Соли (е)-n-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1h-пиразол-4-ил)бензолсуль­фонил]-1h-пиррол-3-ил}акриламида

017533 Область изобретения Изобретение относится к солям(E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, которые применяют в фармацевтической промышленности для изготовления фармацевтических композиций. Предшествующий уровень техники Транскрипционная регуляция в клетках является сложным биологическим процессом. Одним из основных принципов является регуляция посредством посттрансляционной модификации гистоновых белков, а именно гистоновых белков H2A/B, H3 и H4, образующих октамерный коровый комплекс гистонов. Этот комплекс N-концевых модификаций на остатках лизина путем ацетилирования или метилирования,а на остатках серина путем фосфорилирования составляет часть так называемого "гистонового кода"(StrahlEllis, Nature 403, 41-45, 2000). В простой модели ацетилирование положительно заряженных остатков лизина уменьшает сродство к отрицательно заряженной ДНК, которая теперь становится доступной для поступления транскрипционных факторов. Ацетилирование и дезацетилирование гистонов катализируется гистонацетилтрансферазами (HAT) и гистондезацетилазами (HDAC). HDAC ассоциированы с транскрипционными репрессорными комплексами, переключая хроматин на транскрипционно неактивную молчащую структуру (Marks et al. NatureCancer Rev 1, 194-202, 2001). Противоположное остается верным для HAT, которые ассоциированы с транскрипционными активаторными комплексами. До сих пор описано три различных класса HDAC, а именно HDAC класса I (HDAC 1-3, 8) с Mr, равной 42-55 кДа, локализованные преимущественно в ядре и чувствительные к ингибированию трихостатином A (TSA); HDAC класса II (HDAC 4-7, 9, 10) с Mr,равной 120-130 кДа, и чувствительностью к TSA; и HDAC класса III (гомологи Sir2), которые достаточно отличаются по их NAD+-зависимости и нечувствительности к TSA (Ruijteret et al. Biochem. J. 370, 737749, 2003; Khochbin et al. Curr Opin Gen Dev 11, 162-166, 2001; Verdin et al. Trends Gen 19, 286-293, 2003).HDAC 11 с Mr, равной 39 кДа, недавно был клонирован и показал гомологию с членами семейства класса I и II (Gao et al. J. Biol Chem 277, 25748-25755, 2002). HAT и HDAC существуют в больших комплексах с транскрипционными факторами и белками, образующими платформу, в клетках (Fischle et al. MolCell 9, 45-47, 2002). Удивительно, что только примерно 2% всех генов регулируется ацетилированием гистонов, как установлено на основе сравнительного анализа 340 генов и TSA в качестве стандарта ингибиторов гистондезацетилаз (HDI) (von Lint et al. Gene Expression 5, 245-253, 1996). Новые исследования сSAHA (субероиланилидом гидроксамовой кислоты) в клетках множественной миеломы показали, что эти транскрипционные изменения могут быть сгруппированы в отдельные функциональные классы генов, важных, например, для регуляции апоптоза или пролиферации (Mitsiades et al. Proc. Natl. Acad Sci 101, p. 540, 2004). Существуют субстраты, отличные от гистоновых белков. Для HDAC они включают транскрипционные факторы типа p53 и TFII Е; или шапероны типа Hsp90 (JohnstoneLicht, Cancer Cell 4, 13-18,2003). Следовательно, корректное название для HDAC представляет собой лизин-специфичные дезацетилазы белков. Как следствие этих обнаружений, ингибиторы HDAC влияют не только на структуру хроматина и транскрипцию генов, но также на функцию и стабильность белков посредством регуляции ацетилирования белков в целом. Эта функция HDAC в ацетилировании белков может быть также важна для понимания немедленной репрессии генов в результате обработки HDI (von Lint et al. Gene Expression 5, 245-253, 1996). В этом отношении белки, вовлеченные в онкогенную трансформацию, регуляцию апоптоза и рост злокачественных клеток, представляют особую важность. В различных публикациях подчеркнута важность ацетилирования гистонов для развития рака (обзор сделан Kramer et al. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001; Marks et al. Nature Cancer Rev 1, 194202, 2001). Эти заболевания включают:(2) аберрантный рекрутинг активности HDAC1 транскрипционными факторами при остром промиелоцитарном лейкозе (APL), слитым геном PML-рецептораретиноевой кислоты (He et al. Nat genet 18, 126-135, 1998);(3) аберрантный рекрутинг активности HDAC сверхэкспрессируемым белком BCL6 при неходжкинской лимфоме (Dhordain et al. Nuceic Acid Res 26, 4645-4651, 1998) и, наконец;(4) аберрантный рекрутинг активности HDAC слитым белком AML-ETO при остром миелогенном лейкозе (AML подтипа M2; Wang et al. Proc Natl Acad Sci USA 95, 10860-10865, 1998). При данном подтипе AML рекрутинг активности HDAC1 каузально приводит к сайленсингу генов, блокированию дифференцировки и онкогенной трансформации;(5) нокаут гена HDAC1 у мышей показал, что HDAC1 обладает выраженной функцией при пролиферации эмбриональных стволовых клеток посредством репрессии циклинзависимых ингибиторов киназp21waf1 и p27kip1 (Lagger et al. Embo J. 21, 2672-2681, 2002). Поскольку p21waf1 индуцируется HDI во многих раковых клеточных линиях, HDAC1 также может быть ключевым компонентом в пролиферации раковых клеток. Данную гипотезу подтверждают эксперименты по нокдауну гена, основанные на исходной(6) HDAC2 сверхэкспрессируется при карциноме ободочной кишки при конститутивной активации биохимического пути передачи сигнала wnt/-катенин/TCF в результате потери функционального белка аденоматозного полипоза толстой кишки (APC), как недавно описано Zhu et al. (Cancer cell 5, 455-463,2004). На молекулярном уровне множество опубликованных данных с различными ингибиторами HDAC,таких как трихостатин A (TSA), показали, что многие гены, имеющие отношение к раку, находятся под позитивной или негативной регуляцией. Они включают p21waf1, циклин E, трансформирующий фактор роста(TGF), p53 или гены опухолевой супрессии von Hippel-Lindau (VHL), которые находятся под позитивной регуляцией, тогда как Bcl-XL, bcl2, индуцируемый гипоксией фактор (HIF)1, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и циклин A/D находятся под негативной регуляцией в результате ингибирования HDAC (обзор сделан Kramer et al. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001). Ингибиторы HDAC останавливают клетки в фазе G1 и G2/M в клеточном цикле и истощают клетки в S-фазе, как показано,например, для депсипептида (Sandor et al., British J. Cancer 83, 817-825, 2000). Соединения-ингибиторыHDAC индуцируют апоптоз, не зависимый от p53 и каспазы 3/8, и обладают широкой противоопухолевой активностью. Также была описана антиангиогенная активность, которая могла быть связана с негативной регуляцией VEGF и HIF1. В заключение, ингибирование HDAC воздействует на опухолевые клетки на различных молекулярных уровнях, и множественные клеточные белки являются мишенями. Интересным являлось обнаружение того факта, что ингибиторы HDAC индуцируют клеточную дифференцировку, и данная фармакологическая активность может также вносить вклад в их противораковую активность. Например, недавно было показано, что субероиланилид гидроксамовой кислоты(SAHA) индуцирует дифференцировку в клеточных линиях рака молочной железы, примером чего является возобновление синтеза мембранного глобулярного белка молочного жира (MFMG), глобулярного белка молочного жира и липидов (Munster et al. Cancer Res. 61, 8492, 2001). Возрастают основания для синергизма ингибиторов HDAC с химиотерапевтическими агентами, а также с мишень-специфичными противораковыми лекарственными средствами. Например, был показан синергизм для SAHA с ингибитором киназы/cdk флавопиридолом (Alemenara et al. Leukemia 16, 13311343, 2002), для LAQ-824 с ингибитором киназы bcr-abl гливеком в клетках CML (Nimmanapalli et al.Cancer Res. 63, 5126-5135, 2003), для SAHA и трихостатина A (TSA) с этопозидом (VP16), цисплатином и доксорубицином (Kim et al. Cancer Res. 63, 7291-7300, 2003) и LBH589 с ингибитором hsp90 17-аллиламино-деметокси-гелданамицином (17-AAG; George et al. Blood online, Oct.28, 2004). Также было показано, что ингибирование HDAC вызывает возобновление экспрессии рецепторов эстрогена или андрогена в раковых клетках молочной железы и простаты с потенциалом ресенсибилизации этих опухолей к антигормональной терапии (Yang et al. Cancer Res. 60, 6890-6894, 2000; Nakayama et al. Lab Invest 80, 17891796, 2000). Ингибиторы HDAC из различных химических классов были описаны в литературе, где важнейшими являются четыре класса, а именно (1) аналоги гидроксамовой кислоты, (2) аналоги бензамида,(3) циклические пептиды/пептолиды и (4) аналоги жирных кислот. Обстоятельное обобщение известных ингибиторов HDAC было недавно опубликовано Miller et al. (J. Med Chem 46, 5097-5116, 2003). Имеются только ограниченные опубликованные данные в отношении специфичности этих ингибиторов гистондезацетилаз. Как правило, большинство HDI на основе гидроксамата не являются специфичными в отношении ферментов HDAC класса I и II. Например, TSA ингибирует HDAC1, 3, 4, 6 и 10 при значенияхIC50 около 20 нМ, тогда как HDAC8 был ингибирован при значении IC50, равном 0,49 мкМ (Tatamiya etal., AACR Annual Meeting 2004, Abstract 2451). Но имеют место исключения, например экспериментальный HDI тубацин, чувствительный к ферменту HDAC 6 класса II (Haggarty et al. Proc Natl Acad SciUSA 100, 4389-4394, 2003). Кроме того, появляются данные по селективности бензамидных HDI к классуI. MS-275 ингибировал HDAC1 и 3 класса I при значении IC50, равном 0,51 и 1,7 мкМ соответственно,напротив, HDAC 4, 6, 8 и 10 класса II были ингибированы при значениях IC50 более 100 мкМ, 82,5 мкМ и 94,7 мкМ соответственно (Tatamiya et al., AACR Annual Meeting 2004, Abstract 2451). До сих пор неясно,будет ли лучше специфичность к ферментам HDAC класса I или II либо к определенному отдельному изоферменту в отношении терапевтической эффективности и индекса. Продолжаются клинические исследования ингибиторов HDAC при раке, а именно SAHA (MerckInc.), вальпроевой кислоты, FK228/депсипептида (Gloucester Pharmaceuticals/NCI), MS275 (BerlexSchering), NVP LBH-589 (Novartis), PXD-101 (Topotarget/Curagen), MGCD0103 (Methylgene Inc) и пивалоилоксиметилбутирата/Пиванекса (Titan Pharmaceuticals). Эти исследования показали первое свидетельство клинической эффективности, среди которых наибольшее значение в последнее время представляли частичные и полные ответы при использовании FK228/депсипептида у пациентов с периферическойT-клеточной лимфомой (Plekarz et al. Blood, 98, 2865-2868, 2001) и с диффузной крупноклеточной Bклеточной лимфомой в результате действия SAHA (Kelly et al. J. Clin. Oncol. 23, 3923-3931, 2005). В недавних публикациях также показано возможное медицинское применение ингибиторов HDAC при заболеваниях, отличных от рака. Эти заболевания включают системную красную волчанку (Mishra et(Chung et al. Mol Therapy 8, 707-717, 2003; Nishida et al. ArthritisRheumatology 50, 3365-3376, 2004),воспалительные заболевания (Leoni et al. Proc Natl Acad Sci USA 99, 2995-3000, 2002) и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Гентингтона (Steffan et al. Nature 413, 739-743, 2001, Hockly et al.Proc Natl Acad Sci USA 100(4):2041-6, 2003). Химиотерапия рака была установлена на основании концепции, что раковые клетки с неконтролируемой пролиферацией и высокой долей клеток в митозе уничтожаются преимущественно. Стандартные противораковые химиотерапевтические лекарственные средства в результате уничтожают раковые клетки при индукции программируемой клеточной гибели ("апоптоза") путем нацеливания на основные клеточные процессы и молекулы, а именно РНК/ДНК (алкилирующие и карбамилирующие агенты, аналоги платины и ингибиторы топоизомеразы), метаболизм (лекарственные средства данного класса называют антиметаболитами), а также аппарат митотического веретена (стабилизирующие и дестабилизирующие ингибиторы тубулина). Ингибиторы гистондезацетилаз (HDI) составляют новый класс противораковых лекарственных средств с активностью, индуцирующей дифференцировку и апоптоз. Путем нацеливания на гистондезацетилазы HDI воздействуют на ацетилирование гистона (белка) и структуру хроматина,индуцируя комплексное транскрипционное перепрограммирование, примером которого является повторная активация опухолевых супрессорных генов и подавление онкогенов. Кроме воздействия на ацетилирование N-концевых остатков лизина в коровых гистоновых белках существуют не гистоновые мишени, важные для биологии раковых клеток, такие как белок теплового шока 90 (Hsp90) или опухолевый супрессорный белок p53. Медицинское применение HDI может быть не ограничено терапией рака, поскольку показана эффективность в моделях воспалительных заболеваний, ревматоидного артрита и нейродегенерации. Пирролилпропенамиды, замещенные бензоилом или ацетилом, описаны в опубликованной литературе в качестве ингибиторов HDAC, причем показана возможность присоединения ацильной группы по положению 2 или 3 пиррольного каркаса (Mai et al., Journal Med.Chem. 2004, vol. 47, No. 5, 1098-1109; или Ragno et al., Journal Med. Chem. 2004, vol. 47, No. 5, 1351-1359). Дополнительные пирролилзамещенные производные гидроксамовой кислоты описаны в US 4960787 в качестве ингибиторов липоксигеназы или в US 6432999 в качестве ингибиторов циклооксигеназы. Различные соединения, которые указаны как ингибиторы HDAC, описаны в WO 01/38322; JournalChem. 2003, vol. 46, No. 5, 820-830; и в Current Opinion Drug Discovery 2002, vol. 5, 487-499. Принимая во внимание сохраняющуюся в данной области техники потребность в новых хорошо переносимых и более эффективных ингибиторах HDAC, в публикации международной заявкиWO 2006/097474 раскрыты новые производные N-сульфонилпиррола, которые значительно отличаются от соединений предшествующего уровня техники и являются эффективными ингибиторами гистондезацетилаз, обладающими неожиданными и особенно благоприятными свойствами. Среди них примером является соль гидрохлорид (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида. Однако соединения, раскрытые в WO 2006/097474, все же страдают относительно низкой растворимостью и/или высокой гигроскопичностью. Описание изобретения В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения теперь синтезированы новые соли (E)N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида,которые более подробно описаны ниже и неожиданно проявляют лучшие свойства растворимости по сравнению с свободным основанием, и обладают более высокой стабильностью, чем соль гидрохлорид(E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида, которая раскрыта в WO 2006/097474. Эти соли проявляют различные полиморфные формы, которые могут также привести в результате к лучшей биодоступности лекарственного вещества. Настоящее изобретение, таким образом, относится в первом общем аспекте к некоторым солям (E)N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида,которые характеризуются улучшенными свойствами растворимости и более низкой гигроскопичностью по сравнению с известной солью гидрохлоридом. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к солям (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1 метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, выбранным из группы, состоящей из гидробромида, метансульфоната, гемиэтан-1,2-дисульфоната, бензолсульфоната, толуолсульфоната и 2-нафталинсульфоната. Особенно предпочтительный аспект настоящего изобретения представляет соль толуолсульфонат(E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида. Неожиданно было обнаружено, что эта соль обладает особенно высокой скоростью растворения в дополнение к высокой растворимости, а также повышенной стабильностью по сравнению с известной солью гидрохлоридом, и, следовательно, ожидают, что она проявляет лучшие фармакокинетические свойства in vivo.-3 017533 В третьем аспекте настоящее изобретение относится к некоторым полиморфам соли гидробромида,метансульфоната,гемиэтан-1,2-дисульфоната,бензолсульфоната,толуолсульфоната и 2 нафталинсульфоната соответственно(E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, которые характеризуются их соответствующими порошковыми рентгеновскими дифрактограммами и, в частности, основными пиками их соответствующих порошковых рентгеновских дифрактограмм. Краткое описание графических материалов Фиг. 1: картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) частично аморфного (E)-N-(2 аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида. Фиг. 2: картина ДРЛП кристаллического (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф A. Фиг. 3: картина ДРЛП кристаллического (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф B. Фиг. 4: картина ДРЛП моногидрохлорида (Е)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида. Фиг. 5: картина ДРЛП кристаллического дигидрохлорида (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил 1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида. Фиг. 6: картина ДРЛП частично аморфного метансульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1 метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида. Фиг. 7: картина ДРЛП кристаллического метансульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил 1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида. Фиг. 8: картина ДРЛП гемиэтан-1,2-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида. Фиг. 9: картина ДРЛП бензолсульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида. Фиг. 10: картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1 метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф A. Фиг. 11: картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1 метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф B. Фиг. 12: картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1 метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф C. Фиг. 13: картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1 метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф D. Фиг. 14: картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1 метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф E. Фиг. 15: картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1 метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф F. Фиг. 16: картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1 метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф G. Фиг. 17: картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1 метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф H. Фиг. 18: картина ДРЛП кристаллического нафталин-2-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1 метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф A+B. Фиг. 19: картина ДРЛП кристаллического нафталин-2-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1 метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф A+B. Фиг. 20: картина ДРЛП кристаллического нафталин-2-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1 метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф C. Наилучший способ осуществления изобретения Соли(E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида согласно изобретению могут быть получены путем растворения свободного основания этого соединения в подходящем растворителе (например, кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или низкомолекулярном алифатическом спирте,таком как метанол, этанол или изопропанол), который содержит желаемую кислоту, или к которому затем добавляют желаемую кислоту. Соли получают путем фильтрования, переосаждения, осаждения нерастворителем для соли присоединения кислоты или путем выпаривания растворителя. Полученные соли могут быть преобразованы путем подщелачивания или подкисления в свободное соединение, которое, в свою очередь, можно превратить в другие соли. Таким образом, фармакологически неприемлемые соли можно преобразовать в фармакологически приемлемые соли. В зависимости от используемых условий реакции количество аниона соответствующей кислоты,содержащееся в солях, может находиться в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 5 моль эквивалентов свободного основания, точнее от примерно 0,3 до примерно 3 моль эквивалентов, точнее от примерно 0,6-4 017533 до примерно 2,4 моль эквивалентов, определенное в соответствии с методами, известными в данной области техники, например, титрованием или методами ЯМР. Кристаллические соли (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1H-пиррол-3-илакриламида могут быть получены способом, включающим стадию кристаллизации или перекристаллизации любой формы или смесей любых форм с кислотой в растворе, содержащем органический растворитель (например, спирт, такой как метанол или этанол, или кетон, такой как ацетон) или смесь органических растворителей, либо их смеси с водой, либо только воду. Полиморфы могут быть получены с помощью ряда способов, известных в данной области техники. Такие способы включают, без ограничения ими, (пере)кристаллизацию из растворителя, осаждение нерастворителем, быстрое упаривание, медленное упаривание, быстрое охлаждение, медленное охлаждение и тому подобное. Сольваты или, в частности, гидраты солей согласно данному изобретению могут быть получены способом, который сам по себе известен, например, в присутствии подходящего растворителя. Гидраты могут быть получены из воды или из смесей воды с полярными органическими растворителями (например, спиртами, например метанолом, этанолом или изопропанолом, или кетонами, например ацетоном). Соли согласно настоящему изобретению включают все и каждый сольват и гидрат,который может быть образован с ними, и все и каждую кристаллическую, полукристаллическую или аморфную форму. В целом кристаллические формы предпочтительны. Приведенные ниже примеры служат для дополнительной иллюстрации изобретения без его ограничения. Примеры Измерения ДРЛП (дифракции рентгеновских лучей на порошке), приведенные ниже, осуществляют при пропускании (U=40 кВ, I=30 мА, Cu-K).(E)-N-(2-Аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламид. Частично аморфный. 3,82 г дигидрохлорида (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1H-пиррол-3-илакриламида суспендировали в 38 мл воды и добавляли 2,7 мл водного раствора аммиака(25%). Суспензию перемешивали в течение 1 ч и фильтровали. Фильтровальный осадок промывали 19 мл воды и сушили. Было получено беловатое твердое вещество (3,09 г). Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) этой соли,по существу, суммированы в табл. 1 и, по существу, представлены на фиг. 1. Таблица 1 Картина ДРЛП частично аморфного (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, включающая приведенные ниже пикиNa2CO3 (8%). Водную фазу отделяли и экстрагировали 100 мл ТГФ. Объединенные органические фазы обрабатывали 235 мл воды и органическую часть смеси упаривали. В результате этого свободные основания выделяются в виде коричневатого твердого вещества. Водный раствор декантировали и остаток растворяли в 120 мл ТГФ, адсорбировали на 100 г силикагеля-60 (Merck) и подвергали хроматографии с использованием 470 г силикагеля-60 (Merck). Соединение элюировали, используя CHCl3/MeOH (20:1). Фракции, содержащие продукт, осторожно упаривали. Было получено 6,00 г бесцветного твердого вещества.-5 017533 Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 2 и, по существу, представлены на фиг. 2. Таблица 2 Картина ДРЛП кристаллического (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморфа А, включающая приведенные ниже пики Кристаллический полиморф B. 20,0 г дигидрохлорида (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1H-пиррол-3-илакриламида суспендировали в 200 мл воды и 100 мл этанола. Добавляли 8,7 мл водного раствора аммиака (25%) и суспензию перемешивали в течение 1 ч. Суспензию фильтровали; фильтровальный осадок промывали 100 мл воды и сушили. Было получено беловатое твердое вещество (16,4 г). Это твердое вещество (10,0 г) суспендировали в 200 мл этанола и кипятили с обратным холодильником в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры суспензию фильтровали и сушили. Было получено беловатое твердое вещество (8,8 г). Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 3 и, по существу, представлены на фиг. 3. Таблица 3 Картина ДРЛП кристаллического (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморфа В, включающая приведенные ниже пики Моногидрохлорид (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Hпиррол-3-илакриламида. К 225 мг (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида (0,50 ммоль) в 20 мл теплого метанола (3,13 мл, 0,5 ммоль) добавляли по каплям растворHCl в метаноле (к 4 мл 4 н. водной HCl добавляли метанол до конечного объема 100 мл=0,16 ммоль/мл). Сразу отделилось желтоватое масло. Путем добавления диэтилового эфира (10 мл) осуществили полное-6 017533 отделение. Полученное в результате твердое вещество сушили в течение ночи. Выход: 248 мг (102%); желтоватое твердое вещество; Т.пл.: 150-164C, агломерат. Соединение содержало 0,91 HCl/моль. Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 4 и, по существу, представлены на фиг. 4. Таблица 4 Картина ДРЛП моногидрохлорида(E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности 10).(E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Hпиррол-3-илакриламида. 5,0 г трет-бутилового эфира [2-E)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Hпиррол-3-илакрилоиламино)фенил]карбаминовой кислоты суспендировали в 90 мл ТГФ и 7,5 мл воды. Добавляли 7,5 мл водной соляной кислоты (37%) и суспензию перемешивали при 60C в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры суспензию фильтровали, фильтровальный осадок промывали 20 мл ТГФ и сушили. Было получено беловатое твердое вещество (3,7 г). Соединение содержало 1,82 HCl/моль. Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 5 и, по существу, представлены на фиг. 5. Таблица 5 Картина ДРЛП кристаллического дигидрохлорида (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности 10)(E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Hпиррол-3-илакриламида. К 0,21 г (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида в 4 мл ТГФ добавляли по каплям раствор 0,169 мл 48% HBr (169 мкл, 1,5 ммоль) в 4 мл ТГФ. Отделяли твердое вещество, которое обрабатывали диэтиловым эфиром. Полученное в результате кристаллическое твердое вещество отделяли и сушили в течение ночи. Выход: 287 мг (100%); Т.пл.: 200C, агломерат. Соединение содержало 1,86 HBr/моль. Метансульфонат (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Hпиррол-3-илакриламида. Частично аморфный. 500 мг (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида, 10 мл воды и 1 мл метанола нагревали до 130C. Добавляли 0,435 мл метансульфоновой кислоты. Смесь почти растворилась. Затем эту смесь немедленно охлаждали в ледяной бане. Во время охлаждения выделилось коричневатое твердое вещество. Смесь обрабатывали ультразвуком. Затем полученное в результате твердое вещество собирали и сушили. Молярное отношение свободного основания к метансульфоновой кислоте составляло 1:0,95. Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 6 и, по существу, представлены на фиг. 6. Таблица 6 Картина ДРЛП частично аморфного метансульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1 Н-пиррол-3-илакриламида, включающая приведенные ниже пики Кристаллический. 250 мг (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида, 5 мл воды, 0,5 мл метанола и 0,112 мл метансульфоновой кислоты нагревали до 130C в течение 10 мин. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи твердое вещество собирали и сушили. Молярное отношение свободного основания к метансульфоновой кислоте составляло 1:0,66. Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 7 и, по существу, представлены на фиг. 7. Таблица 7 Картина ДРЛП кристаллического метансульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол 4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности 10) Гемиэтан-1,2-сульфонат (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1H-пиррол-3-илакриламида. 1,00 г (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида суспендировали в 20 мл воды. Добавляли 512 мг гидрата этандисульфоновой кислоты в 5 мл воды и суспензию перемешивали в течение 18 ч. Суспензию фильтровали и сушили. Было получено беловатое твердое вещество (1,09 г). Молярное отношение свободного основания к этансульфоновой кислоте составляло 1:0,5. Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 8 и, по существу, представлены на фиг. 8.-9 017533 Таблица 8 Картина ДРЛП гемиэтан-1,2-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, включающая приведенные ниже пики Бензолсульфонат (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Hпиррол-3-илакриламида. 1,65 г (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида суспендировали в 30 мл воды и добавляли 642 мг бензолсульфоновой кислоты. Суспензию перемешивали в течение 26 ч, фильтровали и сушили. Было получено беловатое твердое вещество(2,04 г). Молярное отношение свободного основания к бензолсульфоновой кислоте составляло 1:0,99. Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 9 и, по существу, представлены на фиг. 9. Таблица 9 Картина ДРЛП бензолсульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, включающая приведенные ниже пики(E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1H-пиррол-3-илакриламида. Кристаллический полиморф A. 5,0 г (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида суспендировали в 150 мл метанола и добавляли 2,38 г гидрата паратолуолсульфоновой кислоты. Раствор перемешивали в течение 1 ч и фильтровали через Hyfiow. Фильтрат концентрировали в вакууме до объема 50 мл и перемешивали в течение 2 ч. Осадок фильтровали и сушили. Была получена полиморфная форма А в виде беловатого твердого вещества (5,4 г). Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по су- 10017533 ществу, суммированы в табл. 10 и, по существу, представлены на фиг. 10. Таблица 10 Картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида полиморф A, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности 10) Кристаллический полиморф B. 100,0 г (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида суспендировали в 800 мл изопропанола. Добавляли раствор 46,8 г гидрата паратолуолсульфоновой кислоты в 200 мл изопропанола и суспензию перемешивали в течение 22 ч. Суспензию фильтровали и сушили с получением полиморфной формы В в виде беловатого твердого вещества (139,4 г). Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 11 и, по существу, представлены на фиг. 11. Таблица 11 Картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф B, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности 10) Кристаллический полиморф C. 1,0 г полиморфной формы В толуол-4-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида суспендировали в 10 мл метанола и перемешивали при 60C в течение 48 ч. Суспензию охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и сушили. Была получена полиморфная форма С в виде беловатого твердого вещества (825 мг). Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 12 и, по существу, представлены на фиг. 12. Таблица 12 Картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф C, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности 10) Кристаллический полиморф D. 5,0 г (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида суспендировали в 75 мл метилизобутилкетона (MIBK) и добавляли 2,34 г гидрата паратолуолсульфоновой кислоты. Суспензию перемешивали в течение 4 ч, фильтровали и сушили. Была получена полиморфная форма D в виде беловатого твердого вещества (6,6 г). Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 13 и, по существу, представлены на фиг. 13. Таблица 13 Картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф D, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности 10) Кристаллический полиморф E. 1,0 г полиморфной формы В толуол-4-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида суспендировали в 9 мл метанола и 1 мл воды и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Суспензию фильтровали и сушили. Была получена полиморфная форма Е в виде беловатого твердого вещества (826 мг). Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 14 и, по существу, представлены на фиг. 14.- 13017533 Таблица 14 Картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразоп-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф E, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности 10) Кристаллический полиморф F. 200 мг полиморфной формы А толуол-4-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида суспендировали в 1,8 мл этилметилкетона и 0,2 мл воды и перемешивали в течение 18 ч. Суспензию фильтровали и сушили. Была получена полиморфная форма F в виде беловатого твердого вещества (101 мг). Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по су- 14017533 ществу, суммированы в табл. 15 и, по существу, представлены на фиг. 15. Таблица 15 Картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф F, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности 10) Кристаллический полиморф G. 1,00 г полиморфной формы C толуол-4-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида суспендировали в 9 мл ацетона и 1 мл воды и перемешивали в течение 24 ч. Суспензию фильтровали и сушили. Была получена полиморфная формаG в виде беловатого твердого вещества (867 мг). Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 16 и, по существу, представлены на фиг. 16. Таблица 16 Картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф G, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности 10) Кристаллический полиморф H. 7,0 г (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида (15,6 ммоль) суспендировали в 126 мл смеси ацетона и воды 5:1. Суспензию нагревали до флегмообразования до тех пор, пока все вещество не растворилось. Горячий раствор фильтровали через стекловолоконный фильтр и этот фильтр промывали 4 мл горячей смеси растворителей. Фильтраты объединяли. 107 мл растворителя отгоняли в вакууме, при этом снова кристаллизовалось свободное основание. Осадок отфильтровывали и использовали без сушки. 12,0 г (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида (свободное основание, 15,6 ммоль) с содержанием воды 42% суспендировали в смеси 53 мл 2-пропанола и 107 мл воды при комнатной температуре. 3,6 г Моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты (18,8 ммоль) растворяли в 32 мл 2-пропанола и 8 мл воды. Этот раствор добавляли по каплям к суспензии свободного основания за период 1 ч. Суспензию перемешивали в течение следующих 3 суток при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали, промывали 5 мл смеси растворителей,используемой для кристаллизации, и сушили в вакууме при 40C в течение 18 ч. Выход: 9,43 г; содержание воды, определенное титрованием по Карлу Фишеру: 2,7%. Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 17 и, по существу, представлены на фиг. 17. Таблица 17 Картина ДРЛП кристаллического толуол-4-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф H, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности 10)- 16017533 Нафталин-2-сульфонат (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1H-пиррол-3-илакриламида. Кристаллический полиморф A+B. 2,00 г (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида суспендировали в 40 мл изопропанола. Добавляли 1,46 г нафталин-2-сульфоновой кислоты (70%) и суспензию перемешивали в течение 24 ч. Суспензию фильтровали, фильтровальный осадок промывали 20 мл изопропанола и сушили. Было получено беловатое твердое вещество (2,72 г). Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 18 и, по существу, представлены на фиг. 18. Таблица 18 Картина ДРЛП кристаллического нафталин-2-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф A+B, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности 10) Кристаллический полиморф A+B. 2,00 г (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида суспендировали в 40 мл изопропанола. Добавляли 1,46 г нафталин-2-сульфоновой кислоты (70%) и суспензию перемешивали в течение 21 ч. Суспензию фильтровали и сушили. Было получено беловатое твердое вещество (2,82 г). Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 19 и, по существу, представлены на фиг. 19.- 17017533 Таблица 19 Картина ДРЛП кристаллического нафталин-2-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф A+B, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности 10)(70%) и раствор фильтровали. К фильтрату добавляли затравочные кристаллы и суспензию перемешивали в течение 1 ч. Суспензию фильтровали и сушили. Было получено беловатое твердое вещество (1,28 г). Характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке этой соли, по существу, суммированы в табл. 20 и, по существу, представлены на фиг. 20.- 18017533 Таблица 20 Картина ДРЛП кристаллического нафталин-2-сульфоната (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, полиморф A+B, включающая приведенные ниже пики (относительные интенсивности 10)(E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида в соответствии с изобретением обладают ценными фармакологическими свойствами и эффектами, которые делают их коммерчески ценными, и, таким образом, они имеют коммерческую ценность благодаря свойствам, связанным с ингибированием активности и функции гистондезацетилаз."Гистондезцетилаза" (HDAC) означает фермент с активностью в отношении -ацетильной группы остатков лизина внутри белка-субстрата. Субстратами HDAC являются гистоновые белки H2A, H2B, H3 или H4 и их изоформы, но существуют белки-субстраты, отличающиеся от гистонов, такие как, но не ограниченные ими, белок теплового шока 90 (Hsp90), тубулин или белок-онкосупрессор p53. В частности, гистондезацетилазы катализируют гидролиз -ацетильной группы остатков лизина внутри их белков-субстратов, образуя свободную аминогруппу лизина. Ингибирование гистондезацетилазы солями (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением означает ингибирование активности и функции одного или более чем одного изофермента HDAC, в частности изоферментов, выбранных из известных в настоящее время гистондезацетилаз, а именно HDAC 1, 2, 3 и 8Sir2). В некоторых предпочтительных воплощениях это ингибирование составляет по меньшей мере примерно 50%, более предпочтительно по меньшей мере 75% и еще более предпочтительно выше 90%. Предпочтительно данное ингибирование специфично к конкретному классу гистондезацетилаз (например, ферментам HDAC класса I), к выбору изоферментов самой высокой патофизиологической релевантности (например, ферментов HDAC 1, 2, 3) или отдельного изофермента (например, фермента HDAC 1). Ингибитор гистондезацетилазы в значении настоящего изобретения, следовательно, представляет собой соединение, способное к взаимодействию с гистондезацетилазой и ингибированию ее активности, в частности ее ферментативной активности. В данном контексте "концевая группа" определяет остатки внут- 19017533 ри ингибитора гистондезацетилазы, ответственные за взаимодействие с активным центром фермента,например ионом Zn2+. Ингибирование гистондезацетилаз определяют в биохимических анализах различных форматов и источников ферментативной активности. Используют активность HDAC, либо выделенную из ядерных или клеточных экстрактов, либо путем гетерологичной экспрессии определенных изоферментов HDAC в Е.coli, клетках насекомых или клетках млекопитающих. Поскольку изоферменты HDAC активны в мультибелковых комплексах и образуют гомо- или гетеродимеры, предпочтительны ядерные экстракты, выделенные из раковых клеток человека, например человеческой клеточной линии карциномы шейки матки HeLa. Эти ядерные экстракты содержат ферменты класса I и класса II, но обогащены ферментами класса I. Для экспрессии рекомбинантных изоферментов HDAC предпочтительны экспрессионные системы млекопитающих, такие как клетки HEK293. Изофермент HDAC экспрессируется в виде слитого белка с аффинной меткой, такой как эпитоп FLAG. С помощью аффинной хроматографии меченый белок очищают в отдельности или в комплексе с эндогенными белками (например, другими изоферментами HDAC и коактиваторами/белками, образующими платформу). Биохимические анализы хорошо описаны и хорошо известны специалистам в данной области техники. В качестве субстратов используют гистоновые белки, пептиды, образованные из гистоновых белков, или другие субстраты HDAC, а также ацетилированные миметики лизина. Одним из предпочтительных смешанных субстратов HDAC является трипептид Ac-NH-GGK(Ac), связанный с флуорофором 7-аминометилкумарином (AMC). Далее изобретение относится к применению солей (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением для ингибирования активности гистондезацетилазы в клетках и тканях, вызывающей гиперацетилирование белков-субстратов и, как функциональное следствие, например, индукцию или подавление экспрессии гена, индукцию распада белка, остановку клеточного цикла, индукцию дифференцировки и/или индукцию апоптоза. Клеточная активность ингибитора гистондезацетилазы включает любой клеточный эффект, связанный с ингибированием гистондезацетилазы, в частности гиперацетилирование белка, транскрипционную репрессию и активацию, индукцию апоптоза, дифференцировки и/или цитотоксичности. Термин "индукция апоптоза" и аналогичные термины используют для идентификации соединения,которое осуществляет программируемую клеточную гибель в клетках, контактирующих с этим соединением. Апоптоз определяют как комплексные биохимические события в контактирующей клетке, такие как активация цистеин-специфичных протеиназ ("каспаз") и фрагментация хроматина. Индукция апоптоза в клетках, контактирующих с соединением, может быть необязательно сопряжена с ингибированием клеточной пролиферации или клеточной дифференцировки. Предпочтительно ингибирование пролиферации, индукция дифференцировки и/или индукция апоптоза специфичны для клеток с аберрантным клеточным ростом."Цитотоксичность" в целом означает остановку пролиферации и/или индукцию апоптической клеточной гибели in vitro в клетках млекопитающих, в частности раковых клетках человека."Индукцию дифференцировки" определяют как процесс перепрограммирования клеток, приводящий к обратимой или необратимой остановке клеточного цикла в фазе G0 и возобновление экспрессии подгруппы генов, типичных для определенного специализированного нормального типа клеток или ткани (например, возобновление экспрессии белков молочного жира и жира в клетках карциномы молочной железы). "Цитотоксичность" в целом означает остановку пролиферации и/или индукцию апоптической клеточной гибели in vitro в клетках млекопитающих, в частности раковых клетках человека. Анализы для количественного определения клеточной пролиферации, апоптоза или дифференцировки хорошо известны специалистам в данной области техники. Например, метаболическую активность, которая связана с клеточной пролиферацией, определяют количественно, используя анализ с красителем Alamar Blue/резазурином (C.T. Brian et al. Eur J. Biochem 267, 5421-5426, 2000), а индукцию апоптоза определяют количественно путем измерения фрагментации хроматина твердофазным иммуноферментным анализом (ELISA) определения клеточной гибели, выпускаемым Roche. Примеры клеточных анализов для определения гиперацетилирования субстратов HDAC приведены измерением ацетилирования коровых гистонов с использованием специфичных антител с помощью Вестерн-блоттинга, анализами репортерных генов с использованием соответствующих реактивных промоторов или промоторных элементов (например, промотора p21 или сайта sp1 в качестве реактивного элемента) или, наконец,посредством анализа изображения, в котором снова используют специфичные к ацетилированию антитела к коровым гистоновым белкам. Соли(E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида в соответствии с данным изобретением могут иметь коммерческую ценность благодаря их HDAC ингибиторной, антипролиферативной и/или индуцирующей апоптоз активности, которая может быть полезна в терапии или профилактике заболеваний, чувствительных к такой активности, таких как, например, любое из заболеваний, упомянутых в данном описании. Далее изобретение относится к способу ингибирования, лечения, ослабления или предупреждения клеточной неоплазии путем введения млекопитающему, в частности человеку, нуждающемуся в таком- 20017533 лечении, эффективного количества соли (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением. "Неоплазию" определяют как клетки, проявляющие аберрантную клеточную пролиферацию, и/или выживание, и/или блокирование дифференцировки. Термин "неоплазия" включает доброкачественное новообразование,которое описывают гиперпролиферацией клеток, неспособных к образованию агрессивной метастазирующей опухоли in vivo, и, в противоположность этому, злокачественное новообразование, которое описывают клетками с множественными клеточными и биохимическими аномалиями, способными к образованию системного заболевания, например, к образованию метастаза опухоли в отдаленных органах. Соли(E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида в соответствии с данным изобретением можно, в частности, применять для лечения злокачественной неоплазии, также описанной как рак, характеризующейся опухолевыми клетками, в конечном итоге метастазирующими в отдаленные органы или ткани. Примеры злокачественной неоплазии,которую лечат солями (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Hпиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением, включают солидные и гематологические опухоли. Примерами солидных опухолей являются опухоли молочной железы, мочевого пузыря,кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, ободочной кишки, эндокринных желез (например, щитовидной железы и коры надпочечников), пищевода, эндометрия, зародышевых клеток, головы и шеи, почки, печени, легкого, глотки и гипофаринкса, мезотелиомы, яичника, поджелудочной железы, простаты, прямой кишки, почечных клеток, тонкого кишечника, мягких тканей, семенника, желудка, кожи, уретры, влагалища и вульвы. Злокачественная неоплазия включает наследуемые раки, примерами которых является ретинобластома и опухоль Вильмса. Кроме того, злокачественная неоплазия включает первичные опухоли в указанных органах и соответствующие вторичные опухоли в отдаленных органах ("метастазы опухоли"). Примерами гематологических опухолей являются агрессивные и медленно растущие формы лейкоза и лимфомы, а именно неходжкинская лимфома, хронический и острый миелоидный лейкоз (ХМЛ/АМЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), ходжкинскую лимфому,множественную миелому и T-клеточную лимфому. Также включены миелодиспластический синдром,неоплазия плазматических клеток, паранеопластические синдромы, раки неизвестного первичного сайта,а также злокачественные опухоли, обусловленные СПИД. Следует отметить, что как раковое заболевание, так и злокачественная неоплазия необязательно требуют образования метастазов в отдаленных органах. Некоторые опухоли проявляют разрушительные эффекты на сам первичный орган из-за их свойств агрессивного роста. Они могут привести к разрушению структуры ткани и органа, конечным результатом чего является недостаточность функции данного органа. Пролиферация неопластических клеток может также действовать на поведение нормальных клеток и функцию органа. Например, образование новых кровеносных сосудов, процесс, описанный как неоваскуляризация, индуцирован опухолями или опухолевыми метастазами. Соли (E)-N-(2-аминофенил)-3-1[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением могут иметь коммерческую ценность для лечения патофизиологических релевантных процессов, вызванных пролиферацией доброкачественных или неопластических клеток, таких как, но не ограниченных ими, неоваскуляризация, посредством нефизиологической пролиферации эндотелиальных клеток кровеносных сосудов. Лекарственная устойчивость представляет особую важность для частых неудач стандартных противораковых терапий. Эта лекарственная устойчивость вызвана различными клеточными и молекулярными механизмами, такими как сверхэкспрессия эффлюксных насосов лекарственного средства, мутация в клеточном белке-мишени или слитые белки, образованными в результате хромосомных транслокаций. Коммерческая применимость солей(E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением не ограничена терапией первой линии для пациентов. Пациенты с устойчивостью к противораковым химиотерапевтическим агентам или мишеньспецифичным противораковым лекарственным средствам могут также поддаваться лечению этими солями(E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида, например, для циклов терапии 2-й или 3-й линии. Значимым примером является лечение пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом слитым белкомPML-RAR, устойчивых к стандартной терапии ретиноидами. Этих пациентов можно повторно сенсибилизировать к терапии ретиноидами путем лечения лекарственными средствами-ингибиторами HDAC,такими как соли (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол 3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением. Далее в изобретении предложен способ лечения млекопитающего, в частности человека, имеющего заболевание, отличное от клеточной неоплазии, чувствительное к терапии ингибитором гистондезацетилазы, включающий введение указанному млекопитающему фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества соли (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол 4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением. Эти не злокачественные заболевания включают:(1) артропатии и остеопатологические состояния или заболевания, такие как ревматоидный артрит,остеоартрит, подагра, полиартрит и псориатический артрит;(2) аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка и отторжение трансплантата;(3) гиперпролиферативные заболевания, такие как пролиферация гладкомышечных клеток, включая сосудистые пролиферативные расстройства, атеросклероз и рестеноз;(4) острые и хронические воспалительные состояния или заболевания и кожные состояния, такие как неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, аллергический ринит, аллергический дерматит,муковисцидоз, хронический обструктивный бронхит и астма;(8) нейропатологические расстройства, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера или расстройства, обусловленные полиглутамином; и(9) патологические состояния, поддающиеся лечению посредством потенцирования экспрессии эндогенных генов, а также усиления экспрессии трансгена в генотерапии. Соли(E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида в соответствии с настоящим изобретением могут быть коммерчески применимы для лечения, предупреждения или ослабления заболеваний доброкачественного и злокачественного характера,как описано здесь, таких как, например, (гипер)пролиферативные заболевания, и/или расстройства, чувствительные к индукции апоптоза, и/или расстройства, чувствительные к клеточной дифференцировке,например, доброкачественной или злокачественной неоплазии, в частности рака, такого как, например,любое из раковых заболеваний, описанных выше. В контексте их упомянутых в данном описании свойств, функций и применимости ожидают, что соли(E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида в соответствии с настоящим изобретением отличаются ценными и желательными эффектами, связанными с ними, такими как, например, низкая токсичность, лучшая биодоступность в целом(такая как, например, хорошее всасывание в кишечнике), лучшее терапевтическое окно, отсутствие значительных побочных эффектов, и/или дополнительными полезными эффектами, связанными с их терапевтической и фармацевтической пригодностью (например, свойствами растворимости). Настоящее изобретение дополнительно включает способ лечения млекопитающих, в том числе людей, которые страдают одним из вышеупомянутых состояний, болезней, расстройств или заболеваний. Этот способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одной или более чем одной из солей (E)-N(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением, которые имеют функцию ингибирования гистондезацетилаз и, в общем, модулирования ацетилирования белка, индуцирования различных клеточных эффектов, в частности индукции или подавления экспрессии гена, остановки клеточного цикла, индукции клеточной дифференцировки и/или индукции апоптоза. Далее изобретение включает способ лечения заболеваний и/или расстройств, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, в частности заболеваний, упомянутых выше, таких как, например, клеточная неоплазия или заболевания, отличные от клеточной неоплазии, как указано выше, у млекопитающих, включая людей, страдающих ими, включающий введение указанным млекопитающим, нуждающимся в этом, фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одной или более чем одной из солей (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил 1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением. Настоящее изобретение дополнительно включает терапевтический способ, полезный для модулирования ацетилирования белков, экспрессии генов, клеточной пролиферации, клеточной дифференцировки и/или апоптоза in vivo при заболеваниях, упомянутых выше, в частности при раке, включающий введение субъекту, нуждающемуся в такой терапии, фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одной или более чем одной из солей (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением, которая имеет функцию ингибирования гистондезацетилаз. Далее в настоящем изобретении предложен способ регуляции активности эндогенного или гетерологичного промотора путем приведения клетки в контакт с солью (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1 метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением. Далее изобретение относится к применению солей (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций, которые применяют для лечения и/или профилактики и/или ослабления заболеваний, расстройств, болезней и/или состояний, которые упомянуты в данном- 22017533 описании. Далее изобретение относится к применению солей (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций, которые применяют для лечения и/или профилактики заболеваний и/или расстройств, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, в частности заболеваний, упомянутых выше, таких как, например, клеточная неоплазия или заболевания, отличные от клеточной неоплазии, как указано выше. Далее изобретение относится к применению солей (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций, обладающих ингибиторной активностью в отношении гистондезацетилаз. Далее изобретение относится к применению солей (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций для ингибирования или лечения клеточной неоплазии,такой как доброкачественная или злокачественная неоплазия, например рак. Далее изобретение относится к применению солей (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения, предупреждения или ослабления заболеваний, чувствительных к остановке аберрантного клеточного роста, таких как,например, (гипер)пролиферативные заболевания доброкачественного или злокачественного характера,таких как, например, любое из заболеваний, упомянутых в данном описании, в частности рак, такой как,например, любое из раковых заболеваний, описанных здесь выше. Далее изобретение относится к применению солей (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения, предупреждения или ослабления заболеваний, чувствительных к индукции апоптоза, таких как, например, любое из заболеваний, упомянутых в данном описании, в частности рак, такой как, например, любое из раковых заболеваний, описанных здесь выше. Далее изобретение относится к применению солей (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения, предупреждения или ослабления заболеваний, чувствительных к индукции дифференцировки, таких как, например,любое из заболеваний, упомянутых в данном описании, в частности рак, такой как, например, любое из раковых заболеваний, описанных здесь выше. Далее изобретение относится к применению солей (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения, предупреждения или ослабления доброкачественной или злокачественной неоплазии, в частности рака, такого как,например, любое из раковых заболеваний, описанных здесь выше. Далее изобретение относится к применению солей (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций для лечения заболевания, отличного от клеточной неоплазии и чувствительного к терапии ингибитором гистондезацетилаз, такого как не злокачественные заболевания, упомянутые выше. Далее изобретение относится к применению солей (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций для ингибирования активности гистондезацетилаз при лечении заболеваний, чувствительных к указанному ингибированию или его функциональным последствиям. Далее изобретение относится к способу лечения, предупреждения или ослабления заболеваний,расстройств, болезней и/или состояний, упомянутых в данном описании, у млекопитающего, в частности, у пациента-человека, включающему введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом,фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одной или более чем одной соли (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Hпиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением. Далее изобретение относится к солям (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением для применения в лечении и/или профилактике заболеваний, в частности упомянутых заболеваний. Далее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одну или более чем одну соль (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.- 23017533 Далее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одну или более чем одну из солей (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или эксципиенты. Далее изобретение относится к комбинации, содержащей одну или более чем одну из солей (E)-N(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент и/или носитель, например, для лечения, предупреждения или ослабления (гипер)пролиферативных заболеваний доброкачественного или злокачественного характера, и/или расстройств, чувствительных к индукции апоптоза, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например рак, такой как, например, любое из раковых заболеваний, описанных здесь выше. Далее изобретение относится к фармацевтическим композициям в соответствии с изобретением,обладающим ингибиторной активностью в отношении гистондезацетилаз. Далее изобретение относится к фармацевтическим композициям в соответствии с изобретением,обладающим активностью индуцирования апоптоза. Далее изобретение относится к фармацевтическим композициям в соответствии с изобретением,обладающим антипролиферативной активностью. Далее изобретение относится к фармацевтическим композициям в соответствии с изобретением,обладающим активностью индуцирования клеточной дифференцировки. Далее изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей одну или более чем одну из солей (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Hпиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, в изготовлении фармацевтического продукта, такого как, например, коммерческая упаковка, для применения в лечении и/или профилактике упомянутых заболеваний. Дополнительно изобретение относится к изделию, включающему упаковочный материал и фармацевтический агент, содержащийся внутри указанного упаковочного материала, где фармацевтический агент является терапевтически эффективным для ингибирования эффектов гистондезацетилаз, ослабления симптомов расстройства, опосредованного гистондезацетилазами, и где упаковочный материал включает этикетку или вкладыш в упаковку с указанием, что данный фармацевтический агент полезен для предупреждения или лечения расстройств, опосредованных гистондезацетилазами, и где указанный фармацевтический агент включает одну или более чем одну соль (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил 1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с изобретением. В остальном упаковочный материал, этикетка и вкладыш в упаковку аналогичны или подобны тому, что обычно считают стандартным упаковочным материалом, этикетками и вкладышами в упаковку для фармацевтических средств, имеющих родственные применения. Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением готовят способами, которые сами по себе известны и знакомы специалистам в данной области техники. В отношении фармацевтических композиций соли (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Hпиррол-3-илакриламида в соответствии с изобретением (т.е. активные соединения) либо применяют как таковые, либо предпочтительно в комбинации с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами и/или эксципиентами, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, капсул, каплет,суппозиториев, пластырей (например, таких как трансдермальная терапевтическая система, ТТС), эмульсий, суспензий, гелей или растворов, где содержание активного соединения предпочтительно составляет от 0,1 до 95%, и где в результате соответствующего выбора вспомогательных веществ и/или эксципиентов может быть получена фармацевтическая форма введения (например, форма замедленного высвобождения или энтеросолюбильная форма), точно подходящая к данному активному соединению и/или к желаемому началу действия. Специалист в данной области техники знаком со вспомогательными веществами, наполнителями,эксципиентами, разбавителями, носителями или адъювантами, которые подходят для желаемых фармацевтических препаратов, средств или композиций, находящихся в его/ее компетенции. Кроме растворителей, загустителей, мазевых основ могут быть использованы другие эксципиенты для активного соединения, например антиоксиданты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы,красители, комплексообразующие агенты или усилители проницаемости. Введение солей (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Hпиррол-3-илакриламида, фармацевтических композиций или комбинаций в соответствии с изобретением может быть осуществлено любым из общепринятых способов введения, доступных в данной области техники. Иллюстративные примеры подходящих способов введения включают внутривенную, пероральную, назальную, парентеральную, местную, чрескожную и ректальную доставку. Предпочтительны пероральная и внутривенная доставки. Для лечения дерматозов соли(E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением, в частности,вводят в форме тех фармацевтических композиций, которые подходят для местного применения. Для- 24017533 изготовления фармацевтических композиций соли (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида по изобретению (т.е. активные соединения) предпочтительно смешивают с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами и дополнительно обрабатывают для получения подходящих фармацевтических препаратов. Подходящими фармацевтическими препаратами являются, например, порошки, эмульсии, суспензии, спреи, масла, мази, жирные мази, кремы, пасты, гели или растворы. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением изготавливают способами, которые сами по себе известны. Дозирование солей (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида по изобретению (т.е. активных соединений) осуществляют в порядке значения, принятого для ингибиторов гистондезацетилаз. Местные формы введения(такие как мази) для лечения дерматозов, таким образом, содержат активные соединения в концентрации,например, 0,1-99%. Общепринятая доза в случае системной терапии (перорально, р.о.) может составлять от 0,03 до 60 мг/кг в сутки, (внутривенно, i.v.) может составлять от 0,03 до 60 мг/кг/ч. В другом воплощении общепринятая доза в случае системной терапии (р.о.) составляет от 0,3 до 30 мг/кг в сутки, (i.v.) составляет от 0,3 до 30 мг/кг/ч. Выбор оптимальной схемы дозирования и продолжительности лечения, в частности, оптимальной дозы и способа введения активных соединений должен в каждом случае определяться специалистом в данной области техники на основании его/ее специальных знаний. В зависимости от конкретного заболевания, подлежащего лечению или предупреждению, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или предупреждения данного заболевания, возможно могут быть введены совместно с солями (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил 1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением. Как используют здесь, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или предупреждения конкретного заболевания, известны как подходящие для заболевания, подлежащего лечению. Например, соли (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Hпиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением можно объединять с одним или более чем одним стандартным терапевтическим агентом или облучением, применяемым для лечения заболеваний, как упомянуто выше. Таким образом, в одном конкретном воплощении соли (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением можно объединять с одним или более чем одним известным в данной области техники противораковым агентом, таким как, например, один или более чем один известный в данной области техники химиотерапевтический и/или мишень-специфичный противораковый агент, как описано ниже, и/или с облучением. Примеры известных химиотерапевтических противораковых агентов, часто применяемых в комбинированной терапии, включают, но не ограничены ими:(1) алкилирующие/карбамилирующие агенты, такие как циклофосфамид (Endoxan), ифосфамид(2) производные платины, такие как цисплатин (Platinex BMS), оксалиплатин или карбоплатин(3) антимитотические агенты/ингибиторы тубулина, такие как алкалоиды барвинка (винкристин,винбластин, винорелбин), таксаны, такие как паклитаксел (Taxol), доцетаксел (Taxotere) и аналоги, а также новые препараты и их конъюгаты, эпотилоны, такие как Эпотилон В (Patupilone), азаэпотилон(Ixabepilone) или ZK-EPO, полностью синтетический аналог эпотилона B;(4) ингибиторы топоизомеразы, такие как антрациклины (примером которых является Доксорубицин/Adriblastin), эпиподофиллотоксины (примером которых является Этопозид/Etopophos) и капмптотецин и аналоги камптотецина (примерами которых являются Иринотекан/Camptosar или Топотекан/Hycamtin);(Fludara) и, наконец,(7) антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат (Farmitrexat) или преметрексед(Alimta). Примеры мишень-специфичных классов противораковых лекарственных средств, применяемых в экспериментальной или стандартной противораковой терапии, включают, но не ограничены ими:(3) ингибиторы белка теплового шока 90, такие как 17-аллиламиногелданамицин (17-AAG);(4) агенты, направленные на сосуды (VTA), такие как комбрестатин A4 фосфат илиAVE8062/AC7700, и антиангиогенные лекарственные средства, такие как антитела к VEGF, такие как бевацизумаб (Avastin) или ингибиторы тирозинкиназы KDR, такие как PTK787/ZK222584 (Ваталаниб);(5) моноклональные антитела, такие как трастузумаб (Herceptin) или ритуксимаб(МабТера/Rituxan) или алемтузумаб (Campath) или тозитумаб (Bexxar) или C225/цетуксимаб (Erbitux) или Авастин (см. выше), а также мутанты и конъюгаты моноклональных антител, например, гемтузумаб озогамицин (Mylotarg) или ирбитумомаб тиуксетан (Zevalin), и фрагменты антител; а также мутанты и конъюгаты моноклональных антител и фрагментов антител;(6) терапевтические средства на основе олигонуклеотидов, такие как G-3139/облимерсен(7) агонисты Toll-подобного рецептора/TLR 9, такие как Promune, агонисты TLR 7, такие как имиквимод (Aldara) или изаторибин и его аналоги, или агонисты TLR 7/8, такие как резиквимод, а также иммуностимуляторные РНК в качестве агонистов TLR 7/8;(9) гормональные терапевтические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен или ралоксифен), антиандрогены (например, флутамид или казодекс), аналоги рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LHRH) (например, леупролид, гозерелин или трипторелин) и ингибиторы ароматазы. Другие мишень-специфичные противораковые агенты, которые могут быть использованы для комбинированной терапии, включают блеомицин, ретиноиды, такие как полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA), ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, такие как 2-дезоксицитидин-производное децитабина(Docagen) и 5-азацитидин, аланозин, цитокины, такие как интерлейкин-2, интерфероны, такие как интерферон-2 или интерферон-, агонисты рецептора домена смерти, такие как TRAIL, DR4/5 агонистические антитела, агонисты FasL и TNF-, и, наконец, ингибиторы гистондезацетилаз, отличные от солей(E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением, такие как SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, депсипептид/FK228, NVP-LBH589, NVP-LAQ824, вальпроевая кислота (VPA) и бутираты. В качестве примеров противораковых агентов для применения в комбинации с солями (E)-N-(2 аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением при совместных терапиях, упомянутых в данном описании, можно упомянуть любое из приведенных ниже лекарственных средств, не ограничиваясь ими, 5-FU, актиномицин D, абареликс, абциксимаб, акларубицин, адапален, алемтузумаб, алтретамин, аминоглутетимид,амиприлозу, амрубицин, анастрозол, анцитабин, артемизинин, азатиоприн, базиликсимаб, бендамустин,бевацизумаб, бексксар, бикалутамид, блеомицин, бортезомиб, броксуридин, бусульфан, кампат, капецитабин, карбоплатин, карбоквон, кармустин, цетрореликс, хлорамбуцил, хлорметин, цисплатин, кладрибин, кломифен, циклофосфамид, дакарбазин, даклизумаб, дактиномицин, даунорубицин, децитабин, деслорелин, дексразоксан, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубицин, дролоксифен, долстанолон, эдельфозин, эфлорнитин, эмитефур, эпирубицин, эпитиостанол, эптаплатин, эрбитукс, эрлотиниб, эстрамустин,этопозид, эксеместан, фадрозол, финастерид, флоксуридин, флуцитозин, флударабин, фторурацил, флутамид, форместан, фоскарнет, фосфестрол, фотемустин, фулвестрант, гефитиниб, генасенс, гемцитабин,гливек, гозерелин, гусперимус, герцептин, идарубицин, идоксуридин, ифосфамид, иматиниб, импросульфан, инфликсимаб, иринотекан, иксабепилон, ланреотид, летрозол, леупрофелин, лобаплатин, ломустин, лупролид, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метуредепа, мибоплатин, мифепристон, милтефозин, миримостим, митогуазон, митолактол, митомицин, митоксантрон, мизорибин, мотексафин, милотарг, нартограстим, небазумаб, недаплатин, нилутамид, нимустин, октреотид, ормелоксифен, оксалиплатин, паклитаксел, паливизумаб, патупилон, пегаспаргаза, пегфлиграстим, пеметрексед, пентетреотид,пентостатин, перфосфамид, пипосульфан, пирарубицин, пликамицин, преднимустин, прокарбазин, пропагерманиум, проспидиум хлорид, ралоксифен, ралтитрексед, ранимустин, ранпирназу, расбуриказу,разоксан, ритуксимаб, рифампицин, ритросульфан, ромуртид, рубоксистаурин, сарграмостим, сатраплатин, сиролимус, собузоксан, сорафениб, спиромустин, стрептозоцин, сунитиниб, тамоксифен, тазонермин, тегафур, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тестолактон, тиотепу, тималфазин, тиамиприн, топотекан, торемифен, траил, трастузумаб, треосульфан, триазохион, триметрексат, трипторелин, трофосфамид, уредепу, валрубицин, ваталаниб, вертепорфин, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин,ворозол и зевалин. Подразумевают, что противораковые агенты, упомянутые в данном описании выше, как составные части комбинации с солями (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением, включают их фармацевтически приемлемые производные, такие как, например, их фармацевтически приемлемые соли. Специалистам в данной области техники на основании их специальных знаний данного рода известна суммарная суточная дозировка(и) и форма(ы) введения дополнительного терапевтического агента(ов), вводимого совместно. Суммарная суточная дозировка(и) может варьировать в пределах широкого диапазона.- 26017533 При практическом осуществлении настоящего изобретения и в зависимости от подробностей, характеристик или целей их применения, упомянутых выше, соли (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил 1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены при комбинированной терапии отдельно, последовательно, одновременно, совместно или в ступенчатом хронологическом порядке (как, например, в виде комбинированных стандартных лекарственных форм, в виде отдельных стандартных лекарственных форм, в виде сочетанных дискретных стандартных лекарственных форм, в виде фиксированных или не фиксированных комбинаций, в виде наборов или в виде смесей) с одним или более чем одним стандартным терапевтическим средством, в частности, с известными в данной области техники противораковыми агентами (химиотерапевтическими и/или мишень-специфичными противораковыми агентами), такими как, например, любой из упомянутых выше. В данном контексте настоящее изобретение далее относится к комбинации, содержащей первый активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одну соль (E)-N-(2-аминофенил)-3-1[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением, и второй активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно известное в данной области техники стандартное терапевтическое средство, например, известный в данной области техники противораковый агент, такой как, например, один из упомянутых здесь выше, для отдельного, последовательного, одновременного, совместного применения или применения в ступенчатом хронологическом порядке в терапии, как, например, в терапии любого из заболеваний, упомянутых в данном описании. Термин "комбинация" в соответствии с данным изобретением может быть представлен как фиксированная комбинация, не фиксированная комбинация или набор."Фиксированную комбинацию" определяют как комбинацию, где указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют вместе в одной стандартной лекарственной форме или в виде единого объекта. Одним из примеров "фиксированной комбинации" является фармацевтическая композиция, где указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в смеси для одновременного введения, как, например, в препарате. Другим примером "фиксированной комбинации" является фармацевтическая композиция, где указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в одной стандартной лекарственной форме, не находясь в смеси."Набор" определяют как комбинацию, где указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в более чем одной стандартной лекарственной форме. Одним из примеров "набора" является комбинация, где указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют отдельно. Компоненты набора могут быть введены отдельно,последовательно, одновременно, совместно или в ступенчатом хронологическом порядке. Далее настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей первый активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одну соль (E)-N-(2-аминофенил)-3-1[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением, и второй активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере один известный в данной области техники противораковый агент, такой как, например, один из упомянутых здесь выше, и, возможно, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, для отдельного, последовательного, одновременного, совместного применения или применения в ступенчатом хронологическом порядке в терапии, как, например, в терапии заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, в частности (гипер)пролиферативных заболеваний и/или расстройств, чувствительных к индукции апоптоза, таких как, например, любое из заболеваний, упомянутых в данном описании, таких как доброкачественная или злокачественная неоплазия, особенно рак, в частности любое из раковых заболеваний, описанных выше. Далее настоящее изобретение относится к комбинированному препарату, содержащему: а) по меньшей мере одну соль (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением, включенную в препарат с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем; и б) по меньшей мере один известный в данной области техники противораковый агент, такой как,например, один или более чем один из упомянутых здесь выше, включенный в препарат с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Далее настоящее изобретение относится к набору, содержащему препарат первого активного ингредиента, который представляет собой соль (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; препарат второго активного ингредиента, который представляет собой известный в данной области техники противораковый агент, такой как один из упомянутых выше, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; для одновременного, совместного,последовательного, отдельного применения или применения в ступенчатом хронологическом порядке в терапии. Возможно, указанный набор содержит инструкции по его применению в терапии, например, для- 27017533 лечения заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему,таких как, например, клеточная неоплазия, или заболеваний, отличных от клеточной неоплазии, как указано выше, в частности рака, такого как, например, любое из раковых заболеваний, описанных выше. Далее настоящее изобретение относится к комбинированному препарату, содержащему по меньшей мере одну соль (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида в соответствии с данным изобретением и по меньшей мере один известный в данной области техники противораковый агент для одновременного, совместного, последовательного или отдельного введения. В этой связи настоящее изобретение далее относится к комбинациям, композициям, лекарственным формам, препаратам или наборам в соответствии с настоящим изобретением, обладающим ингибиторной активностью в отношении гистондезацетилаз. Также в этой связи настоящее изобретение далее относится к комбинациям, композициям, лекарственным формам, препаратам или наборам в соответствии с настоящим изобретением, обладающим анти(гипер)пролиферативной активностью и/или активностью индукции апоптоза. Кроме того, настоящее изобретение далее относится к способу лечения при комбинированной терапии заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, таких как, например, упомянутые выше, например (гипер)пролиферативные заболевания и/или расстройства,чувствительные к индукции апоптоза, такие как рак, у пациента, включающему введение указанному пациенту, нуждающемуся в этом, комбинации, композиции, лекарственной формы, препарата или набора, как описано здесь. Кроме того, настоящее изобретение далее относится к способу лечения заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, таких как, например, рак, у пациента,включающему введение указанному пациенту, нуждающемуся в этом, в комбинированной терапии отдельно, одновременно, совместно, последовательно или в ступенчатом хронологическом порядке фармацевтически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества фармацевтической композиции,которая содержит соль(E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, и фармацевтически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или более чем одного известного в данной области техники противоракового агента, такого как, например, один или более чем один из упомянутых выше. Кроме того, дополнительно настоящее изобретение относится к способу лечения, предупреждения или ослабления (гипер)пролиферативных заболеваний и/или расстройств, чувствительных к индукции апоптоза, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например рак, в частности любое из раковых заболеваний, упомянутых в данном описании, у пациента, включающему введение указанному пациенту, нуждающемуся в этом, отдельно, одновременно, совместно, последовательно или в ступенчатом хронологическом порядке количества первого активного соединения, которое представляет собой соль (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Hпиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением, и количества по меньшей мере одного второго активного соединения, где по меньшей мере одно второе активное соединение представляет собой стандартный терапевтический агент, в частности по меньшей мере один известный в данной области техники противораковый агент, такой как, например, один или более чем один из химиотерапевтических и мишень-специфичных противораковых агентов, упомянутых в данном описании, где количества первого активного соединения и второго активного соединения приводят в результате к терапевтическому эффекту. Еще дополнительно настоящее изобретение относится к способу лечения, предупреждения или ослабления (гипер)пролиферативных заболеваний и/или расстройств, чувствительных к индукции апоптоза, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например рак, в частности любое из раковых заболеваний, упомянутых в данном описании, у пациента, включающему введение комбинации в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, настоящее изобретение далее относится к применению композиции, комбинации, лекарственной формы, препарата или набора в соответствии с данным изобретением в изготовлении фармацевтического продукта, такого как, например, коммерческая упаковка или лекарственное средство, для лечения, предупреждения или ослабления заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, в частности заболеваний, упомянутых в данном описании, таких как,например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, в частности рак. Далее настоящее изобретение относится к коммерческой упаковке, содержащей одну или более чем одну соль (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида в соответствии с настоящим изобретением вместе с инструкциями по одновременному,совместному, последовательному или отдельному применению с одним или более чем одним химиотерапевтическим и/или мишень-специфичным противораковым агентом, таким как, например, любой из упомянутых в данном описании. Далее настоящее изобретение относится к коммерческой упаковке, состоящей, по существу, из од- 28017533 ной или более чем одной соли(E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4 ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением в качестве единственного активного ингредиента вместе с инструкциями по одновременному, совместному, последовательному или отдельному применению с одним или более чем одним химиотерапевтическим и/или мишень-специфичным противораковым агентом, таким как, например, любой из упомянутых в данном описании. Далее настоящее изобретение относится к коммерческой упаковке, содержащей один или более чем один химиотерапевтический и/или мишень-специфичный противораковый агент, такой как, например,любой из упомянутых в данном описании, вместе с инструкциями по одновременному, совместному,последовательному или отдельному применению с одной или более чем одной солью (E)-N-(2 аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением. Композиции, комбинации, препараты, лекарственные формы, наборы или упаковки, упомянутые в контексте комбинированной терапии в соответствии с данным изобретением, могут также включать более чем одну соль (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Hпиррол-3-илакриламида в соответствии с данным изобретением и/или более чем один из известных в данной области техники упомянутых противораковых агентов. Первый и второй активный ингредиент комбинации или набора в соответствии с данным изобретением могут быть предложены в виде отдельных препаратов (т.е. независимо друг от друга), которые впоследствии объединяют для одновременного, последовательного, отдельного применения или применения в ступенчатом хронологическом порядке при комбинированной терапии; либо могут быть упакованы и предложены вместе в виде отдельных компонентов комбинированной упаковки для одновременного,последовательного, отдельного применения или применения в ступенчатом хронологическом порядке при комбинированной терапии. Тип фармацевтического препарата первого и второго активного ингредиента комбинации или набора в соответствии с данным изобретением может быть подобным, т.е. оба ингредиента включают в препарат в отдельных таблетках или капсулах, либо они могут быть различными, т.е. пригодными для различных форм введения, как, например, один активный ингредиент изготавливают в виде таблетки или капсулы, а другой изготавливают в виде препарата, например, для внутривенного введения. Количества первого и второго активных ингредиентов комбинаций, композиций или наборов в соответствии с данным изобретением могут вместе составлять терапевтически эффективное количество для лечения, профилактики или ослабления заболевания, реагирующего на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительного к нему, такого как, например, одно из заболеваний, упомянутых в данном описании, например доброкачественной или злокачественной неоплазии, в частности рака, такого как любое раковое заболевание, упомянутое в данном описании. Кроме того, соли (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Hпиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением можно применять в до- или послеоперационном лечении рака. Кроме того, соли (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Hпиррол-3-илакриламида в соответствии с настоящим изобретением можно применять в комбинации с лучевой терапией, в частности при сенсибилизации пациентов с раком к стандартной лучевой терапии. Комбинация в соответствии с данным изобретением может относиться к композиции, содержащей как соль(и) (E)-N-(2-аминофенил)-3-1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1H-пиррол-3 илакриламида в соответствии с данным изобретением, так и другой активный противораковый агент(ы) в фиксированной комбинации (фиксированной стандартной лекарственной форме), или упаковке лекарственного средства, содержащей два или более чем два активных ингредиента в виде дискретных отдельных лекарственных форм (не фиксированной комбинации). В случае упаковки лекарственного средства, содержащей два или более чем два активных ингредиента, эти активные ингредиенты предпочтительно упаковывают в картонные листы-подложки для упаковок типа блистерных, которые подходят для улучшенного соблюдения пациентом режима и схемы лечения. Каждый картонный лист-подложка для упаковок типа блистерных предпочтительно содержит лекарственные средства, которые следует принимать в одни сутки лечения. Если лекарственные средства следует принимать в различное время суток, эти лекарственные средства могут быть распределены в различных отделах на картонном листе-подложке для упаковок типа блистерных в соответствии с различными интервалами времени суток, в которые нужно принимать лекарственные средства (например,утром и вечером или утром, в середине дня и вечером). Гнезда блистерной упаковки для лекарственных средств, которые нужно принимать вместе в определенное время суток, приспособлены к различным интервалам времени суток. Различное время суток, конечно, подписывают на блистере четко видимым образом. Конечно, также возможно, например, указывать период, в который следует принимать лекарственные средства, например, указывать время. Суточные отделы могут представлять один ряд картонного листа-подложки для упаковок типа блистерных, тогда время суток идентифицируют в хронологической последовательности в этой колонке.