для которых благоприятна гидратация слизистой оболочки. Заболевания, которые поддаются лечению путем блокирования эпителиальных натриевых каналов,включают заболевания, связанные с регулированием объемов жидкостей, проходящих через эпителиальные мембраны. Например, объем жидкости на поверхности дыхательных путей является ключевым регулятором мукоцилиарного клиренса и поддержания легких в здоровом состоянии. Блокирование эпителиальных натриевых каналов будет стимулировать накопление жидкости со стороны слизистой оболочки эпителия дыхательных путей и тем самым стимулировать удаление слизи и предупреждать накопление слизи и мокроты на тканях дыхательных путей (включая легочные дыхательные пути). Такие заболевания включают респираторные заболевания, такие как муковисцидоз, первичную цилиарную дискинезию,хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), астму, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карциному легких. Заболевания, на которые влияет блокирование эпителиальных натриевых каналов, также включают заболевания, не являющиеся респираторными, которые связаны с аномальной регуляцией жидкостей, проходящих через эпителий, возможно, включающие аномальную физиологию жидкостей, находящихся на поверхности и защищающих поверхность, например, ксеростомию (сухость во рту) или сухой кератоконъюнктивит (сухой кератит). Кроме того, блокирование эпителиальных натриевых каналов в почках можно использовать для стимулирования диуреза и тем самым стимулирования гипотензивного эффекта. Лечение в контексте настоящего изобретения может быть симптоматическим или профилактическим. Астма включает наследственную астму (неаллергическую) и приобретенную (аллергическую) астму, слабую астму, астму средней тяжести, тяжелую астму, бронхиальную астму, астму напряжения, профессиональную астму и астму, вызванную бактериальной инфекцией. Лечение астмы также следует понимать, как включающее лечение субъектов, например, в возрасте менее 4 или 5 лет, у которых наблюдается свистящее дыхание и которым поставлен или может быть поставлен диагноз "бронхит младенцев", установившейся категории пациентов, вызывающих большую обеспокоенность медиков, которых в настоящее время часто называют страдающими от зарождающейся астмы или ранней стадии астмы. (Для удобства это конкретное астматическое состояние называют "синдромом бронхита младенцев").- 16017919 Профилактическая эффективность при лечении астмы проявляется в виде сниженной частоты или тяжести симптоматического приступа, например острого астматического или бронхосуживающего приступа, улучшении функции легких или улучшенной гиперреактивности дыхательных путей. Она также может проявляться в виде уменьшения потребности в другом, симптоматическом лечении, т.е. в лечении симптоматического приступа или предназначенном для ограничения или подавления симптоматического приступа, когда он происходит, например противовоспалительным (например, кортикостероидами) или бронхорасширяющем. Профилактическая эффективность при лечении астмы, в частности, может проявляться у субъектов, подверженных "утренним приступам". "Утренний приступ" является установленным астматическим синдромом, обычным для значительной доли страдающих астмой и характеризующимся приступом астмы, происходящим, например, примерно от 4 до 6 ч утра, т.е. в период времени, значительно удаленный от момента предыдущего введения симптоматического противоастматического средства. Хроническое обструктивное заболевание легких включает хронический бронхит или связанную с ним одышку, эмфизему, а также обострение гиперреактивности дыхательных путей, явившееся следствием лечения другим лекарственным средством, в частности другим средством ингаляционной терапии. Настоящее изобретение также относится к лечению бронхита любого типа и генеза, включая, например,острый, арахиновый, катаральный, крупозный, хронический или гнойный туберкулезный бронхит. Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать в качестве блокаторов, чувствительных к кислоте ионных каналов (ЧКИК). Поэтому они могут быть применимы для лечения патологических состояний, которые реагируют на блокирование чувствительных к кислоте ионных каналов. Применимость блокатора эпителиальных натриевых каналов в качестве средства лечения заболевания, на которое благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки, можно исследовать путем определения ингибирующего воздействия блокатора каналов на ENaC с помощью подходящего анализа с использованием клеток. Например, отдельные клетки или слитый эпителий, эндогенно экспрессирующий или которому с помощью генной инженерии придана способность сверхэкспрессировать ENaC, можно использовать для изучения функции каналов с использованием электрофизиологических методик или исследований потоков ионов. См. методики, описанные в публикациях Hirsh et al., J. Pharm. Exp. Ther(2004); Moody et al., Am. J. Physiol. Cell. Physiol. (2005). Блокаторы эпителиальных натриевых каналов, включая соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы в качестве совместно применяющихся терапевтических средств для использования в комбинации с другими лекарственными веществами, такими как противовоспалительные,бронхолитические, антигистаминные или противокашлевые лекарственные вещества, в особенности для лечения муковисцидоза или обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как указанные выше в настоящем изобретении, например, в качестве средств, усиливающих терапевтическую активность таких лекарственных средств, или средств, уменьшающих необходимую дозировку или возможные побочные эффекты таких лекарственных средств. Блокатор эпителиальных натриевых каналов можно смешать с другим лекарственным веществом в фиксированной фармацевтической композиции или его можно вводить отдельно до, одновременно или после другого лекарственного вещества. В соответствии с этим другим объектом настоящего изобретения является комбинация блокатора эпителиальных натриевых каналов с осмотическими средствами (гипертоническим физиологическим раствором, декстраном, маннитом, ксилитом) + модификаторы функции РТПМ (регулятор трансмембранной проводимости муковисцидоза), "дикого типа" и мутантные (корректоры + усилители), например, описанные в WO 2007/021982, WO 2006/099256, WO 2006/127588, WO 2004/080972, WO 2005/026137, WO 2005/035514, WO 2005/075435, WO 2004/111014, WO 2006/101740, WO 2004/110352,WO 2005/120497 и US 2005/0176761, противовоспалительное, бронхолитическое, антигистаминное, противокашлевое, антибиотик или ДНКазное лекарственное вещество, указанный блокатор эпителиальных натриевых каналов и указанное лекарственное вещество находятся в одной или разных фармацевтических композициях. Подходящие антибиотики включают макролидные антибиотики, например тобрамицин (TOBI). Подходящие ДНКазные лекарственные вещества включают дорназу(пульмозим), высокоочищенный раствор рекомбинантной дезоксирибонуклеазы I человека (rhДНКаза), которая селективно расщепляет ДНК. Дорназуиспользуют для лечения муковисцидоза. Другими полезными комбинациями блокаторов эпителиальных натриевых каналов с противовоспалительными лекарственными средствами являются комбинации с антагонистами хемокиновых рецепторов, например CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 и CCR10, CXCR1,CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, предпочтительно с антагонистами CCR-5, такими как выпускающиеся фирмой Schering-Plough антагонисты SC-351125, SCH-55700 и SCH-D, выпускающиеся фирмой Takeda антагонисты, такие как N-4-6,7-дигидро-2-(4-метилфенил)-5H-бензоциклогептен-8-ил]карбонил] амино]фенил]метил]тетрагидро-N,N-диметил-2H-пиран-4-аминийхлорид (TAK-770); и антагонистыCCR-5, описанные в патенте US 6166037 (в особенности в пп.18 и 19 формулы изобретения), WO 00/66558 (в особенности в п.8 формулы изобретения), WO 00/66559 (в особенности в п.9 формулы изобретения), WO 04/018425 и WO 04/026873. Подходящие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, в частности глюкокортикостероиды, такие как будезонид, бекламетазондипропионат, флутиказонпропионат, циклезонид или мометазонфуроат, или стероиды, описанные в WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (в особенности описанные в примерах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 и WO 04/66920; нестероидные агонисты глюкокортикоидного рецептора, такие как описанные в DE 10261874,WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932,WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 и WO 04/26248; антагонисты LTD4, такие как монтелукаст и зафирлукаст; ингибиторы PDE4, такие как циломиласт (арифло GlaxoSmithKline), рофлумиласт (BykWO 04/037805; антагонисты аденозинового рецептора А 2 В, такие как описанные в WO 02/42298; и агонисты -2 адренорецептора, такие как албутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол фенотерол, прокатерол и, в особенности, формотерол, кармотерол и их фармацевтически приемлемые соли, и соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы (I), приведенные в WO 0075114, этот документ включен в настоящее изобретение в качестве ссылки, предпочтительно соединения, приведенные в содержащихся в нем примерах, более предпочтительно соединение формулы соответствующее индакатеролу, и его фармацевтически приемлемые соли, а также соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы (I), приведенные в WO 04/16601, и также соединения, приведенные в ЕР 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 и WO 04/108676. Подходящие бронхорасширяющие лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые, в частности ипатропийбромид, окситропийбромид, тиотропиевые соли и CHF 4226(Chiesi), и гликопирролат, а также описанные в ЕР 424021, патентах US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 и WO 04/05285. Подходящие обладающие двойным противовоспалительным и бронхолитическим действием лекарственные средства включают двойные агонисты -2 адренорецептора/антагонисты мускаринового рецептора, такие как описанные в патенте US 2004/0167167, WO 04/74246 и WO 04/74812. Подходящие антигистаминные лекарственные средства включают цетиризингидрохлорид, ацетаминофен, клемастинфумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгидрамин и фексофенадингидрохлорид, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также раскрытые в JP 2004107299, WO 03/099807 и WO 04/026841. В соответствии с приведенным выше другим объектом настоящего изобретения также является способ лечения патологического состояния, которое реагирует на блокирование эпителиальных натриевых каналов, например заболеваний, связанных с регулированием объемов жидкостей, проходящих через эпителиальные мембраны, предпочтительно обструктивного заболевания дыхательных путей, который включает введение нуждающемуся в нем субъекту, предпочтительно человеку, соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Другим объектом настоящего изобретения является соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для применения для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния, которое реагирует на блокирование эпителиальных натриевых каналов, предпочтительно об- 18017919 структивного заболевания дыхательных путей, например муковисцидоза и ХОЗЛ. Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить любым подходящим путем, например перорально, например в виде таблетки или капсулы; парентерально, например внутривенно; путем ингаляции, например, для лечения обструктивного заболевания дыхательных путей, назально, например, для лечения аллергического ринита; местно на кожу или ректально. Другим объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, необязательно вместе с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Композиция может содержать совместно применяющееся терапевтическое средство, такое как противовоспалительное, бронхорасширяющее, антигистаминное или противокашлевое лекарственное средство, как это описано выше в настоящем изобретении. Такие композиции можно приготовить с использованием обычных разбавителей и инертных наполнителей и методик, известных в области фармацевтики. Так, дозированные формы для перорального введения могут представлять собой таблетки или капсулы. Препараты для местного применения могут находиться в виде кремов, мазей, гелей или систем чрескожной доставки, например пластырей. Композиции для ингаляции могут представлять собой аэрозоль или другие распыляемые препараты или сухие порошкообразные препараты. Если композиция представляет собой аэрозольный препарат, то он предпочтительно содержит в качестве пропеллента, например, гидрофторалкан (HFA), такой как HFA134a, или HFA227, или их смесь, и может содержать один или большее количество сорастворителей, известных в данной области техники,таких как этанол (до 20 мас.%); и/или одно или большее количество поверхностно-активных веществ,таких как олеиновая кислота или сорбитантриолеат; и/или один или большее количество наполнителей,таких как лактоза. Если композиция представляет собой сухой порошкообразный препарат, то она предпочтительно содержит, например, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, обладающее частицами диаметром до 10 мкм, необязательно совместно с разбавителем или носителем, таким как лактоза, обладающим желательным распределением частиц по размерам, и соединение, которое способствует защите от ухудшения характеристик продукта вследствие влажности, например стеарат магния. Если композиция представляет собой препарат для распыления, то она предпочтительно содержит, например,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, растворенное или суспендированное в растворителе, содержащем воду, сорастворитель, такой как этанол или пропиленгликоль, и стабилизатор, которым может являться поверхностно-активное вещество. Другими объектами настоящего изобретения являются:(a) соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме, например в виде аэрозоля или другой распыляемой композиции или в виде вдыхаемого измельченного вещества, например в микронизированной форме;(b) предназначенное для вдыхания лекарственное средство, включающее соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме,(c) фармацевтический продукт, включающий соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме вместе с устройством для ингаляции; и(d) устройство для ингаляции, содержащее соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме. Применение в фармацевтике и анализы Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемые соли, ниже в настоящем изобретении альтернативно называющиеся, как "средства, предлагаемые в настоящем изобретении", применимы в качестве фармацевтических средств. В частности, соединения обладают хорошей блокирующей активностью по отношению к ENaC и их можно изучить с помощью следующих анализов. Клеточная культура Клетки эпителия бронхов человека (КЭБЧ) (Cambrex) выращивали под поверхностью раздела воздух-жидкость для получения хорошо дифференцированного мукоцилиарного фенотипа. КЭБЧ выращивали по модифицированной методике, описанной Gray с сотр. (Gray et al., 1996). Клетки высевали в пластмассовые сосуды Т-162 и выращивали в среде для выращивания клеток эпителия бронхов (СВЭБ; Cambrex), к которой прибавляли экстракт гипофиза быка (52 мкг/мл), гидрокортизон(0,5 мкг/мл), рекомбинантный эпидермальный фактор роста человека (0,5 нг/мл), эпинефрин (0,5 мкг/мл),трансферрин (10 мкг/мл), инсулин (5 мкг/мл), ретиноевую кислоту (0,1 мкг/мл), трийодтиронин (6,5 мкг/мл), гентамицин (50 мкг/мл) и амфотерицин В (50 нг/мл). Среду заменяли через каждые 48 ч, пока слияние клеток не достигало 90%. Затем клетки пересевали и высевали (8,25104 клеток/вставка) на поликарбонатные вставки Snapwell (Costar) в дифференцирующих средах, содержащих 50% МДСИ (модифицированная Дульбекко среда Игла) в СВЭБ с такими же добавками, как и выше, но без трийодтиронина и при конечной концентрации ретиноевой кислоты, равной 50 нМ (полностью транс-ретиноевая кислота). В течение первых 7 дней клетки держали погруженными в культуру, а затем на оставшийся период выращивания клетки выводили на границу раздела апикальная сторона-воздух. В это время и на оставшийся период выращивания среды заменяли на среды МДСИ:Р 12, содержащие 2% об./об. Ultroser G.- 19017919 Амфотерицин В удаляли из всех сред за 3 цикла питания до использования в камерах Ussing. Клетки использовали в период между днями 7 и 21 после образования границы раздела апикальная сторона-воздух. На всех стадиях выращивания клетки держали при 37 С в 5% CO2 в воздушном инкубаторе. Измерения: ток короткого замыкания (ТКЗ) Вставки Snapwell монтировали в вертикальных диффузионных камерах (Costar) и омывали непрерывно газируемым раствором Рингера (5% СО 2 в О 2; рН 7,4), температуру которого поддерживали равной 37 С, содержащим (в мМ): 120 NaCl, 25 NaHCO3, 3,3 KH2PO4, 0,8 K2HPO4, 1,2 CaCl2, 1,2 MgCl2 и 10 глюкозы. Осмоляльность всех использовавшихся физиологических растворов составляла от 280 до 300 мОсмол/кг Н 2 О. К клеткам присоединяли клеммы, присоединенные к потенциалу 0 мВ (модельEVC4000; WPI). RT измеряли путем подачи импульсов 1 или 2 мВ с интервалами в 30 и RT рассчитывали по закону Ома. Данные регистрировали с помощью рабочей станции PowerLab (ADInstruments). Исследуемые соединения готовили в виде 10 мМ исходных растворов ДМСО (95%). Готовили свежие серийные 3-кратные разведения в подходящем разбавителе (дистиллированная вода Н 2 О или раствор Рингера). Вещества в начальных концентрациях прибавляли в апикальные камеры в виде 1000 концентрата в 5 мкл, что приводило к конечной 1 концентрации в 5 мл объема камеры Ussing. Последующие прибавления соединения проводили в объеме 3,3 мкл 1000 серийно разведенного исходного раствора. После завершения исследования зависимости концентрация-ответ в апикальную камеру прибавляли амилорид (10 мкМ), чтобы определить полную зависимость чувствительного к амилориду тока. В начале каждого эксперимента определяли значение IC50, соответствующее контролю для амилорида. Результаты представлены в виде выраженного в процентах подавления чувствительного к амилориду ТКЗ. Строили зависимости концентрация-ответ и значения IC50 определяли с помощью программного обеспечения GraphPad Prism 3.02. Вставки с клетками обычно исследовали дважды и значения рассчитывали по средним значениям выраженного в процентах подавления. Соединения примеров, приведенных ниже в настоящем изобретении, по данным описанных выше измерений обычно обладают значениями IC50, равными менее 10 мкМ. Например, соединения, приведенные в представленных ниже примерах, обладают указанными значениями IC50 Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами. Примеры Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, приведены в таблице. Методики получения таких соединений описаны ниже в настоящем изобретении. В таблице также приведены массспектрометические данные [М+Н]+. Общие условия ЖХМС снимают с использованием колонки Phenomenex Gemini 503,0 мм, 3 мкм. В методиках,проводимых при низких значениях рН, используют градиентный режим 5-95% ацетонитрил в воде - 0,1% ТФК, в методиках, проводимых при высоких значениях рН, используют градиентный режим 5-95% ацетонитрил в воде - 0,1% NH3. [M+H]+ относятся к моноизотопным молекулярным массам. 9-ББН - 9-борабицикло[3.3.1]нонан,ДБУ - диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен,ДМФ - диметилформамид,ДМСО - диметилсульфоксид,ДХМ - дихлорметан,ДЭАД - диэтилазодикарбоксилат,ДИАД - диизопропилазодикарбоксилат,ДИПЭА - диизопропилэтиламин,ЭДКИ - 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид,EtOAc - этилацетат,HATU - 2-(7-аза-1 Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат,ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,ИПС - изопропиловый спирт (изопропанол),МеОН - метанол,MEMCl - 2-метоксиэтоксиметилхлорид,ЯМР - ядерный магнитный резонанс,ПП - на полимерной подложке,ППТС - пиридиний-паратолуолсульфонат,РЕАХ - РЕ-анионообменник (например, колонки Isolute PE-AX, выпускающиеся фирмой Biotage),SCX-2 - сильный катионообменник (например, колонки Isolute SCX-2, выпускающиеся фирмойBiotage),ТЭА - триэтиламин,ТГФ - тетрагидрофуран,ТФК - трифторуксусная кислота. Примеры получения Для пояснения описаний примеров, приведенных ниже, отметим следующее. Соединения всех примеров являются индивидуальными энантиомерами, обладающими определенной стереохимической конфигурацией. Если не указано иное, то соединения выделяют из реакционной смеси и очищают по обычным методикам, таким как флэш-хроматография, фильтрование, перекристаллизация и растирание. Пример 37. Трифторацетат трет-бутилового эфира 2-[(E)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2 карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты. Суспензию трет-бутилового эфира 4-амино-4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты (промежуточный продукт U) (218 г, 0,95 моль) в трет-бутаноле (6 л) и 1-(3,5-диамино-6-хлорпиразин-2 карбонил)-2-метилизотиомочевину (промежуточный продукт А) (338 г, 0,82 моль) перемешивают при 40 С в течение ночи. Затем температуру повышают до 85 С и суспензию перемешивают при этой же температуре в течение еще 4 дней. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток переносят в воду (1 л), обрабатывают ультразвуком и нагревают до 45-50 С. Твердое вещество собирают с помощью вакуумного фильтрования и промывают охлажденной льдом водой, затем сушат в вакууме при 50 С в течение ночи и получают искомое соединение в виде желтого твердого вещества; [М+Н]+ 425,1. Пример 38. Дигидрохлорид [1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2E)-илиден]амида 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты. При перемешивании к раствору 4 М HCl в диоксане (1 л) добавляют трифторацетат трет-бутилового эфира 2-[(E)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты (пример 37) (104 г, 193 ммоль). Полученную густую суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Продукт выделяют с помощью вакуумного фильтрования, промывая диоксаном. Твердое вещество сушат в вакууме при 50 С и получают искомое соединение в виде дигидрохлорида в виде темно-желтого твердого вещества; [М+Н]+=325. Пример 40. [8-(1-Бензолсульфонил-1 Н-индол-3-карбонил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2 Е)-илиден] амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты.