Агенты для предупреждения и лечения нарушений, включающих модулирование ryr рецепторов
Номер патента: 14941
Опубликовано: 29.04.2011
Авторы: Чэн Чжэн Чжуан, Маркс Эндрю Роберт, Лэндри Дональд В., Дэн Шисянь, Ленарт Штефан Е.
Формула / Реферат
1. Соединение формулы II
где n равно 0, 1 или 2;
R' и R'' независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -N3,
-SO3H, -S(О)2алкил, -S(O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, -OC(=O)Me, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио или (гетеро-)ариламино;
G представляет собой -SO2R7, -C(=W)NR15R16, -C(=O)C(=O)R17, -(CH2)pR18, -P(=O)R8R9;
или один или более из R' , R'' или G содержит флуоресцентную или радиоактивную меченную группу;
R7 представляет собой -OR15, -NR15R16, -NHNR15R16, -NHOH, -CH2X, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил или гетероциклилалкил;
R8 и R9независимо представляют собой OH, ацил, алкенил, алкоксил, алкил, алкиламино, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил или гетероциклилалкил;
W представляет собой S или O;
X представляет собой галоген, -CN, -CO2R15, -C(=O)NR15R16, -NR15R16, -OR15, -SO2R7или -P(=O)R8R9;
R15 и R16 независимо представляют собой H, ацил, алкенил, алкоксил, -OH, -NH2, алкил, алкиламино, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил или гетероциклилалкил; или необязательно R15 и R16 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать гетероцикл;
R17 представляет собой -OR15, -NR15R16, -NHNR15R16, -NHOH, -CH2X, алкенил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил;
р равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
R18 представляет собой -OR15, -NR15R16, -C(=O)NR15R16, -C(=O)OR15, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил;
атом азота в бензотиазепиновом кольце может необязательно быть четвертичным атомом азота;
или его энантиомер, диастереомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват;
где алкил относится к линейному или разветвленному насыщенному углеводороду, содержащему от 1 до 6 атомов углерода;
где указанный алкенил относится к линейному или разветвленному углеводороду, содержащему от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь;
где указанный алкинил относится к линейному или разветвленному углеводороду, содержащему от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь;
где указанный арил относится к ароматической группе, содержащей от 1 до 3 ароматических колец, либо конденсированных, либо связанных;
где указанный циклоалкил относится к 3-7-членному насыщенному или частично ненасыщенному углеродному кольцу; и
где указанный гетероциклил относится к полностью насыщенным или частично или полностью ненасыщенным, включая ароматические (т.е. «гетероарильные»), циклическим группам (например, 4-7-членным моноциклическим, 7-11-членным бициклическим или 10-16-членным трициклическим кольцевым системам), которые содержат по меньшей мере 1 гетероатом по меньшей мере в одном углеродсодержащем цикле, каждый из которых может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы;
при условии, что соединение не представляет собой
4-этил-1-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин;
2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5H)-карбоксанилид;
N-бутил-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5H)-карботиамид;
4-(метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин;
4-(этилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин;
4-(метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-1-оксид;
4-(1H-бензотриазол-1-илметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин;
4-(2H-бензотриазол-1-илметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин;
4-[(4-метоксифенил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин;
4-(3-фенил-2-пропин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин;
4-[(4-хлорфенил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин;
4-пентил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин;
диэтиловый эфир [(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5H)-ил)метил]фосфоновой кислоты;
3-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5H)-ил)-1-фенилпропан-1-он;
кроме того, при условии, что соединение не представляет собой
2. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
или его фармацевтически приемлемая соль, или гидрат.
3. Соединение по п.2, имеющее формулу
или его гидрат, или фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.3, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлоридную соль.
5. Соединение по п.2, имеющее формулу
или его гидрат, или фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.5, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлоридную соль.
7. Соединение по п.1, имеющее формулу I-d
где R', R", R7и n имеют значения, определенные в п.1;
или его энантиомер, диастереомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
8. Соединение по п.1, имеющее формулу I-h
где R', R'', R15, R16, W и n имеют значения, определенные в п.1;
или его энантиомер, диастереомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
9. Соединение по п.1, имеющее формулу I-j
где R', R'', R17 и n имеют значения, определенные в п.1;
или его энантиомер, диастереомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
10. Соединение по п.1, имеющее формулу I-k
где R', R'', R18, p и n имеют значения, определенные в п.1;
или его энантиомер, диастереомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
11. Соединение по п.1, имеющее формулу I-m
где R', R'', R8, R9 и n имеют значения, определенные в п.1;
или его энантиомер, диастереомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
12. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.9, имеющего формулу
с фармацевтически приемлемым основанием.
13. Соединение по п.12, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль.
14. Фармацевтическая композиция для производства лекарственного средства для лечения нарушений и заболеваний, связанных с RyR рецепторами, регулирующими функционирование кальциевых каналов в клетках, содержащая соединение по любому из пп.1-13 и по меньшей мере одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей антиоксиданты, ароматсоединения, буферные агенты, связывающие агенты, красители, дезинтегранты, разбавители, эмульгаторы, эксципиенты, наполнители, вещества, улучшающие вкус, желирующие агенты, глиданды, консерванты, агенты, усиливающие проникновение через кожу, солюбилизаторы, стабилизаторы, суспендирующие агенты, подсластители, агенты для придания тоничности, носители и агенты для повышения вязкости.
15. Фармацевтическая композиция по п.14 в форме капсулы, гранулы, порошка, раствора, суспензии или таблетки и предназначенная для введения оральным, сублингвальным, буккальным, парентеральным, внутривенным, чрескожным, ингаляционным, интраназальным, вагинальным, внутримышечным или ректальным способом.
16. Способ получения фармацевтической композиции для лечения или предупреждения нарушений и заболеваний, связанных с RyR рецепторами, регулирующими функционирование кальциевых каналов в клетках, который включает объединение соединения по любому из пп.1-13 и по меньшей мере одного вспомогательного вещества, выбранного из группы, включающей антиоксиданты, ароматсоединения, буферные агенты, связывающие агенты, красители, дезинтегранты, разбавители, эмульгаторы, эксципиенты, наполнители, вещества, улучшающие вкус, желирующие агенты, глиданды, консерванты, агенты, усиливающие проникновение через кожу, солюбилизаторы, стабилизаторы, суспендирующие агенты, подсластители, агенты для придания тоничности, носители и агенты для повышения вязкости.
17. Способ по п.16, где нарушения и заболевания выбирают из группы, включающей сердечные нарушения и заболевания, нарушения и заболевания скелетных мышц, нарушения и заболевания, связанные с познавательной способностью, злокачественную гипертермию, диабет и синдром внезапной смерти ребенка во сне.
18. Способ по п.17, где сердечные нарушения и заболевания выбирают из группы, включающей нарушения и заболевания, связанные с неравномерными сердечными сокращениями, вызванные физическими нагрузками нарушения и заболевания, связанные с неравномерными сердечными сокращениями, внезапную кардиогенную смерть, вызванную физическими нагрузками внезапную кардиогенную смерть, застойную сердечную недостаточность, хроническое обструктивное заболевание легких и высокое кровяное давление.
19. Способ по п.18, где нарушения и заболевания, связанные с неравномерными сердечными сокращениями, и вызванные физическими нагрузками нарушения и заболевания, связанные с неравномерными сердечными сокращениями, выбирают из группы, включающей предсердную и желудочковую аритмию, предсердную и желудочковую фибрилляцию, предсердную и желудочковую тахиаритмию, предсердную и желудочковую тахикардию, катехоламинергическую полиморфную желудочковую тахикардию (CPVT) и их варианты, вызванные физическими нагрузками.
20. Способ по п.17, где нарушения и заболевания скелетных мышц выбирают из группы, включающей усталость скелетных мышц, усталость скелетных мышц, вызванную физическими нагрузками, мышечную дистрофию, нарушения деятельности мочевого пузыря и недержание.
21. Способ по п.17, где нарушения и заболевания, связанные с познавательной способностью, выбирают из группы, включающей болезнь Альцгеймера, формы потери памяти и вызванную возрастом потерю памяти.
22. Применение соединения по любому из пп.1-13 для лечения нарушений и заболеваний, связанных с RyR рецепторами, которые регулируют функционирование кальциевых каналов в клетках.
23. Применение по п.22, где нарушения и заболевания выбирают из группы, включающей сердечные нарушения и заболевания, нарушения и заболевания скелетных мышц, нарушения и заболевания, связанные с познавательной способностью, злокачественную гипертермию, диабет и синдром внезапной смерти ребенка во сне.
24. Применение по п.23, где сердечные нарушения и заболевания выбирают из группы, включающей нарушения и заболевания, связанные с неравномерными сердечными сокращениями, вызванные физическими нагрузками нарушения и заболевания, связанные с неравномерными сердечными сокращениями, внезапную кардиогенную смерть, вызванную физическими нагрузками внезапную кардиогенную смерть, застойную сердечную недостаточность, хроническое обструктивное заболевание легких и высокое кровяное давление.
25. Применение по п.24, где нарушения и заболевания, связанные с неравномерными сердечными сокращениями, и вызванные физическими нагрузками нарушения и заболевания, связанные с неравномерными сердечными сокращениями, выбирают из группы, включающей предсердную и желудочковую аритмию, предсердную и желудочковую фибрилляцию, предсердную и желудочковую тахиаритмию, предсердную и желудочковую тахикардию, катехоламинергическую полиморфную желудочковую тахикардию (CPVT) и их варианты, вызванные физическими нагрузками.
26. Применение по п.23, где нарушения и заболевания скелетных мышц выбирают из группы, включающей усталость скелетных мышц, усталость скелетных мышц, вызванную физическими нагрузками, мышечную дистрофию, нарушения деятельности мочевого пузыря и недержание.
27. Применение по п.23, где нарушения и заболевания, связанные с познавательной способностью, выбирают из группы, включающей болезнь Альцгеймера, формы потери памяти и вызванную возрастом потерю памяти.
28. Способ получения соединения по п.1 формулы A1
где R' является ОМе или H, a n, R15 и R16 имеют значения, определенные в п.1,
включающий:
(i) взаимодействие соединения формулы A2
где R' и n имеют значения, определенные выше,
с трифосгеном с образованием соединения формулы A3
где R' и n имеют значения, определенные выше,
(ii) взаимодействие соединения формулы A3 с амином формулы HNR15R16 в условиях, достаточных для получения соединения формулы A1.
29. Способ получения соединения по п.1 формулы A5
где R' является ОМе или H, n имеет значения, указанные в п.1, a Raaпредставляет собой C1-C4алкил или арил,
включающий:
(i) взаимодействие соединения формулы A2
где R' и n имеют значения, определенные выше, с хлорангидридом кислоты формулы ClC(=O)C(=O)ORaa в присутствии основания в условиях, достаточных для получения соединения формулы A5.
30. Способ получения соединения по п.1 формулы A6
где R' является ОМе или Н и n имеет значения, указанные в п.1,
включающий взаимодействие соединения формулы A5
где R' представляет собой ОМе или H, n имеет значения, указанные в п.1, и Raa представляет собой C1-C4 алкил или арил,
с кислотой или основанием в условиях, достаточных для получения соединения формулы A6.
31. Способ по п.30, где n равно 0, a R' является -OCH3.
32. Способ получения соединения по п.1, имеющего формулу A9
где R' выбирают из группы, включающей OR''', SR''', N(R''')2, алкил, H или галогенид, a R''' представляет собой алкил, арил или H,
включающий:
(i) взаимодействие соединения формулы A8
с метил-1-бромацетатом и пиридином в условиях, достаточных для получения соединения формулы A10
и (ii) обработку соединения формулы A10 гидроксидом натрия в условиях, достаточных для получения соединения формулы A9.
Текст
АГЕНТЫ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ, ВКЛЮЧАЮЩИХ МОДУЛИРОВАНИЕ RyR РЕЦЕПТОРОВ В настоящем изобретении предложены соединения формулы I и их соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства. Кроме того, в настоящем изобретении предложены способы получения соединений формулыI. Помимо этого, в изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, и способы применения данных фармацевтических композиций формулы I для лечения и предупреждения нарушений и заболеваний, связанных с RyR рецепторами, которые регулируют функционирование кальциевых каналов в клетках.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ДЗЕ ТРАСТИЗ ОФ КОЛАМБИЯ ЮНИВЕРСИТИ ИН ДЗЕ СИТИ ОФ НЬЮ ЙОРК (US) 014941 Данное изобретение осуществляли при поддержке правительства по гранту NIHPO1 HL 6784901. В сущности, правительство Соединенных Штатов может обладать определенными правами в отношении данного изобретения. По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно патентной заявке США с серийным 11/212413, поданной 25 августа 2005 г. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям и к их применению для лечения и предупреждения нарушений, связанных с RyR рецепторами, которые регулируют функционирование кальциевых каналов в клетках. Более конкретно, в настоящем изобретении описаны соединения, которые относятся к 1,4-бензотиазепинам и применимы для лечения нарушений сердечной деятельности и скелетных мышц. В настоящем изобретении описаны также фармацевтические композиции, содержащие соединения и предметы производства, содержащие данные фармацевтические композиции. Уровень техники Саркоплазматическая сеть (SR) представляет собой структуру в клетках, которая выступает, помимо прочего, в качестве специализированного внутриклеточного запаса кальция (Ca2+). Каналы в SR, называемые рианодиновыми рецепторами (RyR), открываются и закрываются, регулируя высвобождениеCa2+ из SR во внутриклеточную цитоплазму клетки. Высвобождение Ca2+ в цитоплазму клетки из SR повышает цитоплазматическую концентрацию Ca2+. Вероятность открытия (Po) рецептора RyR относится к вероятности того, что канал RyR открыт в любой данный момент и, таким образом, способен высвобождать Ca2+ в цитоплазму из SR. Существует три типа рианодиновых рецепторов, все из которых являются в высокой степени связанными между собой Ca2+ каналами: RyR1, RyR2 и RyR3. RyR1 преимущественно находится в скелетной мышце, а также в других тканях, RyR2 преимущественно находится в сердце, а также в других тканях, a RyR3 преимущественно находится в мозге, а также в других тканях. RyR каналы образуются четырьмя RyR полипептидами вместе с четырьмя FK506 связывающими белками (FKBP), а именноFKBP12 (кальстабин 1) и FKBP12.6 (кальстабин 2). Кальстабин 1 связывается с RyR1, кальстабин 2 связывается с RyR2, и кальстабин 1 связывается с RyR3. FKBP белки (кальстабин 1 и кальстабин 2) связываются с RyR каналом (одна молекула на субъединицу RyR), стабилизируют функционирование RyR-канала и облегчают сопряженное пропускание между соседними RyR каналами, предотвращая, таким образом,аномальную активацию канала во время пребывания канала в закрытом состоянии. Помимо кальстабиновых связывающих белков, протеинкиназа A (PKA) также связывается с цитоплазматической поверхностью RyR рецепторов. PKA фосфорилирование RyR рецепторов приводит к частичной диссоциации кальстабинов из RyR. Диссоциация кальстабинов из RyR приводит к повышенной вероятности открытия RyR и, следовательно, повышенному высвобождению Ca2+ из SR во внутриклеточную цитоплазму. Высвобождение Ca2+ из SR в скелетных мышечных клетках и клетках сердца является ключевым физиологическим механизмом, регулирующим мышечную деятельность, поскольку повышенная концентрация Ca2+ во внутриклеточной цитоплазме приводит к мышечному сокращению. Сочетание возбуждение-сокращение (EC) скелетных мышц включает электрическую деполяризацию плазматической мембраны в поперечном канальце (T-каналец), что активирует управляемые напряжением Ca2+ каналы L-типа (LTCC). LTCC инициируют высвобождение Ca2+ из SR посредством физического взаимодействия с RyR1. Получающееся в результате возрастание цитоплазматической концентрации Ca2+ вызывает актин-миозиновое взаимодействие и мышечное сокращение. Чтобы произошло расслабление, внутриклеточный Ca2+ нагнетается обратно в SR через Ca2+-АТФазные насосы (SERCA) SR,что регулируется фосфоламбаном (PLB) в зависимости от типа мышечного волокна. Было показано, что формы заболеваний, приводящих к длительной активации симпатической нервной системы и повышенным уровням катехоламина в плазме, приводят к плохо адаптирующейся активации внутриклеточных проводящих напряжение путей, что вызывает дестабилизацию закрытого состояния RyR1 канала и внутриклеточную утечку Ca2+. Было найдено, что внутриклеточная утечка Ca2+ SR через RyR1 каналы истощает внутриклеточные запасы кальция SR, увеличивает компенсаторный расход энергии и приводит к значительному ускорению мышечной утомляемости. Данный вызванный стрессом мышечный дефект надолго снижает производительность отдельной мышцы и производительность invivo, особенно в ситуациях повышенной нагрузки. Кроме того, было также показано, что дестабилизация закрытого состояния RyR1 происходит в патологических условиях повышенной симпатической активации и включает истощение стабилизирующей кальстабин 1 (FKBP12) субъединицы канала. Контрольно-проверочные эксперименты показали, что PKA активация в качестве исполнительного механизма симпатической нервной системы увеличивает PKAфосфорилирование RyR1 по Ser-2843, что понижает аффинность к связыванию кальстабина 1 и RyR1 и повышает вероятность открытия канала. В сердечной поперечно-полосатой мышце RyR2 является основным каналом высвобождения Ca2+,необходимым для сочетания EC и мышечного сокращения. Во время сочетания EC деполяризация клеточной мембраны сердечной мышцы при нулевой фазе биоэлектрического потенциала активирует управляемые напряжением Ca2+ каналы. В свою очередь, втекание Ca2+ через открытые управляемые на-1 014941 пряжением каналы инициирует высвобождение Ca2+ из SR через RyR2. Этот процесс известен как вызванное Ca2+ высвобождение Ca2+. Затем опосредованное RyR2, вызванное Ca2+ выделение Ca2+ активирует сократительные белки в сердечной клетке, что приводит к сокращению сердечной мышцы. Фосфорилирование сердечного RyR2 PKA представляет собой важную часть реакции нападениебегство, которая повышает рост сердечного EC за счет увеличения количества высвобождаемого Ca2+ для данного триггера. Данный сигнальный путь представляет собой механизм, по которому активация симпатической нервной системы в ответ на стресс приводит к повышенному минному сердечному выбросу. PKA-фосфорилирование RyR2 увеличивает вероятность открытия канала за счет диссоциации кальстабина 2 (FKBP12.6) из канального комплекса. Это, в свою очередь, повышает чувствительностьRyR2 к Ca2+-зависимой активации. Несмотря на успехи в лечении, сердечная недостаточность остается значительной причиной смертности в западных странах. Существенным признаком сердечной недостаточности является сниженная сократимость миокарда. При сердечной недостаточности аномалии в сократимости происходят, частично, от изменений в сигнальном пути, который дает возможность сердечному биоэлектрическому потенциалу запускать высвобождение Ca2+ через RyR2 каналы и сокращение мышц. В частности, для сердец с недостаточностью амплитуда Ca2+ переходного режима в целой клетке снижена, а продолжительность увеличена. Сердечная аритмия, распространенный признак сердечной недостаточности, приводит к многочисленным смертным случаям, связанным с данным заболеванием. Предсердная фибрилляция (AF) является наиболее распространенным случаем сердечной аритмии у человека и представляет собой главную причину заболеваемости и смертности. Структурные и электрические изменения - включая сокращение предсердной рефрактерности, потерю зависящей от скорости адаптации рефрактерности и укорочение длины волны вновь входящих волн малой амплитуды - сопровождают стойкую тахикардию. Данное изменение, по-видимому, важно для развития, поддержания и прогрессирования предсердной фибрилляции. На основании исследований предполагают, что перемещение кальция играет роль в электрическом изменении при предсердной фибрилляции. Приблизительно 50% всех пациентов с болезнями сердца умирают от смертельной сердечной аритмии. В некоторых случаях желудочковая аритмия в сердце быстро становится смертельной - явление,называемое внезапная кардиогенная смерть (SCD). Смертельная желудочковая аритмия и SCD случаются также у молодых, здоровых в других отношениях индивидуумов, в отношении которых не известно о наличии структурной болезни сердца. Фактически, желудочковая аритмия представляет собой наиболее распространенную причину внезапной смерти у индивидуумов, здоровых в других отношениях. Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия (CPVT) представляет собой наследственное нарушение у индивидуумов со структурно нормальными сердцами. Она характеризуется вызванной физическими нагрузками желудочковой тахикардией - летальной аритмией, вызывающейSCD. У субъектов с CPVT физическое усилие и/или стресс приводят к двунаправленной и/или полиморфной желудочковой тахикардии, которая приводит к SCD даже в отсутствие детектируемой структурной болезни сердца. CPVT преимущественно наследуется аутосомно-доминантным образом. У индивидуумов с CPVT желудочковая аритмия присутствует, когда они подвергаются физическим нагрузкам,но аритмия не проявляется в состоянии покоя. В результате исследований индивидуумов с CPVT были установлены мутации в человеческом гене RyR2 в хромосоме 1q42-q43. Сердца с недостаточностью (например, у пациентов с сердечной недостаточностью и у животных моделей сердечной недостаточности) характеризуются неспособной к адаптации реакцией, которая включает хроническую гиперадренергическую стимуляцию. При сердечной недостаточности хроническая -адренергическая стимуляция связана с активацией -адренорецепторов в сердце, которые путем сочетания с G-белками активируют аденилилциклазу и, таким образом, увеличивают внутриклеточную концентрацию цАМФ. цАМФ активирует цАМФ-зависимую PKA, которая, как было показано, индуцирует гиперфосфорилирование RyR2. Таким образом, хроническая сердечная недостаточность представляет собой хроническое гиперадренергическое состояние, которое приводит к нескольким патологическим последствиям, включая PKA-гиперфосфорилирование RyR2. Было высказано предположение, что PKA-гиперфосфорилирование RyR2 является фактором, который способствует сниженной сократительной функции и аритмогенезису при сердечной недостаточности. Согласно этой гипотезе PKA-гиперфосфорилирование RyR2 в сердцах с недостаточностью было показано in vivo как на животных моделях, так и на пациентах с сердечной недостаточностью, подвергающихся пересадке сердца. При сердечной недостаточности гиперфосфорилирование RyR2 PKA вызывает диссоциациюFKBP12.6 (кальстабина 2) из RyR2 канала. Это приводит к заметным изменениям в биофизических свойствах RyR2 канала, включая повышенную вероятность открытия (Po) вследствие увеличенной чувствительности к Ca2+-зависимой активации; дестабилизации канала, приводящей к состояниям субпроводимости, и ослабленному сопряженному пропусканию каналов, что приводит к дефектному сопряжению и сердечной дисфункции. Таким образом, PKA-гиперфосфорилированный RyR2 очень чувствителен к не-2 014941 значительной стимуляции Ca2+, и это проявляется в виде диастолической утечки Ca2+ SR через PKAгиперфосфорилированный RyR2 канал. Неспособная к адаптации реакция при сердечной недостаточности приводит к истощениюFKBP12.6 из канального макромолекулярного комплекса. Это ведет к сдвигу влево в чувствительностиRyR2 к вызванному Ca2+ высвобождению Ca2+, что приводит к тому, что каналы более активны при концентрациях Ca2+ от низких до умеренных. Со временем данная возросшая утечка через RyR2 приводит к возвращению содержания Ca2+ SR к более низкому уровню, что, в свою очередь, снижает рост сочетания EC и способствует ослаблению систолической сокращаемости. Кроме того, субпопуляция особенно текучих RyR2 способна высвобождать Ca2+ SR во время фазы отдыха сердечного цикла, диастолы. Это приводит к деполяризации кардиомиоцитной мембраны, известной как замедленные последующие деполяризации (DAD), которые, как известно, инициируют смертельную сердечную аритмию. У пациентов с CPVT мутациями в RyR2 и структурно нормальными в других отношениях сердцами задействовано аналогичное явление. Точнее, известно, что физические нагрузки и стресс индуцируют высвобождение катехоламинов, которые активируют -адренорецепторы в сердце. Активация данных адренорецепторов приводит к PKA-гиперфосфорилированию RyR2 каналов. Кроме того, факты наводят на мысль о том, что PKA-гиперфосфорилирование RyR2, происходящее вследствие активации адренергических рецепторов, с большей вероятностью приведет мутированные RyR2 каналы в открытое состояние в фазе расслабления сердечного цикла, повышая вероятность аритмии. Известно, что сердечная аритмия связана с диастолической утечкой Ca2+ SR у пациентов с CPVT мутациями в RyR2 и структурно нормальными в других отношениях сердцами. В этих случаях наиболее распространенным механизмом индуцирования и поддержания желудочковой тахикардии является аномальная автоматичность. Одна из форм аномальной автоматичности, известная как ждущая аритмия,связана с аномальным высвобождением Ca2+, которое инициирует DAD. DAD являются аномальными деполяризациями в кардиомиоцитах, которые происходят после реполяризации биоэлектрического потенциала сердца. Молекулярное основание аномального SR высвобождения Ca2+, которое приводит кDAD, выяснено не полностью. Однако известно, что DAD блокируются рианодином, что подтверждает,что RyR2 играет ключевую роль в патогенезе данного аномального высвобождения Ca2+. В патенте США 6489125 обсуждается JTV-519 моногидрохлорид 4-[3-(4-бензилпиперидин-1 ил)пропионил]-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина, известный также как k201 или ICPCalstan 100), 1,4-бензотиазепин, в качестве нового модулятора RyR кальций-ионных каналов. В находящейся одновременно на рассмотрении заявке США с серийным 10/763498 обсуждаетсяRyR2 в качестве мишени для лечения и предупреждения сердечной недостаточности и сердечной аритмии, включая предсердную фибрилляцию и сердечную аритмию, которая приводит к вызванной физическими нагрузками внезапной кардиогенной смерти (SCD). Было найдено, что RyR2 каналы с 7 различными мутациями CPVT (например, S2246L, R2474S, N4104K, R4497C, Р 2328C, Q4201R, V4653F) имеют функциональные дефекты, которые приводят к тому, что данные каналы дают течь (то есть кальциевую течь) при стимуляции во время физических нагрузок. Было показано, что механизм VT при CPVT аналогичен механизму VT при сердечной недостаточности. Было показано, что причиной вызванной физическими нагрузками аритмии и внезапной смерти (у пациентов с CPVT) является сниженная аффинность FKBP12.6 (кальстабина 2) по отношению к RyR2. Кроме того, было показано, что физическая нагрузка активирует RyR2 в результате фосфорилирования аденозин 3',5'-монофосфатом (цАМФ)-зависимой протеинкиназой (PKA). Мутантные RyR2 каналы, нормально функционировавшие в планарных липидных бислоях в базальных условиях, были более чувствительны к активации путем PKA фосфорилирования, проявляя повышенную активность (вероятность открытия) и более продолжительные открытые состояния по сравнению с каналами дикого типа. Кроме того, PKA-фосфорилированные мутантные RyR2 каналы были резистентны к ингибированию Mg2+, физиологическому ингибитору данного канала и проявляли пониженное связывание с FKBP12.6 (aka кальстабин 2, который стабилизирует канал в закрытом состоянии). Эти данные указывают на то, что во время физических нагрузок, когда RyR2 фосфорилирован PKA, мутантные CPVT каналы с большей вероятностью открыты во время фазы расслабления сердечного цикла (диастолы), повышая вероятность аритмии, инициируемой SR утечкой Ca2+. Кроме того, в находящейся одновременно на рассмотрении патентной заявке США 09/288606 обсуждается способ регулирования сокращения сердца субъекта при введении соединения, регулирующего PKA-фосфорилирование RyR2 рецептора, а точнее, уменьшающего PKA-фосфорилирование. В находящейся одновременно на рассмотрении патентной заявке США 10/608723 также обсуждается способ лечения и профилактики предсердной тахиаритмии и аритмии, вызванной физической нагрузкой и стрессом, при введении агента, который ингибирует PKA-фосфорилирование RyR2. Сущность изобретения В свете изложенного выше необходимо найти новые агенты, эффективные для лечения или предупреждения нарушений и заболеваний, связанных с RyR рецепторами, которые регулируют функциони-3 014941 рование кальциевых каналов в клетках, включая скелетные мышечные нарушения и заболевания и, в особенности, сердечные нарушения и заболевания. Более конкретно, остается потребность в нахождении новых соединений, которые можно использовать для лечения связанных с RyR нарушений, например, за счет восполнения утечки из RyR каналов и повышения связывания FKBP белков (кальстабина 1 и кальстабина 2) с PKA-фосфорилированным RyR и с мутированным RyR, который, иначе, обладает сниженной аффинностью или не связывается с FKBP12 и FKBP12.6. Варианты осуществления настоящего изобретения решают некоторые или все эти потребности. Соответственно, в целом в данном изобретении предложены соединения, которые можно классифицировать как 1,4-бензотиазепины и которые иногда называют здесь RyCal. Кроме того, в настоящем изобретении предложены соединения формулы Iq равно 0, 1, 2, 3 или 4; каждый R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3-OCF3, -N3, -SO3H, -S(=O)2 алкил, -S(=O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, -O-ацил, алкил, алкоксил, алкиламино,алкилариламино, алкилтио, циклоалкил, алкиларил, арил, гетероарил, гетероциклил, гетероциклилалкил,алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио и (гетеро-)ариламино; где каждый ацил, -O-ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилариламино, алкилтио, циклоалкил, алкиларил, арил, гетероарил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио и (гетеро-)ариламино может быть необязательно замещен;R1 выбирают из группы, включающей H, оксо, алкил, алкенил, арил, алкиларил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил; где каждый алкил, алкенил, арил, алкиларил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил может быть необязательно замещен;R2 выбирают из группы, включающей H, -C(=O)R5, -C(=S)R6, -SO2R7, -P(=O)R8R9, -(CH2)m-R10, алкил, арил, алкиларил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкилалкил и гетероциклил; где каждый алкил,арил, алкиларил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкилалкил и гетероциклил может быть необязательно замещен;R3 выбирают из группы, включающей H, -CO2Y, -C(=O)NHY, ацил, -O-ацил, алкил, алкенил, арил,алкиларил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил; где каждый ацил, алкил, алкенил, арил, алкиларил,циклоалкил, гетероарил и гетероциклил может быть необязательно замещен; и где Y выбирают из группы, включающей H, алкил, арил, алкиларил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил; где каждый алкил,арил, алкиларил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил может быть необязательно замещен;R4 выбирают из группы, включающей H, алкил, алкенил, арил, алкиларил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил; где каждый алкил, алкенил, арил, алкиларил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил может быть необязательно замещен;R5 выбирают из группы, включающей -NR15R16, -(CH2)qNR15R16, -NHNR15R16, -NHOH, -OR15,-C(=O)NHNR15R16, -CO2R15, -C(=O)NR15R16, -CH2X, ацил, алкил, алкенил, арил, алкиларил, циклоалкил,циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый ацил, алкил, алкенил,арил, алкиларил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть необязательно замещен; и где q равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;R6 выбирают из группы, включающей -OR15, -NHNR15R16, -NHOH, -NR15R16, -CH2X, ацил, алкенил,алкил, арил, алкиларил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый ацил, алкенил, алкил, арил, алкиларил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть необязательно замещен;R7 выбирают из группы, включающей -OR15, -NR15R16, -NHNR15R16, -NHOH, -CH2X, алкил, алкенил,алкинил, арил, алкиларил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил,гетероциклил и гетероциклилалкил может быть необязательно замещен;R8 и R9 независимо выбирают из группы, включающей OH, ацил, алкенил, алкоксил, алкил, алкиламино, арил, алкиларил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый ацил, алкенил, алкоксил, алкил, алкиламино, арил, алкиларил, циклоалкил, циклоалкилалкил,гетероарил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть необязательно замещен;R11, R12, R13 и R14 независимо выбирают из группы, включающей H, OH, NH2, -NHNH2, -NHOH,ацил, алкенил, алкоксил, алкил, алкиламино, арил, алкиларил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил,гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый ацил, алкенил, алкоксил, алкил, алкиламино, арил, алкиларил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть необязательно замещен;R15 и R16 независимо выбирают из группы, включающей H, ацил, алкенил, алкоксил, OH, NH2, алкил, алкиламино, арил, алкиларил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый ацил, алкенил, алкоксил, алкил, алкиламино, арил, алкиларил, циклоалкил,циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть необязательно замещен; и необязательно R15 и R16 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать гетероцикл,который может быть замещен; атом азота в бензотиазепиновом кольце может необязательно быть четвертичным атомом азота; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты,комплексы и пролекарства; при условии, что когда q равно 0 и n равно 0, то R2 не является H, Et, -C(=O)NH2, (=O)NHPh,-C(=S)NH-н-бутил, C(=O)NHC(=O)CH2Cl, -C(=O)H, -C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)CH=CH2, -S(=O)2Me или В одном из вариантов осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI, описанные выше, при условии, что данное соединение не является S24 или S68. Кроме того, в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-aq равно 0, 1, 2, 3 или 4; каждый R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3,-OCF3, -N3, -SO3H, S(=O)2 алкил, -S(=O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио,циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио и(гетеро-)ариламино; где каждый ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио и (гетеро-)ариламино может быть замещенным или незамещенным;R2 выбирают из группы, включающей H, -C=O(R5), -CS(R6), -SO2R7, -P(=O)R8R9, -(CH2)m-R10, алкил,арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкилалкил и гетероциклил; где каждый алкил, арил, гетероарил,циклоалкил, циклоалкилалкил и гетероциклил может быть замещенным или незамещенным;R5 выбирают из группы, включающей -NR15R16, -NHNR15R16, NHOH, -OR15, -C(=O)NHNR15R16,-CO2R15, -C(=O)NR15R16, -CH2X, ацил, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый ацил, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным;R6 выбирают из группы, включающей -OR15, -NHNR15R16, -NHOH, -NR15R16, -CH2X, ацил, алкенил,-5 014941 алкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый ацил, алкенил, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным;R7 выбирают из группы, включающей H, -OR15, -NR15R16, -NHNR15R16, -NHOH, -CH2X, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным;R8 и R9 независимо выбирают из группы, включающей -OH, ацил, алкенил, алкоксил, алкил, алкиламино, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый ацил, алкенил, алкоксил, алкил, алкиламино, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным;R11, R12, R13 и R14 независимо выбирают из группы, включающей H, OH, NH2, -NHNH2, -NHOH,ацил, алкенил, алкоксил, алкил, алкиламино, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый ацил, алкенил, алкоксил, алкил, алкиламино, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным;R15 и R16 независимо выбирают из группы, включающей H, ацил, алкенил, алкоксил, OH, NH2, алкил, алкиламино, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый ацил, алкил, алкенил, алкоксил, алкиламино, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным; и необязательно R15 и R16 вместе с N, с которым они связаны, могут образовывать гетероцикл, который может быть замещен или незамещен; атом азота в бензотиазепиновом кольце может необязательно быть четвертичным атомом азота; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства; при условии, что когда q равно 0 и n равно 0, то R2 не является H, Et, -C(=O)NH2, (=O)NHPh,-C(=S)NH-н-бутил, -C(=O)NHC(=O)CH2Cl, -C(=O)H, -C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)CH=CH2, -S(=O)2Me или В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-a, в которых каждый R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2,-NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph,-NHCH2Ph, -C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 2. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-a,в которых R2 выбирают из группы, включающей -C=O(R5), -C=S(R6), -SO2R7, -P(=O)R8R9 и -(CH2)m-Rl0. В еще одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы в которой R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3,-6 014941-OCF3, -N3, -SO3H, -S(=O)2 алкил, -S(=O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-) арилтио и (гетеро-)ариламино; и где каждый ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио может быть замещенным или незамещенным;R2 и n имеют значения, определенные выше для соединений формулы I-a; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-b, в которых R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2, -NO2,-CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph,-NHCH2Ph, -C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 3. В некоторых случаях R' является H или OMe, a R является H. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-b,в которых R2 выбирают из группы, включающей -C=O(R5), -C=S(R6), -SO2R7, -P(=O)R8R9 и -(CH2)m-R10. В еще одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы в которой каждый R, R7, q и n имеют значения, определенные выше для соединений формулы I-a,и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты,комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-c, в которых каждый R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -OMe, -NH2,-NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph,-NHCH2Ph, -C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; a n равно 0, 1 или 2. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-c,в которых R7 выбирают из группы, включающей -OH, -NR15R16, алкил, алкенил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый алкил, алкенил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-d в которой R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3,-OCF3, -N3, -SO3H, -S(=O)2 алкил, -S(=O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-) арилтио и (гетеро-)ариламино; и где каждый ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио может быть замещенным или незамещенным;R7 и n имеют значения, определенные выше для соединений формулы I-a; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-d, в которых R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2, -NO2,-7 014941-CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph, -NHCH2Ph,C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 3. В некоторых случаях R' является H или OMe, a R является H. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-d,в которых R7 выбирают из группы, включающей -OH, -NR15R16, алкил, алкенил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил, где каждый алкил, алкенил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным. В одном из вариантов осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы в которой каждый R, R5, q и n имеют значения, определенные выше для соединений формулы I-a, и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-e, в которых каждый R выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2, -NO2, -CN, -CF3,-OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph, -NHCH2Ph, -C(=O)Me,-OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 2. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-e,в которых R5 выбирают из группы, включающей -NR15R16, -NHOH, -OR15, -CH2X, алкил, алкенил, арил,циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил, где каждый ацил, алкил, алкенил,арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-e, в которых R5 представляет собой алкил, замещенный по меньшей мере одной меченой группой, такой как флуоресцентная, биолюминесцентная, хемилюминесцентная, колориметрическая и радиоактивная меченая группы. Флуоресцентную меченую группу можно выбрать из bodipy, дансила, флуоресцеина,родамина, Texas red, цианиновых красителей, пирена, кумаринов, Cascade Blue, Pacific Blue, MarinaBlue, Oregon Green, 4',6-диамидино-2-фенилиндола (DAPI), индопировых красителей, люциферина желтого, пропидиумйодида, порфиринов, аргинина и их вариантов и производных. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-f в которой R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CT3,-OCF3, -N3, -SO3H, -S(=O)2 алкил, -S(=O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-) арилтио и (гетеро-)ариламино; и где каждый ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио может быть замещенным или незамещенным;R5 и n имеют значения, определенные выше для соединений формулы I-a; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-f, в которых R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2, -NO2,-CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph, -NHCH2Ph,-8 014941-C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 3. В некоторых случаях R' является H или OMe, a R является H. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-f,в которых R5 выбирают из группы, включающей -NR15R16, -NHOH, -OR15, -CH2X, алкил, алкенил, арил,циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил, где каждый ацил, алкил, алкенил,арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным. В еще одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы в которой W является S или О; каждый R, R15, R16, q и n имеет значения, определенные выше для соединений формулы I-a; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли,гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-g, в которой каждый R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2,-NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph,-NHCH2Ph, -C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 2. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-g,в которых R15 и R16 независимо выбирают из группы, включающей H, OH, NH2, алкил, алкиламино, арил,циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый алкил, алкиламино, арил,циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным; и необязательно R15 и R16 вместе с N, с которым они связаны, могут образовывать гетероцикл, который может быть замещенным. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-g, в которых W является O или S. В еще одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыR' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3,-OCF3, -N3, -SO3H, -S(=O)2 алкил, -S(=O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-) арилтио и (гетеро-)ариламино; и где каждый ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио может быть замещенным или незамещенным;R15, R16 и n имеют значения, определенные выше для соединений формулы I-a; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-h, в которых R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2, -NO2,-CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph, -NHCH2Ph,-C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 3.-9 014941 В некоторых случаях R' является H или OMe, a R является H. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-h,в которых R15 и R16 независимо выбирают из группы, включающей H, OH, NH2, алкил, алкиламино, арил,циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил; и где каждый алкил, алкиламино,арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным; и необязательно R15 и R16 вместе с N, с которым они связаны, могут образовывать гетероцикл, который может быть замещенным. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-h, в которых W является O или S. В еще одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы в которой R17 выбирают из группы, включающей -NR15R16, -NHNR15R16, -NHOH, -OR15, -CH2X, алкенил,арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил, где каждый алкенил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным; каждый R, q и n имеет значения, определенные выше для соединений формулы I-a; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-i, в которых каждый R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2,-NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph,-NHCH2Ph, -C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 2. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-i,в которых R17 является -NR15R16 и -OR15. В некоторых других вариантах осуществления R17 является -OH, -OMe, -NEt, -NHEt, -NHPh, -NH2 или -NHCH2 пиридил. В одном из вариантов осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы в которой R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3,-OCF3, -N3, -SO3H, -S(=O)2 алкил, -S(=O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-) арилтио и (гетеро-)ариламино; и где каждый ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио может быть замещенным или незамещенным;R17 выбирают из группы, включающей -NR15R16, -NHNR15R16, -NHOH, -OR15, -CH2X, алкенил, арил,циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил, где каждый алкенил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным;n имеет значения, определенные для соединений формулы I-a; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-j, в которых R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2, -NO2,-CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph,-NHCH2Ph, -C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 3. В некоторых случаях R' является H или OMe, a R является H. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-j, в которых R17 является -NR15R16 и -OR15. В некоторых других вариантах осуществления R17 является -OH, -OMe, -NEt, -NHEt, -NHPh, -NH2 или -NHCH2 пиридил. В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-k в которой R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3,-OCF3, -N3, -SO3H, -S (=O)2 алкил, -S (=O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-) арилтио и (гетеро-)ариламино; и где каждый ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио может быть замещенным или незамещенным;R18 выбирают из группы, включающей -NR15R16, -C(=O)NR15R16, -C(=O)OR15, -OR15, алкил, арил,циклоалкил, гетероциклил и по меньшей мере одну меченую группу; где каждый алкил, арил, циклоалкил и гетероциклил может быть замещенным или незамещенным; р равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 иn равно 0, 1 или 2; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты,комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-k, в которых R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2, -NO2,-CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph, -NHCH2Ph,-C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 3. В некоторых случаях R' является H или OMe, a R является H. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-k,в которых R18 выбирают из группы, включающей -NR15R16, -C(=O)OR15, -OR15, алкил, арил и по меньшей мере одну меченую группу; где каждый алкил и арил может быть замещенным или незамещенным. В некоторых случаях m равно 1, a R15 является Ph, C(=O)OMe, C(=O)OH, аминоалкилом, NH2,NHOH или NHCbz. В других случаях m равно 0, a R18 является C1-C4 алкилом, таким как Me, Et, пропил и бутил. В других случаях m равно 2, a R18 представляет собой пирролидин, пиперидин, пиперазин или морфолин. В некоторых вариантах осуществления m равно 3, 4, 5, 6, 7 или 8, a R18 является флуоресцентной меченой группой, выбранной из числа bodipy, дансила, флуоресцеина, родамина, Texas red, цианиновых красителей, пирена, кумаринов, Cascade Blue, Pacific Blue, Marina Blue, Oregon Green, 4',6-диамидино 2-фенилиндола (DAPI), индопировых красителей, люциферина желтого, пропидиумйодида, порфиринов,аргинина и их вариантов и производных. В еще одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы в которой R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3,-OCF3, -N3, -SO3H, -S(=O)2 алкил, -S(=O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-) арилтио и (гетеро-)ариламино; и где каждый ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио может быть замещенным или незамещенным;R6 и n имеют значения, определенные для соединений формулы I-a; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты,комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-l, в которых R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2, -NO2,-CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph, -NHCH2Ph, C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 3. В некоторых случаях R' является H или OMe, a R является H. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-l,в которых R6 выбирают из группы, включающей -NR15R16, -NHNR15R16, -OR15, -NHOH, -CH2X, ацил, алкенил, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил, где каждый ацил,алкенил, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным. В некоторых вариантах осуществления R6 является -NR15R16, таким как -NHPh, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и так далее. В некоторых других случаях R6 является алкоксилом, таким как -O-tBu. В еще одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы в которой R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3,-OCF3, -N3, -SO3H, -S(=O)2 алкил, -S(=O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-) арилтио и (гетеро-)ариламино; и где каждый ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио может быть замещенным или незамещенным;R8, R9 и n имеют значения, определенные выше для соединений формулы I-a; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты,комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-m, в которых R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2, -NO2,-CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph, -NHCH2Ph,C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 3. В некоторых случаях R' является H или OMe, a R является H. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы Im, в которых R8 и R9 независимо представляют собой алкил, арил, -OH, алкоксил или алкиламино.- 12014941 В некоторых случаях R8 представляет собой C1-C4 алкил, такой как Me, Et, пропил и бутил; а R9 представляет собой арил, такой как фенил. В одном из вариантов осуществления данное соединение выбирают из группы, включающей S1, S2,S3, S4, S5, S6, S7, S9, S11, S12, S13, S14, S19, S20, S22, S23, S25, S26, S36, S37, S38, S40, S43, S44, S45,S46, S47, S48, S49, S50, S51, S52, S53, S54, S55, S56, S57, S58, S59, S60, S61, S62, S63, S64, S66, S67, S68,S69, S70, S71, S72, S73, S74, S75, S76, S77, S78, S79, S80, S81, S82, S83, S84, S85, S86, S87, S88, S89, S90,S91, S92, S93, S94, S95, S96, S97, S98, S99, S100, S101, S102, S103, S104, S105, S107, S108, S109, S110,S111, S112, S113, S114, S115, S116, S117, S118, S119, S120, S121, S122 и S123. Соединения данного изобретения могут необязательно содержать меченую группу, такую как флуоресцентная, биолюминесцентная, хемилюминесцентная, колориметрическая или радиоактивная меченая группа. Подходящие флуоресцентные меченые группы включают, но не ограничиваются ими,bodipy, дансил, флуоресцеин, родамин, Texas red, цианиновые красители, пирен, кумарин, CascadeBlue, Pacific Blue, Marina Blue, Oregon Green, 4',6-диамидино-2-фенилиндол (DAPI), индопировые красители, люциферин желтый, пропидиумйодид, порфирины и их варианты и производные. Специалист в данной области техники без труда выберет подходящий маркер или меченую группу, и введет такую меченую группу в любое из соединений данного изобретения без чрезмерных экспериментальных усилий. В настоящем изобретении предложены также способы получения соединений формулы I, I-a, I-b, Ic, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l или I-m и их солей, гидратов, сольватов, комплексов и пролекарств. В настоящем изобретении предложен также способ лечения или предупреждения различных нарушений и заболеваний у субъекта, которые связаны с RyR рецепторами, таких как мышечные и сердечные нарушения, включающий введение данному субъекту соединения в количестве, которое эффективно для лечения или предупреждения нарушения или заболевания, связанного с RyR рецепторами, при этом данное соединение имеет формулу I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l и I-m или его солей, гидратов, сольватов, комплексов и пролекарств. Кроме того, предложен способ предотвращения или лечения утечки, связанной с RyR2 рецептором у субъекта, включающий введение данному субъекту соединения в количестве, которое эффективно для предотвращения или лечения утечки, связанной с RyR2 рецептором, при этом данное соединение имеет формулу I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l или I-m или его солей, гидратов, сольватов, комплексов и пролекарств. Субъект представляет собой, например, систему in vitro (например, культивируемые клетки или ткани) или систему in vivo (например, животное или человека). Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ модулирования связывания RyR и FKBP у субъекта, включающий введение данному субъекту соединения в количестве, которое эффективно для модулирования уровня RyR-связанного FKBP, при этом данное соединение имеет формулу I, I-a, I-b, I-c,I-d, I-е, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l или I-m или его солей, гидратов, сольватов, комплексов и пролекарств. Субъект представляет собой, например, систему in vitro (например, культивируемые клетки или ткани) или систему in vivo (например, животное или человека). В настоящем изобретении предложены также продукты производства для лечения или предупреждения различных нарушений и заболеваний у субъекта, которые связаны с RyR рецепторами, таких как мышечные и сердечные нарушения. Данные продукты производства включают фармацевтическую композицию из одного или более соединений формулы I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l или I-m или его солей, гидратов, сольватов, комплексов и пролекарств. Данные продукты производства пакуют с указаниями для различных нарушений, которые фармацевтические композиции способны лечить и/или предупредить. Прочие возможности и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего подробного описания. Однако следует понять, что данное подробное описание и конкретные примеры,хотя и показывают различные варианты осуществления изобретения, приведены лишь с целью иллюстрации, поскольку для специалиста в данной области техники из этого подробного описания будут очевидны различные изменения и модификации в пределах сущности и объема изобретения. Краткое описание чертежей На фиг. 1 варианты осуществления A, B, C и D представляют собой, соответственно, (A) иммуноблоты PKA фосфорилированных RyR2 в присутствии FKBP12.6 и возрастающих концентраций JTV-519;(B) иммуноблоты PKA фосфорилированных RyR2 в присутствии 0,5 нМ S36; (C) график протекания тока через плазматическую мембрану, потенциалзависимые Ca2+ каналы L-типа, которые полностью блокированы нифедипином, но не S36, в выделенных кардиомиоцитах мышей; и (D) график потенциалзависимого Ca2+ тока L-типа в каналах в присутствии JTV-519 и S36. На фиг. 2 в вариантах осуществления A, B, C и D показано предупреждение вызванной физическими упражнениями желудочковой аритмии при помощи JTV-519 у обработанной кальстабином 2(FKBP12.6)+/- мыши с гаплонедостаточностью. Вариант осуществления A представляет собой пример телеметрических электрокардиограмм (ECG) необработанной кальстабином 2 (FKBP12.6)+/- мыши (слева), обработанной JTV-519 кальстабином 2 (FKBP12.6)+/- мыши (в середине) и кальстабин 2 (FKBP12.6)+/мыши (справа). Вариант осуществления B представляет собой запись телеметрических данных стойкой полиморфической желудочковой тахикардии (sVT) у необработанной кальстабином 2 (FKBP12.6)+/- мы- 13014941 ши с гаплонедостаточностью (сверху) и (ниже) обработанной JTV-519 кальстабином 2 (FKBP12.6)+/- мыши, каждую из которых подвергали тестированию сразу после инъекции 0,5 мг эпинефрина на килограмм массы тела. Вариант осуществления C представляет собой графики, на которых представлено количество мышей с кардиогенной смертью (слева), стойкой VTs (посередине) и неустойчивой VTs (справа) в экспериментальных группах мышей, подвергнутых физическому тестированию и инъекции 0,5 мг/кг эпинефрина. В варианте осуществления D приведены графики, на которых сопоставляют зависимость дозы от фармакологических эффектов JTV-519 и S36 относительно внезапной кардиогенной смерти (слева), стойкой VTs (посередине) и неустойчивой VTs (справа). Фиг. 3 представляет собой график, на котором показано частичное укорочение (FS) левого желудочка, которое оценивали при помощи эхокардиографии в M-режиме через 2 недели после инфаркта миокарда у обработанных мышей. Фиг. 4 представляет собой график, на котором представлены соотношения массы сердца и массы тела (HW/BW) и количественный анализ петли давление-объем (dP/dt) через одну неделю после инфаркта миокарда в плацебо и у мышей, обработанных S36. Обработка S36 приводит к существенному уменьшению соотношения HW/BW и возрастанию скорости роста давления в случае S36 по сравнению с мышами, обработанными плацебо. Фиг. 5 представляет собой график, на котором суммированы величины EC50 для JTV-519 и ряда Rycal соединений, на котором показано несколько соединений с более высокой биологической активностью, о чем свидетельствуют существенно более низкие значения EC50 по сравнению с JTV-519. На фиг. 6 варианты осуществления A, B и C представляют, соответственно, (A) отслеживания одноканального тока RyR2-P2328S и RyR2-WT; (B) отслеживания одноканального тока RyR2-P2328S; (C) иммуноблот-анализ на связывание кальстабина-2 с RyR2-P2328S. На фиг. 7 варианты осуществления A и B представляют собой, соответственно, (A) иммуноблотRyR2, иммуноосажденного антителом к RyR2, и иммуноблоты PKA фосфорилирования RyR2 по Ser2809 и кальстабин 2; и (B) гистограмму, определяющую сравнительное количество PKA фосфорилированных RyR2 по Ser-2808 (соответствующему Ser-2809 человека), связанного с RyR2 у мышей дикого типа (контроль) и кальстабин 2-недостаточных (FKBP12.6)-/- мышей. На фиг. 8 варианты осуществления A, B и C представляют собой, соответственно, гистограммы (A) количественных эхокардиограмм в M-режиме in vivo, на которых сопоставляют фракции выброса (EF) до и после симулятивной операции или длительного лигирования левой передней нисходящей коронарной артерии (LAD) у мышей дикого типа и с нокаутированным RyR2-S2808A мышей; (B) количественный анализ in vivo петли давление-объем с течением времени (dP/dt) для мышей дикого типа и с нокаутированным RyR2-S2808A мышей после симулятивной операции или длительного лигирования левой передней нисходящей коронарной артерии (LAD); и (C) количественная оценка по эхокардиограмме в Mрежиме конечно-систолического диаметра (ESD) для мышей дикого типа и с нокаутированным RyR2S2808A мышей после симулятивной операции или наложения постоянной лигатуры на левую переднюю нисходящую коронарную артерию (LAD). На фиг. 9 в вариантах осуществления A, B, C и D показано влияние JTV-519 на аффинность кальстабина 2 к RyR2 у кальстабина 2 (FKBP12/6)+/- мышей с гаплонедостаточностью после физических упражнений. Вариант осуществления A представляет собой иммуноблоты эквивалентных количеств RyR2,подвергнутого иммунному осаждению антителом к RyR2 (сверху). Вариант осуществления B представляет собой гистограммы, на которых показано количество PKA фосфорилирования RyR2 по Ser-2809 и количество кальстабина 2, связанного с RyR2 для контрольных животных и животных после физической нагрузки, сразу после которых делали инъекцию 0,5 мг/кг эпинефрина. Вариант осуществления C представляет собой одноканальные отслеживания RyR2 каналов, выделенных из сердец гаплонедостаточных кальстабин 2+/- и кальстабин-/-недостаточных мышей сразу после физического тестирования и инъекции 0,5 мг эпинефрина на килограмм массы тела как необработанных (сверху), так и после обработки (в середине и снизу) JTV-519. Указаны средняя вероятность открытия (Po), время открытия (To) и среднее время закрытия (Tc), а закрытое состояние обозначено как c. Пунктирными линиями показаны уровни субпроводимости для частичных открытий RyR2. Вариант осуществления D представляет собой гистограмму, на которой суммированы средние вероятности открытия единичных RyR2 каналов для гаплонедостаточных кальстабин 2+/- мышей и кальстабин 2-/-недостаточных мышей после физической нагрузки с обработкой JTV-519 и без нее.обозначает уровень значимости P0,05. Числа в прямоугольниках показывают количество измеренных единичных каналов. На фиг. 10 в вариантах осуществления A, B, C, D, E и F показано нормализованное пропусканиеRyR2 каналов и увеличенное связывание кальстабина 2 с RyR2 каналами после обработки JTV-519. Вариант осуществления A является иммуноблотом подвергшихся иммунному осаждению RyR2 каналов дикого типа (RyR2-WT), фосфорилированных PKA в отсутствие или в присутствии ингибирующего пептидаPKI5-24, и инкубированных с кальстабином 2 (250 нМ) при указанных концентрациях JTV-519; из иммуноблота видно количество RyR2 (сверху) и количество кальстабина 2 (снизу), связанного с иммуноосажденным RyR2 после инкубирования в присутствии или в отсутствие указанных концентраций JTV-519. Вариант осуществления B представляет собой иммуноблоты RyR2-S2809D, имитирующие конститутив- 14014941 ное PKA фосфорилирование RyR2, которое анализировали, как в варианте осуществления A. Вариант осуществления C представляет собой кривые связывания меченного 35S кальстабина 2 с нефосфорилированным или фосфорилированным PKA RyR2 или с RyR2-S2809D в присутствии или в отсутствие JTV519, что является документальным подтверждением разницы в сродстве к связыванию кальстабина 2 по отношению к RyR2. Варианты осуществления D, E и F являются отслеживаниями единичных каналов(варианты осуществления D и E). Отслеживания единичных каналов показаны при 150 нМ [Ca2+], которые имитируют диастолическую фазу или фазу отдыха сердца; открытия каналов направлены вверх, чертой обозначен полный уровень открытия каналов (4 пА), c обозначает закрытое состояние каналов. В амплитудных гистограммах амплитуда представлены на оси X, а события по оси Y показывают число открытий каналов. На фиг. 11 в вариантах осуществления A, B, C, D, E и F показано, что функция канала RyR1 повышается и нормализуется у mdx мышей, обработанных JTV-519. Варианты осуществления A и B представляют собой, соответственно, отслеживание тока единичного канала и амплитудную гистограммуRyR1 для камбаловидной мышцы контрольной мыши (дикого типа) в условиях покоя. Варианты осуществления C и D представляют собой, соответственно, отслеживание тока единичного канала и амплитудную гистограмму RyR1 для камбаловидной мышцы mdx мыши. Варианты осуществления E и F представляют собой, соответственно, отслеживание тока единичного канала и амплитудную гистограммуRyR1 для камбаловидной мышцы mdx мыши, обработанной JTV-519. На фиг. 12 варианты осуществления A и B представляют собой, соответственно, иммуноблотыRyR1, RyR1-pSer2843 и RyR1-связанного кальстабина 1 для mdx мышей и мышей дикого типа и гистограммы относительных количеств RyR1-pSer2843 и кальстабина 1 в мышах mdx и дикого типа. На фиг. 13 в вариантах осуществления A, B и C показано, что SR утечку Ca2+ можно определить в скелетных мышцах животных с сердечной недостаточностью. Варианты осуществления A и B представляют собой сканированные отображения линий флуоресценции Ca2+ вспышек в мышечных волоконцах,взятых, соответственно, у крыс после симулятивной операции и после инфаркта миокарда (PMI). В варианте осуществления C приведены гистограммы, в которых суммированы амплитуда, время увеличения,FDHM и FWHM Ca2+ искр для крыс в случае симулятивной операции (открытые символы) и PMI (закрытые символы). На фиг. 14 в вариантах осуществления A и B показано, что обработка мышей дикого типа JTV-519 приводит к улучшению времени утомляемости камбаловидной мышцы. В варианте осуществления A приведено максимальное время утомляемости при тетанической нагрузке для мышей дикого типа и обработанных кальстабином 2-/- мышей, которым давали JTV-519 или плацебо, как указано. Вариант осуществления B представляет собой гистограммы, в которых суммировано среднее время утомляемости для мышей дикого типа и обработанных кальстабином 2-/- мышей, которым давали JTV-519 или плацебо, как указано. На фиг. 15 в вариантах осуществления A и B показано, что благотворное влияние обработки JTV519 на деятельность скелетной мышцы определяется связыванием кальстабина 1, а не кальстабина 2, сRyR1. В варианте осуществления A приведены гистограммы PKA фосфорилирования RyR1 по Ser-2844 у мышей, что соответствует Ser-2843 для людей. Вариант осуществления B представляет собой гистограммы количества кальстабина 1, связанного с RyR1, для мышей дикого типа и обработанных кальстабином 2-/- мышей, которым давали JTV-519 или плацебо. На фиг. 16 в вариантах осуществления A, B, C и D показано, что JTV-519 нормализует функционирование аномальных или имеющих течь RyR1 каналов in vivo. Варианты осуществления A и C представляют собой отслеживание токов единичных каналов для мышей дикого типа с сердечной недостаточностью, обработанных плацебо (A) и JTV-519 (B). Варианты осуществления B и D представляют собой амплитудные гистограммы для мышей дикого типа с сердечной недостаточностью, обработанных плацебо(B) и JTV-519 (D). На фиг. 17 в вариантах осуществления A и B показано, что JTV-519 повышает связывание кальстабина с PKA фосфорилированным RyR. Вариант осуществления A представляет собой иммуноблоты кальстабина 1, инкубированного и связанного с RyR1, и кальстабина 2, инкубированного и связанного сRyR2, при повышенных концентрациях JTV-519. В варианте осуществления B приведены графики, на которых суммирована доля кальстабина 1 и кальстабина 2, связанного с RyR1 и RyR2, как указано. На фиг. 18 в вариантах осуществления A, B, C и D показано, что PKA фосфорилирование Ser-2843 повышает вероятность открытия и кинетику пропускания RyR1 каналов. Вариант осуществления A представляет собой отслеживание токов единичных каналов и соответствующую гистограмму RyR1 дикого типа. Вариант осуществления B представляет собой отслеживание токов единичных каналов и соответствующую гистограмму RyR1 дикого типа, который PKA фосфорилирован. Вариант осуществления C представляет собой отслеживание токов единичных каналов и соответствующую гистограмму RyR1-Ser2843A. Вариант осуществления D представляет собой отслеживание токов единичных каналов и соответ- 15014941 ствующую гистограмму RyR1-Ser-2843D. На фиг. 19 в вариантах осуществления A и B показано гиперфосфорилирование PKA и недостаточность кальстабина 1 RyR1 каналов после продолжительной физической нагрузки. Вариант осуществленияA представляет собой иммуноблоты RyR1, RyR1-pSer2844, RyR1-pSer2849 и кальстабина 1 для контрольных и плавающих мышей после режима физических упражнений. Вариант осуществления B представляет собой гистограмму, в которой суммированы относительные количества указанных соединений после режима физических упражнений. На фиг. 20 в вариантах осуществления A и B показано, что PKA фосфорилирование RyR1 повышается после подвергания физическим нагрузкам в течение более длительных промежутков времени. Вариант осуществления A представляет собой иммуноблоты RyR1 и RyR1-pSer2844 после увеличения продолжительности непрерывных физических нагрузок. Вариант осуществления B представляет собой график,на котором представлено относительное PKA фосфорилирование RyR1 в случае физических нагрузок различной продолжительности. На фиг. 21 в вариантах осуществления A, B и C показано, что PKA фосфорилирование RyR1 возрастает с усталостью мышц. Варианты осуществления A и B представляют собой, соответственно, отслеживание времени утомляемости и гистограмму, на которой показаны средние времена утомляемости для камбаловидной мышцы крысы с сердечной недостаточностью и контрольных субъектов. Вариант осуществления C представляет собой график PKA фосфорилирования в сравнении с временем утомляемости. На фиг. 22 представлены окрашенные трихромом и гематоксилин-эозином поперечные срезы M. extensor digitorum longus и показано вырождение мышечного волоконца, согласующееся с дистрофической коррекцией после непрерывных физических нагрузок. На фиг. 23 показан образец отслеживания hERG тока до (контроль) и после применения ARM036 при 100 мкМ. Кроме того, приведен протокол импульсов напряжения, использованных для вызыванияhERG токов. На фиг. 24 показан типичный ход времени воздействия ARM036 на амплитуду hERG тока. Применение 10 мкМ ARM036 показано при помощи горизонтального прямоугольника. Фиг. 25 представляет собой график концентрация-отклик, на котором показано процентное ингибирование hERG тока после применения ARM036 в различных концентрациях. Фиг. 26 представляет собой график концентрация-отклик, на котором показано процентное ингибирование hERG тока после применения ARM036-Na в различных концентрациях. Фиг. 27 представляет собой график концентрация-отклик, на котором показано процентное ингибирование hERG тока после применения ARM047 в различных концентрациях. Фиг. 28 представляет собой график концентрация-отклик, на котором показано процентное ингибирование hERG тока после применения ARM048 в различных концентрациях. Фиг. 29 представляет собой график концентрация-отклик, на котором показано процентное ингибирование hERG тока после применения ARM050 в различных концентрациях. Фиг. 30 представляет собой график концентрация-отклик, на котором показано процентное ингибирование hERG тока после применения ARM057 в различных концентрациях. Фиг. 31 представляет собой график концентрация-отклик, на котором показано процентное ингибирование hERG тока после применения ARM064 в различных концентрациях. Фиг. 32 представляет собой график концентрация-отклик, на котором показано процентное ингибирование hERG тока после применения ARM07 4 в различных концентрациях. Фиг. 33 представляет собой график концентрация-отклик, на котором показано процентное ингибирование hERG тока после применения ARM075 в различных концентрациях. Фиг. 34 представляет собой график концентрация-отклик, на котором показано процентное ингибирование hERG тока после применения ARM076 в различных концентрациях. Фиг. 35 представляет собой график концентрация-отклик, на котором показано процентное ингибирование hERG тока после применения ARM077 в различных концентрациях. Фиг. 36 представляет собой график концентрация-отклик, на котором показано процентное ингибирование hERG тока после применения ARM101 в различных концентрациях. Фиг. 37 представляет собой график концентрация-отклик, на котором показано процентное ингибирование hERG тока после применения ARM102 в различных концентрациях. Фиг. 38 представляет собой график концентрация-отклик, на котором показано процентное ингибирование hERG тока после применения ARM103 в различных концентрациях. Фиг. 39 представляет собой график концентрация-отклик, на котором показано процентное ингибирование hERG тока после применения ARM104 в различных концентрациях. Фиг. 40 представляет собой график концентрация-отклик, на котором показано процентное ингибирование hERG тока после применения ARM106 в различных концентрациях. Фиг. 41 представляет собой график концентрация-отклик, на котором показано процентное ингибирование hERG тока после применения ARM107 в различных концентрациях. Фиг. 42 представляет собой график концентрация-отклик, на котором показано процентное ингиби- 16014941 рование hERG тока после применения S26 в различных концентрациях. Фиг. 43 представляет собой график концентрация-отклик, на котором показано процентное ингибирование hERG тока после применения JTV-519 ("ARM0XX") в различных концентрациях. Подробное описание сущности изобретения Использованные здесь и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают также ссылки на множественные числа, если содержание ясно не указывает на иное. Так, например,ссылка на "агент" включает множество подобных агентов и их эквивалентов, известных специалистам в данной области техники, а ссылка на "FKBP12.6 полипептид" представляет собой ссылку на один или более FKBP12.6 полипептидов (известных также как кальстабин 2) и их эквивалентов, известных специалистам в данной области техники, и так далее. Все публикации, патентные заявки и другие упомянутые здесь ссылки включены посредством ссылки во всей своей полноте. Далее следуют определения терминов, использованных в настоящем описании. Начальное определение, приведенное здесь для группы или термина, применяют к этой группе или термину во всем настоящем описании индивидуально или как часть другой группы, если не указано иначе. Использованный здесь термин "RyCal соединения" относится к соединениям общей формулы I, I-a,I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I- j, I-k, I-l, I-m или II, которые предложены в изобретении, и называются здесь "соединение(ия) изобретения". На соединения изобретения ссылаются при помощи числовой системы наименования, при этом здесь предложены соединения с номерами от 1 до 123. На данные пронумерованные соединения ссылаются с использованием либо префикса "S", либо префикса "ARM". Так, на первое пронумерованное соединение ссылаются либо как на "S1", либо как на "ARM001", на второе пронумерованное соединение ссылаются либо как на "S2", либо как на "ARM002", на третье пронумерованное соединение ссылаются либо как на "S3", либо как на "ARM003", и так далее. Номенклатурные системы "S" и "ARM" используются по очереди по всему описанию, в чертежах и формуле изобретения. Использованный здесь термин "алкил" относится к линейному или разветвленному насыщенному углеводороду, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. Представительные алкильные группы включают,но не ограничены, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил,неопентил, гексил, изогексил и неогексил. Термин "C1-C4 алкил" относится к алкану (углеводороду) с линейной или разветвленной цепью, содержащему от 1 до 4 атомов углерода, такому как метил, этил,пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и изобутил. Использованный здесь термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному углеводороду,содержащему от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. В одном из вариантов осуществления алкенил содержит одну или две двойных связи. Алкенильное звено может существовать в E или Z конформации, и соединения настоящего изобретения включают обе конформации. Использованный здесь термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному углеводороду, содержащему от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Использованный здесь термин "арил" относится к ароматической группе, содержащей от 1 до 3 ароматических колец, либо конденсированных, либо связанных. Использованный здесь термин "циклическая группа" включает циклоалкильную группу и гетероциклическую группу. Использованный здесь термин "циклоалкильная группа" относится к 3-7-членному насыщенному или частично ненасыщенному углеродному кольцу. Любое подходящее положение кольца данной циклоалкильной группы может быть ковалентно связано с определенной химической структурой. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Использованный здесь термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду. Использованный здесь термин "гетероциклическая группа", или "гетероциклический", или "гетероциклил", или "гетероцикло" относится к полностью насыщенным или частично или полностью ненасыщенным, включая ароматические (то есть "гетероарильные"), циклическим группам (например, 4-7 членным моноциклическим, 7-11-членным бициклическим или 10-16-членным трициклическим кольцевым системам), которые содержат по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном углеродсодержащем цикле. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может включать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а гетероатомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Гетероциклическая группа может быть связана с остатком молекулы по любому гетероатому или атому углерода кольца или циклической системы. Представительные гетероциклические группы включают, но не ограничены, азепанил, азетидинил, азиридинил, диоксоланил, фуранил, фуразанил, гомопиперазинил, имидазолидинил, имидазолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил,пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил,пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиено- 17014941 оксазолил, тиеноимидазолил, тиоморфолинил, тиофенил, триазинил и триазолил. Представительные бициклические группы включают индолил, изоиндолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил,бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, бензофуразанил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил или фуро[2,3-b]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), триазинилазепинил, тетрагидрохинолинил и так далее. Примеры трициклических гетероциклических групп включают карбазолил, бензиндолил, фенантролинил, акридинил,фенантридинил, ксантенил и так далее. Использованный здесь термин "фенил" относится к замещенной или незамещенной фенильной группе. Упомянутые выше термины "алкил", "алкенил", "алкинил", "арил", "фенил", "циклическая группа","циклоалкил", "гетероциклил", "гетероцикло" и "гетероцикл" в дальнейшем могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. Примеры заместителей включают, но не ограничены, одну или более из числа следующих групп: водород, галоген, CF3, OCF3, циано, нитро, N3, оксо, циклоалкил,алкенил, алкинил, гетероцикл, арил, алкиларил, гетероарил, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re,S(=O)2ORa, P(=O)2ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORa,C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORa, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc,NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra или NRbP(=O)2Re, где Ra представляет собой водород, алкил, циклоалкил,алкенил, алкинил, алкиларил, гетероарил, гетероцикл или арил; Rb, Rc и Rd независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил, алкиларил, гетероарил, гетероцикл, арил, или указанные Rb и Rc вместе с N, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл; a Re представляет собой алкил,циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, алкиларил, гетероарил, гетероцикл или арил. Среди упомянутых выше представительных заместителей такие группы, как алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил,алкинил, циклоалкенил, алкиларил, гетероарил, гетероцикл и арил, сами могут быть необязательно замещены. Представительные заместители могут, кроме того, включать по меньшей мере одну меченую группу, такую как флуоресцентная, биолюминесцентная, хемилюминесцентная, колориметрическая и радиоактивная меченые группы. Флуоресцентную меченую группу можно выбрать из bodipy, дансила, флуоресцеина, родамина, Texas red, цианиновых красителей, пирена, кумаринов, Cascade Blue. Pacific Blue,Marina Blue, Oregon Green, 4',6-диамидино-2-фенилиндол (DAPI), индопировых красителей, люциферина желтого, пропидиумйодида, порфиринов, аргинина и их вариантов и производных. Например, ARM118 настоящего изобретения содержит меченую группу BODIPY, которая представляет собой семейство флуорофоров на основе 4,4-дифтор-4-бора-3a,4a-диаза-S-индаценового фрагмента. Дополнительную информацию относительно флуоресцентных меченых групп и методов флуоресценции см., например,Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, Richard P. Haughland, Sixth Edition, MolecularProbes, (1996), который включен здесь посредством ссылки во всей полноте. Специалист в данной области техники может без труда выбрать подходящую меченую группу и присоединить подобную меченую группу к любому из соединений изобретения без чрезмерных экспериментальных сложностей. Термин "четвертичный атом азота" относится к четырехвалентному положительно заряженному атому азота, включая, например, положительно заряженный атом азота в тетраалкиламмониевой группе(например, тетраметиламмоний, N-метилпиридиний), положительно заряженный атом азота в протонированных аммониевых соединениях (например, триметилгидроаммоний, N-гидропиридиний), положительно заряженный атом азота в N-оксидах аминов (например, N-метилморфолин-N-оксид, пиридин-Nоксид) и положительно заряженный атом азота в N-аминоаммониевой группе (например, Nаминопиридиний). В данном описании, если не указано иначе, атом азота в бензотиазепиновом цикле в соединениях настоящего изобретения может необязательно являться четвертичным атомом азота. Неограничивающие примеры включают ARM-113 и ARM-119. Соединения настоящего изобретения могут существовать в форме таутомеров (например, в виде амида или иминоэфира). Все подобные таутомерные формы рассматриваются здесь как часть настоящего изобретения. Используемый здесь термин "пролекарство" означает соединение, которое при введении субъекту подвергается химическому превращению за счет метаболических или химических процессов, образуя соединения настоящего изобретения. Все стереоизомеры соединений настоящего изобретения (например, стереоизомеры, которые способны существовать благодаря асимметрическим атомам углерода при различных заместителях), включая энантиомерные формы и диастереомерные формы, рассматриваются в рамках данного изобретения. Индивидуальные стереоизомеры соединений изобретения могут, например, по существу, не содержать других изомеров (например, в виде чистого или, по существу, чистого оптического изомера, обладающего определенной активностью) или могут быть смешанными, например, в виде рацематов или со всеми остальными или прочими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры в настоящем изобретении- 18014941 могут иметь S или R конфигурацию, определенную правилами IUPAC 1974. Рацемические формы можно разделить при помощи физических методов, например, таких как дробная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереомерных производных или разделение колоночной хроматографией. Индивидуальные оптические изомеры можно получить из рацематов любым подходящим способом, включая,без ограничения, стандартные методы, например, такие как получение солей с оптически активной кислотой с последующей кристаллизацией. После получения соединения настоящего изобретения предпочтительно выделяют и очищают, чтобы получить композицию, содержащую количество по массе, равное или большее 99% данного соединения ("по существу, чистое соединение"), которую затем используют или готовят из нее препарат, как описано здесь. Подобные "по существу, чистые" соединения настоящего изобретения также рассматриваются здесь как часть настоящего изобретения. Рассматриваются все конфигурационные изомеры соединений настоящего изобретения либо в виде смесей, либо в чистой или, по существу, чистой форме. Определение соединений настоящего изобретения включает как цис-(Z)-, так и транс-(E)-изомеры алкенов, а также цис- и транс-изомеры циклических углеводородных или гетероциклических колец. В описании можно выбрать группы и их заместители для получения устойчивых групп и соединений. В настоящем изобретении предложены соединения, обладающие способностью вылечивать и предупреждать нарушения и заболевания, связанные с RyR рецепторами, которые регулируют функционирование кальциевых каналов в клетках. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения, обладающие способностью вылечивать и предупреждать утечки в RyR каналах. "Нарушения и заболевания, связанные с RyR рецепторами" означают нарушения и заболевания, которые можно вылечить и/или предупредить за счет модулирования RyR рецепторов, которые регулируют функционирование кальциевых каналов в клетках. "Нарушения и заболевания, связанные с RyR рецепторами", включают, без ограничения, нарушения сердечной деятельности и болезни сердца, нарушения и заболевания скелетных мышц, нарушения и заболевания, связанные с познавательной способностью, злокачественную гипертермию, диабет и синдром внезапной смерти ребенка во сне. Нарушения сердечной деятельности и болезни сердца включают, но не ограничиваются, нарушения и заболевания, связанные с неравномерными сердечными сокращениями, вызванные физическими нагрузками нарушения и заболевания,связанные с неравномерными сердечными сокращениями, внезапную кардиогенную смерть, вызванную физическими нагрузками внезапную кардиогенную смерть, застойную сердечную недостаточность, хроническое обструктивное заболевание легких и высокое кровяное давление. Нарушения и заболевания,связанные с неравномерными сердечными сокращениями, включают и вызванные физическими нагрузками нарушения и заболевания, связанные с неравномерными сердечными сокращениями, включают, но не ограничиваются, предсердную и желудочковую аритмию, предсердную и желудочковую фибрилляцию, предсердную и желудочковую тахиаритмию, предсердную и желудочковую тахикардию, катехоламинергическую полиморфную желудочковую тахикардию (CPVT) и их варианты, вызванные физическими нагрузками. Нарушения и заболевания скелетных мышц, включают, но не ограничиваются, усталость скелетных мышц, вызванную физическими нагрузками усталость скелетных мышц, мышечную дистрофию, нарушения деятельности мочевого пузыря и недержание. Нарушения и заболевания, связанные с познавательной способностью, включают, но не ограничиваются, болезнь Альцгеймера, формы потери памяти и вызванную возрастом потерю памяти. Соединения В одном из вариантов осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы Iq равно 0, 1, 2, 3 или 4; каждый R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3,-OCF3, -N3, -SO3H, S(=O)2 алкил, -S(=O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, -O-ацил, алкил, алкоксил, алкиламино,алкилариламино, алкилтио, циклоалкил, алкиларил, арил, гетероарил, гетероциклил, гетероциклилалкил,алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио и (гетеро-)ариламино; где каждый ацил, -O-ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилариламино, алкилтио, циклоалкил, алкиларил, арил, гетероарил, гете- 19014941 роциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио и (гетеро-)ариламино может быть необязательно замещен;R1 выбирают из группы, включающей H, оксо, алкил, алкенил, арил, алкиларил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил; где каждый алкил, алкенил, арил, алкиларил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил может быть необязательно замещен;R2 выбирают из группы, включающей H, -C(=O)R5, -C(S)R6, -SO2R7, -P(=O)R8R9; -(CH2)m-R10, алкил,арил, алкиларил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкилалкил и гетероциклил; где каждый алкил, арил,алкиларил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкилалкил и гетероциклил может быть необязательно замещен;R3 выбирают из группы, включающей H, -CO2Y, -C(=O)NHY, ацил, -O-ацил, алкил, алкенил, арил,алкиларил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил; где каждый ацил, алкил, алкенил, арил, алкиларил,циклоалкил, гетероарил и гетероциклил может быть необязательно замещен; и где Y выбирают из группы, включающей H, алкил, арил, алкиларил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил; где каждый алкил,арил, алкиларил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил может быть необязательно замещен;R4 выбирают из группы, включающей H, алкил, алкенил, арил, алкиларил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил; где каждый алкил, алкенил, арил, алкиларил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил может быть необязательно замещен;R5 выбирают из группы, включающей -NR15R16, -(CH2)qNR15R16, -NHNR15R16, -NHOH, -OR15,-C(=O)NHNR15R16, -CO2R15, -C(=O)NR15R16, -CH2X, ацил, алкил, алкенил, арил, алкиларил, циклоалкил,циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый ацил, алкил, алкенил,арил, алкиларил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть необязательно замещен; и где q равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;R6 выбирают из группы, включающей -OR15, -NHNR15R16, -NHOH, -NR15R16, -CH2X, ацил, алкенил,алкил, арил, алкиларил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый ацил, алкенил, алкил, арил, алкиларил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть необязательно замещен;R7 выбирают из группы, включающей -OR15, -NR15R16, -NHNR15R16, -NHOH, -CH2X, алкил, алкенил,алкинил, арил, алкиларил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил,гетероциклил и гетероциклилалкил может быть необязательно замещен;R8 и R9 независимо выбирают из группы, включающей OH, ацил, алкенил, алкоксил, алкил, алкиламино, арил, алкиларил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый ацил, алкенил, алкоксил, алкил, алкиламино, арил, алкиларил, циклоалкил, циклоалкилалкил,гетероарил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть необязательно замещен;R11, R12, R13 и R14 независимо выбирают из группы, включающей H, OH, NH2, -NHNH2, -NHOH,ацил, алкенил, алкоксил, алкил, алкиламино, арил, алкиларил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил,гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый ацил, алкенил, алкоксил, алкил, алкиламино, арил, алкиларил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть необязательно замещен;R15 и R16 независимо выбирают из группы, включающей H, ацил, алкенил, алкоксил, OH, NH2, алкил, алкиламино, арил, алкиларил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый ацил, алкенил, алкоксил, алкил, алкиламино, арил, алкиларил, циклоалкил,циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть необязательно замещен; и необязательно R15 и R16 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать гетероцикл,который может быть замещен; атом азота в бензотиазепиновом кольце может необязательно быть четвертичным атомом азота; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства; при условии, что когда q равно 0 и n равно 0, то R2 не является H, Et, -C(=O)NH2, (=O)NHPh,-C(=S)NH-н-бутил, -C(=O)NHC(=O)CH2Cl, -C(=O)H, -C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)CH=CH2, -S(=O)2Me или В одном из вариантов осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI, описанные выше, при условии, что данное соединение не является S24 или S68. Кроме того, в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-aq равно 0, 1, 2, 3 или 4; каждый R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3,-OCF3, -N3, -SO3H, -S(=O)2 алкил, -S(=O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-) арилтио и (гетеро-)ариламино; где каждый ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио, циклоалкил,арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио и (гетеро-) ариламино может быть замещенным или незамещенным;R2 выбирают из группы, включающей H, -C=O(R5), -C=S(R6), -SO2R7, -P(=O)R8R9, -(CH2)m-R10, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкилалкил и гетероциклил; где каждый алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкилалкил и гетероциклил; может быть замещенным или незамещенным;R5 выбирают из группы, включающей -NR15R16, -NHNR15R16, -NHOH, -OR15, -C(=O)NHNR15R16,-CO2R15, -C(=O NR15R16, -CH2X, ацил, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый ацил, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным;R6 выбирают из группы, включающей -OR15, -NHNR15R16, -NHOH, -NR15R16, -CH2X, ацил, алкенил,алкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый ацил, алкенил, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным;R7 выбирают из группы, включающей H, -OR15, -NR15R16, -NHNR15R16, -NHOH, -CH2X, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным;R8 и R9 независимо выбирают из группы, включающей -OH, ацил, алкенил, алкоксил, алкил, алкиламино, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый ацил, алкенил, алкоксил, алкил, алкиламино, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил; может быть замещенным или незамещенным;R11, R12, R13 и R14 независимо выбирают из группы, включающей H, OH, NH2, -NHNH2, -NHOH,ацил, алкенил, алкоксил, алкил, алкиламино, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый ацил, алкенил, алкоксил, алкил, алкиламино, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным;R15 и R16 независимо выбирают из группы, включающей H, ацил, алкенил, алкоксил, OH, NH2, алкил, алкиламино, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый ацил, алкил, алкенил, алкоксил, алкиламино, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным; и необязательно R15 и R16 вместе с N, с которым они связаны, могут образовывать гетероцикл, который может быть замещен или незамещен; атом азота в бензотиазепиновом кольце может необязательно быть четвертичным атомом азота; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства; В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-a, в которых каждый R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2,-NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph,-NHCH2Ph, -C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 2. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-a,в которых R2 выбирают из группы, включающей -C=O(R5), -C=S(R6), -SO2R7, -P(=O)R8R9 и -(CH2)m-R10. В еще одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-b в которой R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3,-OCF3, -N3, -SO3H, -S(=O)2 алкил, -S(=O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-) арилтио и (гетеро-)ариламино; и где каждый ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио может быть замещенным или незамещенным;R2 и n имеют значения, определенные выше для соединений формулы I-a; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства. В следующем варианте осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-b, в которых R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2, -NO2,-CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph,-NHCH2Ph, -C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 3. В некоторых случаях R' является H или OMe, a R является H. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-b,в которых R2 выбирают из группы, включающей -C=O(R5), -C=S(R6) , -SO2R7, -P(=O)R8R9 и -(CH2)m-R10. В еще одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-c в которой каждый R, R7 q и n имеют значения, определенные выше для соединений формулы I-a; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, соль- 22014941 ваты, комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-c, в которых каждый R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2,-NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph,-NHCH2Ph, -C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; a n равно 0, 1 или 2. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-c,в которых R7 выбирают из группы, включающей -OH, -NR15R16, алкил, алкенил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый алкил, алкенил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-d в которой R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3,-OCF3, -N3, -SO3H, -S(=O)2 алкил, -S(=O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-) арилтио и (гетеро-)ариламино; и где каждый ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио может быть замещенным или незамещенным;R7 и n имеют значения, определенные выше для соединений формулы I-a; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-d, в которых R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2, -NO2,-CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph, -NHCH2Ph,C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 3. В некоторых случаях R' является H или OMe, a R является H. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-d,в которых R7 выбирают из группы, включающей -OH, -NR15R16, алкил, алкенил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил, где каждый алкил, алкенил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным. В одном из вариантов осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-e в которой каждый R, R5 q и n имеют значения, определенные выше для соединений формулы I-a; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-e, в которых каждый R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2, -NO2,-CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph, -NHCH2Ph,-C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 2. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-e,в которых R5 выбирают из группы, включающей -NR15R16, -NHOH, -OR15, -CH2X, алкил, алкенил, арил,циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил, где каждый ацил, алкил, алкенил,арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или- 23014941 незамещенным. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-e, в которых R5 представляет собой алкил, замещенный по меньшей мере одной меченой группой, такой как флуоресцентная, биолюминесцентная, хемилюминесцентная, колориметрическая и радиоактивная меченая группа. Флуоресцентную меченую группу можно выбрать из bodipy, данзила, флуоресцеина,родамина, Texas red, цианиновых красителей, пирена, кумаринов, Cascade Blue, Pacific Blue, MarinaBlue, Oregon Green, 4',6-диамидино-2-фенилиндола (DAPI), индопировых красителей, люциферина желтого, пропидиумйодида, порфиринов, аргинина и их вариантов и производных. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-f в которой R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3,-OCF3, -N3, -SO3H, -S(=O)2 алкил, -S(=O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-) арилтио и (гетеро-)ариламино; и где каждый ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио может быть замещенным или незамещенным;R5 и n имеют значения, определенные выше для соединений формулы I-a; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-f, в которых R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -OMe, -NH2, -NO2,-CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph, -NHCH2Ph,-C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; a n равно 0, 1 или 3. В некоторых случаях R' является H или OMe, а R является H. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-f,в которых R5 выбирают из группы, включающей -NR15R16, -NHOH, -OR15, -CH2X, алкил, алкенил, арил,циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил, где каждый ацил, алкил, алкенил,арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным. В еще одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-g в которой W является S или O; каждый R, R15, R16, q и n имеет значения, определенные выше для соединений формулы I-a; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-g, в которой каждый R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2, -NO2,-CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph, -NHCH2Ph,-C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 2. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-g,в которых R15 и R16 независимо выбирают из группы, включающей H, OH, NH2, алкил, алкиламино, арил,циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил; где каждый алкил, алкиламино, арил,- 24014941 циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным; и необязательно R15 и R16 вместе с N, с которым они связаны, могут образовывать гетероцикл, который может быть замещенным. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-g, в которых W является O или S. В еще одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-hR' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3,-OCF3, -N3, -SO3H, -S(=O)2 алкил, -S(=O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-) арилтио и (гетеро-)ариламино; и где каждый ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио может быть замещенным или незамещенным;R15, R16 и n имеют значения, определенные выше для соединений формулы I-a; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-h, в которых R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2, -NO2,-CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph, -NHCH2Ph,-C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 3. В некоторых случаях R' является H или OMe, a R является H. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-h, в которых R15 и R16 независимо выбирают из группы, включающей H, OH, NH2, алкил, алкиламино,арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил; и где каждый алкил, алкиламино, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным; и необязательно R15 и R16 вместе с N, с которым они связаны, могут образовывать гетероцикл, который может быть замещенным. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-h, в которых W является O или S. В еще одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-i в которой R17 выбирают из группы, включающей -NR15R16, -NHNR15R16, -NHOH, -OR15, -CH2X, алкенил,арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил, где каждый алкенил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным; каждый R, q и n имеет значения, определенные выше для соединений формулы I-a; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-i, в которых каждый R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2,-NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph,- 25014941-NHCH2Ph, -C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 2. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-i,в которых R17 является -NR15R16 и -OR15. В некоторых других вариантах осуществления R17 является -OH, -OMe, -NEt, -NHEt, -NHPh, -NH2 или -NHCH2 пиридил. В одном из вариантов осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-j в которой R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3,-OCF3, -N3, -SO3H, -S(=O)2 алкил, -S(=O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-) арилтио и (гетеро-)ариламино; и где каждый ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио может быть замещенным или незамещенным;R17 выбирают из группы, включающей -NR15R16, -NHNR15R16, -NHOH, -OR15, -CH2X, алкенил, арил,-циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил, где каждый алкенил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным;n имеет значения, определенные для соединений формулы I-a; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-j, в которых R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2, -NO2,-CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph, -NHCH2Ph,-C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; a n равно 0, 1 или 3. В некоторых случаях R' является H или OMe, а R является H. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-j,в которых R17 является NR15R16 и -OR15. В некоторых других вариантах осуществления R17 является -OH, -OMe, -NEt, -NHEt, -NHPh, -NH2 или -NHCH2 пиридил. В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-k в которой R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3,-OCF3, -N3, -SO3H, -S(=O)2 алкил, -S(=O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-) арилтио и (гетеро-)ариламино; и где каждый ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-) арилтио может быть замещенным или незамещенным;R15 выбирают из группы, включающей -NR15R16, -C(=O)NR15R16, -C(=O)OR15, -OR15, алкил, арил,циклоалкил, гетероциклил и по меньшей мере одну меченую группу; где каждый алкил, арил, циклоалкил и гетероциклил может быть замещенным или незамещенным; в которой p равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и n равно 0, 1 или 2; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства.- 26014941 В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-k, в которых R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2, -NO2,-CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph,-NHCH2Ph, -C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 3. В некоторых случаях R' является H или OMe, a R является H. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-k,в которых R15 выбирают из группы, включающей -NR15R16, -C(=O)OR15, -OR15, алкил, арил и по меньшей мере одну меченую группу; где каждый алкил и арил может быть замещенным или незамещенным. В некоторых случаях m равно 1, a R18 является Ph, C(=O)OMe, C(=O)OH, аминоалкилом, NH2,NHOH или NHCbz. В других случаях m равно 0, a R18 является C1-C4 алкилом, таким как Me, Et, пропил и бутил. В других случаях m равно 2, a R18 представляет собой пирролидин, пиперидин, пиперазин или морфолин. В некоторых вариантах осуществления m равно 3, 4, 5, 6, 7 или 8, a R15 является флуоресцентной меченой группой, выбранной из bodipy, дансила, флуоресцеина, родамина, Texas red, цианиновых красителей, пирена, кумаринов, Cascade Blue, Pacific Blue, Marina Blue, Oregon Green, 4',6-диамидино-2 фенилиндола (DAPI), индопировых красителей, люциферина желтого, пропидиумйодида, порфиринов,аргинина и их вариантов и производных. В еще одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-l в которой R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3,-OCF3, -N3, -SO3H, -S(=O)2 алкил, -S(=O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-) арилтио и (гетеро-)ариламино; и где каждый ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио может быть замещенным или незамещенным;R6 и n имеют значения, определенные для соединений формулы I-a; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-l, в которых R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2, -NO2,-CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph, -NHCH2Ph,-C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; а n равно 0, 1 или 3. В некоторых случаях R' является H или OMe, a R является H. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-l,в которых R6 выбирают из группы, включающей -NR15R16, -NHNR15R15, -OR15, -NHOH, -CH2X, ацил, алкенил, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил, где каждый ацил,алкенил, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил может быть замещенным или незамещенным. В некоторых вариантах осуществления R6 является -NR15R16, таким как -NHPh, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и так далее. В некоторых других случаях R6 является алкоксилом, таким как -O-tBu. В еще одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы в которой R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3,-OCF3, -N3, -SO3H, -S(=O)2 алкил, -S(=O)алкил, -OS(=O)2CF3, ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, алкилтио, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-) арилтио и (гетеро-)ариламино; и где каждый ацил, алкил, алкоксил, алкиламино, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил, алкинил, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтио может быть замещенным или незамещенным;R8, R9 и n имеют значения, определенные выше для соединений формулы I-a; и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулыI-m, в которых R' и R независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, -OH, OMe, -NH2, -NO2,-CN, -CF3, -OCF3, -N3, -S(=O)2C1-C4 алкил, -S(=O)C1-C4 алкил, -S-C1-C4 алкил, -OS(=O)2CF3, Ph, -NHCH2Ph,-C(=O)Me, -OC(=O)Me, морфолинил и пропенил; a n равно 0, 1 или 3. В некоторых случаях R' является H или OMe, a R является H. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения формулы Im, в которых R8 и R9 независимо представляют собой алкил, арил, -OH, алкоксил или алкиламино. В некоторых случаях R8 представляет собой C1-C4 алкил, такой как Me, Et, пропил и бутил; a R9 представляет собой арил, такой, как фенил. Соединения формулы I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-j, I-k, I-l и I-m лечат и предупреждают нарушения и заболевания, связанные с RyR рецепторами. Примеры подобных соединений включают, без ограничения, S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S9, S11, S12,S13, S14, S19, S20, S22, S23, S25, S26, S36, S37, S38, S40, S43, S44, S45, S46, S47, S48, S49, S50, S51, S52,S53, S54, S55, S56, S57, S58, S59, S60, S61, S62, S63, S64, S66, S67, S68, S69, S70, S71, S72, S73, S74, S75,S76, S77, S78, S79, S80, S81, S82, S83, S84, S85, S86, S87, S88, S89, S90, S91, S92, S93, S94, S95, S96, S97,S98, S99, S100, S101, S102, S103, S104, S105, S107, S108, S109, S110, S111, S112, S113, S114, S115, S116,S117, S118, S119, S120, S121, S122 и S123. Эти соединения имеют следующие структуры:
МПК / Метки
МПК: A61P 19/00, C07D 291/08, A61K 31/554, A61P 9/00
Метки: агенты, лечения, нарушений, рецепторов, модулирование, предупреждения, включающих
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-14941-agenty-dlya-preduprezhdeniya-i-lecheniya-narushenijj-vklyuchayushhih-modulirovanie-ryr-receptorov.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Агенты для предупреждения и лечения нарушений, включающих модулирование ryr рецепторов</a>
Производные 2,4-диаминопиридина, фармацевтическая композиция, лекарственное средство на их основе для лечения или предупреждения заболеваний и нарушений, вызванных гиперактивацией nmda – рецепторов и/или в качестве стимуляторов когнитивных функций и способ лечения
Номер патента: 14100
Опубликовано: 30.08.2010
Авторы: Шварц Геннадий Яковлевич, Граник Владимир Григорьевич, Паршин Валерий Александрович
МПК: A61K 31/5377, A61K 31/44, A61P 25/00...
Метки: когнитивных, лечения, предупреждения, производные, 2,4-диаминопиридина, фармацевтическая, заболеваний, нарушений, рецепторов, вызванных, основе, качестве, способ, средство, лекарственное, функций, стимуляторов, гиперактивацией, композиция
Формула / Реферат:
1. Соединение общей формулы (I)где R1означает водород,R2 означает водород или необязательно замещенный бензил илиR1 и R2вместе с атомом N, к которому они присоединены, означают пиперидино-, морфолино-, N-метилпиперазино-,R3 - фенил или замещенный фенил,X означает водород,Y означает водород, цианогруппу, карбоксильную группу,их фармакологически приемлемые соли и/или сольваты.2. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей...
Композиция для лечения и/или предупреждения нарушений, приводящих к аномальному кровотечению, и способ лечения таких нарушений (варианты)
Номер патента: 5236
Опубликовано: 30.12.2004
Авторы: Хойэр Леон У., Коллинс Мэри, Киан Джиахуа, Грэй Гэри С.
МПК: A61P 7/04, A61K 39/395, A61K 38/37...
Метки: способ, нарушений, варианты, приводящих, лечения, аномальному, кровотечению, предупреждения, композиция, таких
Формула / Реферат:
1. Композиция для лечения и/или предупреждения нарушений, приводящих к аномальному кровотечению, содержащая по меньшей мере один фактор прокоагуляции и по меньшей мере один агент, ингибирующий взаимодействие костимулирующей молекулы на поверхности антиген-презентирующей клетки и соответствующего ей рецептора на Т-клетке, приводящее к генерации иммунного ответа на указанный фактор. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно...
Мезопрогестины (модуляторы рецептора прогестерона) в качестве средств лечения и предупреждения доброкачественных зависящих от гормонов гинекологических нарушений
Номер патента: 7854
Опубликовано: 27.02.2007
Авторы: Шуберт Герд, Хвализц Кристоф, Элгер Вальтер
МПК: A61K 31/567, A61K 31/00, A61K 31/4365...
Метки: средств, нарушений, доброкачественных, зависящих, рецептора, лечения, модуляторы, гормонов, гинекологических, качестве, мезопрогестины, предупреждения, прогестерона
Формула / Реферат:
1. Применение эффективного количества мезопрогестина, выбранного из группы, состоящей из J867, J956 и J912 для лечения эндометриоза, фибромы матки, послеоперационных перитонеальных спаек, нарушений кровотечения (метроррагия, меноррагия) и дисменореи. 2. Применение эффективного количества мезопрогестина, выбранного из группы, состоящей из J867, J956 и J912 и J1042 для предупреждения послеоперационных перитонеальных спаек, нарушений маточных...
Производные циклической аминокислоты, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения эпилепсии, приступов слабости, гипокинезии, черепных нарушений, нейродегенеративных или невропатологических нарушений,депрессий, состояний тревоги и паники и боли
Номер патента: 2765
Опубликовано: 29.08.2002
Авторы: Моррелл Эндру И., Нин Клер О., Хартенштайн Йоганнес, Орвелл Дейвид Кристофер, Ретклифф Джильс С., Брайэнс Джастин С.
МПК: A61P 25/28, C07C 229/28, A61K 31/164...
Метки: композиция, нарушений,депрессий, нарушений, невропатологических, паники, основе, аминокислоты, производные, боли, фармацевтическая, нейродегенеративных, циклической, тревоги, состояний, гипокинезии, эпилепсии, черепных, способ, приступов, лечения, слабости
Формула / Реферат:
1. Производные циклической аминокислоты общей формулы I в которой 1 - 4 из радикалов R1-R10 означают метил, а остальные - водород, или один из указанных радикалов R1-R10 означает изопропил или трет.-бутил, а остальные - водород, и их фармацевтически приемлемые соли. 2. Производные циклической аминокислоты формулы I по п.1, в которой R5 означает изопропил или трет.-бутил. 3. Производные циклической аминокислоты формулы I по п.1, в которой R3...
Лечение нарушений центральной нервной системы селективными модуляторами рецепторов эстрогена
Номер патента: 2360
Опубликовано: 25.04.2002
Авторы: Нэдлер Мэри Патриция, Брайант Генри Ульман, Бэйлес Келли Рени, Пол Стивен Марк
МПК: C07D 333/52, A61P 25/24, A61K 31/381...
Метки: модуляторами, рецепторов, центральной, нарушений, селективными, нервной, лечение, системы, эстрогена
Формула / Реферат:
1. Способ лечения у пациента, нуждающегося в таком лечении, нарушения центральной нервной системы, выбранного из депрессии, смены настроений и болезни Альцгеймера, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из гидрокси и алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода ; и R3 и R4...
Предыдущий патент: Конденсированные производные имидазола для ингибирования альдостеронсинтазы и ароматазы
Следующий патент: Соль глюкуроновой кислоты и соединения пиперазина
Случайный патент: Производственное оборудование для изготовления предмета одежды