Бензоимидазол-2-илпиримидины и пиразины в качестве модуляторов рецептора гистамина н4

БЕНЗОИМИДАЗОЛ-2-ИЛПИРИМИДИНЫ И ПИРАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА ГИСТАМИНА Н 4 Настоящее изобретение относится к бензоимидазол-2-илпиримидинам и пиразинам,фармацевтическим композициям и способам лечения заболеваний, нарушений и состояний,опосредованных активностью рецептора гистамина H4, включающих аллергию, астму,аутоиммунные заболевания и зуд. 016264 Область изобретения Настоящее изобретение относится к некоторым бензоимидазол-2-илпиримидинам и пиразинам,фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и способам их применения для лечения заболеваний, нарушений и состояний, опосредованных активностью рецептора гистамина Н 4. Предыдущий уровень техники в данной области Рецептор гистамина Н 4 (H4R) представляет собой недавно идентифицированный рецептор гистамина (относительно обзоров см. Fung-Leung, W.-P., et al., Curr. Opin. Invest. Drugs 2004, 5(11), 1174-1183; deExp. Ther. 2002, 303(1), 300-307), дендритных клетках и человеческих синовиальных клетках больных ревматоидным артритом (Ikawa, Y., et al., Biol. Pharm. Bull. 2005, 28(10), 2016-2018). Однако экспрессия на нейтрофилах и моноцитах менее изучена (Ling, P., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(1), 161-171). Экспрессия рецептора, по крайней мере, частично, контролируется различными стимулами воспаления(Coge, F., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001, 284(2), 301-309; Morse, et al., 2001), таким образом,подтверждается предположение, что активация рецептора Н 4 влияет на воспалительные реакции. Ввиду предпочтительной экспрессии на иммунокомпетентных клетках рецептор Н 4 тесно связан с регуляторными функциями гистамина во время иммунного ответа. Биологическая активность гистамина в контексте иммунологии и аутоиммунных заболеваний тесно связана с аллергической реакцией и ее вредными эффектами, такими как воспаление. События, которые приводят к развитию воспалительной реакции, включают физическую стимуляцию (включая травму),химическую стимуляцию, инфекцию и инвазию чужеродным телом. Воспалительная реакция характеризуется болью, повышенной температурой, покраснением, припухлостью, снижением функции или их комбинацией. Дегрануляция тучных клеток (экзоцитоз) приводит к высвобождению гистамина и воспалительной реакции, которая вначале может характеризоваться опосредованной гистамином кожной реакцией по типу "цветения". Широкий ряд иммунологических стимулов (например, аллергены и антитела) и неиммунологических (например, химические) стимулов может вызывать активацию, рекрутмент и дегрануляцию тучных клеток. Активация тучных клеток инициирует аллергические воспалительные реакции, которые, в свою очередь, приводят к рекрутменту других эффекторных клеток, которые также вносят вклад в воспалительную реакцию. Было показано, что гистамин индуцирует хемотаксис тучных клеток мыши(Hofstra, et al., 2003). Хемотаксиса не наблюдается при использовании тучных клеток, произведенных от Н 4-нокаутных мышей. Кроме того, реакция блокируется специфическим для рецептора Н 4 антагонистом,но не антагонистами рецепторов Н 1, Н 2 или Н 3 (Hofstra, et al., 2003; Thurmond, R.L., et al., J. Pharmacol.Exp. Ther. 2004, 309(1), 404-413). Миграция in vivo тучных клеток к гистамину также была исследована, и было показано, что она зависит от рецептора Н 4 (Thurmond, et al., 2004). Миграция тучных клеток может иметь значение при аллергическом рините и аллергии, где обнаружено повышение количества тучных клеток (Kirby, J.G., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 136(2), 379-383; Crimi, E., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144(6), 1282-1286; Amin, K., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(6), 2295-2301; Gauvreau,G.M., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 161(5), 1473-1478; Kassel, O., et al., Clin. Exp. Allergy 2001,31(9), 1432-1440). Кроме того, известно, что в ответ на аллергены происходит перераспределение тучных клеток относительно эпителиальной выстилки слизистой оболочки носовой полости (Fokkens, W.J., et al.,Clin. Exp. Allergy 1992, 22(7), 701-710; Slater, A., et al., J. Laryngol. Otol. 1996, 110, 929-933). Полученные результаты показывают, что хемотаксический ответ тучных клеток опосредуется рецепторами гистамина Н 4. Было показано, что эозинофилы могут осуществлять хемотаксис к гистамину (O'Reilly, M., et al., J.Recept. Signal Transduction 2002, 22(1-4), 431-448; Buckland, K.F., et al., Br. J. Pharmacol. 2003, 140(6),1117-1127; Ling et al., 2004). Было показано, что при использовании Н 4-избирательных лигандов хемотаксис эозинофилов, индуцированный гистамином, опосредуется через рецептор Н 4 (Buckland, et al.,2003; Ling et al., 2004). Экспрессия молекул адгезии CDllb/CD18 (LFA-1) и CD54 (ICAM-1) на клеточной поверхности эозинофилов повышается после обработки гистамином (Ling, et al., 2004). Данное повышение экспрессии блокируется антагонистами рецептора Н 4, но не антагонистами рецепторов H1, H2 или Н 3.H4R также играет роль для дендритных клеток и Т-клеток. В дендритных клетках человека, произведенных из моноцитов, стимуляция H4R подавляет продуцирование IL-12p70 и приводит к опосредованному гистамином хемотаксису (Gutzmer, R., et al., J. Immunol. 2005, 174(9), 5224-5232). Также была продемонстрирована роль рецептора Н 4 в CD8+ Т-клетках. Gantner, et al., (2002) показал, что как Н 4-, так и Н 2 рецептор контролирует индуцированное гистамином высвобождение IL-16 из CD8+ Т-клеток человека.IL-16 был обнаружен в бронхоальвеолярной жидкости сенсибилизированных аллергеном или гистамином людей, страдающих астмой (Mashikian, V.M., et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 101 (6, Part 1), 786792; Krug, N., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(1), 105-111), и он представляется важным фактором в миграции CD4+-клеток. Активность рецептора в указанных типах клеток свидетельствует о важ-1 016264 ной роли в адаптационных иммунных реакциях, таких как реакции, являющиеся активными при аутоиммунных заболеваниях.In vivo антагонисты рецептора Н 4 проявляли способность тормозить развитие нейтрофилии при зимозан-индуцированном перитоните или в моделях плеврита (Takeshita, K., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.,2003, 307(3), 1072-1078; Thurmond, et al., 2004). Кроме того, антагонисты рецептора Н 4 проявляли активность в широко используемой и хорошо охарактеризованной модели колита (Varga, С, et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 522(1-3), 130-138). Полученные результаты подтверждают утверждение, что антагонисты рецептора Н 4 обладают противовоспалительным действием in vivo. Другая физиологическая роль гистамина проявляется как медиатора зуда, и антагонисты рецептораH1 не являются полностью эффективными в клинике. Недавно было показано, что рецептор Н 4 также вовлекается в индуцированное гистамином почесывание у мыши (Bell, J.K., et al., Br. J. Pharmacol. 2004,142(2), 374-380). Эффекты гистамина могут быть блокированы антагонистами Н 4. Полученные результаты подтверждают гипотезу о том, что рецептор Н 4 вовлекается в индуцированный гистамином зуд и поэтому антагонисты рецептора Н 4 будут иметь положительные эффекты в лечении зуда. Модуляция рецепторов Н 4 контролирует высвобождение медиаторов воспаления и ингибирует рекрутмент лейкоцитов, таким образом способствуя предотвращению и/или лечению Н 4-опосредованных заболеваний и состояний, включающих вредное действие аллергических реакций, таких как воспаление. Соединения согласно настоящему изобретению обладают модулирующими рецептор Н 4 свойствами. Соединения согласно настоящему изобретению обладают ингибирующими рекрутмент лейкоцитов свойствами. Соединения согласно настоящему изобретению обладают противовоспалительными свойствами. Примеры руководств, касающихся воспаления, включают: 1) Gallin, J.I.; Snyderman, R.,Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd ed. ; Lippincott WilliamsWilkins: Philadelphia,1999; 2) Stvrtinova, V., et al., Inflammation and Fever. Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook forSaunders Co., 1988; и 4) Stedman's Medical Dictionary. Уровень техники и обзор материала по воспалению и состояниям, родственным воспалению, можно найти в статьях, таких как следующие: Nathan, С, Nature 2002, 420(6917), 846-852; Tracey, K.J., Nature 2002, 420(6917), 853-859; Coussens, L.M., et al., Nature 2002, 420(6917), 860-867; Libby, P., Nature 2002,420, 868-874; Benoist, C., et al., Nature 2002, 420(6917), 875-878; Weiner, H.L., et al., Nature 2002,420(6917), 879-884; Cohen, J., Nature 2002, 420(6917), 885-891; Steinberg, D., Nature Med. 2002, 8(11),1211-1217. Таким образом, низкомолекулярные модуляторы рецептора гистамина Н 4 согласно настоящему изобретению контролируют высвобождение медиаторов воспаления и ингибируют рекрутмент лейкоцитов и могут быть использованы в лечении воспаления различной этиологии, включая следующие состояния и заболевания: воспалительные нарушения, аллергические реакции, дерматологические расстройства, аутоиммунное заболевание, лимфатические нарушения, зуд и нарушение, связанное с состоянием иммунодефицита. Заболевания, нарушения и состояния, которые опосредуются активностью рецептора гистамина Н 4, включают такие, которые упоминаются в описании. 2-Арилбензимидазолы были описаны в качестве модуляторов рецептора гистамина Н 4, см., например, публикацию заявки на патент США 2005/0070550 А 1. Однако потребность в активных модуляторах рецептора гистамина Н 4 с желаемыми фармацевтическими свойствами все еще сохраняется. Сущность изобретения В настоящее время обнаружено, что некоторые бензоил-2-илпиримидины и пиразины проявляют модулирующую рецептор гистамина Н 4 активность. В одном общем аспекте изобретение относится к соединениям следующей формулы (I): где каждый из R1-4 независимо означает Н, С 1-4 алкил, С 2-4 алкенил, С 2-4 алкинил, фенил, -CF3, -OCF3, -CN, галоген, -NO2, -OC1-4 алкил, -SC1-4 алкил, -S(О)С 1-4 алкил, -SO2C1-4 алкил, -С(О)С 1-4 алкил, -С(О)фенил, -C(O)NRaRb,-СО 2 С 1-4 алкил, -CO2H, -C(O)NRaRb или -NRaRb; где Ra и Rb, каждый независимо, означают Н, С 1-4 алкил или С 3-7 циклоалкил; одна из групп X1 и X2 означает N, а другая означает C-Rc; где Rc означает Н, метил, гидроксиметил, диметиламинометил, этил, пропил, изопропил, -CF3, циклопропил или циклобутил;R6 означает Н, C1-6 алкил или моноциклический циклоалкил;R11 означает Н или С 1-4 алкил. Данное изобретение также относится к любому из следующих аспектов: фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (I), фармацевтически приемлемым пролекарствам соединений формулы (I) и фармацевтически активным метаболитам соединений формулы (I). В других вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) является соединением,выбранным из соединений, описанных или приведенных в качестве примеров в подробном описании,представленном ниже. В другом общем аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим,каждая, (а) эффективное количество по меньшей мере одного средства, выбранного из соединений формулы (I), и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые пролекарства и фармацевтически активные метаболиты; и (b) фармацевтически приемлемый наполнитель. В другом общем аспекте изобретение относится к способу лечения субъекта, который страдает или у которого выявлено заболевание, нарушение или состояние, опосредованное активностью рецептора гистамина Н 4, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтичеки активного метаболита такого соединения. В некоторых предпочтительных вариантах способа изобретения заболеванием, нарушением или состоянием является воспаление. Как представлено в описании, воспаление относится к реакции, которая развивается в результате высвобождения гистамина, которое, в свою очередь, вызывается по меньшей мере одним стимулом. Примерами таких стимулов являются иммунологические стимулы и неиммунологические стимулы. В другом общем аспекте изобретение относится к способу модуляции активности рецептора гистамина Н 4, включающему воздействие на рецептор гистамина Н 4 эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) и его соли. Дополнительные варианты, особенности и преимущества изобретения будут очевидны из следующего подробного описания при использовании изобретения на практике. Подробное описание изобретения Изобретение может быть понято в полной мере при обращении к следующему описанию, включающему следующий глоссарий терминов и заключительные примеры. Раскрытие публикаций, включая патенты, цитированные в данном описании, включено в него посредством ссылки. Как используют в описании, термины "включающий", "содержащий" и "заключающий в себе" используют в их открытом, неограниченном значении. Термин "алкил" относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Примеры алкильных групп включают метил (Me, который также может быть структурно изображен символом "/"), этил (Et), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил,трет-бутил (tBu), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и группы, которые с учетом компетентности в данной области и идей изобретения, изложенных в описании, должны рассматриваться как эквивалентные любому одному из вышеприведенных примеров. Термин "алкенил" относится к алкенильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода в цепи. (Двойная связь алкенильной группы образуется из двух sp2 гибридизованных атомов углерода). Иллюстративные алкенильные группы включают проп-2-енил, бут 2-енил, бут-3-енил, 2-метиллроп-2-енил, гекс-2-енил и группы, которые с учетом компетентности в данной области и идей изобретения, изложенных в описании, должны рассматриваться как эквивалентные любому одному из вышеприведенных примеров. Термин "циклоалкил" относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому,конденсированному полициклическому или спирополициклическому карбоциклу, содержащему от 3 до 12 кольцевых атомов на карбоцикл. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие объекты, в виде соответствующим образом связанных фрагментов: Термин "гетероциклоалкил" относится к моноциклической или конденсированной, соединенной мостиковой связью или спирополициклической кольцевой структуре, которая является насыщенной или частично насыщенной и имеет от 3 до 12 кольцевых атомов на кольцевую структуру, выбранных из атомов углерода, и до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Кольцевая структура может необязательно содержать до двух оксогрупп у углерода или серы, как членов кольца. Иллюстратив-3 016264 ные объекты в виде соответствующим образом связанных фрагментов включают Термин "гетероарил" относится к моноциклическому, конденсированному бициклическому или конденсированному полициклическому ароматическому гетероциклу (кольцевая структура, содержащая кольцевые атомы, выбранные из атомов углерода, и до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы), содержащему от 3 до 12 кольцевых атомов на гетероцикл. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие объекты, в виде соответствующим образом связанных фрагментов: Специалистам в данной области будет очевидно, что варианты гетероарильных, циклоалкильных и гетероциклоалкильных групп, перечисленных или иллюстрированных выше, не исчерпываются, и что дополнительные варианты в объеме указанных определенных терминов также могут быть выбраны. Термин "галоген" означает хлор, фтор, бром или йод. Термин "галогенид" означает хлор, фтор,бром или йод. Термин "замещенная" означает, что определенная группа или фрагмент имеет один или более заместителей. Термин "незамещенная" означает, что определенная группа не имеет заместителей. Термин"необязательно замещенная" означает, что определенная группа является незамещенной или замещенной одним или более заместителями. В случае, когда термин "замещенная" используют для описания структурной системы, замещение может иметь место у любого положения системы, валентность которого допускает такое замещение. Любая формула, данная в описании, предназначена представить соединения со структурами, изображенными посредством структурной формулы, а также некоторые вариации или формы. В частности,соединения любой формулы, представленные в описании, могут иметь асимметрические центры и поэтому могут существовать в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений общей формулы и их смеси рассматриваются в объеме формулы. Таким образом, любая формула, данная в описании, предназначена представить рацемат, одну или более энантиомерных форм,одну или более диастереомерных форм, одну или более атропоизомерных форм и их смеси. Кроме того, некоторые структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е. цис- и транс-изомеры), в виде таутомеров или в виде атропоизомеров. Также любая формула, данная в описании, предназначена представить гидраты, сольваты и полиморфы таких соединений и их смеси. Для более краткого описания некоторые из количественных выражений, представленных в описании, не определены в сочетании с термином "приблизительно". Очевидно, что используется ли термин"приблизительно" однозначно или нет, каждое количество, данное в описании, означает отсылку к фактической заданной величине, и оно также означает приближение к такой заданной величине, которая должна быть обоснована на основании компетентности в данной области, включая эквиваленты и приближения, полученные благодаря экспериментальным условиям и/или количественным определениям такой заданной величины. Всякий раз, когда выход дан в процентах, такой выход относится к массе вещества, для которого выход дан в отношении к максимальному количеству такой же субстанции, которое может быть получено при отдельных стехиометрических условиях. Концентрации, которые представлены в виде процентов,относятся к отношениям масс, если не указано иначе.-4 016264 Ссылка на химическое вещество вставлена в описание для ссылки на любую (а) действительно описанную форму такого химического вещества и (b) любую из форм такого химического вещества в среде,в которой соединение находится при упоминании. Например, ссылка в описании на соединение, такое как R-COOH, охватывает ссылку на любое одно из соединений, например R-COOH(s), R-COOH (sol) и RCOO-(sol). В данном примере R-COOH(s) относится к твердому соединению, так как оно может быть, например, в таблетке или некоторой другой твердой фармацевтической композиции или препарате; RCOOH(sol) относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе, и R-COO-(sol) относится к диссоциированной форме соединения в растворителе, такой как диссоциированная форма соединения в водной среде, произведена ли такая диссоциированная форма из R-СООН, из его соли или из любого другого вещества, которое дает R-COO- при диссоциации в среде, в которой вещество находится. В другом примере выражение, такое как "воздействие на вещество с образованием соединения формулы RCOOH", относится к воздействию на такое вещество с образованием формы или форм соединения RCOOH, которая существует, или существуют, в среде, в которой такое воздействие происходит. В этом отношении, если такое вещество находится, например, в водной среде, понятно, что соединение R-COOH находится в такой же среде, и, следовательно, вещество подвергается воздействию с образованием видов,таких как R-COON(водн.) и/или R-COO-(водн.), где нижний индекс "(водн.)" стоит для обозначения "водный" согласно его обычному значению в химии и биохимии. Функциональная группа карбоновой кислоты была выбрана в указанных номенклатурных примерах; данный выбор предназначен, однако, не для ограничения, а исключительно для иллюстрации. Очевидно, что аналогичные примеры могут быть взяты на основе других функциональных групп, включающих, но не ограниченных ими, гидроксил, азотистые основания, такие как в аминах, и любой другой группы, которая вступает во взаимодействие или превращается согласно известным способам в среде, содержащей соединение. Такие взаимодействия и превращения включают, но не ограничиваются ими, диссоциацию, ассоциацию, таутомерию, сольволиз,включая гидролиз, сольватацию, включающую гидратацию, протонирование и депротонирование. В другом примере, цвиттерионное соединение включено в описание путем обращения к соединению, которое,как известно, образует цвиттерионы, даже если оно точно не упомянуто в его цвиттерионной форме. Термины, такие как "цвиттерион", "цвиттерионы" и их синонимы, "цвиттерионное(ые) соединение(я)",являются стандартными IUPAC-рекомендованными наименованиями, которые хорошо известны и представляют собой часть стандартных серий определенных научных названий. В этом отношении, названию цвиттерион присваивается идентификация имени CHEBI:27369 с помощью словаря молекулярных объектов (Chemical Entities of Biological Inerest (ChEBI, (см., например, в электронной версииhttp://www.ebi.ас.uk/chebi/init.do). Как хорошо известно, цвиттерион, или цвиттерионное соединение, является нейтральным соединением, которое имеет формальные единичные заряды противоположного знака. Иногда указанные соединения называют термином "внутренние соли". Другие источники ссылаются на данные соединения как "биполярные ионы", хотя последний термин другими источниками рассматривается как неправильно употребленный термин. В качестве отдельного примера, аминоэтановая кислота (аминокислота глицин) имеет формулу H2NCH2COOH, и она существует в некоторых средах (в данном случае в нейтральных средах) в виде цвиттериона +H3NCH2COO-. Цвиттерионы, цвиттерионные соединения, внутренние соли и биполярные ионы в известных и хорошо установленных значениях данных терминов входят в объем настоящего изобретения, как должно быть в любом случае воспринято специалистом в данной области. Поскольку нет необходимости указывать каждый и всякий вариант осуществления изобретения, который должен признать специалист в данной области, никакие структуры цвиттерионных соединений, связанных с соединениями согласно настоящему изобретению, детально не представлены в описании. Они, однако, являются частью вариантов осуществления данного изобретения. Никаких дальнейших примеров в этой связи не представлено в описании, поскольку упомянутые выше взаимодействия и превращения в заданной среде известны специалисту в данной области. Любая представленная в описании формула предназначена для описания как немеченых видов соединений, так и меченных изотопами видов соединений. Меченные изотопами соединения имеют структуры, описанные формулами, представленными в описании, за исключением случаев, когда один или более атомов заменены атомом, имеющим избирательную атомную массу или атомное число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как 2 Н, 3 Н, 11 С, 13 С, 14 С, 15N, 18O,17O, 31 Р, 32 Р, 35S, 18F, 36Cl, 125I соответственно. Такие меченные изотопами соединения пригодны в исследованиях метаболизма (предпочтительно с 14 С), изучениях кинетики реакций (например, с 2 Н или 3 Н), в способах обнаружения или визуализации [таких как позитрон-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT)], включая исследования распределения в тканях лекарственного средства или субстрата, или в лечении больных с применением радиоактивности. В частности, 18F- или 11 С-меченное соединение может быть наиболее предпочтительным для исследований посредством PET или SPECT. Кроме того, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий(т.е. 2 Н), может принести некоторую терапевтическую пользу благодаря более высокой метаболической устойчивости, например увеличение in vivo времени полужизни или снижение требуемых дозировок. Меченные радиоактивными изотопами соединения согласно настоящему изобретению и их пролекарства-5 016264 могут быть получены, в основном, путем осуществления способов, раскрытых в схемах или в примерах и приготовлениях, описанных ниже, путем замещения легко доступного, меченного изотопом реагента на немеченный изотопом реагент. При ссылке на любую формулу, представленную в описании, выбор отдельного фрагмента из перечня возможного типа для определенного переменного элемента не предполагает установить такой же выбор типа для переменного элемента, появляющегося где-либо еще. Другими словами, где переменный элемент появляется более одного раза, выбор типа из определенного перечня не зависит от значения типа для такого же переменного элемента, появляющегося где-либо еще в формуле, если не установлено иное. В качестве первого примера по поводу терминологии заместителя, если заместителем S1 пример является один из S1 и S2, и заместителем S2 пример является один из S3 и S4, тогда указанные значения относятся к вариантам осуществления данного изобретения согласно значениям S1 пример является S1, и S2 пример является S3; S1 пример является S1, и S2 пример является S4; S1 пример является S2, и S2 пример является S3; S1 пример является S2, и S2 пример является S4; и к эквивалентам каждого одного из таких значений. Таким образом, более короткая терминология "S1 пример является одним из S1 и S2, и S2 пример является одним из S3 и S4" используется в описании для краткости, но не для ограничения. Приведенный выше первый пример по поводу терминологии заместителя, которая устанавливается в виде общих обозначений, предполагает иллюстрировать различные значения заместителей, представленных в описании. Упомянутое выше условное обозначение, данное в описании для заместителей, распространяется, где применимо, на члены, такие как R1-11, X1, X2 и n, и любой другой общий символ заместителя, используемый в описании. Кроме того, когда более чем одно значение дается для любого члена или заместителя, варианты осуществления настоящего изобретения включают различные сочетания, которые могут быть сделаны из перечисленных назначений, взятых независимо, и их эквивалентов. В качестве второго примера по поводу терминологии заместителей, если он включен в описание, то заместителем Sпример является один из S1,S2 и S3, такое перечисление относится к вариантам осуществления данного изобретения, для которыхSпример означает S1; Sпример означает S2; Sпример означает S3; Sпример означает один из S1 и S2; Sпример означает один из S1 и S3; Sпример означает один из S2 и S3; Sпример означает один из S1, S2 и S3; и Sпример означает любой эквивалент каждого одного из указанных вариантов. Таким образом, более сжатая терминология"Sпример является одним из S1, S2 и S3" используется в описании для краткости, но не для ограничения. Приведенный выше второй пример по поводу терминологии заместителя, которая устанавливается в виде общих обозначений, предполагает иллюстрировать различные назначения заместителей, представленных в описании. Упомянутое выше условное обозначение, данное в описании для заместителей, распространяется, где применимо, на члены, такие как R1-11, X1, X2 и n, и любой другой общий символ заместителя, используемый в описании. Номенклатура "Ci-j" с ji, когда используют в описании для класса заместителей, относится к вариантам осуществления настоящего изобретения, для которых любой и всякий один член из числа углеродных членов, от i до j, включая i и j, независимо реализуется. В качестве примера, термин "C1-3" относится независимо к вариантам осуществления изобретения, которые включают один углеродный член (C1),вариантам, которые включают два углеродных члена (С 2), и вариантам, которые включают три углеродных члена (С 3). Термин "Cn-mалкил" относится к алифатической цепи, прямой или разветвленной, с общим числомN углеродных членов в цепи, которое удовлетворяет требованиям nN m, с mn. Любое двойное замещение, на которое ссылаются в описании, предполагает охватить различные возможности присоединения, когда допускается более чем одна из таких возможностей. Например,ссылка на двойное замещение -А-В-, где АВ, относится к такому двойному замещению с заместителем А, присоединенным к первому замещенному члену, и заместителем В, присоединенным ко второму замещенному члену, и также относится к такому двойному замещению с заместителем А, присоединенным ко второму замещенному члену, и заместителем В, присоединенным к первому замещенному члену. На основании приведенных выше соображений по поводу интерпретации значения переменных элементов и номенклатуры, очевидно, что определенная ссылка в описании на группу означает химически значимую и, если не указано иное, независимую ссылку на варианты такой группы, и ссылку на каждый и любой из возможных вариантов подгрупп группы. В некоторых вариантах формулы (I) каждый из R1-4 независимо означает Н, метил, трет-бутил, метокси, -CF3, -CN, фтор, хлор, метоксикарбонил или бензоил. В некоторых вариантах осуществления изобретения X2 означает N. В других вариантах осуществления изобретения X1 является N. В некоторых вариантах осуществления изобретения Rc означает Н, метил, этил, CF3, циклопропил или циклобутил. В других вариантах осуществления изобретения Rc означает Н или метил. В некоторых вариантах осуществления изобретения n равно 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения Z является N или СН. В других вариантах осуществления изобретения Z является СН. В некоторых вариантах осуществления изобретения R6 означает Н, метил, этил, пропил, изопропил,-6 016264 циклопропил или циклобутил. В других вариантах осуществления изобретения R6 означает Н или метил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R8 является Н. В некоторых вариантах осуществления изобретения R9 и R10 независимо означают Н или метил. В других вариантах осуществления изобретения группы R9 и R10 обе означают Н. В некоторых вариантах осуществления изобретения R11 означает Н или метил. В других вариантах осуществления изобретения R11 означает метил. Изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений, представленных формулой (I), предпочтительно соли, описанные выше, и соли отдельных соединений, приведенные в качестве примеров в описании."Фармацевтически приемлемая соль" означает соль свободной кислоты или основания соединения,представленного формулой (I), т.е. нетоксичная, биологически допустимая, или иначе, биологически подходящая для введения субъекту. См., в основном, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm.Sci., 1977, 66: 1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth,Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Примеры фармацевтически приемлемых солей представляют собой такие, которые являются фармацевтически эффективными и подходящими для контакта с тканями больного без проявления неспецифической токсичности, раздражения или аллергической реакции. Соединение формулы (I) может иметь кислотную группу в достаточной степени, основную группу в достаточной степени или оба типа функциональных групп, и, соответственно, может взаимодействовать с рядом неорганических или органических оснований, и неорганических и органических кислот, с образованием фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты,каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты,сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты,хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты,нафталин-2-сульфонаты и манделаты. Если соединение формулы (I) содержит основный азот, желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, доступным в данной области, например обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, сульфамовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота,пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изетионовая кислота, янтарная кислота, валериановая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, кислота в пиранозной форме, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как миндальная кислота, лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота, 2 ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота или коричная кислота, сульфокислота, такая как лаурилсульфокислота, пара-толуолсульфокислота, метансульфокислота, этансульфокислота, любая совместимая смесь кислот, таких как кислоты, представленные в качестве примеров в описании, и любая другая кислота и смесь кислот, которые рассматриваются как эквиваленты или приемлемые заместители с учетом среднего уровня компетентности в данной технологии. Если соединение формулы (I) является кислотой, такой как карбоновая кислота или сульфокислота,желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин(первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочно-земельного металла, любая совместимая смесь оснований, таких как основания, представленные в описании в качестве примера, и любое другое основание и смесь оснований, которые рассматриваются как эквиваленты или приемлемые заместители с учетом среднего уровня компетентности в данной технологии. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, произведенные из аминокислот,таких как глицин и аргинин, аммиака, карбонатов, бикарбонатов, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как бензиламины, пирролидины, пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, произведенные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди,цинка, алюминия и лития. Изобретение также относится к способам лечения, использующим фармацевтически приемлемые пролекарства соединений формулы (I). Термин "пролекарство" означает предшественник предназначенного соединения, который после введения субъекту превращается в соединение in vivo в результате химического или физиологического процесса, такого как сольволиз или ферментативное расщепление, или при физиологических условиях (например, пролекарство, выдерживаемое при физиологическом значе-7 016264 нии рН, превращается в соединение формулы (I. "Фармацевтически приемлемое пролекарство" представляет собой пролекарство, которое является нетоксичным, биологически устойчивым или иначе биологически подходящим для введения субъекту. Иллюстративные методики выбора и получения подходящих производных пролекарства описаны, например, в публикации "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Примеры пролекарств включают соединения, содержащие аминокислотный остаток или полипептидную цепь из двух или более (например, два, три или четыре) аминокислотных остатков, ковалентно связанных через амидную или сложноэфирную связь со свободной аминогруппой, гидроксигруппой или группой карбоновой кислоты соединения формулы (I). Примеры аминокислотных остатков включают двадцать природных аминокислот, обозначенных тремя буквенными символами, а также 4 гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гаммааминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Дополнительные типы пролекарств могут быть получены, например, путем обработки свободных гидроксильных групп структур формулы (I) с образованием производных, таких как амиды или алкильные сложные эфиры. Примеры амидов включают такие, которые произведены из аммиака, первичных С 1-6 алкильных аминов и вторичных ди(С 1-6 алкил)аминов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклоалкильные или гетероарильные кольцевые фрагменты. Примеры амидов включают такие, которые произведены из аммиака, C1-3 алкильных первичных аминов и ди(С 1-2 алкил)аминов. Примеры сложных эфиров согласно изобретению включают С 1-7 алкильные, С 5-7 циклоалкильные, фенильные и сложные фенил(C1-6)эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают метильные эфиры. Пролекарства также могут быть приготовлены путем обработки свободных гидроксигрупп соединений с использованием групп, включающих гемисукцинаты, фосфатные сложные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, по методикам, таким как описанные в публикации Adv. Drug Delivery Rev. 1996,19, 115. Карбаматные производные гидрокси- и аминогрупп также могут быть включены в пролекарства. Пролекарства также могут быть получены в виде карбонатных производных, сульфонатных сложных эфиров и сульфатных сложных эфиров гидроксигрупп. Образование производных гидроксигрупп в виде(ацилокси)метильных и (ацилокси)этильных сложных эфиров, где ацильная группа может быть алкильным сложным эфиром, необязательно замещенным одной или более функциональностями, такими как простой эфир, амин или карбоновая кислота, или где ацильная группа является сложным эфиром аминокислоты, как описано выше, также используют для получения пролекарств. Пролекарства такого типа могут быть получены, как описано в публикации J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Свободные амины также могут быть превращены в амиды, сульфонамиды и фосфонамиды. Все из перечисленных фрагментов пролекарств могут содержать группы, включающие такие функциональности, как простой эфир, амин и карбоновая кислота. Фармацевтически активные метаболиты также могут быть использованы в способах изобретения."Фармацевтически активный метаболит" означает фармакологически активный продукт метаболизма в организме соединения формулы (I) или его соли. Пролекарства и активные метаболиты соединения могут быть обнаружены обычными способами, известными или доступными в данной области. См., например, Bertolini, et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767;(Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991). Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые пролекарства и фармацевтически активные метаболиты (в целом, "средства") согласно настоящему изобретению пригодны в качестве модуляторов рецептора гистамина Н 4 в способах изобретения. Средства могут быть использованы в способах изобретения для лечения или предотвращения состояний, заболеваний или нарушений, опосредованных через модуляцию рецептора гистамина Н 4, таких как приведенные в описании. Поэтому средства согласно изобретению могут быть использованы в качестве противовоспалительных средств. Симптомы и болезненные состояния предназначены быть включенными в область "состояний, нарушений или заболеваний". Таким образом, изобретение относится к способам использования фармацевтических средств, приведенных в описании, для лечения субъектов с установленным диагнозом или страдающих от заболевания, нарушения или состояния, опосредованного через активность рецептора гистамина Н 4, такого как воспаление. В предпочтительном варианте осуществления изобретения средство согласно настоящему изобретению вводят для лечения воспаления. Воспаление может быть связано с различными заболеваниями,нарушениями или состояниями, такими как воспалительные нарушения, аллергические заболевания,дерматологические нарушения, аутоиммунное заболевание, лимфатические нарушения и нарушения,связанные с состоянием иммунодефицита, включая более специфические состояния и заболевания, представленные ниже. Относительно начала и развития воспаления, воспалительные заболевания или опосредованные воспалением заболевания или состояния включают, но не ограничиваются ими, острое воспаление, аллергическое воспаление и хроническое воспаление. Иллюстративные типы воспаления, кото-8 016264 рое подвергается лечению средством, модулирующим рецептор гистамина Н 4, согласно изобретению включают воспаление в результате любого одного из множества состояний или связанного с любым одним из множества состояний, таких как аллергия, астма, сухой глаз, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), атеросклероз, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (включающие колит, болезнь Крона и язвенный колит), псориаз, зуд, кожный зуд, атопический дерматит, крапивница (сыпь), воспаление глаз, конъюнктивит, носовые полипы, аллергический ринит, носовой зуд, склеродермия, аутоиммунные болезни щитовидной железы, зависимый от иммунной системы сахарный диабет (также известный как тип 1) и волчанка, которые характеризуются повышенным или длительным воспалением на некоторой стадии заболевания. Другие аутоиммунные заболевания,которые приводят к воспалению, включают злокачественную миастению, аутоиммунные нейропатии,такие как болезнь Джулиана Барре, аутоиммунный увеит, аутоиммунную гемолитическую анемию, пернициозную анемию, аутоиммунную тромбоцитопению, артериит височных артерий, антифосфолипидный синдром, васкулит, такой как гранулематоз Вегенера, болезнь Беккета, герпетиформный дерматит,обыкновенную пузырчатку, витилиго, первичный билиарный цирроз печени, аутоиммунный гепатит,аутоиммунный оофорит и орхит, аутоиммунное заболевание надпочечника, полимиозит, дерматомиозит,спондилоартропатии, такие как анкилозирующий спондилоартрит, и синдром Шегрена. Зуд, подвергаемый лечению средством, модулирующим рецептор гистамина Н 4, согласно изобретению включает такой, который является симптомом аллергических кожных заболеваний (таких как атопический дерматит и сыпь) и других метаболических нарушений (таких как хроническая почечная недостаточность, печеночный холестаз и сахарный диабет). В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения средство согласно настоящему изобретению вводят для лечения аллергии, астмы, аутоиммунных болезней или зуда. Термин "лечить" или "лечение", употребляемый в описании, подразумевает введение средства или композиции согласно изобретению субъекту с целью произведения терапевтического или профилактического эффекта посредством модуляции активности рецептора гистамина Н 4. Лечение включает отмену,улучшение положения, ослабление, торможение развития, или снижение тяжести, или предотвращение заболевания, нарушения или состояния или одного или более симптомов такого заболевания, нарушения или состояния, опосредованного через модуляцию активности рецептора гистамина Н 4. Термин "субъект" относится к пациенту-млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, такому как человек. "Модуляторы" включают как ингибиторы, так и активаторы, где "ингибиторы" относятся к соединениям,которые снижают, предупреждают, блокируют, десенсибилизируют или негативно регулируют экспрессию или активность рецептора гистамина Н 4, и "активаторы" являются соединениями, которые повышают, активируют, облегчают, сенсибилизируют или позитивно регулируют экспрессию или активность рецептора гистамина Н 4. В способах лечения согласно изобретению эффективное количество по меньшей мере одного фармацевтического средства согласно изобретению вводят субъекту, который испытывает или у которого выявлено такое заболевание, нарушение или состояние. "Эффективное количество" означает количество или дозу, достаточную для достижения желаемого терапевтического или профилактического эффекта у больных при необходимости такого лечения определенного заболевания, нарушения или состояния. Эффективные количества или дозы средств согласно настоящему изобретению могут быть определены обычными способами, такими как исследования на моделях, изучение распространения дозы или клинические испытания, и с учетом обычных факторов, например, типа или способа введения или доставки лекарственного средства, фармакокинетики средства, тяжести и течения заболевания, нарушения или состояния, предыдущей или действующей терапии субъекта, статуса здоровья субъекта и реакции субъекта на лекарственные средства и мнения лечащего врача. Примером дозы является доза, составляющая диапазон приблизительно от 0,001 до 200 мг средства на кг массы тела субъекта в день, предпочтительно приблизительно от 0,05 до 100 мг/кг/день или приблизительно от 1 до 35 мг/кг/день, в виде однократных или разделенных лекарственных доз (например, BID, TID, QID). Для человека весом 70 кг иллюстративный диапазон подходящего дозированного количества составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 7 г/день или от приблизительно 0,2 до приблизительно 2,5 г/день. Если положительная динамика заболевания, нарушения или состояния имеет место, то доза может быть изменена для проведения предупредительной или поддерживающей терапии. Например, дозировка или частота введения, или оба фактора, могут быть снижены в зависимости от симптомов до уровня, при котором желательный терапевтический или профилактический эффект сохраняется. Несомненно, если симптомы были смягчены до соответствующего уровня, лечение можно прекратить. Однако больные могут требовать прерывистого лечения на длительной основе при любом рецидиве симптомов. Кроме того, средства согласно изобретению могут быть использованы в комбинации с дополнительными активными соединениями в лечении указанных выше состояний. Дополнительные соединения можно вводить отдельно со средством формулы (I) или включать с таким средством в качестве дополнительного активного ингредиента в фармацевтическую композицию согласно изобретению. В иллюстративном варианте осуществления изобретения дополнительными активными соединениями являются такие, которые известны или раскрыты как эффективные средства в лечении состояний, нарушений или-9 016264 заболеваний, опосредованных активностью рецептора гистамина Н 4, такие как другой модулятор рецептора гистамина Н 4 или соединение, активное против другой мишени, связанной с отдельным состоянием,нарушением или заболеванием. Комбинация может способствовать повышению эффективности (например, путем включения в комбинацию соединения, усиливающего активность или эффективность средства согласно изобретению), уменьшению одного или более побочных эффектов или снижению требуемой дозы средства согласно изобретению. В случае, когда ссылаются на модуляцию рецептора-мишени, "эффективное количество" означает количество, достаточное для воздействия на активность такого рецептора. Измерение активности рецептора-мишени может быть осуществлено обычными аналитическими методами. Модуляция рецепторамишени является пригодной для ряда программ, включающих анализы. Средства согласно изобретению используют как таковые или в комбинации с одним или более другими активными ингредиентами для составления фармацевтических композиций согласно изобретению. Фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит эффективное количество по меньшей мере одного фармацевтического средства в соответствии с изобретением. Фармацевтически приемлемый наполнитель является частью некоторых вариантов фармацевтических композиций согласно данному изобретению."Фармацевтически приемлемый наполнитель" относится к веществу, которое является нетоксичным, биологически устойчивым или иначе биологически подходящим для введения субъекту, такому как инертное вещество, добавленное к фармакологической композиции или иначе используемое в качестве наполнителя, носителя или разбавителя для облегчения введения фармацевтического средства и которое совместимо с таким средством. Примеры наполнителей включают карбонат кальция, фосфат кальция,различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. Формы доставки фармацевтических композиций, содержащих одну или более лекарственных доз фармацевтических средств, могут быть получены с использованием подходящих фармацевтических наполнителей и способов составления композиций, известных или которые становятся доступными специалистам в данной области. Композиции можно вводить согласно способам изобретения посредством подходящего метода доставки, например орального, парентерального, ректального, местного или глазного методов доставки или путем ингаляции. Препарат может быть приготовлен в виде таблеток, капсул, саше, драже, порошков, гранул, пастилок, восстанавливаемых порошков, жидких препаратов или суппозиториев. Предпочтительно композиции приготавливают для внутривенной инфузии, местного введения или орального введения. Для орального введения соединения согласно изобретению могут быть доставлены с помощью таблеток или капсул или с помощью раствора, эмульсии или суспензии. Для приготовления оральной композиции средства могут быть включены в композиции с дозировкой, например, от приблизительно 0,05 до приблизительно 50 мг/кг в сутки или от приблизительно 0,05 до приблизительно 20 мг/кг в сутки, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг в сутки. Оральные таблетки могут включать средство и любые другие активные ингредиенты, смешанные с совместимыми фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как разбавители, дезинтегрирующие средства, связующие средства, смазывающие средства, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Подходящие инертные наполнители включают карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и т.п. Примеры жидких оральных наполнителей включают этанол, глицерин, воду и т.п. Крахмал, поливинилпирролидон (PVP), крахмалгликолят натрия, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота являются примерами дезинтегрирующих средств. Связующие средства могут включать крахмал и желатин. В качестве смазывающего средства, если присутствует, может быть использован стеарат магния,стеариновая кислота или тальк. Если желательно, таблетки могут быть покрыты материалом, таким как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, чтобы замедлить всасывание в желудочно-кишечном тракте, или могут быть покрыты энтеросолюбильной оболочкой. Капсулы для орального введения включают твердые и мягкие желатиновые капсулы. Для приготовления твердых желатиновых капсул активный ингредиент может быть смешан с твердым, полутвердым или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы могут быть приготовлены путем смешивания активного ингредиента с водой, маслом, таким как арахисовое масло или оливковое масло, жидким парафином, смесью моно- и диглицеридов жирных кислот с короткой цепью, полиэтиленгликолем 400 или пропиленгликолем. Жидкости для орального введения могут быть представлены в виде суспензий, растворов, эмульсий или сиропов или могут быть лиофилизированы или представлены в виде сухого продукта для реконструкции с водой или другим подходящим растворителем до использования. Такие жидкие композиции могут необязательно содержать фармацевтически приемлемые наполнители, такие как суспендирующие средства (например, сорбит, метилцеллюлоза, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и т.п); неводные наполнители, например масло (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт- 10016264 или воду; консерванты (например, метил- или пропил-пара-гидроксибензоат или сорбиновая кислота); смачивающие средства, такие как лецитин; и, если желательно, ароматизаторы или красители. Активные средства согласно данному изобретению также могут быть введены способом, отличным от орального. Например, композиции могут быть приготовлены для ректального введения в виде суппозитория. Для парентерального использования, включающего внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный или подкожный пути введения, средства согласно изобретению могут быть приготовлены в виде стерильных водных растворов или суспензий, забуференных до соответствующего значения рН и изотоничности, или в масле, приемлемом для парентерального введения. Подходящие водные наполнители включают раствор Рингера и изотоничный раствор хлорида натрия. Такие формы могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, такой как ампулы или одноразовые устройства для инъекции, в виде мультидозовых форм, таких как пузырьки, из которых соответствующая доза может быть отобрана, или в твердом виде или предварительно приготовленном концентрате, который может быть использован для приготовления инъецируемого препарата. Иллюстративные дозы для инфузии составляют диапазон от приблизительно 1 до 1000 мкг/кг/мин средства, смешанного с фармацевтическим носителем в течение периода от нескольких минут до нескольких дней. Для местного введения средства могут быть смешаны с фармацевтическим носителем при концентрации от приблизительно 0,1 до 10% лекарственного средства к носителю. Для другого типа введения средств согласно изобретению может быть использован препарат в виде пластыря для осуществления трансдермальной доставки. С другой стороны, средства могут быть введены согласно способам данного изобретения путем ингаляции, через нос или рот, например, в аэрозольной упаковке, также содержащей подходящий носитель. Примеры средств, используемых в способах изобретения, будут описаны ниже посредством ссылки на иллюстративные схемы синтеза для их общего получения и специфические примеры. Специалистам в данной области будет понятно, что для получения различных соединений, представленных в описании,исходные материалы могут быть выбраны подходящим образом, так что желаемые заместители, в конце концов, будут перенесены через все стадии реакции с защитой или без нее соответствующим образом с получением желаемого продукта. Альтернативно, может быть необходимо или желательно использовать вместо желаемого заместителя подходящую группу, которая может быть перенесена через все стадии реакции и заменена, соответствующим образом, желаемым заместителем. Если не указано иное, переменные элементы являются такими, как определены выше в ссылке на формулу (I). На схемах, представленных ниже, специалисту в данной области будет очевидно, что группа R11 может быть заменена подходящей защищающей азот группой, такой как трет-бутоксикарбонильная группа (Вос), и что защитная группа заменяется на последней стадии синтеза. Схема А В отношении схемы А, амины А 2 являются коммерчески доступными или получены из кислот А 1 или спиртов A3. Сочетание кислот А 1 с аминами R6NH2 в присутствии активирующих агентов, таких как дициклогексилкарбодиимид, EDC/HOBt или карбонилдиимидазол, в растворителе, таком как ДМФА или ТГФ, приводит к соответствующим амидам (не показано). Альтернативно, кислоты А 1 активируют до их соответствующих хлорангидридов и подвергают взаимодействию с аминами R6NH2 в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как DCM или ТГФ. Полученные амиды восстанавливают до аминов А 2 подходящим восстановителем, таким какLiAlH4, в растворителе, таком как ТГФ. Спирты A3 активируют обычными способами с образованием,например, галогенидных алкилов или алкилтозилатов. Замещение на R6NH2 в присутствии подходящего основания, такого как NaH, NaOH, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком какDCM или ТГФ, приводит к аминам А 2. Альтернативно, амины А 2 получают из спиртов A3 реакцией с фталимидом или подходящим заменителем аминогруппы в условиях реакции Mitsunobu. Когда используют фталимид, свободный амин выявляют посредством обработки с гидразином. Что касается схемы В, амины А 2 подвергают взаимодействию с пиримидинами В 1, которые являются коммерчески доступными или получены окислением коммерчески доступных алкилсульфанилпиримидинов или другими обычными способами, в растворителе, таком как пиридин, ДМФА, МеОН илиEtOH или их смесь, при температурах приблизительно между комнатной температурой и температурой кипения с обратным холодильником растворителя, или в запаянной пробирке при температурах вплоть до приблизительно 120 С. 2-Аминопиримидины В 2 превращают в альдегиды В 3 путем восстановленияY-заместителя подходящим восстановителем, таким как диизобутилалюминийгидрид. Когда Y означает сложноэфирную группу, восстановление приводит к альдегидам В 3 или соответствующим спиртам (не показано). Когда получаются спирты, окисление с использованием подходящего окислителя, такого какMnO2, периодинан Десс-Мартина, или по Сверну, приводит к альдегидам В 3. Конденсация альдегидов В 3 с подходящим образом замещенными диаминами В 4, в присутствии осушителя, такого как NaH2S2O5,в растворителе, таком как ДМФА, МеОН или EtOH или их смесь, при температурах приблизительно между комнатной температурой и температурой кипения с обратным холодильником растворителя, приводит к соединениям формулы (I). Схема С Что касается схемы С, кислоты А 1 или спирты A3 могут быть подвергнуты связыванию с 2 аминопиримидинами С 1 способами, представленными на схеме А, с образованием амидов и аминов С 2. Соединения С 2 подвергают обработке, как представлено на схеме В, с получением соединений формулы (I). Схема D Что касается схемы D, амины А 2 подвергают взаимодействию с пиразинами D1, которые являются коммерчески доступными или получены обычными способами, в растворителе, таком как пиридин, МеОН или EtOH или их смесь, при температурах приблизительно между комнатной температурой и температурой кипения с обратным холодильником растворителя, или в запаянной трубке при температурах вплоть до 120 С. 2-Аминопиразины D2 превращают в соединения формулы (I), как показано на схеме D,способами, аналогичными способам, представленным на схеме В. Дополнительные способы синтеза описаны в публикации заявки на патент США 2005/0070550 А 1,которая включена в описание посредством ссылки. Соединения, полученные по схемам, описанным выше, могут быть получены в виде отдельных- 12016264 энантиомеров, диастереомеров или региоизомеров или в виде рацемических смесей энантиомеров, диастереомеров или региоизомеров. Когда получают региоизомерные или диастереомерные смеси, изомеры могут быть разделены обычными способами, такими как хроматография или кристаллизация. Когда получают рацемические (1:1) и нерацемические (не 1:1) смеси энантиомеров, отдельные энантиомеры могут быть выделены с помощью обычных способов разделения, известных специалисту в данной области. Наиболее применяемые способы разделения могут включать хиральную хроматографию, перекристаллизацию, образование диастереомерной соли или превращение в диастереомерные аддукты с последующим их разделением. Следующие примеры представлены для дальнейшей иллюстрации аспектов изобретения и различных предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Примеры Химия В разделе о получении соединений, описанных в примерах ниже, и о соответствующих аналитических данных приведены следующие экспериментальные и аналитические протоколы, если не указано иное. Если не указано иное, реакционные смеси перемешивали с помощью магнита при комнатной температуре (к.т.). В случаях, где растворы являются "высушенными", их обычно сушат над высушивающим веществом, таким как Na2SO4 или MgSO4. В случаях, где смеси, растворы и экстракты были "концентрированными", их обычно концентрируют на роторном испарителе при пониженном давлении. Тонкослойную хроматографию осуществляли, используя силикагель Merck 60 F254 на пластинах с предварительно покрытым силикагелем 2,5 см 7,5 см, 250 мкм, или 5,0 см 10,0 см, 250 мкм. Препаративную тонкослойную хроматографию осуществляли, используя силикагель ЕМ Science 60 F254, на предварительно покрытых пластинах 20 см 20 см, 0,5 мм, с концентрирующей зоной 20 см 4 см. Флэш-хроматографию на колонке с нормальной фазой (FCC) проводили на силикагеле (SiO2),элюируя 2M NH3 в смеси MeOH/DCM, если не указано иное. Реакционные смеси наносили на колонку сSiO2 без обработки. ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на приборе Hewlett Packard HPLC серии 1100 с колонкойPhenomenex Luna C18 (5 мкм, 4,6150 мм). Обнаружение осуществляли при =230, 254 и 280 нм. Градиент составлял от 10 до 99% смеси ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты), хроматографию проводили в течение 5,0 мин со скоростью потока 1 мл/мин. Альтернативно, ВЭЖХ осуществляли на приборе Dionex APS2000 LC/MS с колонкой Phenomenex Gemini C18 (5 мкм, 30100 мм) и градиент составлял от 5 до 100% смеси ацетонитрил/вода (20 мМ NH4OH), хроматографию проводили в течение 16,3 мин со скоростью потока 30 мл/мин. Масс-спектры (МС) получали на приборе Agilent серии 1100 MSD с ионизацией электрораспылением (ESI) в режиме определения положительных ионов, если не указано особо. Рассчитанная масса соответствует точной массе. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали на спектрометрах Bruker модели DRX. Формат представленных ниже данных 1 Н ЯМР представляет собой слабопольный химический сдвиг вppm (м.д.) эталона тетраметилсилана (мультиплетность, константа связывания J в Гц, интегрирование). Химические названия были даны при использовании программы ChemDraw Version 6.0.2 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Пример 1. Стадия А: этиловый эфир 4-метил-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты. Смесь этилацетоацетата (6,37 мл, 50,0 моль), диметилацеталя диметилформамида (8,94 г, 75,0 ммоль) и каталитической пара-толуолсульфокислоты нагревали при 100 С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли N,N-диметилформамидом (ДМФА; 50 мл) и гидробромид 2 этилизотиомочевины (9,10 г, 50,0 ммоль) добавляли. После нагревания при 100 С в течение 18 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали FCC (EtOAc/гексаны) с получением 7,1 г (61%) твердого вещества. 1 Н ЯМР (CDCl3): 8,97-8,91 (м, 1 Н), 4,43-4,35 (м, 2 Н), 3,24-3,15 (м, 2 Н), 2,81-2,72 (м, 3 Н), 1,47-1,35(м, 6 Н). Стадия В. Этиловый эфир 2-этансульфонил-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты. К раствору этилового эфира 4-метил-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты (3 г, 13,3 ммоль) в дихлорметане(DCM; 50 мл) при 0 С добавляли гидроперит (5,20 г, 55,7 ммоль) с последующим добавлением по каплям трифторуксусного ангидрида (7,39 мл, 53,1 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч до погашения реакции насыщенным водным раствором Na2S2O3 (20 мл) и экстрагировали DCM(100 мл). Органические слои сушили (Na2SO4) и реакционную смесь концентрировали с получением 1,50 г твердого вещества оранжевого цвета, которое использовали сразу на следующей стадии без очистки. 1 Н ЯМР (CDCl3): 9,28 (с, 1 Н), 4,47 (кв., J=7,2 Гц, 2 Н), 3,60 (кв., J=7,5 Гц, 2 Н), 2,96 (с, 3 Н), 1,47-1,42(м, 6 Н). Стадия С. Этиловый эфир 4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5 карбоновой кислоты. Смесь этилового эфира 2-этансульфонил-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,30 г, 1,18 ммоль) и 3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламина (0,18 мг, 1,10 ммоль) в EtOH (3 мл) нагревали в запаянной трубке при 100 С в течение 6 ч. Смесь концентрировали и очищали FCC с получением 200 мг(53%). 1 Н ЯМР (CDCl3): 8,88-8,72 (м, 1 Н), 5,60-5,44 (м, 1 Н), 4,31 (кв., J=7,2 Гц, 2 Н), 3,52-3,39 (м, 2 Н), 2,912,77 (м, 2 Н), 2,64 (с, 3 Н), 2,26 (с, 3 Н), 1,94-1,85 (м, 2 Н), 1,72-1,57 (м, 4 Н), 1,41-1,20 (м, 8 Н). Стадия D. 4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-илметанол. К раствору этилового эфира 4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5 карбоновой кислоты (0,20 г, 0,63 ммоль) в ТГФ (6 мл) при 0 С добавляли диизобутилалюминийгидрид (1M в гексанах; 1,25 мл, 1,25 ммоль) по каплям. Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакцию гасили 1 М H2SO4 (2 мл). Смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 и разбавляли МеОН (2 мл), CHCl3 (10 мл) и насыщенным водным раствором виннокислого натрия-калия(10 мл). Смесь энергично перемешивали до тех пор, пока слои не разделялись. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта (138 мг), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1H ЯМР (CDCl3): 8,07 (с, 1 Н), 4,52 (с, 2 Н), 3,42-3,33 (м, 2 Н), 2,88-2,74 (м, 2 Н), 2,41 (с, 3 Н), 2,23 (с,3 Н), 1,93-1,83 (м, 2 Н), 1,72-1,53 (м, 4 Н), 1,35-1,16 (м, 5 Н). Стадия E. [5-(5-Фтор-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4 ил)пропил]амин. К смеси 4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-илметанола (0,14 г,0,49 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли MnO2 (0,22 г, 2,48 ммоль). После 30 мин при 70 С смесь фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали и сразу растворяли в ДМФА. Затем порцию данного раствора (соответствующую 0,05 мг, 0,17 ммоль 4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4 ил)пропиламино]пиримидин-5-карбальдегида) обрабатывали 4-фтор-3-метилбензол-1,2-диамином (1,1 экв.) и Na2H2S2O5 (1,25 экв.) при 90 С в течение 12 ч. Реакционную смесь очищали FCC с получением указанного в заголовке соединения. МС: масса, рассчитанная для C22H29FN6, 396,24; m/z найденная, 397,2 [М+Н]+. 1 Н ЯМР (CD3OD): 8,62 (с, 1 Н), 7,55 (дд, J=8,0, 3,9 Гц, 1 Н), 7,17 (дд, J=10,3, 8,8 Гц, 1 Н), 3,60 (т, J=6,9 Гц, 2 Н), 3,10-2,99 (м, 2 Н), 2,71 (с, 3 Н), 2,66 (д, J=l,4 Гц, 3 Н), 2,44 (с, 3 Н), 2,26-2,17 (м, 2 Н), 1,98-1,88 (м,2 Н), 1,87-1,77 (м, 2 Н), 1,55-1,36 (м, 5 Н) . Следующие соединения в примерах 2-14 были синтезированы по аналогичным методикам, описанным в примере 1. Пример 2. Указанное в заголовке соединение получали из метилового эфира 2-метилсульфанилпиримидин-5 карбоновой кислоты (Zhichkin, P. et al., Synthesis 2002, 6, 720-722) способами, аналогичными способам,описанным в примере 1. МС: масса, рассчитанная для C21H27FN6, 382,23; m/z найденная, 383,4 [М+Н]+. 1 Н ЯМР (CD3OD): 9,02-8,85 (м, 2 Н), 7,45-7,27 (м, 1 Н), 6,98 (дд, J=10,1, 8,9 Гц, 1 Н), 3,43 (т, J=7,1 Гц,2 Н), 2,96-2,88 (м, 2 Н), 2,51 (с, 3 Н), 2,30 (с, 3 Н), 2,14-2,03 (м, 2 Н), 1,83-1,72 (м, 2 Н), 1,72-1,61 (м, 2 Н), 1,411,18 (м, 5 Н).- 18016264 Стадия А. Метиловый эфир 5-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиразин-2-карбоновой кислоты. Раствор метилового эфира 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) и 3-(1-метилпиперидин-4 ил)пропиламина (1,1 экв.) в МеОН (0,25 М) нагревали при 100 С в запаянной трубке в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали FCC. Стадия В. 5-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиразин-2-карбальдегид. Раствор метилового эфира 5-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиразин-2-карбоновой кислоты в DCM (0,1 М), охлажденный до -78 С, обрабатывали диизобутилалюминийгидридом (1 M в гексанах; 1 экв.) по каплям. Реакцию гасили 1 М H2SO4, реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 и разбавляли МеОН, CHCl3 и насыщенным водным раствором виннокислого натрия-калия. Смесь энергично перемешивали до тех пор, пока слои не разделялись. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без очистки. Стадия С. Указанное в заголовке соединение получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 1, стадия Е, часть 2, с получением указанного в заголовке соединения. МС: масса, рассчитанная для C21H27FN6, 382,23; m/z найденная, 383,2 [М+Н]+. Пример 34. Указанное в заголовке соединение получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 33. МС: масса, рассчитанная для C22H30N6, 378,25; m/z найденная, 379,3 [М+Н]+. Соединения в примерах 35-50 получали способами, аналогичными способам, описанным в предыдущих примерах. Пример 35. [5-(4,6-Бис-трифторметил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1 метилпиперидин-4-ил)пропил]амин Дополнительные примеры вариантов осуществления данного изобретения включены благодаря получению гемитартратных солей соединений формулы (I) и гидратов, таких как моногидраты и дигидраты, соединений формулы (I). Например, варианты осуществления настоящего изобретения включают моногидраты, дигидраты и/или гемитартратные соли соединений, выбранных из группы, состоящей из[5-(4-хлор-6-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4 ил)пропил]амина. Биологическое испытание Анализ связывания с рекомбинантным рецептором гистамина Н 4 Клетки SK-N-MC или клетки COS7 подвергали временной трансфекции pH4R и растили в чашках 150 см 2 для культуры ткани. Клетки промывали физиологическим раствором, соскабливали скребком для клеток и собирали центрифугированием (1000 об./мин, 5 мин). Клеточные мембраны получали путем гомогенизации клеточного осадка в 20 мМ буфере Трис-HCl с помощью гомогенизатора тканей марки"Polytron" в течение 10 с при высокой скорости. Гомогенат центрифугировали при 1000 об./мин в течение 5 мин при 4 С. Затем супернатант собирали и центрифугировали при 20000g в течение 25 мин при 4 С. Конечный осадок ресуспендировали в 50 мМ буфере Трис-HCl. Клеточные мембраны инкубировали- 23016264 с 3 Н-гистамином (5-70 нМ) в присутствии или в отсутствие избытка гистамина (10000 нМ). Инкубацию проводили при комнатной температуре в течение 45 мин. Мембраны собирали путем быстрой фильтрации на фильтрах Whatman GF/C и промывали 4 раза 50 мМ буфером Трис-HCl, охлажденным льдом. Затем фильтры сушили, смешивали со сцинтиллятором и просчитывали радиоактивность. Клетки SK-NMC или COS7, экспрессирующие рецептор гистамина человека Н 4, использовали для определения сродства связывания других соединений и их способности к вытеснению связывающегося с рецептором 3 Нлиганда путем инкубации описанной выше реакционной смеси в присутствии различных концентраций ингибитора или испытуемого соединения. Для исследований конкурентного связывания с использованием 3 Н-гистамина были рассчитаны величины Ki на основании экспериментально определенной величиныKD 5 нМ и концентрации лиганда 5 нМ согласно публикации Y.-C. Cheng and W.H. Prusoff (Biochem.Pharmacol. 1973, 22(23): 3099-3108): Ki=(IC50)/(1+([L]/(KD. Результаты исследований испытуемых соединений в данном анализе представлены в таблице как средние величины полученных результатов и округлены до ближайшего числа 10 нМ. Таблица Хотя изобретение было иллюстрировано ссылкой на примеры, понятно, что изобретение не стремится к ограничению изложенного выше подробного описания. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Химическое соединение формулы (I) где каждый из R1-4 независимо означает Н, С 1-4 алкил, С 2-4 алкенил, С 2-4 алкинил, фенил, -CF3, -OCF3, -CN,галоген, -NO2, -ОС 1-4 алкил, -SC1-4 алкил, -S(О)С 1-4 алкил, -SO2C1-4 алкил, -С(О)С 1-4 алкил, -С(О)фенил,-C(O)NRaRb, -CO2C1-4 алкил, -CO2H или -NRaRb; где Ra и Rb, каждый независимо, означают Н, С 1-4 алкил или С 3-7 циклоалкил; одна из групп X1 и X2 означает N, а другая означает C-Rc; где Rc означает Н, метил, гидроксиметил, диметиламинометил, этил, пропил, изопропил, -CF3, циклопропил или циклобутил;R6 означает Н, С 1-6 алкил или моноциклический циклоалкил;R11 означает Н или С 1-4 алкил; фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый сложный эфир соединения формулы (I), способный в физиологических условиях к превращению в соединение формулы (I). 2. Соединение по п.1, где каждый из R1-4 независимо означает Н, метил, трет-бутил, метокси, -CF3,-CN, фтор, хлор, метоксикарбонил или бензоил. 3. Соединение по п.1, где X2 означает N. 4. Соединение по п.1, где X1 означает N. 5. Соединение по п.1, где Rc означает Н, метил, этил, CF3, циклопропил или циклобутил. 6. Соединение по п.1, где Rc означает Н или метил. 7. Соединение по п.1, где n равно 1. 8. Соединение по п.1, где Z является N или СН. 9. Соединение по п.1, где Z является СН. 10. Соединение по п.1, где R6 означает Н, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил или циклобутил. 11. Соединение по п.1, где R6 означает Н или метил. 12. Соединение по п.1, где R8 является Н. 13. Соединение по п.1, где R9 и R10, каждый независимо, означают Н или метил. 14. Соединение по п.1, где R9 и R10, оба, означают Н. 15. Соединение по п.1, где R11 означает Н или метил. 16. Соединение по п.1, где R11 означает метил. 17. Химическое соединение, выбранное из[5-(4,5-диметил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина и их фармацевтически приемлемых солей. 18. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль указанного выше соединения формулы (I). 19. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, нарушения или состояния, опосредованного активностью рецептора гистамина Н 4, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного средства, выбранного из соединений формулы (I) где каждый из R1-4 независимо означает Н, С 1-4 алкил, С 2-4 алкенил, С 2-4 алкинил, фенил, -CF3, -OCF3, -CN,галоген, -NO2, -ОС 1-4 алкил, -SC1-4 алкил, -S(О)С 1-4 алкил, -SO2C1-4 алкил, -С(О)С 1-4 алкил, -С(О)фенил,-C(O)NRaRb, -СО 2 С 1-4 алкил, -CO2H или -NRaRb; где Ra и Rb, каждый независимо, означают Н, С 1-4 алкил или С 3-7 циклоалкил; одна из групп X1 и X2 означает N, а другая означает C-Rc; где Rc означает Н, метил, гидроксиметил, диметиламинометил, этил, пропил, изопропил, -CF3, циклопропил или циклобутил;R6 означает Н, С 1-6 алкил или моноциклический циклоалкил;R11 означает Н или С 1-4 алкил; фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединения формулы (I), способных в физиологических условиях к превращению в соединение формулы (I). 20. Фармацевтическая композиция по п.19, где указанное по меньшей мере одно средство выбирают из[5-(4,5-диметил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина и их фармацевтически приемлемых солей.- 27016264 21. Способ лечения субъекта, который страдает или у которого выявлено заболевание, нарушение или состояние, опосредованное активностью рецептора гистамина Н 4, включающий введение субъекту,нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного средства, выбранного из соединений формулы (I) где каждый из R1-4 независимо означает Н, С 1-4 алкил, С 2-4 алкенил, С 2-4 алкинил, фенил, -CF3, -OCF3, -CN,галоген, -NO2, -ОС 1-4 алкил, -SC1-4 алкил, -S(О)С 1-4 алкил, -SO2C1-4 алкил, -С(О)С 1-4 алкил, -С(О)фенил,-C(O)NRaRb, -СО 2 С 1-4 алкил, -CO2H или -NRaRb; где Ra и Rb, каждый независимо, означают Н, С 1-4 алкил или С 3-7 циклоалкил; одна из групп X1 и X2 означает N, а другая означает C-Rc; где Rc означает Н, метил, гидроксиметил, диметиламинометил, этил, пропил, изопропил, -CF3, циклопропил или циклобутил;R6 означает Н, С 1-6 алкил или моноциклический циклоалкил;R11 означает Н или С 1-4 алкил; фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединения формулы (I), способных в физиологических условиях к превращению в соединение формулы (I). 22. Способ по п.21, где указанное по меньшей мере одно средство выбирают из[5-(4,5-диметил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина и их фармацевтически приемлемых солей. 23. Способ по п.21, где заболеванием, нарушением или состоянием является воспаление. 24. Способ по п.21, где заболевание, нарушение или состояние выбирают из группы, состоящей из воспалительных нарушений, аллергических заболеваний, дерматологических нарушений, аутоиммунного заболевания, лимфатических нарушений и нарушений, связанных с состоянием иммунодефицита. 25. Способ по п.21, где заболевание, нарушение или состояние выбирают из аллергии, астмы, сухого глаза, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), атеросклероза, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, воспалительных заболеваний кишечника, колита, болезни Крона, язвенного колита, псориаза, зуда, кожного зуда, атопического дерматита, крапивницы, сыпи, воспаления глаз,конъюнктивита, носовых полипов, аллергического ринита, носового зуда, склеродермии, аутоиммунных болезней щитовидной железы, зависимого от иммунной системы сахарного диабета, волчанки, злокачественной миастении, аутоиммунных нейропатий, болезни Джулиана Барре, аутоиммунного увеита, аутоиммунной гемолитической анемии, пернициозной анемии, аутоиммунной тромбоцитопении, артериита височных артерий, антифосфолипидного синдрома, васкулита, гранулематоза Вегенера, болезни Беккета,герпетиформного дерматита, обыкновенной пузырчатки, витилиго, первичного билиарного цирроза печени, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного оофорита, аутоиммунного орхита, аутоиммунного заболевания надпочечника, полимиозита, дерматомиозита, спондилоартропатий, анкилозирующего спондилоартрита и синдрома Шегрена. 26. Способ по п.21, где заболевание, нарушение или состояние выбирают из аллергии, астмы, аутоиммунных заболеваний и зуда. 27. Способ модуляции активности рецептора гистамина Н 4, включающий воздействие на рецептор гистамина Н 4 эффективного количества по меньшей мере одного средства, выбранного из соединения формулы (I) где каждый из R1-4 независимо означает Н, С 1-4 алкил, С 2-4 алкенил, С 2-4 алкинил, фенил, -CF3, -OCF3,- 29