Конденсированные производные имидазола для ингибирования альдостеронсинтазы и ароматазы

КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ АЛЬДОСТЕРОНСИНТАЗЫ И АРОМАТАЗЫ Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А.,Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU) В изобретении описано соединение формулы I Указанное соединение является ингибитором альдостеронсинтазы и ароматазы и поэтому его можно использовать для лечения нарушения или заболевания, опосредуемого альдостеронсинтазой или ароматазой. Соответственно соединение формулы I можно использовать для лечения гипокалиемии, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий,почечной недостаточности, в особенности хронической почечной недостаточности, рестеноза,атеросклероза, синдрома X, ожирения, нефропатии, состояния после инфаркта миокарда, разных форм ишемической болезни сердца, воспаления, усиленного образования коллагена, фиброза,такого как фиброз сердца или миокарда, и ремоделирования после гипертензии и эндотелиальной дисфункции, гинекомастии, остеопороза, рака предстательной железы, эндометриоза, фибромы матки, дисфункционального маточного кровотечения, гиперплазии эндометрия, поликистозной болезни яичника, бесплодия, фиброзно-кистозной болезни молочной железы, рака молочной железы и фиброзно-кистозной мастопатии. Кроме того, в изобретении также описана фармацевтическая композиция. 014940 Настоящее изобретение относится к новым производным имидазола, которые применяются в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы и ароматазы, а также к лечению нарушения или заболевания, опосредуемого альдостеронсинтазой или ароматазой. Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)R обозначает водород, (С 1-С 7)алкил или (С 1-С 7)алкенил, указанные (С 1-С 7)алкил и (С 1-С 7)алкенил необязательно содержат 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей -O-R8 и-N(R8)(R9), где R8 и R9 независимо выбраны из группы, включающей водород, (С 1-С 7)алкил, ацил, арил и гетероарил, каждый из которых необязательно содержит 1-4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, (С 1-С 7)алкоксигруппу и (С 1-С 7)алкил; илиR обозначает -C(O)O-R10 или -C(O)N(R11)(R12), где R10, R11 и R12 независимо выбраны из группы,включающей водород, (С 1-С 7)алкил, (С 3-С 8)циклоалкил, арил, арил-(С 1-С 7)алкил, (С 1-С 7)галогеналкил и гетероарил, каждый из которых необязательно содержит 1-4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, (С 1-С 7)алкоксигруппу, (С 1-С 7)алкил и арил, где R11 и R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно образуют 3-8-членное кольцо;R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей водород, (С 1-С 7)алкенил,(С 1-С 7)алкил, (С 3-С 8)циклоалкил, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, H2N-, (С 1-С 7)галогеналкил,(С 1-С 7)алкоксигруппу, (С 3-С 8)циклоалкоксигруппу, арилоксигруппу, арил, гетероарил, -С(О)OR10, и-N(R13)(R14), указанный (С 1-С 7)алкил, (С 1-С 7)алкенил, (С 1-С 7)алкоксигруппа, арил и гетероарил дополнительно необязательно содержат 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей (С 1-С 7)алкил, гидроксил, галоген, (С 1-С 7)алкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, (С 1-С 7)диалкиламиногруппу,(С 1-С 7)алкокси-(С 1-С 7)алкил и (С 1-С 7)галогеналкил, указанный R10 обладает такими же значениями, как определено выше, указанные R13 и R14 независимо выбраны из группы, включающей водород, (С 1-С 7)алкил, (С 3-С 8)циклоалкил, (С 1-С 7)галогеналкил, (С 1-С 7)галогеналкоксигруппу, арил и цианогруппу, при условии, что не более трех из R1, R2, R3, R4 и R5 одновременно обозначают водород;R и R1 вместе необязательно образуют 5-6-членное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и S;R6 и R7 независимо обозначают водород, гидроксил, (С 1-С 7)алкил, (C1-С 7)алкоксигруппу, фенил или бензил, где фенил и бензил необязательно содержат 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С 1-С 7)алкоксигруппу и (С 1-С 7)алкил; если R6 и R7 присоединены к одному атому углерода, то они необязательно образуют фрагмент (А),обладающий следующей структурой:-NH2; или если R6 и R7 присоединены к одному атому углерода, то вместе с указанным атомом углерода они необязательно образуют 3-8-членное кольцо; или к его фармацевтически приемлемой соли, или его оптическому изомеру, или смеси его оптических изомеров. Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединению формулы (I), в которой R обозначает водород, (С 1-С 4)алкил, (С 1-С 4)алкенил, -C(O)O-R10 или -C(O)N(R11)(R12), указанные (С 1-С 4)алкил и (С 1-С 4)алкенил необязательно содержат 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксил, (С 1-С 4)алкоксигруппу, галоген, -NH2 и (С 1-С 4)диалкиламиногруппу; где R10, R11 и R12 независимо обозначают водород, (С 1-С 4)алкил, (С 6-С 10)арил-(С 1-С 4)алкил-, (С 3-С 8)циклоалкил или (С 1 С 4)алкенил, каждый из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил и (С 1-С 4)алкоксигруппу; где R11 и R12 вместе с атомом азота, сR1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу,-NH2, (С 1-С 4)диалкиламиногруппу, (C1-С 4)алкоксигруппу, (С 1-С 4)алкенил, (С 1-С 4)алкил, (С 1-С 4)галогеналкил, (С 6-С 10)арил или 5-9-членный гетероарил, указанные (С 1-С 4)алкоксигруппа, (C1-С 4)алкенил, (С 1 С 4)алкил и (С 6-С 10)арил необязательно содержат 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы,включающей галоген, (С 1-С 4)алкоксигруппу, (С 1-С 4)алкил, -NH2, цианогруппу, нитрогруппу, (C1 С 4)алкокси-(С 1-С 4)алкил- и (С 1-С 4)галогеналкил, при условии, что не более трех из R1, R2, R3, R4 и R5 одновременно обозначают водород; R и R1 вместе необязательно образуют 5-6-членное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и S;R6 и R7 независимо обозначают водород, (С 1-С 4)алкил, (С 3-С 8)циклоалкил, (C1-С 4)алкоксигруппу,фенил или бензил, указанные фенил и бензил необязательно содержат 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, (С 1-С 4)алкил или (С 1-С 4)алкоксигруппу; если R6 и R7 присоединены к одному атому углерода, то они необязательно образуют фрагмент (А),описанный выше, где Ra и Rb независимо обозначают водород или (С 1-С 4)алкил или Ra и Rb вместе с указанным атомом углерода необязательно образуют 3-8-членное кольцо; или к его фармацевтически приемлемой соли, или его оптическому изомеру, или смеси его оптических изомеров. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II) в которой R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 обладают такими же значениями, как определенные выше для формулы (I), или к его фармацевтически приемлемой соли, или его оптическому изомеру, или смеси его оптических изомеров. Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединению формулы (II), в которой R обозначает водород, (С 1-С 4)алкил, (С 1-С 4)алкенил, -C(O)O-R10 или -C(O)N(R11)(R12), указанные (С 1-С 4)алкил и (С 1-С 4)алкенил необязательно содержат 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксил, (С 1-С 4)алкоксигруппу, галоген, -NH2 и (С 1-С 4)диалкиламиногруппу; где R10, R11 и R12 независимо обозначают водород, (С 1-С 4)алкил, (С 6-С 10)арил-(С 1-С 4)алкил-, (С 3-С 8)циклоалкил или(С 1-С 4)алкенил, каждый из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил и (С 1-С 4)алкоксигруппу; где R11 и R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно образуют 3-8-членное кольцо;R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу,-NH2, (С 1-С 4)диалкиламиногруппу, (С 1-С 4)алкоксигруппу, (С 1-С 4)алкенил, (С 1-С 4)алкил, (С 1-С 4)галогеналкил, (С 6-С 10)арил или 5-9-членный гетероарил, указанные (С 1-С 4)алкоксигруппа, (С 1-С 4)алкенил,(С 1-С 4)алкил и (С 6-С 10)арил необязательно содержат 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы,включающей галоген, (C1-С 4)алкоксигруппу, (С 1-С 4)алкил, -NH2, цианогруппу, нитрогруппу,(C1-С 4)алкокси-(С 1-С 4)алкил- и (С 1-С 4)галогеналкил, при условии, что не более трех из R1, R2, R3, R4 и R5 одновременно обозначают водород; R и R1 вместе необязательно образуют 5-6-членное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и S;R6 и R7 независимо обозначают водород, (С 1-С 4)алкил, (С 3-С 8)циклоалкил, (C1-С 4)алкоксигруппу,фенил или бензил, указанные фенил и бензил необязательно содержат 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, (С 1-С 4)алкил или (С 1-С 4)алкоксигруппу; если R6 и R7 присоединены к одному атому углерода, то они необязательно образуют фрагмент (А),описанный выше, где Ra и Rb независимо обозначают водород или (С 1-С 4)алкил или Ra и Rb вместе с указанным атомом углерода необязательно образуют 3-8-членное кольцо; или к его фармацевтически приемлемой соли, или его оптическому изомеру, или смеси его оптических изомеров.-2 014940 В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (III) в которой R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 обладают такими же значениями, как определенные выше для формулы (I), или к его фармацевтически приемлемой соли, или его оптическому изомеру, или смеси его оптических изомеров. Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединению формулы (III), в которой R обозначает водород, (С 1-С 4)алкил, (С 1-С 4)алкенил, -C(O)O-R10 или -C(O)N(R11)(R12), указанные (С 1-С 4)алкил и (С 1-С 4)алкенил необязательно содержат 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксил, (С 1-С 4)алкоксигруппу, галоген, -NH2 и (С 1-С 4)диалкиламиногруппу; где R10, R11 и R12 независимо обозначают водород, (С 1-С 4)алкил, (С 6-С 10)арил-(С 1-С 4)алкил-, (С 3-С 8)циклоалкил или (С 1 С 4)алкенил, каждый из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил и (С 1-С 4)алкоксигруппу; где R11 и R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно образуют 3-8-членное кольцо;R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу,-NH2, (С 1-С 4)диалкиламиногруппу, (С 1-С 4)алкоксигруппу, (С 1-С 4)алкенил, (С 1-С 4)алкил, (С 1-С 4)галогеналкил, (С 6-С 10) арил или 5-9-членный гетероарил, указанные (С 1-С 4)алкоксигруппа, (C1-С 4)алкенил, (С 1 С 4)алкил и (С 6-С 10)арил необязательно содержат 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы,включающей галоген, (С 1-С 4)алкоксигруппу, (С 1-С 4)алкил, -NH2, цианогруппу, нитрогруппу, (C1 С 4)алкокси-(С 1-С 4)алкил- и (С 1-С 4)галогеналкил, при условии, что не более трех из R1, R2, R3, R4 и R5 одновременно обозначают водород; R и R1 вместе необязательно образуют 5-6-членное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и S;R6 и R7 независимо обозначают водород, (С 1-С 4)алкил, (С 3-С 8)циклоалкил, (С 1-С 4)алкоксигруппу,фенил или бензил, указанные фенил и бензил необязательно содержат 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, (С 1-С 4)алкил или (С 1-С 4)алкоксигруппу; если R6 и R7 присоединены к одному атому углерода, то они необязательно образуют фрагмент (А),описанный выше, где Ra и Rb независимо обозначают водород или (С 1-С 4)алкил или Ra и Rb вместе с указанным атомом углерода необязательно образуют 3-8-членное кольцо; или к его фармацевтически приемлемой соли, или его оптическому изомеру, или смеси его оптических изомеров. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV) в которой R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 обладают такими же значениями, как определенные выше для формулы (I), или к его фармацевтически приемлемым солям, или его оптическому изомеру, или смеси его оптических изомеров. Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединению формулы (IV), в которой R обозначает водород, (С 1-С 4)алкил, (С 1-С 4)алкенил, -C(O)O-R10 или -C(O)N(R11)(R12), указанные (С 1-С 4)алкил и (С 1-С 4)алкенил необязательно содержат 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксил, (С 1-С 4)алкоксигруппу, галоген, -NH2 и (С 1-С 4)диалкиламиногруппу; где R10, R11 и R12 независимо обозначают водород, (С 1-С 4)алкил, (С 6-С 10)арил-(С 1-С 4)алкил-, (С 3-С 8)циклоалкил или (С 1 С 4)алкенил, каждый из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил и (С 1-С 4)алкоксигруппу; где R11 и R12 вместе с атомом азота, сR1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу,-NH2, (С 1-С 4)диалкиламиногруппу, (C1-С 4)алкоксигруппу, (С 1-С 4)алкенил, (С 1-С 4)алкил, (С 1-С 4)галогеналкил, (С 6-С 10)арил или 5-9-членный гетероарил, указанные (С 1-С 4)алкоксигруппа, (C1-С 4)алкенил,(С 1-С 4)алкил и (C6-C10)арил необязательно содержат 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы,включающей галоген, (С 1-С 4)алкоксигруппу, (С 1-С 4)алкил, -NH2, цианогруппу, нитрогруппу,(C1-С 4)алкокси-(С 1-С 4)алкил- и (С 1-С 4)галогеналкил, при условии, что не более трех из R1, R2, R3, R4 и R5 одновременно обозначают водород; R и R1 вместе необязательно образуют 5-6-членное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и S;R6 и R7 независимо обозначают водород, (С 1-С 4)алкил, (С 3-С 8)циклоалкил, (С 1-С 4)алкоксигруппу,фенил или бензил, указанные фенил и бензил необязательно содержат 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, (С 1-С 4)алкил или (С 1-С 4)алкоксигруппу; если R6 и R7 присоединены к одному атому углерода, то они необязательно образуют фрагмент (А),описанный выше, где Ra и Rb независимо обозначают водород или (С 1-С 4)алкил или Ra и Rb вместе с указанным атомом углерода необязательно образуют 3-8-членное кольцо; или к его фармацевтически приемлемой соли, или его оптическому изомеру, или смеси его оптических изомеров. Для разъяснения настоящего описания используются указанные ниже определения и, когда это является подходящим, термины, использующиеся в единственном числе, включают множественное число,и наоборот. При использовании в настоящем изобретении термин "алкил" означает полностью насыщенный разветвленный или неразветвленный углеродный фрагмент предпочтительно, если алкил включает от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 7 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил,н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.п. При использовании в настоящем изобретении термин "алкоксигруппа" означает алкил-О-, где алкил определен выше в настоящем изобретении. Типичные примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, метокси-, этокси-, пропокси-, 2-пропокси-, бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси-,гексилокси-, циклопропилокси-, циклогексилоксигруппы и т.п. При использовании в настоящем изобретении термин "низш. алкоксигруппа" означает алкоксигруппы, содержащие примерно 1-7, предпочтительно примерно 1-4 атомов углерода. При использовании в настоящем изобретении термин "ацил" означает группу R-C(O)-, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, обладающую линейной, разветвленной или циклической конфигурацией, или их комбинацию, присоединенную к основной структуре через карбонильную группу. Такая группа может быть насыщенной или ненасыщенной и алифатической или ароматической. Предпочтительно, еслиR в ацильном остатке обозначает алкил, или алкоксигруппу, или арил, или гетероарил. Также предпочтительно, если один или большее количество атомов углерода в ацильном остатке могут быть заменены на азот, кислород или серу при условии, что сохраняется присоединение к основной структуре через карбонильную группу. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, ацетил, бензоил, пропионил,изобутирил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п. Низш. ацил означает ацил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. При использовании в настоящем изобретении термин "циклоалкил" означает необязательно замещенные насыщенные или ненасыщенные, моноциклические, бициклические или трициклические углеводородные группы, содержащие 3-12 атомов углерода, каждая из которых может содержать один или большее количество заместителей, таких как алкил, галоген, оксогруппа, гидроксигруппа, алкоксигруппа, алканоил, ациламиногруппа, карбамоил, алкиламиногруппа, диалкиламиногруппа, тиогруппа, алкилтиогруппа, нитрогруппа, цианогруппа, карбоксигруппа, алкоксикарбонил, сульфонил, сульфонамидогруппа, сульфамоил, гетероциклил и т.п. Типичные моноциклические углеводородные группы включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил и т.п. Типичные бициклические углеводородные группы включают бронил, индил, гексагидроиндил, тетрагидронафтил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил,бицикло[2.2.1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил и т.п. Типичные трициклические углеводородные группы включают адамантил и т.п. При использовании в настоящем изобретении термин "циклоалкоксигруппа" означает -Oциклоалкильные группы. Термин "арил" означает моноциклические или бициклические ароматические углеводородные группы, в кольцевом фрагменте содержащие 6-20 атомов углерода. Предпочтительно, если арил означает(С 6-С 10)арил. Неограничивающие примеры включают фенил, бифенил, нафтил и тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно может содержать 1-4 заместителя, таких как алкил, трифторметил, циклоалкил, галоген, гидроксигруппа, алкоксигруппа, ацил, алкил-С(О)-О-, арил-О-, гетероарил-О-, амино-4 014940 группа, HS-, алкил-S-, арил-S-, нитрогруппа, цианогруппа, карбоксигруппа, алкил-О-С(О)-, карбамоил,алкил-S(О)-, сульфонил, сульфонамидогруппу, гетероциклил и т.п., где R независимо означает водород,алкил, арил, гетероарил, арилалкил-, гетероарилалкил- и т.п. Кроме того, термин "арил" при использовании в настоящем изобретении означает ароматический заместитель, который может являться одиночным ароматическим кольцом или несколькими ароматическими кольцами, которые сконденсированы друг с другом, связаны ковалентной связью или связаны с общей группой, такой как метиленовый или этиленовый фрагмент. Общей связывающей группой также может быть карбонил, как в бензофеноне, или кислород, как в дифениловом эфире, или азот, как в дифениламине. При использовании в настоящем изобретении термин "карбамоил" означает H2NC(O)-, алкилNHC(O)-, (алкил)2NC(O)-, арил-NHC(O)-, алкил(арил)-NC(O)-, гетероарил-NHC(O)-, алкил(гетероарил)NC(O)-, арилалкил-NHC(О)-, алкил(арилалкил)-NC(O)- и т.п. При использовании в настоящем изобретении термин "сульфонил" означает R-SO2-, где R обозначает водород, алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, арил-О-, гетероарил-О-, алкоксигруппу, арилоксигруппу, циклоалкил или гетероциклил. При использовании в настоящем изобретении термин "сульфонамидогруппа" означает алкил-S(О)2NH-, арил-S(O)2-NH-, арилалкил-S(O)2-NH-, гетероарил-S(O)2-NH-, гетероарилалкил-S(О)2-NH-, алкилS(О)2-N(алкил)-, арил-S(О)2-N(алкил)-, арилалкил-S(О)2-N(алкил)-, гетероарил-S(О)2-N(алкил)-, гетероарилалкил-S(О)2-N(алкил)- и т.п. При использовании в настоящем изобретении термин "гетероциклил"означает необязательно замещенную, полностью насыщенную или ненасыщенную ароматическую или неароматическую циклическую группу, например, которая представляет собой 4-7-членную моноциклическую, 7-12-членную бициклическую или 10-15-членную трициклическую кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце, содержащем атомы углерода. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей атомы азота, атомы кислорода и атомы серы, где гетероатомы азота и серы также необязательно могут быть окислены. Гетероциклическая группа может быть присоединена к гетероатому или атому углерода. Типичные моноциклические гетероциклические группы включают пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, триазолил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридил,пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, 1,1,4-триоксо 1,2,5-тиадиазолидин-2-ил и т.п. Типичные бициклические гетероциклические группы включают индолил, дигидроиндолил, бензотиазолил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензотиенил, бензотиазинил, хинуклидинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, бензопиранил,циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3 с]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил или фуро[2,3-b]пиридинил), дигидроизоиндолил, 1,3-диоксо-1,3 дигидроизоиндол-2-ил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), фталазинил и т.п. Типичные трициклические гетероциклические группы включают карбазолил, дибензоазепинил, дитиеноазепинил, бензиндолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, феноксазинил, фенотиазинил,ксантенил, карболинил и т.п. Термин "гетероциклил" также означает гетероциклические группы, определенные в настоящем изобретении, содержащие 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей следующие:(i) гетероциклооксигруппу, где гетероциклооксигруппа означает гетероциклическую группу, присоединенную через кислородный мостик;(х) арил, замещенный алкилом, циклоалкилом, алкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой,алкил-C(O)-NH-, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой или галогеном. При использовании в настоящем изобретении термин "сульфамоил" означает H2NS(O)2-, алкилNHS(О)2-, (алкил)2NS(О)2-, арил-NHS(O)2-, алкил(арил)-NS(О)2-, (арил)2NS(О)2-, гетероарил-NHS(O)2-,арилалкил-NHS(O)2-, гетероарилалкил-NHS(O)2- и т.п. При использовании в настоящем изобретении термин "арилоксигруппа" означает и -О-арильную, и-O- гетероарильную группу, где арил и гетероарил определены в настоящем изобретении. При использовании в настоящем изобретении термин "гетероарил" означает 5-14-членную моноциклическую, или бициклическую, или конденсированную полициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S. Предпочтительно, если гетероарил представляет собой 5-10- или 5-7-членную кольцевую систему. Типичные гетероарильные группы включают 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 5-1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 3-, 4- или 5-пиразинил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил. Термин "гетероарил" также означает группу, в которой гетероароматическое кольцо сконденсировано с одним или большим количеством арильных, циклоалифатических или гетероциклических колец, в которой радикал или положение присоединения находится в гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают, но не ограничиваются только ими 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил, 1-,3-, 4-, 5-, 6- или 7-изоиндолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 4-, 5-,6-, 7- или 8-пуринил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-хинолизинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-,5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-нафтиридинил, 2-, 3-, 5-,6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 6- или 7-птеридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,6-, 7- или 8-4 аН карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-карбазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-карболинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил,1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- или 10-фенантролинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-,8- или 9-феназинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенотиазинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10 феноксазинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-бензизохинолинил, 2-, 3-, 4- или тиено[2,3-b]фуранил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 - или 11-7 Н-пиразино[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 5-, 6- или 7-2 Нфуро[3,2-b]пиранил, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- или 8-5 Н-пиридо[2,3-d]-о-оксазинил, 1-, 3- или 5-1 Н-пиразоло[4,3-d]оксазолил, 2-, 4- или 5-4 Н-имидазо[4,5-d]тиазолил, 3-, 5- или 8-пиразино[2,3-d]пиридазинил, 2-, 3-, 5- или 6-имидазо[2,1-b]тиазолил, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- или 9-фуро[3,4-с]циннолинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 или 11-4 Н-пиридо[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 6- или 7-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил, 7-бензо[b]тиенил, 2-, 4-,5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 1-, 2-,4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-бензоксазапинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бензоксазинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 или 11-1 Н-пирроло[1,2-b][2]бензазапинил. Типичные конденсированные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются только ими 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8 изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензо[b]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7 бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил. Гетероарильная группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно моно-,би- или трициклической, более предпочтительно моно- или бициклической. При использовании в настоящем изобретении термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. При использовании в настоящем изобретении термин "ациламиногруппа" означает ацил-NH-, где"ацил" определен в настоящем изобретении. При использовании в настоящем изобретении термин "алкоксикарбонил" означает алкокси-С(О)-,где алкоксигруппа определена в настоящем изобретении. При использовании в настоящем изобретении термин "алканоил" означает алкил-С(О)-, где алкил определен в настоящем изобретении. При использовании в настоящем изобретении термин "алкенил" означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 20 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну двойную связь. Алкенильные группы предпочтительно содержат примерно от 2 до 8 атомов-6 014940 углерода. При использовании в настоящем изобретении термин "галогеналкил" означает алкил, определенный в настоящем изобретении, замещенный одной или большим количеством галогенидных групп, определенных в настоящем изобретении. Предпочтительно, если галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать в алкильной группе один атом иода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут содержать в алкильной группе два или большее количество одинаковых атомов галогенов или представлять собой комбинацию разных галогенидных групп с алкилом. Предпочтительно, если полигалогеналкил содержит до 12, 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 галогенидных групп. Неограничивающие примеры галогеналкилов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил,дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил означает алкил, в котором все атомы водорода заменены на атомы галогенов. При использовании в настоящем изобретении термин "галогеналкоксигруппа" означает галогеналкил-О-, где галогеналкил определен в настоящем изобретении. При использовании в настоящем изобретении термин "алкиламиногруппа" означает алкил-NH-, где алкил определен в настоящем изобретении. При использовании в настоящем изобретении термин "диалкиламиногруппа" означает (алкил)(алкил)N-, где алкил определен в настоящем изобретении. При использовании в настоящем изобретении термин "изомеры" означает разные соединения, которые обладают одной и той же молекулярной формулой. Кроме того, при использовании в настоящем изобретении термин "оптический изомер" означает любую из разных стереоизомерных конфигураций,которые могут существовать для данного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к атому углерода, являющемуся хиральным центром. Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы соединения. "Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальными изображениями, не налагающимися друг на друга. Смесь двух энантиомеров состава 1:1 называется "рацемической" смесью. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, если это является подходящим. "Диастереоизомеры" являются стереоизомерами, которые содержат не менее двух асимметрических атомов, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимическую конфигурацию описывают с помощью R-S системы КанаИнгольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимическую конфигурацию каждого хирального атома углерода можно описать как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых не установлена, можно описать с помощью символов (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света при длине волны линии D натрия (право- и левовращающие). Кроме того, разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых не установлена, можно охарактеризовать с помощью времени удерживания (tr) в высокоэффективной жидкостной хроматографии, в которой используется хиральный сорбент. Некоторые соединения,описанные в настоящем изобретении, содержат один или большее количество асимметрических центров и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, абсолютную стереохимическую конфигурацию которых можно обозначить, как (R)- или (S)-. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточного состава. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры можно получить с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделить по обычным методикам. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е- или Z-конфигурации. Если соединение представляет собой дизамещенный циклоалкил, то заместители циклоалкила могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Предполагается, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы. При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые сохраняют биологическую эффективности и свойства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и которые не являются нежелательными в биологическом или ином отношении. Во многих случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут образовывать соли с кислотой и/или основанием вследствие наличия аминогрупп и/или карбоксигрупп или аналогичных им групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами можно образовать с неорганическими кислотами и с органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кисло-7 014940 ту, салициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием можно образовать с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, основания натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п.; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, кальция и магния. Органические основания, из которых можно образовать соли, включают,например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., предпочтительно такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, основного или кислотного фрагмента по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.п. Na, Ca, Mg илиK) или по реакции свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты, такие реакции обычно проводят в воде, или в органическом растворителе, или в их смеси. Обычно, если это возможно, являются предпочтительными неводные среды, такие как эфир,этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей приведены, например, в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company,Easton, Pa., (1985), которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любые и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, бактерицидные агенты, фунгицидные агенты), изотонические агенты, агенты, задерживающие всасывание, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, инертные наполнители, агенты, обеспечивающие распадаемость, смазывающие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители, аналогичные материалы и их комбинации, как это должно быть известно специалисту с общей подготовкой в данной области техники(см., например, публикацию Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Printing Company, 1990,p. 1289-1329, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки). За исключением случаев,когда обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, подразумевается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях. Термин "терапевтически эффективное количество" соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое приводит к биологической или медицинской реакции субъекта или облегчает симптомы, замедляет или задерживает прогрессирование заболевания, или предупреждает заболевание и т.п. В предпочтительном варианте осуществления "эффективное количество" означает количество, которое ингибирует или уменьшает экспрессирование альдостеронсинтазы или ароматазы. При использовании в настоящем изобретении термин "субъект" означает животное. Предпочтительно, если животным является млекопитающее. Субъект также означает, например, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей, рыб, птиц и т.п. В предпочтительном варианте осуществления субъектом является человек. При использовании в настоящем изобретении термин "нарушение" или "заболевание" означает любое расстройство или аномалию функции; болезненное физическое или умственное состояние. См. публикацию Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed., 1988). При использовании в настоящем изобретении термин "ингибирование" или "подавление" означает ослабление или подавление данного патологического состояния, симптома или заболевания или значительное ослабление исходной биологической активности или процесса. Предпочтительно, если патологическое состояние обусловлено аномальной экспрессией альдостеронсинтазы или ароматазы и биологическая активность или процесс связаны с аномальной экспрессией альдостеронсинтазы или ароматазы. При использовании в настоящем изобретении термин "лечение" любого нарушения или заболевания в одном варианте осуществления означает улучшение протекания заболевания или нарушения (т.е. остановку или ослабление развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечение" означает улучшение по меньшей мере одного физического параметра, который может не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления"лечение" означает изменение протекания заболевания или нарушения, физическое (например, стабилизацию проявляющегося симптома), или физиологическое, (например, стабилизацию физикального параметра), или и то, и другое. В еще одном варианте осуществления "лечение" означает предупреждение или задержку начала или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения. При использовании в настоящем изобретении термин "аномальная" означает активность или проявление, которая отличается от нормальной активности или проявления. При использовании в настоящем изобретении термин "аномальная активность" означает активность, которая отличается от активности гена или белка дикого типа или нативного или которая отличается от активности гена или белка у здорового субъекта. Аномальная активность может быть большей или меньшей, чем нормальная активность. В одном варианте осуществления "аномальная активность"-8 014940 включает аномальное (избыточное или недостаточное) продуцирование мРНК транскрибированной из гена. В другом варианте осуществления "аномальная активность" включает аномальное (избыточное или недостаточное) продуцирование полипептида из гена. В другом варианте осуществления аномальная активность означает содержание мРНК или полипептида, которое отличается от нормального содержания указанной мРНК или полипептида примерно на 15%, примерно на 25%, примерно на 35%, примерно на 50%, примерно на 65%, примерно на 85%, примерно на 100% или более. Предпочтительно, чтобы аномальное содержание мРНК или полипептида могло быть больше или меньше, чем нормальное содержание указанной мРНК или полипептида. В еще одном варианте осуществления аномальная активность означает функциональную активность белка, которая отличается от нормальной активности белка дикого типа вследствие мутаций в соответствующем гене. Предпочтительно, чтобы аномальная активность могла быть больше или меньше, чем нормальная активность. Мутации могут происходить в кодирующей области гена или в некодирующих областях, таких как области промотера транскрипции. Мутации могут представлять собой замены, делеции, вставки. При использовании в настоящем изобретении термины в единственном числе, использующиеся в контексте настоящего изобретения (в особенности в контексте формулы изобретения), следует понимать как включающие и термины во множественном числе, если в настоящем изобретении не указано иное или если это не явно противоречит контексту. Указание диапазонов значений в настоящем изобретении используется просто для краткости вместо указания каждого отдельного значения, находящегося в этом диапазоне. Если в настоящем изобретении не указано иное, то каждое отдельное значение включено в настоящее описание так, как если бы оно соответствовало отдельному объекту. Все методики, описанные в настоящем изобретении, можно выполнять в любом подходящем порядке, если в настоящем изобретении не указано иное или если это не явно противоречит контексту. Любые и все примеры и указания на типичные объекты (например, "такой как"), приведенные в настоящем изобретении, предназначены просто для лучшего описания настоящего изобретения и не налагают ограничения на заявленный объем настоящего изобретения. Никакие формулировки в описании не следует рассматривать в качестве указывающих на незаявленный элемент, существенный для осуществления настоящего изобретения. Любой асимметрический атом углерода в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении,может обладать (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурацией, предпочтительно (R)- или (S)-конфигурацией. Заместители атомов, образующих кратную связь, если это возможно, могут находиться в цис-, (Z)- или транс(E)-конфигурации. Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например в виде в основном чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей. Любые полученные смеси изомеров с использованием различий физико-химических характеристик компонентов можно разделить на чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры,рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных продуктов можно разделить на оптические антиподы по известным методикам, например путем разделения солей их диастереоизомеров, полученных с оптически активной кислотой или основанием, выделения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, таким образом можно использовать имидазолильный фрагмент, чтобы разделить соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, на оптические антиподы, например, с помощью фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-O,O'-птолуилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также можно разделить с помощью хиральной хроматографии, например высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального сорбента. В заключение соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают в свободной форме, в виде соли или в виде их пролекарственных производных. Если в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, содержится основная группа, то соединения можно превратить в соли присоединения с кислотами, в частности в соли присоединения с кислотами по имидазолильному фрагменту структуры, предпочтительно в их фармацевтически приемлемые соли. Они образуются с неорганическими кислотами или с органическими кислотами. Подходящие неорганические кислоты включают, но не ограничиваются только ими, хлористо-водородную кислоту,серную кислоту, фосфорную кислоту и галогенводородную кислоту. Подходящие органические кислоты включают, но не ограничиваются только ими, карбоновые кислоты, такие как (С 1-С 4)алканкарбоновые кислоты, которые, например, являются незамещенными или замещены галогеном, например уксусную кислоту, такие как насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, например щавелевую, янтарную, малеиновую или фумаровую кислоты, такие как гидроксикарбоновые кислоты, например гликолевую, молочную, яблочную, винную или лимонную кислоты, такие как аминокислоты, например аспарагиновую или глутаминовую кислоты, органические сульфоновые кислоты, такие как (С 1-С 4)алкилсульфоновые кислоты, например метансульфоновую кислоту; или арилсульфоновые кислоты, которые являются незамещенными или замещены, например, галогеном. Предпочтительными являются соли, образо-9 014940 ванные с хлористо-водородной кислотой, метансульфоновой кислотой и малеиновой кислотой. Если в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, содержится кислотная группа, то соединения можно превратить в соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Такие соли включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия; соли щелочно-земельных металлов,такие как соли кальция и магния; соли аммония и соли с органическими основаниями, например соли с триметиламином, соли с диэтиламином, соли с трис-(гидроксиметил)метиламином, соли с дициклогексиламином и соли с N-метил-D-глюкамином; соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Соли можно получить по обычным методикам предпочтительно в присутствии эфирного или спиртового растворителя, такого как низший алканол. Из раствора в последнем соли можно осадить простыми эфирами, например диэтиловым эфиром. Полученные соли можно превратить в свободные соединения путем обработки кислотами. Эти и другие соли также можно использовать для очистки полученных соединений. Если в одной молекуле содержатся одновременно основная группа и кислотная группа, то соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут образовывать внутренние соли. Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые in vivo превращаются в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое после введения пролекарства субъекту химически изменяется вследствие физиологического воздействия in vivo, такого как гидролиз, метаболизм и т.п., с превращением в соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Методики приготовления и применения пролекарств и их применимость хорошо известны специалистам в данной области техники. Пролекарства можно по характеру разделить на две неэксклюзивные категории: пролекарства-биологические предшественники и пролекарства-носители. См. публикацию The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Обычно пролекарствабиологические предшественники являются соединениями, которые неактивны или обладают низкой активностью по сравнению с активным лекарственным соединением, и содержат одну или большее количество защитных групп, и превращаются в активную форму вследствие метаболизма или сольволиза. И активная форма лекарства, и любой высвободившийся продукт метаболизма должны обладать приемлемо низкой токсичностью. Обычно образование активного лекарственного соединения включает метаболический процесс или реакцию, которая относится к одному из следующих типов: 1) реакции окисления, такие как окисление оксигруппы, карбонильной и карбоксигруппы, гидроксилирование алифатических атомов углерода, гидроксилирование алициклических атомов углерода,окисление ароматических атомов углерода, окисление двойных углерод-углеродных связей, окисление азотсодержащих функциональных групп, окисление кремния, фосфора, мышьяка и серы, окислительноеN-дезалкилирование, окислительное О- и S-дезалкилирование, окислительное дезаминирование, а также другие реакции окисления; 2) реакции восстановления, такие как восстановление карбонильных групп, восстановление гидроксигрупп и двойных углерод-углеродных связей, восстановление азотсодержащих функциональных групп и другие реакции восстановления; 3) реакции без изменения состояния окисления, такие как гидролиз простых и сложных эфиров,гидролитическое расщепление неароматических гетероциклов, гидратация и дегидратация по кратным связям, образование новых связей с помощью реакций дегидратации, гидролитическое дегалогенирование, удаление молекулы галогена и другие такие реакции. Пролекарства-носители являются лекарственными соединениями, которые содержат фрагментпереносчик, например, которые улучшают всасывание или локализуют высвобождение в центре (центрах) воздействия. Для такого пролекарства-носителя предпочтительно, чтобы связь между лекарственным фрагментом и фрагментом-переносчиком была ковалентной, пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и любой высвобождающийся фрагмент-переносчик являлся в приемлемой степени нетоксичным. В случае пролекарства, для которого фрагмент-переносчик предназначен для усиления всасывания, высвобождение фрагмента-переносчика обычно должно быть быстрым. В других случаях предпочтительно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. См.,Cheng et al., US 20040077595, заявка No. 10/656838, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Такие пролекарства-носители часто предпочтительны для лекарственных средств, вводимых перорально. Пролекарства-носители, например, можно использовать для улучшения одной или большего количества следующих характеристик: увеличения липофильности, увеличения длительности фармакологического воздействия, улучшения специфичности на участке воздействия, уменьшения токсичности и побочных реакций и/или улучшения характеристик лекарственного препарата (например, стабильности,растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физико-химических характеристик). Например, липофильность можно увеличить путем образования сложных эфиров гидроксигрупп с липофильными карбоновыми кислотами или карбоксигрупп со спиртами, например алифатическими спиртами, Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San- 10014940 Типичными пролекарствами являются, например, эфиры карбоновых кислот с S-ацил- и O-ацилпроизводными тиолов, спиртов и фенолов, где ацил обладает значением, определенным в настоящем изобретении. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложные эфиры, которые посредством гидролиза в физиологических условиях превращаются в исходную карбоновую кислоту, например низш. алкиловые сложные эфиры, циклоалкиловые сложные эфиры, низш. алкениловые сложные эфиры,бензиловые сложные эфиры, моно- или дизамещенные низш. алкиловые сложные эфиры, такие как (амино, моно- или динизш. алкиламино-, карбокси-, низш. алкоксикарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, -(низш. алканоилокси-, низш. алкоксикарбонил- или динизш. алкиламинокарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и т.п., обычно применяющиеся в данной области техники. Кроме того, амины массируют путем образования арилкарбонилоксиметилпроизводных, которые in vivo расщепляются эстеразами с высвобождением свободного лекарственного средства и формальдегида (Bundgaard, J. Med. Chem., 2503 (1989. Кроме того, лекарственные средства, содержащие кислую группу NH, такую как имидазольную, имидную, индольную и т.п., массируют с помощью N-ацилоксиметильных групп (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985. Гидроксигруппы массируют путем образования сложных и простых эфиров. В ЕР 039051 (Sloan and Little) раскрыты пролекарства, являющиеся основаниями Манниха гидроксамовых кислот, их получение и применение. Ввиду близкого родства между этими соединениями, соединениями в форме их солей и пролекарствами любое указание на соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, следует понимать и как указание на соответствующие пролекарства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, если это является подходящим и целесообразным. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или с включением других растворителей, использовавшихся для их кристаллизации. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают ценными фармакологическими характеристиками. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы. Альдостеронсинтаза (CYP11 В 2) является митохондриальным ферментом цитохромом Р 450, катализирующим последнюю стадию продуцирования альдостерона в коре надпочечников, т.е. превращение 11-дезоксикортикостерона в альдостерон. Показано, что альдостеронсинтаза экспрессируется во всех сердечно-сосудистых тканях, таких как ткани сердца, пупочного канатика, брыжеечной и легочных артерий, аорты, в эндотелии и клетках сосудов. Кроме того, экспрессирование альдостеронсинтазы хорошо коррелирует с продуцированием альдостерона в клетках. Обнаружено, что увеличение активности альдостерона или повышение содержания альдостерона приводит к различным заболеваниям, таким как застойная сердечная недостаточность, фиброз сердца или миокарда, почечная недостаточность, гипертензия, желудочковая аритмия и другие побочные эффекты и т.п., и что ингибирование альдостерона или альдостеронсинтазы являются полезными терапевтическими методиками, см.,например, публикацию Ulmschenider et al. "Development and evaluAT1on of a pharmacophore model forit be prevented or arrested", Am. J. Med., 118(12): 1323-1330 (2005); Khan and Movahed, "The role of aldosterone and aldosterone-receptor antagonists in heart failure", Rev. Cardiovasc Med., 5(2): 71-81 (2004); Struthers, "Aldosterone in heart failure: pathophysiology and treatment", Cyrr. Heart Fail, 1(4): 171-175(2004); Harris и Rangan, "RetardAT1on of kidney failure - applying principles to practice", Ann. Acad. Med. Singapore, 34(1): 16-23 (2005); Arima, "Aldosterone and the kidney: rapid regulAT1on of renal microcirculAT1on", Steroids,online publicAT1on November 2005; Brown, "Aldosterone and end-organ damage", Curr. Opin. Nephrol Hypertens, 14:235-241 (2005); Grandi, "Antihypertensive therapy: role of aldosteron antagonists", Curr. Pharmaceutical Design, 11: 2235-2242 (2005); Declayre and Swynghedauw, "Molecular mechanisms of myocardial remodeling: the role of aldosterone", J. Moll. Cell. Cardiol., 34: 1577-1584 (2002). Соответственно, соединения,предлагаемые в настоящем изобретении в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы, также применимы для лечения нарушения или заболевания, опосредуемого альдостеронсинтазой или реагирующего на ингибирование альдостеронсинтазы. В частности, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы, применимы для лечения нарушения или заболевания, характеризующихся аномальной активностью альдостеронсинтазы. Предпочтительно, если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении также применимы для лечения нарушения или заболевания, выбранного из группы, включающей гипокалиемию, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, фибрилляцию предсердий, почечную недостаточность, в особенности хроническую почечную недостаточность, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожирение, нефропатию, состояние после инфаркта миокарда,- 11014940 разные формы ишемической болезни сердца, воспаление, усиленное образование коллагена, фиброз, такой как фиброз сердца или миокарда, и ремоделирование после гипертензии и эндотелиальную дисфункцию. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве ингибиторов ароматазы. Ароматаза является ферментом цитохром Р 450, она играет основную роль во внегонадном биосинтезе эстрогенов, таких как эстрадиол, эстрон и эстрол, и широко распространена в мышечной и жировой ткани (Longcope С., Pratt J.H., Schneider S.H., Fineberg S.Е., 1977, J. Clin. Endocrinol. Metab.,45:1134-1145). Подтверждено, что усиление активности ароматазы связано с эстрогензависимыми нарушениями и заболеваниями. Соответственно, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы для лечения нарушения или заболевания, характеризующихся аномальным экспрессированием ароматазы. Предпочтительно, если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения эстрогензависимого нарушения или заболевания. Более предпочтительно, если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения эстрогензависимого нарушения или заболевания, выбранного из группы, включающей гинекомастию, остеопороз, рак предстательной железы, эндометриоз, фибромы матки, дисфункциональное маточное кровотечение, гиперплазию эндометрия, поликистозную болезнь яичника, бесплодие, фиброзно-кистозную болезнь молочной железы, рак молочной железы и фиброзно-кистозную мастопатию. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении для применения в качестве лекарственного средства; применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для задержки прогрессирования и/или лечения нарушения или заболевания, опосредуемого альдостеронсинтазой, или реагирующего на ингибирование альдостеронсинтазы, или характеризующегося аномальной активностью или экспрессированием альдостеронсинтазы; применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для задержки прогрессирования и/или лечения нарушения или заболевания, опосредуемого ароматазой, или реагирующего на ингибирование ароматазы, или характеризующегося аномальной активностью или экспрессированием ароматазы; применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для задержки прогрессирования и/или лечения нарушения или заболевания, выбранного из группы, включающей гипокалиемию, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, фибрилляцию предсердий, почечную недостаточность, в особенности хроническую почечную недостаточность, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожирение, нефропатию, состояние после инфаркта миокарда, разные формы ишемической болезни сердца, усиленное образование коллагена,фиброз, такой как фиброз сердца или миокарда, и ремоделирование после гипертензии, и эндотелиальную дисфункцию; применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для задержки прогрессирования и/или лечения нарушения или заболевания, выбранного из группы, включающей гинекомастию, остеопороз, рак предстательной железы, эндометриоз, фибромы матки, дисфункциональное маточное кровотечение, гиперплазию эндометрия,поликистозную болезнь яичника, бесплодие, фиброзно-кистозную болезнь молочной железы, рак молочной железы и фиброзно-кистозную мастопатию. Соединения формулы (I)-(IV) можно получить по методикам, описанным в следующих разделах. Обычно соединения формулы (II) можно получить по схеме 1, которая включает 13 стадий. Схема 1- 12014940 В качестве отдельных стадий на приведенной выше схеме стадия 1 включает введение подходящей защитной группы по атому N1 имидазола (V), предпочтительно трифенилметильной, по реакции (V) с подходящим реагентом, таким как трифенилметилхлорид, в присутствии пиридина. Стадия 2 включает восстановление карбоновой кислоты подходящим восстановительным реагентом, предпочтительно комплексом ВН 3 ТГФ. Стадия 3 включает защиту спирта, полученного на стадии 2, путем образования силилового эфира, предпочтительно в виде трет-бутилдиметилсилилового эфира, с помощью подходящего реагента, такого как трет-бутилдиметилсилилхлорид, в присутствии подходящего основания, предпочтительно Et3N или имидазола, и в апротонном растворителе, предпочтительно ДМФ или CH2Cl2, с получением (VI). Альтернативно (VI) можно получить из (V) по четырехстадийной схеме. На стадии 1 (V) превращают в соответствующий метиловый эфир по реакции с метанолом в присутствии кислоты, предпочтительно HCl. Стадия 2 включает защиту атома N1 имидазола, предпочтительно трифенилметильной группой, по реакции с трифенилметилхлоридом в присутствии подходящего основания, предпочтительноEt3N. Стадия 3 включает восстановление сложного эфира, полученного на стадии 1, по реакции с подходящим восстановительным реагентом, предпочтительно LiAlH4, в апротонном растворителе, предпочтительно ТГФ. Стадия 4 включает защиту полученного спиртового фрагмента путем образования силилового эфира, как это описано для стадии 3 в предыдущем абзаце, с получением (VI). Стадия 4 включает реакцию (VI) с подходящим алкилирующим реагентом (VII), таким как X = Br, в апротонном растворителе, предпочтительно CH3CN, с получением (VIII). Алкилирующие реагенты (VII) или (IX) можно получить путем обработки соответствующего эфира толуол- или фенилуксусной кислоты подходящим бромирующим реагентом, например NBS, в присутствии подходящего радикального инициатора, такого как AIBN или бензоилпероксид. Альтернативно, алкилирующие реагенты (VII) можно получить путем превращения замещенного бензилового спирта в соответствующий галогенид путем обработки, например, с помощью CBr4 и PPh3. Стадия 6 включает реакцию (VIII) с подходящим основанием, предпочтительно LHMDS, и подходящим электрофильным реагентом, предпочтительно цианометилформиатом или хлорметилформиатом. Стадия 7 включает удаление трет-бутилдиметилсилильной защитной группы путем обработки кислотой,предпочтительно HCl, с получением сложного эфира (X). Альтернативно (X) можно получить путем алкилирования (VI) подходящим алкилирующим реагентом (IX), предпочтительно в котором X = Br, показанным на стадии 5 с последующим удалением силильной защитной группы, как это описано на стадии 7. Стадия 8 включает превращение спирта (X) в подходящую отщепляющуюся группу, предпочтительно мезилат, по реакции (X) с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания,предпочтительно Et3N, и в апротонном растворителе, предпочтительно CH2Cl2. Стадия 9 включает внутримолекулярное алкилирование по реакции мезилата, полученного на стадии 8, с подходящим основанием, предпочтительно Et3N, в полярном апротонном растворителе, предпочтительно ДМФ или CH3CN, с получением соединения формулы (I), в которой R = СО 2 алкил. Кроме того, соединения, полученные на стадии 9, в которых R = СО 2 алкил, можно обработать подходящим алкоксидом металла, предпочтительно гидроксидом лития, в растворителе, например Н 2 О и ТГФ, с получением соединения стадии 10, в котором R = СО 2 Н. Стадия 11 включает декарбоксилирование соединений, в которых R = СО 2 Н, при нагревании в подходящем растворителе, предпочтительно ДМСО, с получением соединения стадии 12, в котором R = Н. Дополнительные соединения формулы (I) можно получить путем превращения карбоновой кислоты(I), в которой R = СО 2 Н, в соответствующий хлорангидрид кислоты путем обработки подходящим хлорирующим реагентом, предпочтительно оксалилхлоридом, в апротонном растворителе, предпочтительноCH2Cl2. Затем полученный хлорангидрид вводят в реакцию с подходящим нуклеофилом, предпочтительно спиртом или амином, в присутствии подходящего основания с получением соединения формулы (I), в которой R = CO2R10 или CO2NR11NR12 (стадия 12). Альтернативно, соединения формулы (II) можно получить по схеме 2, которая включает 4 стадии. Схема 2 В качестве отдельных стадий на приведенной выше схеме 2 стадия 1 включает восстановление известного эфира карбоновой кислоты (XI) в соответствующий альдегид (XII) путем обработки подходящим восстановительным реагентом, предпочтительно ДИБАЛ-Н, и в апротонном растворителе, предпочтительно CH2Cl2. Стадия 2 включает реакцию альдегида (XII) с подходящим металлоорганическим реагентом (XIII), предпочтительно в котором М = Li, MgBr или MgCl, с получением спирта (XIV).- 13014940 Металлоорганические реагенты (XIII) имеются в продаже или их получают в стандартных условиях путем обработки сильным основанием, например n-BuLi. Стадия 3 включает превращение спиртового фрагмента в (XIV) в отщепляющуюся группу, предпочтительно мезилат, по реакции (XIV) с метансульфонилхлоридом и с подходящим основанием, предпочтительно Et3N, в растворителе, предпочтительно CH2Cl2. Стадия 4 включает внутримолекулярное алкилирование атома N3 имидазола путем нагревания мезилата, полученного на стадии 3, в полярном апротонном растворителе, предпочтительно CH3CN или ДМФ, с получением соединения формулы (II). Альтернативно, соединения формулы (II) можно получить из других соединений формулы (II), в которой R1, R2 или R3 обозначают галоген или псевдогалоген, например бромид или трифлат, с помощью катализируемой палладием или медью реакции сочетания с алкилом, алкенилом или арилбороновой кислотой, эфиром бороновой кислоты или бороксином; оловоорганическим соединением; цинкорганическим соединением; алкоксилом металла; спиртом; амидом и т.п. с получением соответствующего алкильного, циклоалкильного, арильного, гетероарильного, алкоксильного, арилоксильного или ациламинового аналога. Эти превращения включают превращение соединений формулы (II), в которой R1, R2 и/или R3 могут обозначать галоген или псевдогалоген, такой как Br, в соединения формулы (II), в которой R1, R2 и/или R3 могут обозначать алкил или арил, с помощью кросс-сочетания по Судзуки с бороновой кислотой и т.п. в присутствии катализатора, предпочтительно Pd(PPh3)4, основания, предпочтительно гидроксида натрия и карбоната натрия, с получением соединения формулы (II). Дополнительные соединения формулы (II) получают из имеющихся соединений формулы (II) путем независимого изменения радикалов R, R1, R2, R3, R4 и R5 по методикам, известным специалистам в данной области техники, таким как, например, восстановление нитрогруппы в аминогруппу или восстановление сложноэфирной группы в оксигруппу. Альтернативно, соединения формулы (II) можно получить по схеме 3, которая включает 3 стадии. Схема 3 В качестве отдельных стадий на схеме 3 стадия 1 включает алкилирование атома N3 имидазола(XV) электрофилами (VII) с получением (XVI). Стадия 2 включает превращение гидроксигруппы (XVI) в отщепляющуюся группу, предпочтительно хлор, по реакции с подходящим хлорирующим реагентом,предпочтительно тионилхлоридом. Стадия 3 включает внутримолекулярное алкилирование по реакции хлорида, полученного на стадии 2, с основанием, предпочтительно ДАЛ, с получением соединения формулы (II), в которой R = Н. Обычно соединения формулы (III) или (IV) можно получить по схеме 4 по аналогии с циклизацией,описанной выше в качестве стадий 2 и 3 на схеме 3 для получения (II), например, путем превращения гидроксигруппы (XVII) в подходящую отщепляющуюся группу, предпочтительно хлор, полученный путем обработки с помощью SOCl2, с последующим депротонированием с помощью сильного основания,такого как t-BuOK, ДАЛ ИЛИ LHMDS и т.п., для циклизации полученного аниона в отщепляющуюся группу. Схема 4 Альтернативно, соединения формулы (III) или (IV) можно получить по схеме 5 путем превращения вторичной оксигруппы (XVIII) в подходящую отщепляющуюся группу, например хлор или мезилат (стадия 1), с последующей внутримолекулярной циклизацией (стадия 2) по аналогии со стадиями 3 и 4 на приведенной выше схеме 2. Кроме того, соединения формулы (III) или (IV) получают из имеющихся соединений формулы (III) или (IV) путем независимых превращений радикалов R, R1, R2, R3, R4 и R5 по методикам, известным специалистам в данной области техники, таким как, например, восстановление нитрогруппы в аминогруппу или восстановление сложноэфирной группы в оксигруппу. Например, соединения формулы (III) или (IV) можно получить из других соединений формулы (III) или (IV), в которой R1, R2 или R3 обозначают галоген или псевдогалоген, например бромид или трифлат, с помощью катализируемой палладием или медью реакции сочетания с алкилом, алкенилом или арилбороновой кислотой, эфиром бороновой кислоты или бороксином; оловоорганическим соединением; цинкорганическим соединением; алкоксилом металла; спиртом; амидом и т.п. с получением соответствующего алкильного, циклоалкильного, арильного,гетероарильного, алкоксильного, арилоксильного или ациламинового аналога. Эти превращения включают превращение соединений формулы (III) или (IV), в которой R1, R2 и/или R3 могут обозначать галоген или псевдогалоген, такой как Br, в соединения формулы (III) или (IV), в которой R1, R2 и/или R3 могут обозначать алкил или арил, с помощью кросс-сочетания по Судзуки с бороновой кислотой и т.п. в присутствии катализатора, предпочтительно Pd(PPh3)4, основания, предпочтительно гидроксида натрия и карбоната натрия, с получением соединения формулы (III) или (IV). Дополнительные соединения формулы (III) или (IV) получают путем обработки соединений (III) или (IV), в которой R = H, сильным основанием, например LHMDS, а затем подходящим электрофилом, например метилйодидом или аллилбромидом, и получают соединения формулы (III) или (IV), в которой R не обозначает Н. Кроме того, соединения формулы (I) получают из имеющихся соединений формулы (I), в которой R и R1 не обозначают Н, и R и R1 можно ввести в реакцию с получением соединений, в которых R и R1 совместно образуют кольцо. Промежуточные спирты (XVII) получают путем омыления силилового эфира (XIX), предпочтительно эфира с TBS, например, в кислой среде или путем восстановления аналогичного сложного эфира(XX) предпочтительно с помощью NaBH4, проводимого по схеме 6. Схема 6 Простые (XIX) и сложные (XX) эфиры получают путем N-алкилирования подходящим образом защищенных имидазолов (XXI) или (XXII) соответственно с использованием подходящего электрофила Защищенные по атому N промежуточные имидазолы (XXI) и (XXII) получают по схеме 8. Этерификация кислоты (XXIII) спиртом, предпочтительно метанолом или этанолом, в кислой среде с после- 15014940 дующим введением защитной группы по атому азота имидазола предпочтительно с образованиемN-тритильного аналога дает (XXII), где R6 и R7 обозначают водород. Восстановление (XXII) в спирт подходящим восстановительным реагентом, предпочтительно NaBH4, с последующим образованием защищенного соединения в виде эфира с TBS дает (XXI). Сложные эфиры (XXII), в которых R6 и R7 оба не обозначают водород, получают путем алкилирования сложных эфиров (XXII) подходящим электрофилом, например бензилбромидом в щелочной среде. Превращение сложного эфира (XXII) в простой эфир(XXI), в котором R6 и R7 оба не обозначают водород, можно выполнить путем восстановления и введения защитной группы в полученный спирт по методике, аналогичной описанной выше. Заместители R6 и/или R7, не обозначающие водород, можно ввести по атому углерода, соседнему с имидазолом, путем обработки сложного эфира (XXV) подходящим основанием, например ДАЛ, и электрофилом, таким как метилйодид. Сложные эфиры (XXII), в которых R7 обозначает Н, можно получить олефинированием по Виттигу кетонов (XXIV) по аналогии с методиками, описанными в публикации Bioorg. Med. Chem., 2004,12(9), 2273. Последующее восстановление олефинового фрагмента подходящим восстановительным реагентом, таким как водород, с использованием палладиевого катализатора дает сложный эфир (XXII). Сложные эфиры (XXV) получают алкилированием сложных эфиров (XXV), в которых R6 и/или R7 обозначают водород, в щелочной среде в присутствии подходящего электрофила, например метилйодида. Гомологизацию сложного эфира (XXV) в простой эфир (XXI) можно провести путем восстановления подходящим реагентом, таким как АГЛ, с последующим окислением в альдегид, обработки альдегида илидом, полученным из метоксиметилтрифенилфосфинийхлорида, с получением гомолога альдегида. Восстановление альдегида и последующее введение защитной группы в спирт дает простые эфиры Соединения формулы (IV), в которой R7 определен выше, получают из альдегида или кетона(XXIV) олефинированием по Виттигу с использованием соответствующим образом замещенной фосфониевой соли, например 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропилтифенилфосфонийбромида в присутствии основания, предпочтительно n-BuLi, по схеме 9. Восстановление полученных олефинов дает насыщенный простой эфир (XXI), в котором R6 обозначает водород, который можно алкилировать по атому N бромидом (VII) по аналогии со стадией 4, описанной на схеме 1, для превращения (VI) в (VIII). Схема 9 Кроме того, заместитель R6, не являющийся водородом, можно ввести в соединения формулы (IV) по схеме 10 путем превращения сложного эфира (XXII) в олефин (XXVI) по трехстадийной методике: 1) восстановление в первичный спирт, 2) окисление по Сверну в альдегид и 3) превращение в олефин(XXVI) олефинированием по Виттигу. Кросс-метатезис олефина (XXVI) с еноном (XXVII) с использованием катализатора Граббса второго поколения дает енон (XXVIII), который вводят в катализируемую медью реакцию сопряженного присоединения с подходящим нуклеофилом, таким как алкилцинк, и получают насыщенный кетон (XXIX). Восстановление (XXIX) подходящим реагентом, таким как NaBH4,дает вторичный спирт (XVIII). Обычно энантиомеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам в данной области техники, которые применяются для разделения рацемических смесей, таким как образование и перекристаллизация диастереоизомерных солей или хиральная хроматография, или разделение с помощью ВЭЖХ с использованием хиральных стационарных фаз. В исходных соединениях и промежуточных продуктах, которые превращают в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, по методикам, описанным в настоящем изобретении, содержатся функциональные группы, такие как аминогруппы, тиогруппы, карбоксигруппы и гидроксигруппы, которые необязательно защищены с помощью обычных защитных групп, которые типичны для препаративной органической химии. Защищенными аминогруппами, тиогруппами, карбоксигруппами и гидроксигруппами являются такие, которые в мягких условиях можно превратить в свободные аминогруппы, тиогруппы, карбоксигруппы и гидроксигруппы без разрушения структуры молекулы и протекания других нежелательных побочных реакций. Задачей введения защитных групп является защита функциональных групп от нежелательных реакций с реакционноспособными компонентами при условиях, использующихся для проведения химических превращений. Необходимость и выбор защитных групп для конкретной реакции известны специалистам в данной области техники и зависят от характера защищаемой функциональной группы (гидроксигруппы, аминогруппы и т.п.), структуры и стабильности молекулы, частью которой является заместитель, и условий проведения реакции. Хорошо известные защитные группы, которые соответствуют этим условиям, и их введение и удаление описаны, например, в публикациях McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press,London, NY (1973) и Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc.,NY (1999). Указанные выше реакции проводят по стандартным методикам в присутствии или при отсутствии разбавителя, предпочтительно такого как инертный по отношению к реагентам и его растворителям, катализаторов, конденсирующих или других реагентов, в инертной атмосфере, при низкой температуре,комнатной температуре или повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения использующихся растворителей или близкой к ней температуре, при атмосферном или большем, чем атмосферное, давлении. Предпочтительные растворители, катализаторы и условия проведения реакций указаны в прилагающихся иллюстративных примерах. Настоящее изобретение дополнительно включает любой вариант описанных способов, в котором промежуточный продукт, получаемый на любой стадии, используют в качестве исходного вещества и проводят последующие стадии, или в котором исходное вещество образуется in situ при проведении реакции, или в котором компоненты реакции используются в виде солей или оптически чистых антиподов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и промежуточные продукты также можно превратить друг в друга по методикам, которые являются общеизвестными. Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическую композицию можно приготовить для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в твердой форме, включая капсулы,таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории, или в жидкой форме, включая растворы, суспензии или эмульсии. Фармацевтические композиции можно подвергнуть обычной фармацевтической обработке, такой как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазы- 17014940 вающие агенты или буферные агенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферные агенты и т.п. Предпочтительно, если фармацевтические композиции являются таблетками или капсулами из желатина, включающими активный ингредиент, а также:b) смазывающие агенты, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, ее магниевую или кальциевую соль и/или полиэтиленгликоль; для таблеток такжеc) связующие, например алюмосиликат магния, крахмальную пасту, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон; при необходимостиd) вещества, обеспечивающие распадаемость, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучие смеси; и/илиe) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители. На таблетки по методикам, известным в данной области техники, можно нанести пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие. Композиции, подходящие для перорального введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергирующихся порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают по любой методике,известной в данной области техники для приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или большее количество агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, чтобы получить фармацевтически привлекательные и обладающие приятным вкусом препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Этими инертными наполнителями являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и обеспечивающие распадаемость агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например крахмал, желатин или камедь акации; и смазывающие агенты,например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не содержат покрытия или на них по известным методикам наносят покрытие для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает непрерывное воздействие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать такое замедляющее вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, препараты для перорального применения также могут представлять собой капсулы из твердого желатина, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или капсулы из мягкого желатина, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Композиции для инъекций предпочтительно представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно готовят из эмульсий или суспензий жиров. Указанные композиции можно стерилизовать и/или прибавлять к ним вспомогательные вещества, такие как консервирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные агенты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают по обычным технологиям смешивания, гранулирования или нанесения покрытий и они содержат примерно 0,1-75%, предпочтительно примерно 1-50% активного ингредиента. Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем. Предпочтительные носители включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу реципиента. Например, устройства для чрескожного введения представляют собой повязку, включающую защитный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно барьер, регулирующий доставку соединения через кожу реципиента с заданной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства закрепления устройства на коже. Композиции, подходящие для местного введения, например на кожу или в глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, для подачи в виде аэрозоля и т.п. Такие устройства местного действия являются особенно подходящими для воздействия на кожу, например для лечения рака кожи, например, для использования профилактических средств в солнцезащитных кремах, лосьонах, аэрозольных препаратах и т.п. Поэтому они являются особенно подходящими для использования в средствах местного действия, включая косметические, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, регулирующие тоничность, буферные агенты и консерванты. Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и дозированным формам, включающим соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в качестве актив-18014940 ных ингредиентов, поскольку вода может облегчать разложение некоторых соединений. Например, прибавление воды (например, 5%) широко используется в фармацевтике в качестве средства улучшения долговременной сохранности и определения таких характеристик, как срок годности при хранении и стабильность композиции во времени, см., например, Jens T. Carstensen, Drug Stability: PrinciplesPractice,2d. ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, p. 379-80. На самом деле вода и тепло ускоряют разложение некоторых соединений. При этом влияние воды на композицию может быть более значительным, поскольку вода и/или влажность обычно воздействуют при изготовлении, обращении, упаковке, транспортировке и применении препаратов. Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием безводных или обладающих низкой влажностью ингредиентов в условиях низкой влажности. Предпочтительно, чтобы фармацевтические композиции и дозированные формы, которые включают лактозу и по меньшей мере один активный ингредиент, который включает первичный или вторичный амин, являлись безводными, если при изготовлении, упаковке и/или хранении предполагается воздействие влаги. Безводную фармацевтическую композицию следует готовить и хранить так, чтобы она оставалась безводной. В соответствии с этим безводные композиции предпочтительно упаковывать в материалы,для которых известно, что они защищают от воздействия воды, так чтобы их было можно включить в подходящие наборы препаратов. Примеры подходящих упаковочных средств включают, но не ограничиваются только ими, герметично запаиваемую фольгу, пластмассы, контейнеры для разовых доз (например, флаконы), блистерные упаковки и ленточные упаковки. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и дозированным формам, которые включают один или большее количество агентов, которые регулируют скорость, с которой будет разлагаться соединение, предлагаемое в настоящем изобретении в качестве активного ингредиента. Такие агенты, которые в настоящем изобретении называют "стабилизаторами", включают, но не ограничиваются только ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферные агенты, регулирующие рН, и солевые буферные агенты и т.п. Фармацевтические композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения,предлагаемого в настоящем изобретении, определенное выше, по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством терапевтических средств, например, каждое из которых содержится в терапевтически эффективной дозе, указанной в данной области техники. Такие терапевтические средства включают по меньшей мере одно или два или большее количество средств, выбранных из следующих групп:(i) антагонист рецептора ангиотензина II или его фармацевтически приемлемую соль;(ii) ингибитор HMG-Co-A редуктазы или его фармацевтически приемлемую соль;(iii) ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ) или его фармацевтически приемлемую соль;(iv) блокатор кальциевых каналов (БКК) или его фармацевтически приемлемую соль;(v) двойной ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента/нейтральной эндопептидазы(АКФ/НЭП) или его фармацевтически приемлемую соль;(vi) антагонист эндотелина или его фармацевтически приемлемую соль;(vii) ингибитор ренина или его фармацевтически приемлемую соль;(viii) диуретик или его фармацевтически приемлемую соль;(xv) ингибитор мембранного насоса Na-K-АТФазы;(xvi) блокатор бета-адренергического рецептора или блокатор альфа-адренергического рецептора;(xvii) ингибитор нейтральной эндопептидазы (НЭП) и(xviii) инотропное средство. Антагонист рецептора ангиотензина II или его фармацевтически приемлемая соль означают активные ингредиенты, которые связываются с подтипом AT1 рецептора ангиотензина II, но не приводят к активации этого рецептора. Вследствие ингибирования рецептора AT1 эти антагонисты могут, например,использоваться в качестве гипотензивных средств или для лечения застойной сердечной недостаточности. Класс антагонистов рецептора AT1 включает соединения, обладающие различными особенностями структуры, и особенно предпочтительными являются непептидные соединения. Например, можно отметить соединения, которые выбраны из группы, включающей валсартан, лосартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, саприсартан, тасосартан, телмисартан, соединение, обозначаемое как Е-1477, следующей формулы: или в каждом случае его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительными антагонистами рецептора AT1 являются такие средства, которые имеются в продаже, наиболее предпочтительным является валсартан или его фармацевтически приемлемая соль. Ингибиторы HMG-Co-A редуктазы (также называющиеся ингибиторами бета-гидрокси-бетаметилглутарил-кофермента-А редуктазы) означают такие активные средства, которые можно использовать для снижения содержания в крови липидов, включая холестерин. Класс ингибиторов HMG-Co-A редуктазы включает соединения, обладающие различными особенностями структуры. Например, можно отметить соединения, которые выбраны из группы, включающей аторвастатин, церивастатин, компактин, далвастатин, дигидрокомпактин, флуиндостатин, флувастатин,ловастатин, питавастатин, мевастатин, правастатин, ривастатин, симвастатин и в каждом случае его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительными ингибиторами HMG-Co-A редуктазы являются такие средства, которые имеются в продаже, наиболее предпочтительными являются флувастатин и питавастатин и в каждом случае его фармацевтически приемлемая соль. Прекращение ферментативного разложения ангиотензина I в ангиотензин II с помощью так называемых ингибиторов АКФ (также называющихся ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента) является эффективным вариантом регулирования артериального давления и это также приводит к терапевтической методике лечения застойной сердечной недостаточности. Класс ингибиторов АКФ включает соединения, обладающие различными особенностями структуры. Например, можно отметить соединения, которые выбраны из группы, включающей алацеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, энаприлат, фосиноприл,имидаприл, лизиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл и в каждом случае его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительными ингибиторами АКФ являются такие средства, которые имеются в продаже,наиболее предпочтительными являются беназеприл и эналаприл. Класс БКК в основном включает дигидропиридины (ДГП) и не-ДГП, такие как БКК типа дилтиазема и типа верапамила. БКК, применимые в указанной комбинации, предпочтительно представляют собой представитель группы ДГП, выбранный из группы, включающей амлодипин, фелодипин, риозидин, исрадипин, лацидипин, никардипин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и нивалдипин, и предпочтительно представитель группы не-ДГП, выбранный из группы, включающей флунаризин, прениламин, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, анипамил, тиапамил и верапамил и в каждом случае его фармацевтически приемлемую соль. Все эти БКК терапевтически применяют, например, в качестве гипотензивных, противостенокардитических или противоаритмических лекарственных средств. Предпочтительные БКК включают амлодипин, дилтиазем, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и верапамил или, например, в зависимости от конкретного БКК его фармацевтически приемлемую соль. Особенно предпочтительным в качестве ДГП является амлодипин- 20014940 или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно его безилат. Особенно предпочтительным представителем группы не-ДГП является верапамил или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно его гидрохлорид. Предпочтительным двойным ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента/нейтральной эндопептидазы (АКФ/НЭП) является, например, омапатрилат (см. ЕР 629627), фазидотрил и фазидотрилат или, если это является подходящим, его фармацевтически приемлемая соль. Предпочтительным антагонистом эндотелина является, например, босентан (см. ЕР 526708 А), кроме того, тезосентан (см. WO 96/19459) или в каждом случае его фармацевтически приемлемая соль. Подходящие ингибиторы ренина включают соединения, обладающие различными особенностями структуры. Например, можно отметить соединения, которые выбраны из группы, включающей дитекирен (химическое название: [1S-[1R,2R,4R(1R,2R)-1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-L-пролил-Lфенилаланил-N-[2-гидрокси-5-метил-1-(2-метилпропил)-4-2-метил-1-(2-пиридинилметил)амино]карбонил]бутил]амино]карбонил]гексил]-N-альфа-метил-L-гистидинамид); терлакирен (химическое название: [R-(R,S)]-N-(4-морфолинилкарбонил)-L-фенилаланил-N-[1-(циклогексилметил)-2-гидрокси-3-(1 метилэтокси)-3-оксопропил]-S-метил-L-цистеинамид) и занкирен (химическое название: [1S[1R[R(R)],2S,3R-N-[1-(циклогексилметил)-2,3-дигидрокси-5-метилгексил]-альфа-2-(4-метил-1 пиперазинил)сульфонил]метил]-1-оксо-3-фенилпропил]амино]-4-триазолпропанамид), предпочтительно в каждом случае его гидрохлорид, SPP630, SPP635 и SPP800, разработанные фирмой Speedel. Предпочтительный ингибитор ренина, предлагаемый в настоящем изобретении, включает RO 661132 и RO 66-1168 формул (А) и (В) соответственно или его фармацевтически приемлемую соль. В частности, настоящее изобретение относится к ингибитору ренина, который представляет собой производное амида-аминогидроксиарилалкановой кислоты формулы (С) в которой R1 обозначает галоген, С 1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 алкокси-С 1-С 6 алкилоксигруппу или С 1 С 6 алкокси-С 1-С 6 алкил; R2 обозначает галоген, С 1-4 алкил или С 1-С 4 алкоксигруппу; R3 и R4 независимо обозначают разветвленный С 3-С 6 алкил и R5 обозначает циклоалкил, С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1 С 6 алкокси-С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алканоилокси-С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 аминоалкил, С 1-С 6 алкиламино-С 1-С 6 алкил,С 1-С 6 диалкиламино-С 1-С 6 алкил, C1-С 6 алканоиламино-С 1-С 6 алкил, НО(О)С-С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкил-О(О)С-С 1-С 6 алкил, H2N-C(O)-С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкил-HN-С(О)-С 1-С 6 алкил или (C1-С 6 алкил)2N-С(О)-С 1 С 6 алкил; или его фармацевтически приемлемую соль. В качестве алкила R1 может быть линейным или разветвленным и предпочтительно включает от 1 до 6 атомов С, предпочтительно 1 или 4 атома С. Примерами являются метил, этил, н- и изопропил, н-,изо- и трет-бутил, пентил и гексил. В качестве галогеналкила R1 может быть линейным или разветвленным и предпочтительно включает от 1 до 4 атомов С, предпочтительно 1 или 2 атома С. Примерами являются фторметил, дифторметил,трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2-хлорэтил и 2,2,2-трифторэтил. В качестве алкоксигруппы R1 и R2 могут быть линейными или разветвленными и предпочтительно включают от 1 до 4 атомов С. Примерами являются метокси-, этокси-, н- и изопропокси-, н-, изо- и третбутилокси-, пентилокси- и гексилоксигруппы. В качестве алкоксиалкила R1 может быть линейным или разветвленным. Алкоксигруппа предпочтительно включает от 1 до 4 и предпочтительно 1 или 2 атома С и алкильная группа предпочтительно включает от 1 до 4 атомов С. Примерами являются метоксиметил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 4 метоксибутил, 5-метоксипентил, 6-метоксигексил, этоксиметил, 2-этоксиэтил, 3-этоксипропил, 4 этоксибутил, 5-этоксипентил, 6-этоксигексил, пропилоксиметил, бутоксиметил, 2-пропилоксиэтил и 2 бутоксиэтил. В качестве С 1-С 6 алкокси-С 1-С 6 алкилоксигруппы R1 может быть линейным или разветвленным. Алкоксигруппа предпочтительно включает от 1 до 4 и предпочтительно 1 или 2 атома С и алкоксигруппа- 21014940 предпочтительно включает от 1 до 4 атомов С. Примерами являются метоксиметилокси-, 2 метоксиэтилокси-, 3-метоксипропилокси-, 4-метоксибутилокси-, 5-метоксипентилокси-, 6-метоксигексилокси-, этоксиметилокси-, 2-этоксиэтилокси-, 3-этоксипропилокси-, 4-этоксибутилокси-, 5-этоксипентилокси-, 6-этоксигексилокси-, пропилоксиметилокси-, бутилоксиметилокси-, 2-пропилоксиэтилокси- и 2-бутилоксиэтилоксигруппы. В предпочтительном варианте осуществления R1 обозначает метокси- или этокси-С 1 С 4 алкоксигруппу и R2 предпочтительно обозначает метокси- или этоксигруппу. Особенно предпочтительными являются соединения формулы (III), в которой R1 обозначает 3-метоксипропилоксигруппу и R2 обозначает метоксигруппу. В качестве разветвленного алкила R3 и R4 предпочтительно включают от 3 до 6 атомов С. Примерами являются изопропил, изо- и трет-бутил и разветвленные изомеры пентила и гексила. В предпочтительном варианте осуществления R3 и R4 в соединениях формулы (С) в каждом случае обозначают изопропил. В качестве циклоалкила R5 может предпочтительно включать от 3 до 8 кольцевых атомов углерода,особенно предпочтительно 3 или 5. Некоторыми примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклооктил. Циклоалкил необязательно может содержать один или большее количество заместителей, таких как алкил, галоген, оксогруппа, гидроксигруппа, алкоксигруппа, аминогруппа, алкиламиногруппа, диалкиламиногруппа, тиогруппа, алкилтиогруппа, нитрогруппа, цианогруппа, гетероциклил и т.п. В качестве алкила R5 может быть линейным или разветвленным алкилом и предпочтительно включает от 1 до 6 атомов С. Примеры алкила приведены выше в настоящем изобретении. Метил, этил, н- и изопропил, н-, изо- и трет-бутил являются предпочтительными. В качестве С 1-С 6 гидроксиалкила R5 может быть линейным или разветвленным и предпочтительно включает от 2 до 6 атомов С. Некоторыми примерами являются 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил,3-гидроксипропил, 2-, 3- и 4-гидроксибутил, гидроксипентил и гидроксигексил. В качестве С 1-С 6 алкокси-С 1-С 6 алкила R5 может быть линейным или разветвленным. Алкоксигруппа предпочтительно включает от 1 до 4 атомов С и алкильная группа предпочтительно от 2 до 4 атомов С. Некоторыми примерами являются 2-метоксиэтил, 2-метоксипропил, 3-метоксипропил, 2-, 3- или 4 метоксибутил, 2-этоксиэтил, 2-этоксипропил, 3-этоксипропил и 2-, 3- и 4-этоксибутил. В качестве С 1-С 6 алканоилокси-С 1-С 6 алкила R5 может быть линейным или разветвленным. Алканоилоксигруппа предпочтительно включает от 1 до 4 атомов С и алкильная группа предпочтительно от 2 до 4 атомов С. Некоторыми примерами являются формилоксиметил, формилоксиэтил, ацетилоксиэтил,пропионилоксиэтил и бутироилоксиэтил. В качестве С 1-С 6 аминоалкила R5 может быть линейным или разветвленным и предпочтительно включает от 2 до 4 атомов С. Некоторыми примерами являются 2-аминоэтил, 2- и 3-аминопропил и 2-, 3 и 4-аминобутил. В качестве С 1-С 6 алкиламино-С 1-С 6 алкила и С 1-С 6 диалкиламино-С 1-С 6 алкила R5 может быть линейным или разветвленным. Алкиламиногруппа предпочтительно включает С 1-С 4 алкильные группы, и алкильная группа предпочтительно содержит от 2 до 4 атомов С. Некоторыми примерами являются 2 метиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил, 2-этиламиноэтил, 3-метиламинопропил, 3-диметиламинопропил,4-метиламинобутил и 4-диметиламинобутил. В качестве НО(О)С-С 1-С 6 алкила R5 может быть линейным или разветвленным и алкильная группа предпочтительно включает от 2 до 4 атомов С. Некоторыми примерами являются карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил и карбоксибутил. В качестве С 1-С 6 алкил-О-(О)С-С 1-С 6 алкила R5 может быть линейным или разветвленным и алкильные группы предпочтительно независимо друг от друга включают от 1 до 4 атомов С. Некоторыми примерами являются метоксикарбонилметил, 2-метоксикарбонилэтил, 3-метоксикарбонилпропил, 4 метоксикарбонилбутил, этоксикарбонилметил, 2-этоксикарбонилэтил, 3-этоксикарбонилпропил и 4 этоксикарбонилбутил. В качестве H2N-С(О)-С 1-С 6 алкила R5 может быть линейным или разветвленным и алкильная группа предпочтительно включает от 2 до 6 атомов С. Некоторыми примерами являются карбамидометил, 2 карбамидоэтил, 2-карбамидо-2,2-диметилэтил, 2- и 3-карбамидопропил, 2-, 3- и 4-карбамидобутил, 3 карбамидо-2-метилпропил, 3-карбамидо-1,2-диметилпропил, 3-карбамидо-3-этилпропил, 3-карбамидо 2,2-диметилпропил, 2-, 3-, 4- и 5-карбамидопентил, 4-карбамидо-3,3- и -2,2-диметилбутил. Предпочтительно, если R5 обозначает 2-карбамидо-2,2-диметилэтил.- 22014940 Соответственно предпочтительными являются производные арилалкановой кислоты формулы (С), обладающие формулой-аминогидрокси- в которой R1 обозначает 3-метоксипропилоксигруппу; R2 обозначает метоксигруппу и R3 и R4 обозначают изопропил; или его фармацевтически приемлемая соль; химическим названием которого является 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамид, также известный под названием алискирен. Термин "алискирен", если специально не указано иное, означает и свободное основание, и его соль,предпочтительно его фармацевтически приемлемую соль, наиболее предпочтительно его полуфумарат. Диуретиком является, например, производное тиазида, выбранное из группы, включающей хлортиазид, гидрохлортиазид, метилклотиазид и хлорталидон. Наиболее предпочтительным является гидрохлортиазид. Миметиком АроА-I является, например, пептид D4F, предпочтительно формулы D-W-F-K-A-F-YD-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F. Противодиабетические средства включают средства, усиливающие секрецию инсулина, которые являются активными ингредиентами, которые обладают способностью стимулировать секрецию инсулина -клетками панкреатических островков. Примерами средств, усиливающих секрецию инсулина, являются производные бигуанида, например метформин или, если это является подходящим, его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно его гидрохлорид. Другие средства, усиливающие секрецию инсулина, включают сульфонилмочевины (CM), предпочтительно такие, которые стимулируют секрецию инсулина -клетками панкреатических островков путем передачи сигналов секреции инсулина посредством рецепторов CM клеточной мембраны, включая (но не ограничиваясь только ими) толбутамид; хлорпропамид; толазамид; ацетогексамид; 4-хлор-N-[(1-пирролидиниламино)карбонил]бензолсульфонамид (гликопирамид); глибенкламид (глибурид); гликлазид; 1-бутил-3-метанилилмочевина; карбутамид; глибонурид; глипизид; глихидон; глизоксепид; глибутиазол; глибузол; глигексамид; глимидин; глипинамид; фенбутамид и толилцикламид или их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, средства, усиливающие секрецию инсулина, включают средства кратковременного действия, усиливающие секрецию инсулина, такие как производные фенилаланина натеглинид [N(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-D-фенилаланин] (см. ЕР 196222 и 526171) формулы[(S)-2-этокси-4-2-3-метил-1-[2-(1-пиперидинил)фенил]бутил]амино]-2-оксоэтилбензойная кислота]. Репаглинид раскрыт в ЕР 589874, 147850 А 2, в частности в примере 11 на с. 61,и в ЕР 207331 А 1. Его можно вводить в том виде, в котором он продается, например под торговым названием NovoNorm; дигидрат (2S)-2-бензил-3-(цис-гексагидро-2-изоиндолинилкарбонил)пропионата кальция (митиглинид - см. ЕР 507534); кроме того, используются представители CM нового поколения,такие как глимепирид (см. ЕР 31058), в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Термин натеглинид также включает кристаллические модификации, такие как раскрытые в ЕР 0526171 В 1 или в US 5488510 соответственно, объекты которых, в особенности идентификация, приготовление и характеризация кристаллических модификаций включены в настоящее изобретение в качестве ссылки, в особенности объекты пп.8-10 указанного патента US (в которых рассмотрена Н-форма кристаллической модификации), а также соответствующие ссылки на кристаллическую модификацию типа В в ЕР 196222 В 1 - его объекты, в особенности идентификация, приготовление и характеризация кристаллической модификации типа В. В настоящем изобретении предпочтительно используются формы типа В или Н, более предпочтительно типа Н. Натеглинид можно вводить в том виде, в котором он продается, например, под торговым названием STARLIX. Средства, усиливающие секрецию инсулина, также включают средства, усиливающие секрецию инсулина - ингибиторы DPP-IV, GLP-1 и агонисты GLP-1.DPP-IV обеспечивает инактивацию GLP-1. Точнее, DPP-IV обеспечивает выработку антагониста рецептора GLP-1 и тем самым уменьшает длительности физиологической реакции на GLP-1. GLP-1 является основным стимулятором секреции инсулина поджелудочной железой и оказывает непосредственное благоприятное воздействие на удаление глюкозы. Ингибитор DPP-IV может быть пептидным или предпочтительно непептидным. ИнгибиторыA1, WO 00/34241 и 95/15309, в каждом случае, в частности, в содержании пунктов формулы изобретения, относящихся к соединениям, в конечных продуктах рабочих примеров, конечные продукты, фармацевтические препараты и формулы изобретения включены в настоящее изобретение в качестве ссылки на эти публикации. Предпочтительными являются те соединения, которые специально раскрыты в примере 3 в WO 98/19998 и в примере 1 в WO 00/34241 соответственно.et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707 и в US 5705483. Термин "агонисты GLP-1" при использовании в настоящем изобретении означает варианты и аналоги GLP-1(7-36)NH2, которые раскрыты, в частности, в US 5120712, 5118666, 5512549, WO 91/11457 и в публикации С. Orskov et al. in J. Biol. Chem., 264 (1989) 12826. Термин "агонисты GLP-1" предпочтительно включает такие соединения, как GLP-1(7-37), в котором амидный фрагмент концевой карбоксигруппой в Arg36 заменен на Gly в положении 37 молекулы GLP-1(7-36)NH2, и его варианты и аналоги, включая GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), ацетил-LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37) и, в особенности, GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-1(7-37) и 4 имидазопропионил-GLP-1. Особое предпочтение также отдается аналогу агониста GLP - эксендину-4,описанному в публикации Greig et al. in Diabetologia, 1999, 42, 45-50. Средства, усиливающие чувствительность к инсулину, восстанавливают нарушенную способность инсулинового рецептора снижать резистентность к инсулину и поэтому повышают чувствительность к инсулину. Подходящим средством, усиливающим чувствительность к инсулину, является, например, соответствующее обладающее гипогликемической способностью производное тиазолидиндиона (глитазон). Подходящим глитазоном является, например, (S)-(3,4-дигидро-2-(фенилметил)-2 Н-1-бензопиран-6 ил)метилтиазолидин-2,4-дион (энглитазон), 5-[4-(3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1-оксопропил)фенил]метилтиазолидин-2,4-дион (дарглитазон), 5-[4-1-метилциклогексил)метокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-дион(MCC555), 5-[2-(2-нафтил)бензоксазол-5-ил]метилтиазолидин-2,4-дион (Т-174) и 5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-N-(4-трифторметилбензил)бензамид (KRP297). Предпочтительными являются пиоглитазон, розиглитазон и троглитазон. Другие противодиабетические средства включают модуляторы путей передачи сигналов для инсулина, такие как ингибиторы протеинтирозинфосфатаз (ПТФаз), противодиабетические соединениямиметики не малых молекул и ингибиторы глутаминфруктозо-6-фосфатаминотрансферазы (ГФАТ); соединения, влияющие на нарушенную регуляцию продуцирования глюкозы в печени, такие как ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы (Г 6 Фазы), ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы (Ф-1,6-БФазы), ингибиторы гликогенфосфорилазы (ГФ), антагонисты глюкагонового рецептора и ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы (PEPCK); ингибиторы пируватдегидрогеназыкиназы (PDHK); ингибиторы освобождения желудка; инсулин; ингибиторы GSK-3; агонисты ретиноидного рецептора X (RXR); агонисты бета-3AR; агонисты разобщающих белков (РОБ); агонисты PPAR неглитазонового типа; двойные агонистыPPAR/PPAR; противодиабетические соединения, содержащие ванадий; инкретиновые гормоны, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и агонисты GLP-1; антагонисты имидазолинового рецептора бета-клеток; миглитол и 2-адренергические антагонисты; в которых активные ингредиенты содержатся в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Средства, уменьшающие ожирение, включают ингибиторы липазы, такие как орлистат, и средства подавления аппетита, такие как сибутрамин и фентермин. Блокаторы альдостеронового рецептора включают спиронолактон и эплеренон. Блокаторы эндотелинового рецептора включают босентан и т.п. Ингибитор БПХЭ означает соединение, которое ингибирует белок переноса холестерилового эфира(БПХЭ), опосредующий перенос различных сложных эфиров холестерина и триглицеридов от ЛВП (липопротеины высокой плотности) к ЛНП (липопротеины низкой плотности) и ЛОНП (липопротеины очень низкой плотности). Такое ингибирование активности БПХЭ специалисты в данной области техники легко определяют с помощью стандартных методик анализа (см., например, патент US No. 6140343).- 24014940 Ингибиторы БПХЭ включают раскрытые в патенте US No. 6140343 и в патенте US No. 6197786. Ингибиторы БПХЭ, раскрытые в этих патентах, включают такие соединения, как этиловый эфир [2R,4S]-4-[(3,5 бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1 карбоновой кислоты, который также известен, как торцетрапиб. Ингибиторы БПХЭ также описаны в патенте US No. 6723752, который содержит целый ряд ингибиторов БПХЭ, включая (2R)-3-[3-(4-хлор 3-этилфенокси)фенил]-3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино-1,1,1-трифтор-2-пропанол. Ингибиторы БПХЭ также включают описанные в заявке US Ser. No. 10/807838, поданной 23 марта 2004 г. В патенте US No. 5512548 раскрыты некоторые производные полипептидов, обладающие активностью в качестве ингибиторов БПХЭ, некоторые ингибирующие БПХЭ производные розенолактона и фосфатсодержащие аналоги сложного эфира холестерина также раскрыты в публикациях J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996) и Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996) соответственно. Кроме того, ингибиторы БПХЭ также включают раскрытые в WO 2000/017165, 2005/095409 и 2005/097806. Ингибитор Na-K-АТФазы можно использовать для ингибирования обмена Na и K через клеточные мембраны. Таким ингибитором может быть, например, дигоксин. Блокаторы бета-адренергического рецептора включают, но не ограничиваются только ими: эсмолол, предпочтительно его гидрохлорид; ацебутолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 3857952; алпренолол, который можно получить, как это раскрыто в заявке Нидерландов No. 6605692; амосулалол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 4217305; аротинолол,который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 3932400; атенолол, который можно получить, как это раскрыто в патентах US Nos. 3663607 или 3836671; бефунолол, который можно получить,как это раскрыто в патенте US No. 3853923; бетаксолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 4252984; бевантолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 3857981; бисопролол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 4171370; бопиндолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 4340541; букумолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 3663570; буфетолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 3723476; буфуралол, который можно получить, как это раскрыто в патенте USNo. 3929836; бунитролол, который можно получить, как это раскрыто в патентах US Nos. 3940489 и 3961071; бупрандолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 3309406; бутиридингидрохлорид, который можно получить, как это раскрыто в патенте Франции No. 1390056; бутофилолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 4252825; каразолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте Германии No. 2240599; картеолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 3910924; карведилол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 4503067; целипролол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 4034009; цетамолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 4059622; клоранолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте Германии No. 2213044; дилевалол, который можно получить, как это раскрыто в публикации Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670; эпанолол,который можно получить, как это раскрыто в публикации Европейской заявки No. 41491; инденолол,который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 4045482; лабеталол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 4012444; левобунолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 4463176; мепиндолол, который можно получить, как это раскрыто в публикацииSeeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241; метипранолол, который можно получить, как это раскрыто в заявке Чехословакии No. 128471; метопролол, который можно получить, как это раскрыто в патенте USNo. 3873600; мопролол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 35017691; надолол,который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 3935267; надоксолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 3819702; небивалол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 4654362; нипрадилол, который можно получить, как это раскрыто в патенте USNo. 4394382; окспренолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте Великобритании No. 1077603; пербутолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 3551493; пиндолол,который можно получить, как это раскрыто в патентах Швейцарии Nos. 469002 и 472404; практолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 3408387; пронеталол, который можно получить, как это раскрыто в патенте Великобритании No. 909357; пропранолол, который можно получить,как это раскрыто в патентах US Nos. 3337628 и 3520919; соталол, который можно получить, как это раскрыто в публикации Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88; суфиналол, который можно получить, как это раскрыто в патенте Германии No. 2728641; талиндол, который можно получить, как это раскрыто в патентах US Nos. 3935259 и 4038313; тертатолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 3960891; тилисолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте USNo. 4129565; тимолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 3655663; толипролол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 3432545; и ксибенолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 4018824. Блокаторы альфа-адренергического рецептора включают, но не ограничиваются только ими: амосулалол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 4217307; аротинолол, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 3932400; дапипразол, который можно получить, как это- 25014940 раскрыто в патенте US No. 4252721; доксазосин, который можно получить, как это раскрыто в патентеUS No. 4188390; фенспирид, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 3399192; индорамин, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 3527761; лабетолол, который можно получить, как это обсуждено выше; нафтопиридил, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 3997666; ницерголин, который можно получить, как это раскрыто в патенте USNo. 3228943; празосин, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 3511836; тамсулосин, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 4703063; толазолин, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 2161938; тримазосин, который можно получить, как это раскрыто в патенте US No. 3669968; и иохимбин, который можно выделить из природных источников по методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники. Натрийуретические пептиды образуют группу пептидов, которая включает предсердные (BNP), выделяемые из головного мозга (CNP) и натрийуретические пептиды типа С (CNP). Натрийуретические пептиды обеспечивают расширение сосудов, натрийурез, диурез, снижение выделения альдостерона,ослабление роста клеток, подавление симпатической нервной системы и ингибирование системы ренинангиотензин-альдостерон, что указывает на их участие в регулировании артериального давления и баланс натрия и воды. Ингибиторы нейтральной эндопептидазы 24. 11 (НЭП) замедляют разложение натрийуретических пептидов и оказывают фармакологические воздействия, возможно благоприятные для лечения некоторых сердечно-сосудистых нарушений. Ингибитор НЭП, применимый в указанной комбинации, является средством, выбранным из группы, включающей кандоксантрил, синорфан, SCH 34826 иSCH 42495. Инотропное средство выбрано из группы, включающей дигоксин, дигитоксин, дигиталис, добутамин, допамин, эпинефрин, милринон, амринон и норэпинефрин и т.п. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить одновременно, до или после другого активного ингредиента, отдельно таким же или другим путем или совместно в одном фармацевтическом препарате. Кроме того, описанные выше комбинации можно вводить субъекту путем одновременного, раздельного или последовательного введения (применения). Одновременное введение (применение) можно проводить в виде одной фиксированной комбинации двух, трех или большего количества активных ингредиентов или путем одновременного введения двух, трех или большего количества соединений, которые приготовлены в виде отдельных препаратов. Последовательное введение (применение) предпочтительно означает введение одного (или большего количества) соединений или активных ингредиентов комбинации в один момент времени, других соединений или активных ингредиентов в другой момент времени, т.е. хронологически поочередным образом, предпочтительно так, чтобы комбинация проявляла более значительную эффективность, чем отдельные соединения, вводимые независимо (предпочтительно, чтобы проявляла синергизм). Раздельное введение (применение) предпочтительно означает введение соединений или активных ингредиентов комбинации независимо друг от друга в разные моменты времени, предпочтительно означает, что два, три или большее количество соединений вводят так, чтобы одновременно оба соединения не находились в крови в измеримых содержаниях (не происходило перекрывания). Также возможны комбинации одного, двух или большего количества одновременных, раздельных или последовательных введений, предпочтительно, чтобы такая комбинация соединение-лекарственное средство проявляла объединенное терапевтическое воздействие, которое превышает воздействие, проявляющееся, когда комбинации соединение-лекарственное средство применяются по отдельности через промежутки времени, столь большие, что не обнаруживается взаимное влияние на терапевтическую эффективность, особенно предпочтительным является синергетическое воздействие. Альтернативно, фармацевтические композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, определенного выше, по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством терапевтических средств, например, каждое из которых содержится в терапевтически эффективной дозе, указанной в данной области техники, выбранным из группы, включающей: антиэстроген; антиандроген; антагонист гонадорелина; ингибитор топоизомеразы I; ингибитор топоизомеразы II; средство, активное по отношению к микротрубочкам; алкилирующее средство; противоопухолевый антиметаболит; соединение платины; соединение, влияющее на активность протеин- или липидкиназы или протеин- или липидфосфатазы или уменьшающее их активность, антиангиогенное соединение; соединение, которое инициирует процессы дифференциации клеток; моноклональные антитела; ингибитор циклооксигеназы; бисфосфонат; ингибитор гепараназы; модификатор биологического ответа; ингибитор онкогенных изоформ Ras; ингибитор теломеразы; ингибитор протеазы,ингибитор матричной металлопротеиназы, ингибитор метионинаминопептидазы; ингибитор протеосомы; средства, которые воздействуют на активность, уменьшают или ингибируют активность Flt-3; ингибиторHSP90; антипролиферативные антитела; ингибитор HDAC; соединение которое воздействует на активность/функцию, уменьшает или ингибирует активность/функцию серин/треонин mTOR киназы; антагонист соматостатинового рецептора; притиволейкозное соединение; средства, поражающие опухолевые клетки; средство, связывающее EDG; ингибитор рибонуклеотидредуктазы; ингибитор S-аденозил- 26014940 метиониндекарбоксилазы; моноклональное антитело к VEGF или VEGFR; средства фотодинамической терапии; ангиостатический стероид; имплантат, содержащий кортикостероиды; антагонист рецептораAT1 и ингибитор АКФ. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции или комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении для применения в качестве лекарственного средства; применению фармацевтической композиции или комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, для задержки прогрессирования и/или лечения нарушения или заболевания, опосредуемого альдостеронсинтазой, или реагирующего на ингибирование альдостеронсинтазы, или характеризующегося аномальной активностью или экспрессированием альдостеронсинтазы; применению фармацевтической композиции или комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, для задержки прогрессирования и/или лечения нарушения или заболевания, опосредуемого ароматазой, или реагирующего на ингибирование ароматазы, или характеризующегося аномальной активностью или экспрессированием ароматазы; применению фармацевтической композиции или комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, для задержки прогрессирования и/или лечения нарушения или заболевания, выбранного из группы,включающей гипокалиемию, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, фибрилляцию предсердий, почечную недостаточность, в особенности хроническую почечную недостаточность, рестеноз,атеросклероз, синдром X, ожирение, нефропатию, состояние после инфаркта миокарда, разные формы ишемической болезни сердца, усиленное образование коллагена, фиброз, такой как фиброз сердца или миокарда, и ремоделирование после гипертензии и эндотелиальную дисфункцию; применению фармацевтической композиции или комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, для задержки прогрессирования и/или лечения нарушения или заболевания, выбранного из группы,включающей гинекомастию, остеопороз, рак предстательной железы, эндометриоз, фибромы матки, дисфункциональное маточное кровотечение, гиперплазию эндометрия, поликистозную болезнь яичника,бесплодие, фиброзно-кистозную болезнь молочной железы, рак молочной железы и фиброзно-кистозную мастопатию. Фармацевтическая композиция или комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать в разовой дозе примерно 1-1000 мг активных ингредиентов для субъекта массой примерно 50-70 кг, предпочтительно примерно 5-500 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела,возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, подвергающегося лечению, и его тяжести. Врач, клиницист или ветеринар с общей подготовкой должен легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания. Указанные выше характеристики доз можно определить с помощью провидимых in vitro и in vivo исследований предпочтительно с использованием млекопитающих, например мышей, крыс, собак,обезьян или изолированных органов, тканей и их препаратов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать in vitro в виде растворов, например, предпочтительно водных растворов, и in vivo энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Доза in vitro может находиться в диапазоне примерно от 10-3 до 10-9 М. Терапевтически эффективное количество in vivo в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне примерно 0,1-500 мг/кг, предпочтительно примерно 1-100 мг/кг. Активность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно оценить с помощью приведенных ниже методик исследования in vitro и in vivo, подробно описанных в данной области техники. См. публикацию Fieber, A. et al. (2005), "Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin II-InducedJ., et al. (2000), "A high-throughput screen to identify inhibitors of aromatase (CYP19)", Anal. Biochem.,284:427-30. Все цитированные литературные источники во всей их полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. В частности, ингибирующую активность по отношению к альдостеронсинтазе и ароматазе in vitro можно определить с помощью описанных ниже исследований. Клетки линии адренокортикальной карциномы человека NCI-H295R получают из American TypeCulture Collection (Manassas, VA). Добавку инсулин/трансферрин/селен (ИТС)-А (100), DMEM/F-12,антибиотик/фунгицид (100) и фетальную телячью сыворотку (ФТС) приобретают у фирмы Gibco (GrandIsland, NY). Гранулы антимышиного PVT для анализа с помощью проксимальной сцинтилляции (SPA) иNBS 96-луночные планшеты получают от фирм Amersham (Piscataway, NJ) и Corning (Acton, MA) соответственно. Твердые черные плоскодонные 96-луночные планшеты приобретают у фирмы Costar (Corning, NY). Альдостерон и ангиотензин (Ang II) приобретают у фирмы Sigma (St. Louis, МО). D-[1,2,6,73H(N)]альдостерон приобретают у фирмы PerkinElmer (Boston, MA). Используют Nu-сыворотку, выпускающуюся фирмой BD Biosciences (Franklin Lakes, NJ). Систему регенерации NADPH, дибензилфлуо- 27014940 ресцеин (ДБФ) и supersomes ароматазы человека получают от фирмы Gentest (Woburn, MA). Для исследования активности альдостерона in vitro клетки адренокортикальной карциномы человека NCI-H295R высевают в NBS 96-луночные планшеты при плотности 25000 клеток/лунка в 100 мкл среды для выращивания, содержащей DMEM/F12 (модифицированная Иглом среда Дульбекко) с прибавлением 10% ФТС, 2,5% Nu-сыворотки, 1 мкг ИТС/мл и 1 антибиотик/фунгицид. После выращивания в течение 3 дней при 37 С в атмосфере 5% СО 2/95% воздуха среду заменяют. На следующий день клетки промывают с помощью 100 мкл DMEM/F12 и инкубируют со 100 мкл обрабатывающей среды, содержащей 1 мкМ Ang II и соединение при разных концентрациях (по 4 лунки для каждой концентрации) при 37 С в течение 24 ч. В конце инкубирования из каждой лунки отбирают 50 мкл среды для определения продуцирования альдостерона с помощью RIA с использованием мышиных антиальдостероновых моноклональных антител. Определение активности альдостерона также можно провести с использованием 96-луночных планшетов. Каждый исследуемый образец инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч с 0,02 мкКи D-[1,2,6,7-3 Н(N)]альдостерона и 0,3 мкг антиальдостероновых антител в забуференном фосфатом физиологическом растворе (ЗФФ), содержащем 0,1% Triton Х-100, 0,1% бычьего сывороточного альбумина и 12% глицерина при полном объеме, равном 200 мкл. Затем в каждую лунку прибавляют гранулы антимышиного PVT для SPA (50 мкл) и инкубируют в течение ночи при комнатной температуре, а затем с помощью счетчика Microbeta для микропланшетов определяют радиоактивность. Количество альдостерона в каждом образце рассчитывают путем сопоставления с градуировочной кривой, полученной с использованием известных количеств гормона. Для определения активности ароматазы исследование ароматазы человека проводят в плоскодонных 96-луночных планшетах по опубликованной методике (Stresser et al., 2000) с небольшими изменениями. Вкратце, методика заключается в следующем: 10 мкл системы регенерации NADPH, содержащей 2,6 мМ NADP+, 6,6 мМ глюкозо-6-фосфата, 6,6 мМ MgCl2 и 0,8 Ед/мл глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в 50 мМ фосфата калия, рН 7,4, предварительно инкубируют с исследуемым соединением при необходимой концентрации при 30 С в течение 10 мин при полном объеме, равном 100 мкл. Затем в каждую лунку прибавляют 4 пмоль ароматазы человека, 20 мкг контрольного микросомного белка и 4 мкМ ДБФ в 100 мкл 50 мМ фосфата калия, рН 7,4 и инкубируют 30 С в течение 90 мин. Реакцию останавливают путем прибавления в каждую лунку по 75 мкл 2 н. NaOH. Через 2 ч содержание продукта, флуоресцеина,определяют с помощью флуориметра при длинах волн возбуждения и испускания, равных 485 и 538 нм соответственно. Полные зависимости концентрация-ответ для исследуемого соединения определяют не менее 3 раз. Значения IC50 определяют с помощью программы аппроксимации нелинейным методом наименьших квадратов Microsoft XLfit. Ингибирующую активность по отношению к альдостеронсинтазе и ароматазе in vivo можно определить с помощью описанных ниже исследований. Исследуемые соединения (т.е. возможные ингибиторы альдостеронсинтазы) вводят in vivo находящимся в сознании крысам, использующимся в качестве модели для изучения острого вторичного гиперальдостеронизма. Крысам дикого типа в артерии и вены устанавливают постоянные катетеры, которые выводят с помощью шарнирного соединения. Подопытных крыс держат в специальных клетках, так чтобы отбирать пробы крови и проводить парентеральное введение лекарственного средства, не вызывая стресса у животных. Ангиотензин II непрерывно вводят внутривенно в количестве, достаточном для повышения концентрации альдостерона в плазме (КАП) примерно в 200 раз до 1-5 нМ. Такую повышенную КАП поддерживают постоянной в течение не менее 8-9 ч. Исследуемые соединения вводят перорально(через желудочный зонд) или парентерально (через артериальный катетер) после проводимого в течение 1 ч вливания ангиотензина II в момент, когда КАП повысилась до постоянного значения. Пробы артериальной крови отбирают до и в различные моменты времени (до 24 ч) после введения исследуемого соединения для последующего определения КАП и концентрации исследуемого соединения. По данным этих исследований можно определить различные параметры, например 1) начало и длительность уменьшения КАП под влиянием исследуемого соединения, 2) фармакокинетические параметры исследуемого соединения, такие как период полувыведения, клиренс, объем распределения и пероральную биологическую доступность, 3) зависимости доза/КАП, доза/концентрация исследуемого соединения и концентрация исследуемого соединения/КАП и 4) зависимость эффективности исследуемого соединения от дозы и концентрации. Подходящие исследуемые соединения приводят к уменьшению КАП зависящим от дозы и времени образом в диапазоне доз от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг при артериальном и пероральном введении.