Новые макроциклические ингибиторы репликации вируса гепатита с

Формула / Реферат

1. Соединение общей формулы (Ia) или (Ib)

или их фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой H, , где p равен 1, или OC(=O)-R^1a, где R^1a представляет собой возможно замещенный гетероарил, выбранный из пиридила, пиримидинила, пирролила, оксазолила, и

R² представляет собой NHR⁵;

R³ выбирают из группы, состоящей из H, CH₂R⁶, COR⁶, CO₂R⁷, CSNH₂, возможно замещенного 2-тиазола и

R⁴ представляет собой водород или циклопропилметил;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из фенила, CH₂C(CF₃)₂OH, C₃-C₇-алкила, циклопропилкарбонила, SO₂R⁸, CN и

R⁶ выбирают из группы, состоящей из R⁹, возможно замещенного фенила, циклопропила, циклобутила, возможно замещенного фуранила, фторированного C_1-6-алкила и гидроксилированного C_1-6-алкила;

R⁷ представляет собой циклопентил или C₁-C₆-алкил;

R⁸ выбирают из группы, состоящей из NR¹¹R¹², трет-бутила, хлорпиридинила,

R⁹ выбирают из группы, состоящей из трет-бутила, трифторметила, трифторэтила и метилтрифторметила;

R¹⁰ выбирают из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, 3-пропенила, метилметоксила и бензила;

R¹¹ представляет собой H, C_1-4-алкил или C_1-4-фторированный алкил;

R¹² выбирают из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, 3-пропенила, фенила, хлорфенила, дихлорфенила, бензила, пиридинила, CH₂R¹³, CHR¹⁶R¹⁷ и фторированного C_1-6-алкила, или

R¹¹ и R¹² вместе могут образовать 4- или 5-членное кольцо, возможно замещенное двумя атомами фтора;

R¹³ представляет собой пиридинил или CH₂R¹⁴;

R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из пиридинила, хлорфенила, нафтила и анизолила;

R¹⁵ представляет собой NR¹¹R¹², C_1-6-алкил или C_3-7-циклоалкил;

R¹⁶ представляет собой пиридинил;

R¹⁷ представляет собой H или метил;

R¹⁸ и R¹⁹, каждый независимо, представляют H, галоген, метил или CF₃; и

при условии, что соединения общих формул (Ia) и (Ib) не выбраны из группы, состоящей из

при этом возможные заместители включают один или более из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкенила, C₁-C₆-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила, C₃-C₆-гетероциклоалкила, C_6-18-арила, гетероарила, галогена, циано, гидрокси, C₁-C₆-алкокси, арилокси, сульфгидрила, C₁-C₆-алкилтио, C_6-18-арилтио, моно(C₁-C₆)алкиламино, ди(C₁-C₆)алкиламино, четвертичной аммониевой соли, амино(C₁-C₆)алкокси, гидрокси(C₁-C₆)алкиламино, амино(C₁-C₆)алкилтио, цианоамино, нитро, карбамила, кето, карбонила, карбокси, гликолила, глицила, гидразино, гуанила, сульфамила, сульфонила, сульфинила, тиокарбонила, тиокарбокси; и при этом гетероарил является 4-10-членной моноциклической или бициклической кольцевой системой, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; при этом кольцевая система содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо.

2. Соединение формулы (Ic) или (Id)

или их фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой Н, OC(=O)-R^1a, где R^1a представляет собой возможно замещенный гетероарил, выбранный из пиридила, пиримидинила, пирролила, оксазолила, или

где R¹⁸ представляет собой H, фтор или трифторметил, p равно 1;

R¹⁹ представляет собой H или

R² представляет собой NHR⁵;

R³ выбирают из группы, состоящей из H, CH₂R⁶, COR⁶, CO₂R⁷, CSNH₂, возможно замещенного 2-тиазола и

R⁴ представляет собой водород или циклопропилметил;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из фенила, CH₂C(CF₃)₂OH, C₃-алкила, циклопропилкарбонила, SO₂R⁸, CN и

R⁶ выбирают из группы, состоящей из R⁹, возможно замещенного фенила, циклопропила, циклобутила, возможно замещенного фуранила, фторированного C_1-6-алкила и гидроксилированного C_1-6-алкила;

R⁷ представляет собой циклопентил или C₁-C₆-алкил;

R⁸ выбирают из группы, состоящей из NR¹¹R¹², трет-бутила, хлорпиридинила,

где R¹⁸ и R¹⁹, каждый независимо, представляют собой H, галоген, метил или CF₃;

R⁹ выбирают из группы, состоящей из трет-бутила, трифторметила, трифторэтила и метилтрифторметила;

R¹⁰ выбирают из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, 3-пропенила, метилметоксила и бензила;

R¹¹ представляет собой H, C_1-4-алкил или C_1-4-фторированный алкил;

R¹² выбирают из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, 3-пропенила, фенила, хлорфенила, дихлорфенила, бензила, пиридинила, CH₂R¹³, CHR¹⁶R¹⁷ и фторированного C_1-6-алкила, или

R¹¹ и R¹² вместе могут образовать 4- или 5-членное кольцо, возможно замещенное двумя атомами фтора,

R¹³ представляет собой пиридинил или CH₂R¹⁴;

R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из пиридинила, хлорфенила, нафтила и анизолила;

R¹⁵ представляет собой NR¹¹R¹², C_1-6-алкил или C_3-7-циклоалкил;

R¹⁶ представляет собой пиридинил;

R¹⁷ представляет собой H или метил; и

при условии, что соединения общих формул (Ic) и (Id) не являются выбранными из группы, состоящей из

3. Соединение по п.1 или 2, где R¹ представляет собой Н.

4. Соединение по п.1 или 2, где R¹ представляет собой

5. Соединение общей формулы (II)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R³ выбирают из группы, состоящей из H, CH₂R⁶, COR⁶, CO₂R⁷, возможно замещенного 2-тиазола;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из циклопропилметила или SO₂R⁸,

R⁶ выбирают из группы, состоящей из R⁹, возможно замещенного фенила, циклопропила, циклобутила, возможно замещенного фуранила, фторированного C_1-6-алкила и гидроксилированного C_1-6-алкила;

R⁷ представляет собой циклопентил или C₁-C₆-алкил;

R⁸ выбирают из группы, состоящей из NR¹¹R¹², возможно замещенного фенила и

R⁹ выбирают из группы, состоящей из трет-бутила, трифторметила, трифторэтила и метилтрифторметила;

R¹⁰ выбирают из группы, состоящей из H, C₁-C₃-алкила, 3-пропенила, метилметоксила и бензила;

R¹¹ представляет собой H, C_1-4-алкил или C_1-4-фторированный алкил;

R¹² выбирают из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, 3-пропенила, фенила, хлорфенила, дихлорфенила, бензила, пиридинила, CH₂R¹³, CHR¹⁶R¹⁷ и фторированного C_1-6-алкила, или

R¹¹ и R¹² вместе могут образовать 4- или 5-членное кольцо, возможно замещенное двумя атомами фтора;

R¹³ представляет собой пиридинил или R¹⁴;

R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из пиридинила, хлорфенила, нафтила и анизолила;

R¹⁶ представляет собой пиридинил;

R¹⁷ представляет собой H или метил;

R¹⁸ и R¹⁹, каждый независимо, представляют собой H, галоген, метил или CF₃;

W выбирают из группы

R²⁰ представляет собой H, CH₃, C_1-6-алкил, фторированный C_1-6-алкил или SO₂Ar, и связь 12-13 представляет собой одинарную или двойную связь.

6. Соединение по п.5, имеющее структуру

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.1, где R¹³ представляет собой пиридинил.

8. Соединение по пп.1, 2, 5 или 6, где R⁵ представляет собой SO₂R⁸.

9. Соединение по п.8, где R⁸ представляет собой NR¹¹R¹².

10. Соединение по п.8, где R⁸ представляет собой

11. Соединение по пп.1, 2, 5 или 6, где R³ представляет собой CO₂R⁷.

12. Соединение по пп.1, 2, 5 или 6, где R³ представляет собой CH₂R⁶.

13. Соединение по пп.1, 2, 5 или 6, где R³ представляет собой H.

14. Соединение по пп.1, 2, 5 или 6, где R³ представляет собой возможно замещенный тиазол общей структурной формулы

при этом возможные заместители представляют собой:

R¹⁹ независимо представляет собой H, галоген, метил или CF₃;

R²⁰ независимо представляет собой H или возможно замещенное фенильное кольцо.

15. Соединение по п.6, имеющее структурную формулу

16. Соединение, имеющее формулу (III)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

кольцо B выбирают из

Z представляет собой связь, O или S;

R¹ представляет собой H, C_1-7-алкил, C_3-7-циклоалкил, пиридил, тиазоло, нафтил, фенил, замещенный фенил, бензилокси или замещенный бензилокси;

W выбирают из водорода, галогена, OCH₃, SR³, NHR³, CH(R³)₂ или

R³ представляет собой H, C_1-8-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил или C_7-10-арилалкил;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из H, C_1-4-алкила, C(O)R⁸, C(O)OR⁸, C_3-7-циклоалкила, C_1-6-алкил-C_4-10-циклоалкила, фенила, бензила, C(O)NR⁸R⁸, C(S)NR⁸R⁸, S(O)₂R⁸ или (CO)CHR²¹NH(CO)R²²;

где R⁸представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из H, C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_1-6-алкил-C_3-7-циклоалкила, C₆- или С₁₀-арила, C_1-6-алкил-C₆- или С₁₀-арила, C_3-7-циклоалкила, сконденсированного с C₆-арилом, тетрагидрофуранового кольца, тетрагидропиранового кольца, бензила или фенила;

R²¹ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила, фенила, C₆- или С₁₀-арила, пиридила, пиримидила, пиразинила, тиенила, фуранила, тиазолила, оксазолила, фенокси или тиофенокси;

R²² представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила или фенила;

Y имеет формулу, выбранную из -C(O)NHS(O)₂R^1a, -C(O)NHS(O)₂NR^1aR^1b, -C(O)NHR^1a, -C(O)R^1a,
-C(O)NHC(O)R^1a, -C(O)NHS(O)₂R^1a или -C(O)NHS(O)R^1a;

где R^1a и R^1b, каждый независимо, представляют собой замещенный C_3-7-циклоалкил или замещенную или незамещенную группу, выбранную из H, CN, C₂-алкила, C_4-6-алкила, C_2-6-алкенила, C_2-6-алкинила, C_1-6-алкил-C_3-10циклоалкила, C₁₀-арила, C_1-6-алкил-C₆- или С₁₀-арила, C_2-6-алкенил-C₆- или С₁₀-арила, C_1-6-алкилгетероарила или C_1-6-алкилгетероцикла, при этом гетероарильная часть C_1-6-алкилгетероарила в радикалах R^1a и R^1b представляет собой 4-10-членную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, при этом кольцевая система содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо; и

гетероциклическая часть C_1-6-алкилгетероцикла в радикалах R^1a и R^1b представляет собой 4-10-членную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или

NR^1aR^1bобразует замещенное или незамещенное 3-7-членное кольцо или

NR^1aR^1bпредставляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из

где R^1c представляет собой H, галоген, C_1-6-алкил,C_3-6-циклоалкил, C_1-6-алкокси, C_3-6-циклоалкокси, NO₂, N(R^1d)₂, NH(CO)R^1d или NH(CO)NHR^1d, где каждый R^1d представляет собой независимо H, C_1-6-алкил или
C_3-6-циклоалкил, или

R^1c представляет собой NH(CO)OR^1e, где R^1e представляет собой C_1-6-алкил или C_3-6-циклоалкил;

пунктирная линия обозначает возможную двойную связь; и

при условии, что соединения формулы (III) не выбираются из группы, состоящей из

17. Соединение по п.16, где

W выбирают из водорода, OCH₃, SR³, NHR³, CH(R³)₂или

R³ представляет собой H или C_1-3-алкил;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из H, C_1-6-алкила, C(O)R⁸, C(O)OR⁸, C_3-7-циклоалкила, алкил-C_4-10-циклоалкила, фенила или бензила;

R⁸ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_1-6-алкил-C_3-7-циклоалкила, C₆- или С₁₀-арила или C_1-6-алкил-C₆- или С₁₀-арила;

R^1a и R^1b, каждый независимо, представляют собой замещенный C_3-7-циклоалкил или замещенную или незамещенную группу, выбранную из H, CN, C₂-алкила,C_4-6-алкила, C_2-6-алкенила, C_2-6-алкинила, C_1-6-алкил-C_3-10-циклоалкила, C₁₀-арила, C_1-6-алкил-C₆- или С₁₀-арила, C_2-6-алкенил-C₆- или С₁₀-арила или C_1-6-алкилгетероцикла, при этом гетероциклическая часть C_1-6-алкилгетероцикла в радикалах R^1a и R^1b представляет собой 4-10-членную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или

NR^1aR^1bобразует замещенное или незамещенное 3-7-членное кольцо.

18. Соединение, имеющее формулу (IV)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

W выбирают из водорода, OCH₃, SR³, NHR³, CH(R³)₂ или

R³ представляет собой H или C_1-3-алкил;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из H, C_1-6-алкила, C(O)R⁸, C(O)OR⁸, C_3-7-циклоалкила, C_1-6-алкил-C_4-10-циклоалкила, фенила или бензила;

где R⁸представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_1-6-алкил-C_3-7-циклоалкила, C₆- или С₁₀-арила или C_1-6-алкил- C₆- или С₁₀-арила;

Y имеет формулу, выбранную из -C(O)NHS(O)₂R^1a, -C(O)NHS(O)₂NR^1aR^1b, -C(O)NHR^1a, -C(O)R^1a,
-C(O)NHC(O)R^1a, -C(O)NHS(O)₂R^1a или -C(O)NHS(O)R^1a;

где R^1a и R^1b, каждый независимо, представляют собой замещенный C_3-7-циклоалкил или замещенную или незамещенную группу, выбранную из H, CN, C₂-алкила, C_4-6-алкила, C_2-6-алкенила, C_2-6-алкинила, C_1-6-алкил-C_3-10циклоалкила, C₁₀-арила, C_1-6-алкил- C₆- или С₁₀-арила, C_2-6-алкенил- C₆- или С₁₀-арила или C_1-6-алкилгетероциклила, при этом гетероциклическая часть C_1-6-алкилгетероцикла в радикалах R^1a и R^1b представляет собой 4-10-членную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или

NR^1aR^1bобразует замещенное или незамещенное 3-7-членное кольцо;

пунктирная линия обозначает возможную двойную связь; и

при условии, что соединения формулы (IV) не выбраны из группы, состоящей из

19. Соединение, имеющее формулу (V)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой H, C_1-7-алкил, C_3-7-циклоалкил, пиридил, тиазоло, нафтил, фенил, замещенный фенил, бензилокси или замещенный бензилокси;

R² представляет собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил, фенил, замещенный фенил, C_1-6-алкокси или замещенный C_1-6-алкокси;

R³ представляет собой H, C_1-6-алкил, C(O)R⁵, C(O)OR⁵, C(O)NR⁵R⁶, C(S)NR⁵R⁶или S(O)₂R⁵;

R⁵ и R⁶, каждый независимо, выбирают из H, C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила, C_3-7-циклоалкила, сконденсированного с C₆-арилом, бензила, фенила или замещенного фенила;

Y представляет собой сульфонимид формулы -C(O)NHS(O)₂R⁴или карбоксильную кислоту формулы
-C(O)OH;

где R⁴представляет собой C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил, C₆-арил или замещенный C₆-арил;

Z представляет собой связь, O или S;

пунктирная линия обозначает возможную двойную связь.

20. Соединение по п.19, где R¹ представляет собой фенил, замещенный галогеном, C_1-3-алкилом, C_1-3-алкилом, замещенным до 3 атомами фтора, C_1-3-алкокси, C_1-3-алкокси, замещенным до 3 атомами фтора, циано, гидрокси, нитро, NH₂, NHR² или NR²R³.

21. Соединение по п.19, где R¹ представляет собой бензилокси, замещенный галогеном, C_1-3-алкилом, C_1-3-алкилом, замещенным до 3 атомами фтора, C_1-3-алкокси, C_1-3-алкокси, замещенным до 3 атомами фтора, циано, гидрокси, нитро, NH₂, NHR²или NR²R³.

22. Соединение по п.19, где R² представляет собой фенил, замещенный галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкилом, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, C_1-6-алкокси, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, замещенным до 5 атомами фтора, C_1-6-алкокси или C_1-6-алкокси, замещенным до 5 атомами фтора.

23. Соединение по п.19, где R⁵ и R⁶, каждый индивидуально, представляют собой фенил, замещенный галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкилом, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, C_1-6-алкокси, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, замещенным до 5 атомами фтора, C_1-6-алкокси или C_1-6-алкокси, замещенным до 5 атомами фтора.

24. Соединение по п.19, где R⁴ представляет собой C₆-арил, замещенный до трех атомов галогена.

25. Соединение, имеющее формулу (VI)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

W выбирают из галогена, OCH₃, SR¹⁵, NHR¹⁵ или CHR³R¹⁵, где R¹⁵ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из H, C_1-8-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила или C_7-10-арилалкила;

R³ представляет собой H или C_1-3-алкил;

R⁴ представляет собой Н, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный бензил;

R⁵ представляет собой H, C_1-6-алкил, С(О)NR⁶R⁷, C(S)NR⁶R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁸, S(O)₂R⁸ или (CO)CHR²¹NH(CO)R²²;

R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил или замещенный или незамещенный фенил, или

R⁶ и R⁷вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;

R⁸ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила, C₆- или С₁₀-арила, тетрагидрофуранового кольца или тетрагидропиранового кольца;

Y представляет собой амид формулы -C(O)NHR⁹, где R⁹ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, фенила, циано, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила, C_5-10-арилалкила или гетероарил-C_1-6-алкила, или

Y представляет собой ацилсульфонамид формулы -C(O)NHS(O)₂R⁹или ацилсульфонимид формулы
-C(O)NHS(O)R⁹, где R⁹ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила, C_5-10-арилалкила, C₆- или С₁₀-арила или гетероароматического кольца; или

Y представляет собой ацилсульфамид формулы -C(O)NHS(O)₂NR^1aR^1b, где R^1a и R^1b, каждый независимо, представляют собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из H, C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила и C₆- или С₁₀-арила или гетероцикла, при этом гетероарильная часть C_1-6-алкилгетероарила в радикале R⁹или гетероароматическое кольцо в радикале R⁹представляет собой 4-10-членную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, при этом кольцевая система содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо; и гетероциклическая часть C_1-6-алкилгетероцикла в радикалах R^1a и R^1b представляет собой 4-10-членную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или

NR^1aR^1bобразует замещенный или незамещенный 3-6-членный алкилциклический амин или

NR^1aR^1bпредставляет собой арил, выбранный из группы, состоящей из

где R^1c представляет собой H, галоген, C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил, C_1-6-алкокси, C_3-6-циклоалкокси, NO₂, N(R^1d)₂, NH(CO)R^1d или NH(CO)NHR^1d, где каждый R^1d независимо представляет собой H, C_1-6-алкил или
C_3-6-циклоалкил, или

R^1c представляет собой NH(CO)OR^1e, где R^1e представляет собой C_1-6-алкил или C_3-6-циклоалкил;

пунктирная линия обозначает возможную двойную связь;

R²¹ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила, фенила, C₆- или С₁₀-арила, пиридила, пиримидила, пиразинила, тиенила, фуранила, тиазолила, оксазолила, фенокси или тиофенокси;

R²² представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила или фенила; и

при условии, что соединения формулы (VI) не являются

26. Соединение по п.25, где R¹⁵ является замещенным до трех раз галогеном или C_1-6-алкильными группами.

27. Соединение по п.25, где R⁴ представляет собой фенил или бензил, замещенный до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкил-алкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-С_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора.

28. Соединение по п.25, где R⁸ является замещенным галогеном, циано, нитро, гидрокси, фенилом, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, замещенным до 5 атомами фтора, C_1-6-алкокси или C_1-6-алкокси, замещенным до 5 атомами фтора.

29. Соединение по п.25, где R⁸ представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, присоединенное через положения C₃или C₄ тетрагидрофуранового кольца, или R⁸ представляет собой тетрагидропирановое кольцо, присоединенное через положение C₄-тетрагидропиранового кольца.

30. Соединение по п.25, где R⁹ является замещенным следующими заместителями: C_1-6-алкилом, трифторметилом, галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкокси, карбоновой кислотой, эфиром карбоновой кислоты, карбоксамидом, фенилом, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, С_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, замещенным до 5 атомами фтора.

31. Соединение по п.25, где R²¹ является замещенным галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкилом, фенилом, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, замещенным до 5 атомами фтора.

32. Соединение по п.25, где R²² является замещенным галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или фенилом.

33. Соединение по п.25, имеющее структурную формулу (VIa)

где пунктирная линия обозначает возможную цис-двойную связь.

34. Соединение по п.33, где Y представляет собой амид формулы -C(O)NHR⁹, где R⁹ выбирают из группы, состоящей из CH₂-C_3-6-циклоалкила, CH(CH₃)C_6-10-циклоалкила, CH₂C_6-10-арила, CH(CH₃)C_6-10-арила, CH₃-гетероарила и CH(CH₃)гетероарила, все из которых являются возможно замещенными от одного до двух раз C_1-6-алкилом, трифторметилом, галогеном, циано или C_1-3 алкокси; и при этом гетероарильная группа CH₃-гетероарила и CH(CH₃)гетероарила, каждая независимо, представляют собой 4-10-членную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, при этом кольцевая система содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо.

35. Соединение по п.33, где Y представляет собой ацилсульфонамид формулы -C(O)NHS(O)₂R⁹или ацилсульфонимид формулы -C(O)NHS(O)R⁹, где R⁹ представляет собой C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или
C_4-10-циклоалкилалкил, C_5-10-арилалкил, все из которых являются возможно замещенными от одного до двух раз C_1-6-алкилом, галогеном, циано, нитро, гидрокси или C_1-6-алкокси, или R⁹представляет собой C₆- или С₁₀-арил, который является возможно замещенным до двух раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 3 атомами фтора.

36. Соединение по п.33, где Y представляет собой сульфонимид формулы -C(O)NHS(O)₂NR^1aR^1b, где R^1a и R^1b, каждый независимо, представляют собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или C_4-10-циклоалкилалкил, все из которых возможно замещены от одного до двух раз галогеном, циано, нитро, C_1-6-алкокси, амидо или фенилом, или R^1a и R^1b, каждый независимо, представляют собой H и C₆- или С₁₀-арил, который является возможно замещенным до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкил-алкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора.

37. Соединение, имеющее формулу (VII)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

Q представляет собой незамещенное или замещенное основное кольцо где p равно 0 или 1, или

Q представляет собой R¹-R², где R¹ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила, фенила, пиридина, пиразина, пиримидина, пиридазина, пиррола, фурана, тиофена, тиазола, оксазола, имидазола, изоксазола, пиразола, изотиазола, нафтила, хинолина, изохинолина, хиноксалина, бензотиазола, бензотиофена, бензофурана, индола или бензимидазола; и R² представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из H, фенила, пиридина, пиразина, пиримидина, пиридазина, пиррола, фурана, тиофена, тиазола, оксазола, имидазола, изоксазола, пиразола, изотиазола, нафтила, хинолина, изохинолина, хиноксалина, бензотиазола, бензотиофена, бензофурана, индола или бензимидазола;

R⁴ выбирают из H, C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного фенила или замещенного или незамещенного бензила;

R⁵ представляет собой H, C_1-6-алкил, C(O)NR⁶R⁷, C(S)NR⁶R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁸, S(O)₂R⁸ или (CO)CHR²¹NH(CO)R²²;

R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил или замещенный или незамещенный фенил; или

R⁶ и R⁷вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;

R⁸ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила, фенила, C₆- или С₁₀-арила, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкила, тетрагидрофуранового кольца или тетрагидропиранового кольца;

V выбирают из O, S или NH;

W выбирают из O, NH или CH₂;

Y представляет собой амид формулы -C(O)NHR⁹, где R⁹ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, фенила, циано, C_3-7-циклоалкила или C_4-10-циклоалкил-алкила, C_5-10-арилалкила или гетероарил-C_1-6-алкила; или

Y представляет собой ацилсульфонимид формулы -C(O)NHS(O)R⁹, где R⁹ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила, C_5-10-арилалкила, C₆- или С₁₀-арила, гетероароматического кольца;

при этом гетероарильная часть C_1-6-алкилгетероарила в радикале R⁹ или гетероароматическое кольцо в радикале R⁹ представляет собой 4-10-членную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, при этом кольцевая система содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо;

пунктирная линия обозначает возможную двойную связь;

R²¹ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила, фенила, C₆- или С₁₀-арила, пиридила, пиримидила, пиразинила, тиенила, фуранила, тиазолила, оксазолила, фенокси или тиофенокси; и

R²² представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила или фенила.

38. Соединение по п.37, где основное кольцо является замещенным H, галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкилом, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, C_1-6-алкокси, гидрокси-C_1-6-алкилом, замещенным C_1-6-алкилом, C_1-6-алкокси, замещенным C_1-6-алкокси, C₆- или С₁₀-арилом, пиридилом, пиримидилом, тиенилом, фуранилом, тиазолилом, оксазолилом, фенокси, тиофенокси, сульфонамидо, мочевиной, тиомочевиной, амидо, кето, карбоксилом, карбамилом, сульфоксидом, сульфоном, амино, алкоксиамино, алкоксигетероциклилом, C_1-6-алкиламино, C_1-6-алкилкарбокси, карбонилом, спироциклическим циклопропилом, спироциклическим циклобутилом, спироциклическим циклопентилом или спироциклическим циклогексилом; причем гетероциклильная часть алкоксигетероциклила представляет собой 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы.

39. Соединение по п.37, где R¹ или R²является замещенным NR⁶R⁷, галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора.

40. Соединение по п.37, где фенильная или бензильная группы являются замещенными до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора.

41. Соединение по п.37, где R⁸ является замещенным галогеном, циано, нитро, гидрокси, фенилом, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора.

42. Соединение по п.37, где R⁸ представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, присоединенное через положения C₃или C₄ тетрагидрофуранового кольца, или R⁸ представляет собой тетрагидропирановое кольцо, присоединенное через положение C₄тетрагидропиранового кольца.

43. Соединение по п.37, где R⁹ является замещенным C_1-6-алкилом, трифторметилом, галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкокси, карбоновой кислотой, эфиром карбоновой кислоты, карбоксамидом, фенилом, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидроксиалкилом, C_1-6-алкилом, замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, замещенным до 5 атомами фтора.

44. Соединение по п.37, где R²¹ является замещенным галогеном, циано, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкилом, фенилом, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкил, замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, замещенным до 5 атомами фтора.

45. Соединение по п.37, где R²² является замещенным галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или фенилом.

46. Соединение по п.37, где в случае, когда V представляет NH, W выбирают из NH или CH₂.

47. Соединение по п.37, имеющее структурную формулу (VIIa)

где пунктирная линия между положениями 13 и 14 обозначает возможную цис-двойную связь.

48. Соединение по п.47, где Y представляет собой амид формулы -C(O)NHR⁹, где R⁹ выбирают из группы, состоящей из CH₂-C_3-6-циклоалкила, CH(CH₃)C_6-10-циклоалкила, CH₂C_6-10-арила, CH(CH₃)C_6-10-арила, CH₂-гетероарила и CH(CH₃)гетероарила, все из которых являются возможно замещенными от одного до двух раз алкилом, трифторметилом, галогеном, циано или C_1-3алкокси; и при этом гетероарильная группа CH₂-гетероарила и CH(CH₃)гетероарила, каждая независимо, представляют собой 4-10-членную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, при этом кольцевая система содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо.

49. Соединение по п.47, где Y представляет собой ацилсульфоксид формулы -C(O)NHS(O)R⁹, где R⁹ представляет собой C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или C_4-10-циклоалкилалкил, C_5-10-арилалкил, все из которых являются возможно замещенными от одного до двух раз алкилом, галогеном, циано, нитро, гидрокси или C_1-6-алкокси, или R⁹ представляет собой C_{6 или 10}-арил, который является возможно замещенным до двух раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 3 атомами фтора.

50. Соединение по п.47, где Q представляет собой основное кольцо, выбранное из , возможно замещенного до двух раз NR⁶R⁷, галогеном, циано, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора.

51. Соединение, имеющее структурную формулу (VIII)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

Q представляет собой незамещенное или замещенное основное кольцо, выбранное из , где p равно 0 или 1, или

Q представляет собой R¹-R², где R¹ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила, фенила, пиридина, пиразина, пиримидина, пиридазина, пиррола, фурана, тиофена, тиазола, оксазола, имидазола, изоксазола, пиразола, изотиазола, нафтила, хинолина, изохинолина, хиноксалина, бензотиазола, бензотиофена, бензофурана, индола или бензимидазола; и R² представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из H, фенила, пиридина, пиразина, пиримидина, пиридазина, пиррола, фурана, тиофена, тиазола, оксазола, имидазола, изоксазола, пиразола, изотиазола, нафтила, хинолина, изохинолина, хиноксалина, бензотиазола, бензотиофена, бензофурана, индола или бензимидазола;

Z представляет собой C_5-7-насыщенную или ненасыщенную цепь, содержащую один или два гетероатома, выбранных из O, S или NR⁶;

R⁴ выбирают из H, C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкил-алкила, замещенного или незамещенного фенила или замещенного или незамещенного бензила;

R⁵ представляет собой H, C_1-6-алкил, C(O)NR⁶R⁷, C(S)NR⁶R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁸, S(O)₂R⁸ или (CO)CHR²¹NH(CO)R²²;

R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил или замещенный или незамещенный фенил;

R⁸ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила, фенила, C₆- или С₁₀-арила, C_1-6-алкила, тетрагидрофуранового кольца или тетрагидропиранового кольца;

Y представляет собой сульфонимид формулы -C(O)NHS(O)₂R⁹, где R⁹ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила или C_4-10-циклоалкилалкила, C₆- или С₁₀-арила, NR⁶R⁷, NR^1aR^1b, гетероароматического кольца;

при этом гетероароматическое кольцо радикала R⁹ представляет собой 4-10-членную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, причем кольцевая система содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо; или

Y представляет собой карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль;

где R^1a и R^1b, каждый независимо, представляют собой H или замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила или C₆- или С₁₀-арила; или

R^1a и R^1b, каждый независимо, представляют собой H, гетероцикл, который является 5-, 6- или 7-членной насыщенной или ненасыщенной гетероциклической молекулой, содержащей от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или

NR^1aR^1bпредставляет собой 3-6-членный алкил циклический амин или

NR^1aR^1bпредставляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из

где R^1c представляет собой H, галоген, C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил, C_1-6-алкокси, C_3-6-циклоалкокси, NO₂, N(R^1d)₂, NH(CO)R^1d или NH(CO)NHR^1d, где каждый R^1d независимо представляет собой H, C_1-6-алкил или
C_3-6-циклоалкил, или

R^1c представляет собой NH(CO)OR^1e, где R^1e представляет собой C_1-6-алкил или C_3-6-циклоалкил;

V выбирают из O, S или NH;

W выбирают из O, NR¹⁵ или CHR¹⁵, где R¹⁵ представляет собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил или замещенный или незамещенный C_1-6-алкил;

пунктирная линия возможно представляет двойную связь;

R²¹ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила, фенила, C₆- или С₁₀-арила, пиридила, пиримидила, пиразинила, тиенила, фуранила, тиазолила, оксазолила, фенокси или тиофенокси; и

R²² представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_4-10-циклоалкилалкила или фенила.

52. Соединение по п.51, где основное кольцо является замещенным H, галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкилом, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, C_1-6-алкокси, гидрокси-C_4-10ал­килом, замещенным C_1-6-алкилом, замещенным C_1-6-алкокси, C₆- или С₁₀-арилом, пиридилом, пиримидилом, тиенилом, фуранилом, тиазолилом, оксазолилом, фенокси, тиофенокси, сульфонамидо, мочевиной, тиомочевиной, амидо, кето, карбоксилом, карбамилом, сульфидом, сульфоксидом, сульфоном, амино, алкоксиамино, алкоксигетероциклилом, C_1-6-алкиламино, C_1-6-алкилкарбокси, карбонилом, спироциклическим циклопропилом, спироциклическим циклобутилом, спироциклическим циклопентилом или спироциклическим циклогексилом; причем гетероциклильная часть алкоксигетероциклила представляет собой 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы.

53. Соединение по п.51, где R¹ или R²является замещенным следующими заместителями: NR⁶R⁷, галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора.

54. Соединение по п.51, где фенильная или бензильная группы являются замещенными до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора.

55. Соединение по п.51, где R⁸ является замещенным галогеном, циано, нитро, гидрокси, фенилом, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора.

56. Соединение по п.51, где R⁸ представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, присоединенное через положения C₃или C₄ тетрагидрофуранового кольца, или R⁸ представляет собой тетрагидропирановое кольцо, присоединенное через положение C₄тетрагидропиранового кольца.

57. Соединение по п.51, где R⁹ является замещенным C_1-6-алкилом, трифторметилом, галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкокси, карбоновой кислотой, эфиром карбоновой кислоты, карбоксамидом, фенилом, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидроксиалкилом, C_1-6-алкилом, замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, замещенным до 5 атомами фтора.

58. Соединение по п.51, где R²¹ является замещенным галогеном, циано, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, фенилом, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкил-алкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, замещенным до 5 атомами фтора.

59. Соединение по п.51, где R²² является замещенным галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или фенилом.

60. Соединение по п.51, где в случае, когда V равно O или S, W выбирают из O, NH или CH₂.

61. Соединение по п.51, где в случае, когда V представляет NH, W выбирают из NH или СН₂.

62. Соединение по п.51, где R^1a или R^1b является замещенным галогеном, циано, нитро, нитро, C_1-6-алкокси, амидо, фенилом, гидрокси, C_1-6-алкилом, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-4-алкилом, C_1-6-алкилом, замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, замещенный до 5 атомами фтора.

63. Соединение по п.51, где NR^1aR^1bпредставляет собой 3-6-членный алкилциклический амин, замещенный галогеном, циано, нитро, C_1-6-алкокси, амидо или фенилом.

64. Соединение, имеющее общую формулу (VIIIa)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ и R², каждый независимо, представляют собой H, галоген, циано, гидрокси, C_1-3-алкил или C_1-3-алкокси;

R⁵ представляет собой H, C(O)OR⁸или C(O)NHR⁸;

R⁸ представляет собой C_1-6-алкил, C_5-6-циклоалкил или 3-тетрагидрофурил;

R⁹ представляет собой C_1-3-алкил, C_3-4-циклоалкил или фенил, который возможно является замещенным до двух раз галогеном, циано, гидрокси, C_1-3-алкилом или C_1-3-алкокси;

R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, представляют собой H, C_1-3-алкил или

R¹⁰ и R¹¹ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

W выбирают из О или NH;

Z является C_5-7-насыщенной или ненасыщенной цепью, содержащей один или два гетероатома, выбранных из O, S или NR⁶;

R⁶ представляет собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил или замещенный или незамещенный фенил.

65. Соединение, имеющее общую формулу (VIIIb)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ и R², каждый независимо, представляют собой H, галоген, циано, гидрокси, C_1-3-алкил или C_1-3-алкокси;

R⁵ представляет собой H, C(O)OR⁸или C(O)NHR⁸;

R⁸ представляет собой C_1-6-алкил, C_5-6-циклоалкил или 3-тетрагидрофурил;

R⁹ представляет собой C_1-3-алкил, C_3-5-циклоалкил или фенил, который возможно является замещенным до двух раз галогеном, циано, гидрокси, C_1-3-алкилом, C_1-3-алкокси;

W выбирают из О или NH;

Z представляет собой C_5-7-насыщенную или ненасыщенную цепь, содержащую один или два гетероатома, выбранных из O, S или NR⁶;

R⁶ представляет собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил или замещенный или незамещенный фенил.

66. Соединение по п.65, где

Z представляет собой цепь, выбранную из

и пунктирная линия обозначает возможную двойную связь.

67. Соединение по п.65, где

R¹ представляет собой F;

R² представляет собой H;

W представляет собой O;

R⁵ представляет собой C(O)OR⁸;

R⁶ представляет собой циклопропил;

R⁸ представляет собой трет-бутил и

R⁹ представляет собой циклопропил.

68. Соединение, имеющее формулу (VIIIc)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R^1a и R^1b, каждый независимо, представляют собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил, все из которых возможно замещены от одного до трех раз заместителями, выбранными из галогена, циано, нитро, C_1-6-алкокси, амидо или фенилом; или

R^1a и R^1b, каждый независимо, представляют собой H и C₆- или С₁₀-арил, который возможно замещен до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкилом, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом,
C_2-6-алкенилом, C_1-6-алкокси, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора; или

R^1a и R^1b, каждый независимо, представляют H или возможно замещенный гетероцикл, который является 5-, 6- или 7-членной насыщенной или ненасыщенной гетероциклической молекулой, содержащей от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или

NR^1aR^1bпредставляет собой 3-6-членный алкилциклический амин, который возможно имеет от одного до трех гетероатомов, включенных в кольцо, и который является возможно замещенным от одного до трех галогенов, циано, нитро, C_1-6-алкокси, амидо или фенилом; или

NR^1aR^1bпредставляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из

где R^1c представляет собой H, галоген, C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил, C_1-6-алкокси, C_3-6-циклоалкокси, NO₂, N(R^1d)₂, NH(CO)R^1d или NH(CO)NHR^1d, где каждый R^1d независимо представляет собой H, C_1-6-алкил или
C_3-6-циклоалкил, или

R^1c представляет собой NH(CO)OR^1e, где R^1e представляет собой C_1-6-алкил или C_3-6-циклоалкил;

V выбирают из O, S или NH;

когда V представляет O или S, W выбирают из О, NR¹⁵ или CHR¹⁵;

когда V представляет NH, W выбирают из NR¹⁵ или CHR¹⁵, где R¹⁵ представляет собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил или C_1-6-алкил, замещенный до 5 атомами фтора;

Q представляет собой бициклический амин со структурой

где R²¹ и R²², каждый независимо, представляют собой H, галоген, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил, C_2-6-алкенил, C_1-6-алкокси, гидрокси-C_1-6-алкил, C_1-6-алкил, замещенный до 5 атомами фтора, C_1-6-алкокси, замещенный до 5 атомами фтора, C₆- или С₁₀-арил, пиридинил, пиримидинил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, фенокси, тиофенокси, SO₂NR⁶R⁷, NHC(O)NR⁶R⁷, NHC(S)NR⁶R⁷, С(О)NR⁶R⁷, NR⁶R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁸, NHC(O)R⁸, NHC(O)OR⁸, SO_mR⁸ (m=0, 1 или 2), NHS(O)₂R⁸;

указанный тиенил, пиримидинил, фуранил, тиазолил и оксазолил в определении R²¹ и R²² являются возможно замещенными до двух раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора;

указанный C₆- или С₁₀-арил, пиридинил, фенокси и тиофенокси в определении R²¹ и R²² являются возможно замещенными до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора;

где R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, представляют собой H, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил, C₆- или С₁₀-арил, гидрокси-C_1-6-алкил, C_1-6-алкил, возможно замещенный до 5 атомами фтора, (CH₂)_nNR⁶R⁷ или (CH₂)_nC(O)OR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил, все из которых возможно замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкокси или фенилом, или R¹⁴ представляет собой C₆- или С₁₀-арил, который является возможно замещенным до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора;

указанный C₆- или С₁₀-арил в определении R¹⁰ и R¹¹ является возможно замещенным до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкилом, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, C_1-6-алкокси, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора; или

R¹⁰ и R¹¹ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; или

R¹⁰ и R¹¹ объединяются в O;

где p=0 или 1;

где R¹² и R¹³, каждый независимо, представляют собой H, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил, C₆- или С₁₀-арил, гидрокси-C_1-6-алкил, C_1-6-алкил, возможно замещенный до 5 атомами фтора, (CH₂)_nNR⁶R⁷, (CH₂)_nC(O)OR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил, все из которых возможно замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкокси или фенилом, или R¹⁴ представляет собой C₆- или С₁₀-арил, который является возможно замещенным до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора;

указанный C₆- или С₁₀-арил в определении R¹² и R¹³ является возможно замещенным до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора; или R¹² и R¹³ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

где R²⁰ представляет собой H, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил, C₆- или С₁₀-арил, гидрокси-C_1-6-алкил, C_1-6-алкил, возможно замещенный до 5 атомами фтора, (CH₂)_nNR⁶R⁷, (CH₂)_nC(O)OR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил, все из которых возможно замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкокси или фенилом, или R¹⁴ представляет собой C₆- или С₁₀-арил, который является возможно замещенным до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора;

указанный C₆- или С₁₀-арил в определении R¹² и R¹³ является возможно замещенным до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора;

где n=0-4;

где R⁶и R⁷, каждый независимо, представляют собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил или фенил, указанный фенил возможно замещен до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, C_1-6-алкокси возможно замещенным до 5 атомами фтора; или

R⁶ и R⁷вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;

Z представляет собой C_5-7-насыщенную или ненасыщенную цепь, содержащую один или два гетероатома, выбранных из O, S или NR⁶;

R⁴ представляет собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил или фенил, указанный фенил возможно замещен до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкил-алкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора;

R⁵ представляет собой H, C_1-6-алкил, C(O)NR⁶R⁷, C(S)NR⁶R⁷, -C(O)R⁸, C(O)OR⁸или S(O)₂R⁸;

R⁸ представляет собой C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил, все из которых возможно замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкокси или фенилом; или

R⁸ представляет собой C_{6 или 10}-арил, который является возможно замещенным до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора.

69. Соединение, имеющее формулу (VIIId)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

(a) R^1a и R^1b, каждый независимо, представляют H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или C_4-10-циклоалкилалкил, все из которых являются возможно замещенными от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, C_1-6-алкокси, амидо, или фенилом; или

R^1a и R^1b каждый представляет собой независимо Н или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из

где R^1c представляет собой H, галоген, C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил, C_1-6-алкокси, C_3-6-циклоалкокси, NO₂, N(R^1d)₂, NH(CO)R^1d или NH(CO)NHR^1d, где каждый R^1d независимо представляет собой H, C_1-6-алкил или
C_3-6-циклоалкил; или

NR^1aR^1bпредставляет собой 3-6-членный алкилциклический амин, который возможно содержит от одного до трех гетероатомов, включенных в кольцо, и который является возможно замещенным от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, C_1-6-алкокси, амидо или фенилом;

(b) R²¹ и R²², каждый независимо, представляют собой H, галоген, циано, гидрокси, C_1-3-алкил или C_1-3-алкокси;

(c) R⁵представляет собой H, C(O)NR⁶R⁷, C(O)R⁸или C(O)OR⁸;

(d) R⁶и R⁷, каждый независимо, представляют собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил или фенил;

(e) R⁸представляет собой C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил или 3-тетрагидрофурил и

(f) Z представляет собой C_5-7-насыщенную или ненасыщенную цепь, содержащую один или два гетероатома, выбранных из O, S или NR⁶.

70. Соединение по п.69, где

Z представляет собой цепь, выбранную из

и пунктирная линия обозначает возможную двойную связь.

71. Соединение, имеющее формулу (VIIIe)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил, фенил, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, оксазол, имидазол, изоксазол, пиразол, изотиазол, нафтил, хинолин, изохинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый возможно замещен до трех заместителей NR⁵R⁶, галогенов, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилов, C_4-10-циклоалкилалкилов, C_2-6-алкенилов, гидрокси-C_1-6-алкилов или C_1-6-алкилов, возможно замещенных до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, возможно замещенных до 5 атомами фтора;

R² представляет собой H, фенил, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, оксазол, имидазол, изоксазол, пиразол, изотиазол, нафтил, хинолин, изохинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый из которых возможно замещен до трех заместителей NR⁵R⁶, галогенов, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилов, C_4-10-циклоалкилалкилов, C_2-6-алкенилов, гидрокси-C_1-6-алкилов, C_1-6-алкилов, возможно замещенных до 5 атомами фтора, C_1-6-алкокси, возможно замещенных до 5 атомами фтора;

R³ представляет собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкил-алкил или фенил, указанный фенил возможно замещен до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкил-алкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора;

Z представляет собой C_5-7-насыщенную или ненасыщенную цепь, содержащую один или два гетероатома, выбранных из O, S или NR⁶;

R⁴ представляет собой C_1-6-алкил, C(O)NR⁵R⁶, C(S)NR⁵R⁶, -C(O)R⁷, C(O)OR⁷, S(O)₂R⁷;

R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил или фенил, указанный фенил возможно замещен до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, C_1-6-алкокси, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомам фтора, C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора; или

R⁵ и R⁶вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;

R⁷ представляет собой C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил, все из которых возможно замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкокси или фенилом; или

R⁷ представляет собой C₆- или С₁₀-арил, который возможно замещен до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора; и

R⁸ представляет собой C_1-3-алкил, C_3-4-циклоалкил или фенил, который возможно замещен до двух раз галогеном, циано, гидрокси, C_1-3-алкилом или C_1-3-алкокси.

72. Соединение по п.71, где

R¹ представляет собой фенил, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран или бензоимидазол, каждый возможно замещен 1-2 NR⁵R⁶, галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора;

R² представляет собой H, фенил, пиридин, пиримидин, тиазол, оксазол, изоксазол или пиразол, каждый возможно замещен 1-2 NR⁵R⁶, галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкил-алкилом, C_1-6-алкокси, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора;

R³ представляет собой H;

R⁴ представляет собой C_1-6-алкил, C(O)NR⁵R⁶, C(S)NR⁵R⁶, C(O)R⁷, C(O)OR⁷или S(O)₂R⁷;

R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил или фенил, указанный фенил возможно замещен до двух раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора; или

R⁵ и R⁶вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;

R⁷ представляет собой C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил, все из которых возможно замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкокси или фенилом; или

R⁷ представляет собой C₆- или С₁₀-арил, который возможно замещен до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора.

73. Соединение по п.71, где

R¹ представляет собой фенил, бензотиазол или бензотиофен, каждый возможно замещен 1-2 галогеном, гидрокси, C_1-2-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора;

R² представляет H или фенил, возможно замещенный 1-2 галогеном, гидрокси или C_1-3-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора;

R³ представляет собой H;

R⁴ представляет собой C_1-6-алкил, C(O)NR⁵R⁶, C(O)R⁷или C(O)OR⁷;

R⁵ представляет собой H и

R⁶ представляет собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил или фенил, указанный фенил возможно замещен до двух раз галогеном, циано, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора;

R⁷ представляет собой C_1-6-алкил или C_3-7-циклоалкил, все из которых являются возможно замещенными от одного до трех раз галогеном или фенилом; или

R⁷ представляет собой C₆- или С₁₀-арил, который возможно замещен одним галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-циклоалкилалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, или C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора; и

R⁸ представляет собой C_1-3-алкил, C_3-4-циклоалкил или фенил, который является возможно замещенным до двух раз галогеном, циано, гидрокси, C_1-3-алкилом или C_1-3-алкокси.

74. Соединение по п.71, где

Z представляет собой цепь, выбранную из

и пунктирная линия обозначает возможную двойную связь.

75. Соединение формулы (IX)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

a) Z представляет собой группу, способную образовывать водородную связь с имидазольным фрагментом His57 NS3 протеазы и образовывать водородную связь с атомом азота Gly137 NS3 протеазы;

b) P₁' представляет собой группу, способную участвовать в неполярном взаимодействии по крайней мере с одним фрагментом S1' кармана NS3 протеазы, выбранным из группы, состоящей из Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Ser42 и Phe43;

c) L представляет собой линкерную группу, содержащую от 1 до 5 атомов, выбранных из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота, водорода и серы;

d) P₂ выбирают из группы, состоящей из незамещенного C_6-10-арила, замещенного C_6-10-арила, незамещенного гетероарила, замещенного гетероарила, незамещенного гетероциклила и замещенного гетероциклила; положение P2 определяется L с целью создания неполярного взаимодействия по крайней мере с одним фрагментом S2 кармана NS3 протеазы, выбранным из группы, состоящей из His57, Arg155, Val178, Asp79, Gln80 и Asp81;

где гетероарильная часть незамещенного гетероарила и замещенного гетероарила, каждая независимо, представляют собой 4-10-членную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, причем кольцевая система включает по меньшей мере одно ароматическое кольцо; и

где гетероциклическая часть незамещенного гетероцикла и замещенного гетероцикла, каждая независимо, представляют собой 4-10-членную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;

e) R⁵ выбирают из группы, состоящей из H, C(O)NR⁶R⁷и C(O)OR⁸;

f) R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-алкилциклоалкил или фенил, указанный фенил возможно замещен до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-алкилциклоалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора; или

R⁶ и R⁷вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;

g) R⁸ представляет собой C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10алкилциклоалкил, все из которых возможно замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_1-6-алкокси или фенилом; или

R⁸ представляет собой C₆- или С₁₀-арил, который является возможно замещенным до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C_3-7-циклоалкилом, C_4-10-алкилциклоалкилом, C_2-6-алкенилом, гидрокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилом, возможно замещенным до 5 атомами фтора, C_1-6-алкокси, возможно замещенным до 5 атомами фтора; или

R⁸ представляет собой C_1-6-алкил, возможно замещенный до 5 групп с фтором; или

R⁸ представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, присоединенное через положения C₃или C₄ тетрагидрофуранового кольца; или

R⁸ представляет собой тетрапирановое кольцо, присоединенное через положение C₄тетрапиранового кольца;

(h) Y представляет собой C_5-7-насыщенную или ненасыщенную цепь, содержащую один или два гетероатома, выбранных из O, S или NR⁹;

(i) R⁹представляет собой H, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_4-10-циклоалкилалкил или замещенный или незамещенный фенил.

76. Соединение по п.75, имеющее формулу

77. Соединение по п.75, имеющее формулу

78. Соединение по любому из пп.75-77, где L состоит из 2-5 атомов.

79. Соединение по любому из пп.75-77, где L содержит группу -W-C(=V)-, где V и W, каждый индивидуально, выбирают из O, S или NH.

80. Соединение по любому из пп.75-77, где L выбирают из группы, состоящей из сложного эфира, амида, карбамата, тиоэфира и тиоамида.

81. Соединение по любому из пп.75-77, где положение P₂определяется L с целью создания водородных связей по крайней мере с одним фрагментом S2 кармана NS3 протеазы, выбранным из группы, состоящей из His57, Arg155, Val178, Asp79, Gln80 и Asp81.

82. Соединение по любому из пп.75-77, где P₂ представляет собой

83. Соединение по любому из пп.75-82, где Y представляет собой цепь, выбранную из

и пунктирная линия обозначает возможную двойную связь.

84. Соединение, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из соединений, представленных в табл. 1-8, как указано в описании, и соединений с номерами 100, 701-706, 801, 922, 927, 2001-2011, 2101-2154, 2201-2252, 2301-2322, 2401-2404, 2501-2502 и 2601-2604.

85. Соединение общей формулы (Ia) или (Ib)

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где

R¹ представляет собой H, , где p равен 1, или OC(=O)-R^1a, где R^1a представляет собой возможно замещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пирролила, оксазолила,

R² представляет собой NHR⁵;

R³ выбирают из группы, состоящей из H, CH₂R⁶, COR⁶, CO₂R⁷, CSNH₂, возможно замещенного 2-тиазола и

R⁴ представляет собой водород и циклопропилметил;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из фенила, CH₂C(CF₃)₂OH, C₃-C₇-алкила, циклопропилкарбонила, SO₂R⁸, CN и

R⁶ выбирают из группы, состоящей из R⁹, возможно замещенного фенила, циклопропила, циклобутила, возможно замещенного фуранила, фторированного C_1-6-алкила и гидроксилированного C_1-6-алкила;

R⁷ представляет собой циклопентил или C₁-C₆-алкил;

R⁸ выбирают из группы, состоящей из трет-бутила, хлорпиридинила,

R⁹ выбирают из группы, состоящей из трет-бутила, трифторметила, трифторэтила и метилтрифторметила;

R¹⁰ выбирают из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, 3-пропенила, метилметоксила и бензила;

R¹¹ представляет собой H, C_1-4-алкил или C_1-4-фторированный алкил;

R¹² выбирают из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, 3-пропенила, фенила, хлорфенила, дихлорфенила, бензила, пиридинила, CH₂R¹³, CH₂R¹⁶R¹⁷, CHR¹⁶R¹⁷ и фторированного C_1-6-алкила, или

R¹¹ и R¹² вместе образуют 4- или 5-членное кольцо, возможно замещенное 2 атомами фтора;

R¹³ представляет собой пиридинил или R¹⁴;

R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из пиридинила, хлорфенила, нафтила и анизолила;

R¹⁵ представляет собой NR¹¹R¹², C_1-6-алкил или C_3-7-циклоалкил;

R¹⁶ представляет собой пиридинил;

R¹⁷ представляет собой H или метил;

R¹⁸ и R¹⁹, каждый независимо, представляют собой H, галоген, метил или CF₃.

86. Соединение формулы (Ia)

где R¹педставляет собой H или OC(=O)-R^1a, где R^1a представляет собой возможно замещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пирролила, оксазолила,

R² представляет собой NHR⁵;

R³ выбирают из группы, состоящей из H, CH₂R⁶ и CO₂R⁷;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из фенила, CH₂C(CF₃)₂OH, C₃-алкила и SO₂R⁸;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из возможно замещенного фенила, циклопропила, циклобутила или возможно замещенного фуранила;

R⁷ представляет собой циклопентил или C₁-C₆-алкил;

R⁸ выбирают из группы, состоящей из NR¹¹R¹², трет-бутила, хлорпиридинила,

R¹⁰ выбирают из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, 3-пропенила, метилметоксила и бензила;

R¹¹ представляет собой H или метил;

R¹² выбирают из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, 3-пропенила, фенила, хлорфенила, дихлорфенила, бензила, пиридинила, CH₂R¹³ и CHR¹⁶R¹⁷;

R¹³ представляет собой пиридинил;

R¹⁵ представляет собой H или метил;

R¹⁶ представляет собой пиридинил;

R¹⁷ представляет собой H или метил; и

при условии, что соединения общей формулы (Ia) не являются выбранными из группы, состоящей из

87. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое представляет собой соль.

88. Фармацевтический состав, содержащий фармацевтически приемлемый наполнитель и соединение по любому из предыдущих пунктов.

89. Способ ингибирования NS3/NS4 протеазной активности, включающий контактирование NS3/NS4 протеазы с соединением по любому из пп.1-87 или составом по п.88.

90. Способ по п.89, отличающийся тем, что контактирование проводится in vivo.

91. Способ по п.89, дополнительно включающий выявление субъекта, страдающего от гепатита C, и введение соединения или состава субъекту в количестве, эффективном для лечения инфекции.

92. Способ по п.89, отличающийся тем, что контактирование осуществляется ex vivo.

93. Способ лечения пациента, включающий введение пациенту некоторого количества состава, содержащего соединение по любому из пп.1-87, которое является эффективным для лечения по меньшей мере одного состояния, выбранного из группы, состоящей из вируса гепатита C, фиброза печени и сниженной функции печени.

94. Способ по п.93, отличающийся тем, что достигается продолжительный вирусный ответ.

95. Способ по п.93, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение пациенту эффективного количества нуклеозидного аналога.

96. Способ по п.95, отличающийся тем, что нуклеозидный аналог выбирают из рибавирина, левовирина, вирамидина, какого-либо L-нуклеозида и изаторибина.

97. Способ по п.93, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение пациенту пирфенидона или аналога пирфенидона, вводимого перорально ежедневно в количестве от примерно 400 до примерно 3600 мг.

98. Способ по п.93, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение пациенту эффективного количества ингибитора NS5B РНК-зависимой РНК-полимеразы.

99. Способ по п.93, отличающийся тем, что способ включает введение пациенту эффективного количества антагониста фактора некроза опухоли, выбранного из группы, состоящей из этанерсепта, инфликсимаба и адалимумаба.

100. Способ по п.93, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение пациенту эффективного количества тимозина-a.

101. Способ по п.100, отличающийся тем, что тимозин-a вводят подкожно два раза в неделю в количестве от примерно 1.0 до примерно 1.6 мг.

102. Способ по п.93, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение пациенту эффективного количества интерферона-гамма (ИФН-g).

103. Способ по п.102, отличающийся тем, что ИФН-g вводят подкожно в количестве от примерно 10 до примерно 300 мкг.

104. Способ по п.93, отличающийся тем, что способ дополнительно включает введение пациенту эффективного количества интерферона-альфа (ИФН-a).

105. Способ по п.104, отличающийся тем, что ИФН-a представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-a, вводимый с интервалом от каждые 8 дней до каждые 14 дней.

106. Способ по п.104, отличающийся тем, что ИФН-a представляет собой моноПЭГилированный (30 кДа, линейный) консенсусный ИФН-a, вводимый один раз каждые 7 дней.

107. Способ по п.104, отличающийся тем, что ИФН-a представляет собой консенсусный ИФН-a INFERGEN.

108. Способ по п.93, дополнительно включающий введение эффективного количества агента, выбранного из 3'-азидотимидина, 2',3'-дидеоксиинозина, 2',3'-дидеоксицитидина, 2,3-дидегидро-2',3'-дидеокситимидина, комбивира, абакавира, адефовира, дипоксила, цидофовира, ритонавира и ингибитора инозинмонофосфат-дегидрогеназы.

109. Способ по п.93, дополнительно включающий введение интерферона, другого ингибитора NS3 протеазы, ингибитора полимеразы NS5b или ингибитора NS3 хеликазы.

110. Способ по п.109, отличающийся тем, что другой ингибитор NS3 протеазы выбирают из

111. Способ получения соединения формулы (3), включающий смешивание соединения (2) с метанолятом натрия и водой

112. Способ по п.111, отличающийся тем, что используют примерно 12 экв. воды.

Текст

Смотреть все

МПК / Метки

МПК: C07D 207/16, A61K 38/00, C07D 209/44, A61P 31/14, C07C 231/02, C07K 5/12, C07C 269/00

Метки: вируса, макроциклические, гепатита, ингибиторы, репликации, новые

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-15752-novye-makrociklicheskie-ingibitory-replikacii-virusa-gepatita-s.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Новые макроциклические ингибиторы репликации вируса гепатита с</a>