Производные тиазола и их применение

Настоящее изобретение относится к производным тиазола формулы (I), в частности, для лечения и/или профилактики аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, злокачественной опухоли,трансплантации, отторжения трансплантата или повреждений легких. 014350 Область изобретения Настоящее изобретение относится к применению производных тиазола формулы (I) для лечения и/или профилактики аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций,аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, заболеваний и расстройств, связанных с агрегацией тромбоцитов, злокачественной опухолью, трансплантацией, подвижностью сперматозоидов, дефицитом эритроцитов, отторжением трансплантата или повреждением легких. Конкретно, настоящее изобретение относится к производным тиазола для модулирования, особенно ингибирования, активности или функции фосфоинозитид-3-киназ, PI3K. Предпосылки изобретения Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) играют центральную сигнальную роль в клеточной пролиферации,выживаемости клеток, васкуляризации, мембранном транспорте, транспорте глюкозы, росте нейритов,мембранном раффлинге, продукции супероксида, реорганизации актина и хемотаксисе (Cantley, 2000,Science, 296, 1655-1657 и Vanhaesebroeck et al., 2001, Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602). Термином "PI3K" называют семейство киназ липидов, которое у млекопитающих состоит из восьми идентифицированных PI3K, которые подразделяют на три подсемейства в соответствии с их структурой и их специфичностью в отношении субстрата. Группа PI3K класса I состоит из двух подгрупп: класса IA и класса IB. Класс IA состоит из регуляторного элемента массой 85 кДа (ответственного за белок-белковые взаимодействия посредством взаимодействия Src-гомологичного домена 2 (SH2) с остатками фосфотирозина других белков) и каталитической субъединицы массой 110 кДа. Для этого класса существует три каталитические формы (p100, p110 и р 110) и пять регуляторных изоформ (р 85, p85, p55, p55 иp50). Класс IB стимулируется G-белковыми -субъединицами гетеродимерных G-белков. Единственным охарактеризованным членом класса IB является PI3K (каталитическая субъединица р 110 в комплексе с регуляторным белком массой 101 кДа, р 101). Класс II PI3K включает изоформы ,и , которые обладают массой приблизительно 170 кДа и характеризуются наличием С-концевого С 2-домена. Класс III PI3K включает фосфатидилинозитолспецифичные 3-киназы. Эволюционно консервативные изоформы p110 иэкспрессируются повсеместно, в то время какиболее специфично экспрессируются в системе гемопоэтических клеток, гладкомышечных клетках,миоцитах и эндотелиальных клетках (Vanhaesebroeck et al., 1997, Trends Biochem. Sci., 22(7), 267-72). Их экспрессия также может регулироваться посредством индуцирования в зависимости от типа клетки и ткани и стимулов, а также от заболевания.PI3K представляют собой ферменты, вовлеченные в передачу сигналов фосфолипидов, и они активируются в ответ на различные внеклеточные сигналы, такие как факторы роста, митогены, интегрины(межклеточные взаимодействия), гормоны, цитокины, вирусы и нейротрансмиттеры, а также посредством внутриклеточной перекрестной регуляции другими сигнальными молекулами (перекрестное влияние сигналов, где первоначальный сигнал может активировать некоторые параллельные каскады, которые на втором этапе передают сигналы на PI3K посредством внутриклеточных процессов передачи сигнала),например, такими как малые ГТФ-азы, киназы или фосфатазы. Фосфатидилинозитол (PtdIns) представляет собой основной структурный элемент внутриклеточных инозитольных липидов в эукариотических клетках, состоящий из D-миоинозитол-1-фосфата (Ins1P), связанного через его фосфатную группу с диацилглицерином. Инозитольная концевая группа в PtdIns имеет пять свободных гидроксигрупп, и выявлено, что в клетках три из них являются фосфорилированными в различных сочетаниях. PtdIns и его фосфорилированные производные совместно называют инозитолфосфолипидами или фосфоинозитидами (PI). Для эукариотических клеток описано восемь видов PI(Vanhaesebroeck et al., 2001, выше). Все PI располагаются в мембранах и являются субстратами для киназ, фосфатаз и липаз.In vitro PI3K фосфорилирует 3-гидроксильную группу инозитольного кольца трех различных субстратов: фосфатидилинозитола (PtdIns), фосфатидилинозитол-4-фосфата (PI(4)P) и фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата (PI(4,5)Р 2) соответственно с образованием трех липидных продуктов, а именно фосфатидилинозитол-3-монофосфата (PI(3)P), фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфата (PI(3,4)P2) и фосфатидилинозитол-3,4,5-трисфосфата (PI(3,4,5)P3 (см. схему А). Предпочтительным субстратом для PI3K класса I является PI(4,5)P2. PIK II класса имеют строгое предпочтение в отношении PtdIns в качестве субстрата по сравнению с PI(4)P и PI(4,5)P2. PI3K III класса в качестве субстрата in vivo могут использовать только PtdIns, и, вероятно, они являются ответственными за образование большей части PI(3)P в клетках (Vanhaesebroeck et al., 2001, выше). Внутриклеточный каскад передачи сигнала фосфоинозитидов начинается со связывания сигнальной молекулы (внеклеточные лиганды, стимулы, димеризация рецепторов, трансактивация гетерологичным рецептором (например, рецепторной тирозинкиназой со связанным с G-белком трансмембранным рецептором, встроенным в плазматическую мембрану, что приводит к активации PI3K. После активации PI3K превращают мембранный фосфолипид PI(4,5)P2 в PI(3,4,5)Р 3, который, в свою очередь, может далее превращаться в другую 3'-фосфорилированную форму фосфоинозитидов посредством 5'-специфичных фосфоинозитидфосфатаз, таким образом, ферментативная активность PI3K либо прямо, либо косвенно приводит к образованию двух подтипов 3'-фосфоинозитидов, которые выполняют функцию вторичных посредников при внутриклеточной передаче сигнала (Toker et al., 2002,Cell Mol. Life Sci. 59(5), 761-79). Роль действия фосфорилированных продуктов PtdIns в качестве вторичных посредников состоит в том, что они вовлечены во множество каскадов передачи сигнала, включая каскады, необходимые для клеточной пролиферации, клеточной дифференциации, роста клеток, установления размера клеток, выживаемости клеток, апоптоза, адгезии, подвижности клеток, миграции клеток, хемотаксиса, инвазии,перестройки цитоскелета, изменения формы клеток, транспорта везикул и метаболического каскада(Stein, 2000, Mol. Med. Today 6(9) 347-57). Хемотаксис - направленное движение клеток по градиенту концентрации химических аттрактантов, также называемых хемокинами, вовлечен во множество имеющих значение заболеваний, таких как воспаление/аутоиммунитет, нейродегенерация, ангиогенез, инвазия/метастаз и заживление ран (Wyman et al., 2000, Immunol Today, 21(6), 260-4; Hirsch et al., 2000,Science, 287(5455), 1049-53; Hirsch et al., 2001, FASEB J. 15(11), 2019-21 и Gerard et al., 2001, Nat.Immunol. 2(2), 108-15). Таким образом, полагают, что активация PI3-киназы вовлечена в ряд клеточных ответов, включая рост клеток, дифференциацию и апоптоз (Parker et al., 1995, Current Biology, 5, 577-99, Yao et al., 1995,Science, 267, 2003-05). Недавние биохимические исследования показали, что PI3K класса I (например, изоформа PI3K класса IB) представляют собой киназные ферменты с двойной специфичностью, т.е. они проявляют как киназную активность в отношении липидов (фосфорилирование фосфоинозитидов), так и киназную активность в отношении белков, поскольку они способны индуцировать фосфорилирование другого белка в качестве субстрата, включая аутофосфорилирование как внутримолекулярный регуляторный механизм.-2 014350 Оказалось, что PI3K вовлечены в ряд аспектов активации лейкоцитов. Было показано, что ассоциированная с р 85 активность PI3-киназы физически ассоциирована с цитоплазматическим доменом CD28,который представляет собой важную костимуляторную молекулу для активации Т-клеток в ответ на антиген. Эти эффекты связаны с повышением транскрипции ряда генов, включая ген интерлейкина-2(IL-2), важного фактора роста Т-клеток (Fraser et al., 1991, Science, 251, 313-16). Мутация CD28, связанная с его способностью более длительно взаимодействовать с PI3-киназой, приводит к отсутствию запуска продукции IL-2, что подтверждает критическую роль PI3-киназы в активации Т-клеток. Клеточные процессы, в которых PI3K играют существенную роль, включают подавление апоптоза,реорганизацию актинового скелета, рост кардиомиоцитов, стимуляцию инсулином гликогенсинтазы,TNF-опосредуемое примирование нейтрофилов и образование супероксида и миграцию и адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам.PI3K была идентифицирована в качестве медиатора Gзависимой регуляции активности JNK,где G представляют собой субчастицы гетеротримерных G-белков. Недавно было описано, что PI3K переключает воспалительные сигналы посредством различных сопряженных с G(i) рецепторов (Laffargue et al., 2002, Immunity, 16(3), 441-51) и ее центральная для функционирования тучных клеток с точки зрения стимулов для лейкоцитов иммунология включает, например, цитокины, хемокины, аденозины, антитела, интегрины, факторы агрегации, факторы роста, вирусы или гормоны (Lawlor et al., 2001, J. Cell. Sci., 114 (Pt. 16), 2903-1). Специфичные ингибиторы определенных членов семейства ферментов являются ценными инструментами для расшифровки функций каждого фермента. В качестве ингибиторов PI3-киназы широко применяли два соединения: LY294002 и вортманнин(ср. далее в настоящем описании). Эти соединения представляют собой неспецифичные ингибиторыPI3K, поскольку они не отличают четыре члена PI3-киназ I класса. Значения IC50 для вортманнина в отношении каждой из различных PI3-киназ I класса находятся в диапазоне 1-10 нМ, и значения IC50 для LY294002 в отношении каждой из этих PI3-киназ составляют приблизительно 15-20 мкМ (Fruman et al., 1998, Ann. Rev. Biochem., 67, 481-507), а также 5-10 мМ в отношении протеинкиназы СК 2, и существует некоторая ингибиторная активность в отношении фосфолипаз. Вортманнин представляет собой продукт метаболизма грибов, который необратимо ингибирует активность PI3K посредством ковалентного связывания каталитического домена этого фермента. Ингибирование активности PI3K вортманнином приводит к подавлению последующего клеточного ответа на внеклеточный фактор (Thelen et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 4960-64). Эксперименты с вортманнином показывают, что активность PI3K в клетках гемопоэтического ростка, в частности нейтрофилов, моноцитов и других типов лейкоцитов, вовлечена во множество не связанных с памятью иммунных ответов, обусловленных острым и хроническим воспалением. Исходя из исследований с применением вортманнина существуют доказательства того, что функционирование PI3-киназы также необходимо для некоторых аспектов передачи сигнала в лейкоцитах посредством сопряженных с G-белком рецепторов (Thelen et al., 1994). Более того, было показано, что вортманнин и LY294002 блокируют миграцию нейтрофилов и высвобождение супероксида. Однако, поскольку эти соединения не различают различные изоформы PI3K, остается неясным, какая конкретно изоформа или изоформы PI3K вовлечена в эти эффекты. Некоторые результаты указывают на то, что ингибиторы PI3K, например LY294002, могут повышать противоопухолевую активность определенных цитотоксических средств (например, паклитаксела)in vivo (Grant, 2003, Current Drugs, 6(10), 946-948). Недавно в качестве ингибиторов PI3K были предложены производные тиазола (WO 2005/021519;WO 04/078754 и WO 04096797). В WO 2005/021519 описаны производные тиазола следующей структуры:-3 014350 В WO 04/078754 описаны производные тиазола следующей структуры: В WO 04/096797 описаны производные тиазола следующей структуры: Высокое значение каскада PI3K при некоторых широко распространенных заболеваниях подчеркивает необходимость в разработке ингибиторов, в том числе селективных ингибиторов, PIK. Сущность изобретения Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к веществам, которые пригодны для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с фосфоинозитид-3-киназами, PI3K. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к веществам, которые являются пригодными для лечения и/или профилактики аутоиммунных и/или воспалительных нарушений. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к веществам, которые являются пригодными для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к веществам, которые являются пригодными для лечения и/или профилактики нейродегенеративных нарушений. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к веществам, которые являются пригодными для лечения и/или профилактики нарушения, выбранного из бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, злокачественной опухоли, трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата, повреждений легких, респираторных заболеваний и ишемических состояний. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к химическим соединениям, которые способны модулировать, особенно ингибировать, активность или функцию фосфоинозитид-3 киназ, PI3K, при болезненных состояниях у млекопитающих, особенно у человека. В предпочтительном варианте осуществления фермент PI3K представляет собой киназу PI3K. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к новой категории фармацевтических составов для лечения и/или профилактики заболеваний, выбранных из аутоиммунных, воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, злокачественной опухоли, трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата, повреждений легких, респираторных заболеваний и ишемических состояний. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения и/или профилактики нарушений, выбранных из аутоиммунных, воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, астмы,панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, злокачественной опухоли, трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата, повреждений легких, респираторных заболеваний и ишемических состояний. В одном варианте осуществления это изобретение относится к производным тиазола формулы (I) где R1, R2 и R3 определены в подробном описании ниже. В другом варианте осуществления это изобретение относится к соединению формулы (I), пригодному в качестве лекарственного средства. В другом варианте осуществления это изобретение относится к применению соединения формулы(I) для приготовления фармацевтической композиции для лечения нарушения, выбранного из аутоиммунных, воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, злокачественной опухоли, трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата или повреждения легких, респираторных заболеваний и ишемических состояний и других заболеваний и нарушений, обусловленных-4 014350 фосфоинозитид-3-киназами, PI3K, включающими PI3K и . В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения пациента,страдающего нарушением, выбранным из аутоиммунных, воспалительных нарушений, сердечнососудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов,злокачественной опухоли, трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата, повреждения легких, респираторных заболеваний и ишемических состояний и других заболеваний и нарушений, обусловленных фосфоинозитид-3-киназами, PI3K. Способ включает введение соединения формулы (I). В другом варианте осуществления это изобретение относится к способу получения соединения формулы (I). Краткое описание чертежей Фиг. 1. Модель артрита с переливанием сыворотки K/BXN после введения соединения 39. Фиг. 2. Индуцируемый коллагеном артрит (мышь) после введения соединения 39. Показаны изменения клинических показателей. Подробное описание изобретения Ниже представлены определения различных химических групп, которые образуют структуру соединений в соответствии с этим изобретением, и подразумевается их единообразное использование в описании и формуле изобретения, если нет иных явных определений, дающих более широкое определение. Термин "C1-C6-алкил" относится к одновалентным алкильным группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Этот термин иллюстрируется такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил,н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п. Аналогично, "C1-C12-алкил" относится к одновалентным алкильным группам, имеющим от 1 до 12 атомов углерода, включая группы "C1-C6-алкилов" и гептильную, октильную, нонильную, деканоильную, ундеканоильную и додеканоильную группы. Термин "гетероалкил" относится к C1-C12-алкилу, предпочтительно C1-C6-алкилу, где по меньшей мере один атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из О, N или S, включая 2-метоксиэтил. Термин "арил" относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, состоящей из 6-14 атомов углерода, имеющей одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец(например, нафтил). Арил включает фенил, нафтил, фенантренил и т.п. Термин "гетероарил" относится к моноциклической гетероароматической группе либо к бициклической или трициклической гетероароматической группе с конденсированными кольцами. Конкретные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенные пиридил, пирролил,пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил,1,2,3-триазолил,1,2,4-триазолил,1,2,3-оксадиазолил,1,2,4-оксадиазолил,1,2,5-оксадиазолил,1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3 Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил,хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-b]пиридил, пиридо[3,2-b]пиридил, пиридо[4,3b]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил,пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил. Термин "C2-C6-алкенил" относится к алкенильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по меньшей мере 1 или 2 участка алкенильной ненасыщенности. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (-СН=СН 2), н-2-пропенил (аллил, -СН 2 СН=СН 2) и т.п. Термин "C2-C6-алкинил" относится к алкинильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по меньшей мере 1-2 участка алкинильной ненасыщенности, предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-ССН), пропаргил (-СН 2 ССН) и т.п. Термин "C3-C8-циклоалкил" относится к насыщенной карбоциклической группе, содержащей от 3 до 8 атомов углерода, имеющей одно кольцо (например, циклогексил) или несколько конденсированных колец (например, норборнил); C3-C8-циклоалкил включает циклопентил, циклогексил, норборнил и т.п. Термин "гетероциклоалкил" относится к C3-C8-циклоалкильной группе в соответствии с приведенным выше определением, в которой вплоть до 3 атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из О, S, N, NR, где R определяется как водород или метил. Гетероциклоалкил включает пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидрофуран,6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]октан и т.п. Термин "ацил" относится к группе -C(O)R, где R включает Н, "C1-C12-алкил", предпочтительно "C1C6-алкил", "C2-C6-алкенил", "C2-C6-алкинил", "C3-C8-циклоалкил", "гетероциклоалкил".-5 014350 Термин "алкокси" относится к группе -O-R, где R включает "C1-C6-алкил", или "арил", или "гетероарил". Предпочтительные группы алкокси включают, например, метокси, этокси, фенокси и т.п. Термин "алкоксикарбонил" относится к группе -С(О)OR, где R включает Н, "C1-C6-алкил", или"арил", или "гетероарил", или "гетероалкил". Термин "аминокарбонил" относится к группе -C(O)NRR', где каждый из R, R' независимо включает водород, или C1-C6-алкил, или арил, или гетероарил. Термин "карбамат" относится к группе -NRC(O)OR', где каждый из R, R' независимо представляет собой водород, "C1-C6-алкил", "C2-C6-алкенил", "C2-C6-алкинил", "C3-C8-циклоалкил", "гетероциклоалкил", "арил", "гетероарил". Термин "амино" относится к группе -NRR', где каждый из R, R' независимо представляет собой водород, или "C1-C6-алкил", или "арил", или "гетероарил", или "циклоалкил", или "гетероциклоалкил" и гдеR и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно могут образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо. Термин "аммоний" относится к положительно заряженной группе N+RR'R", где каждый из R, R', R" независимо представляет собой "C1-C6-алкил", или "циклоалкил", или "гетероциклоалкил" и где R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно могут образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо. Термин "галоген" относится к атомам фтора, хлора, брома и йода. Термин "сульфонил" относится к группе "-SO2-R", где R выбирают из "арила", "гетероарила","C1-C6-алкила", "C1-C6-алкила", замещенного галогенами, например, группы -SO2-CF3, "C2-C6-алкенила","C2-C6-алкинила", "C3-C8-циклоалкила", "гетероциклоалкила", "гетероалкила". Термин "сульфинил" относится к группе "-S(O)-R", где R выбирают из Н, "C1-C6-алкила","C1-C6-алкила",замещенного галогенами,например,группы-SO-CF3,"C2-C6-алкенил","C2-C6-алкинил","C3-C8-циклоалкил", "гетероциклоалкил", "арил", "гетероарил". Предпочтительные сульфанильные группы включают метилсульфанил, этилсульфанил и т.п. Термин "сульфониламино" относится к группе -NRSO2-R', где каждый из R, R' независимо включает водород, "C1-C6-алкил", "C2-C6-алкенил", "C2-C6-алкинил", "C3-C8-циклоалкил", "гетероциклоалкил","арил", "гетероарил". Термин "аминосульфонил" относится к группе -SO2-NRR', где каждый из R, R' независимо включает водород, "C1-C6-алкил", "C2-C6-алкенил", "C2-C6-алкинил", "C3-С 8-циклоалкил", "гетероциклоалкил","арил", "гетероарил", "гетероалкил" и где R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены,необязательно могут образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо. Термин "замещенный" относится к группам, замещенным от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из "C1-C6-алкила", "C2-C6-алкенила", "C2-C6-алкинила", "C3-C8-циклоалкила", "гетероциклоалкила", "арила", "гетероарила", "галогена", "амино", "аминосульфонила", "аммония", "аминокарбонила", "сульфинила", "сульфанила", "сульфонила", "гидрокси", "алкокси", "алкоксикарбонила","карбамата", тригалогенметила, циано, меркапто, нитро и т.п. Термин "фармацевтически приемлемые соли или комплексы" относится к солям или комплексам определенных ниже соединений формулы (I), которые сохраняют требуемую биологическую активность. Примеры таких солей включают, но не ограничиваются ими, кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами (например, хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой,серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.), и соли, образованные органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, виннокаменная, янтарная, яблочная, фумаровая, малеиновая, аскорбиновая, бензойная, дубильная, памовая, альгиновая, полиглутаминовая, нафталинсульфоновая, нафталиндисульфоновая и полигалактуроновая кислоты. Указанные соединения также можно вводить в качестве фармацевтически приемлемых четвертичных солей, известных специалистам в данной области, которые, в частности, включают четвертичную соль аммония формулы NR,R',R+Z-, где R, R', R" независимо представляют собой водород, алкил или бензил, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил,C1-C6-алкиларил, C1-C6-алкилгетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и Z представляет собой противоион, включая, хлорид, бромид, йодид, -О-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой как бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат,аскорбат, циннамоат, манделоат и дифенилацетат). Термин "фармацевтически активное производное" относится к любому соединению, которое при введении реципиенту способно обеспечивать, прямо или косвенно, активность, описанную в настоящем описании. Термин "косвенно" также охватывает пролекарства, которые могут превращаться в активную форму лекарственного средства с помощью эндогенных ферментов или посредством метаболизма.-6 014350 В настоящее время выявлено, что соединения формулы (I) представляют собой модуляторы фосфатоинозитид-3-киназ (PI3K), включающих PI3K и PI3K. При ингибировании фермента фосфатоинозитид-3-киназы (PI3K) соединениями формулы (I) PI3K становится неспособной проявлять свои ферментативные, биологические и/или фармакологические эффекты. Соединения формулы (I), таким образом, пригодны для лечения и профилактики аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, злокачественной опухоли, трансплантации,подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата или повреждений легких. Формула (I) в соответствии с настоящим изобретением также включает в себя ее таутомеры, геометрические изомеры, оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, и ее рацематные формы, а также их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли формулы (I) представляют собой кислотно-аддитивные соли, образованные фармацевтически приемлемыми кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат или бисульфат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, бензолсульфонат и паратолуолсульфонат. Соединения формулы (I) пригодны для модулирования, особенно ингибирования, активности фосфатоинозитид-3-киназ. Таким образом, полагают, что соединения по настоящему изобретению также особенно пригодны для лечения и/или профилактики нарушений, опосредуемых PI3K, в частностиPI3K и/или PI3K. Указанное лечение включает модулирование, особенно ингибирование, или отрицательную регуляцию фосфатоинозитид-3-киназ. Соединения формулы (I) пригодны для применения в качестве лекарственного средства. В одном варианте осуществления это изобретение относится к производным тиазола формулы (I)R3 выбран из следующих тиенильных групп, определяемых как Т 1 и Т 2: где R4 выбран из сульфонильной группы SO2-R, где R выбран из фенила, гетероарила, C1-C6-алкила (например,метилсульфонила), C1-C6-алкила, замещенного галогенами, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила,C3-C8-циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероалкила; необязательно замещенного фенила, гетероарила,C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C8-циклоалкила, гетероциклоалкила, такого как пиперидин(например,3-гидроксипиперидин-1-илсульфонил,4-гидроксипиперидин-1-илсульфонил,4-метоксипиперидин-1-илсульфонил,4-метиламинопиперидин-1-илсульфонил,пиперидин-4-(третбутилметилкарбамат)илсульфонил), морфолин (например, морфолин-4-илсульфонил), пиперазин (например, пиперазин-1-илсульфонил, 4-ацетилпиперазин-1-илсульфонил, 4-метилпиперазин-1-илсульфонил), пирролидин (например, 3-пирролидин-1-илсульфонил, 3-гидроксипирролидин-1-илсульфонил),6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил (например, 7-(гидроксиметил)-6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт 3-ил) и 8-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан), гетероалкила; аминосульфонильной группы SO2-NRR', где каждый из R, R' независимо выбран из водорода,C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила (например, аллиламиносульфонила), C2-C6-алкинила (например, проп-2-ин 1-иламиносульфонила), C3-C8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гетероалкила; необязательно замещенного C1-C6-алкила (например, диметиламиносульфонила, (2-гидроксиэтил)аминосульфонила, 2-(метиламино)этиламиносульфонила, 2-(диметиламино)этиламиносульфонила, 2-гидроксиэтиламиносульфонила, 2-(ацетиламино)этиламиносульфонила, 2-(диметиламиноэтил)метиламиносульфонила, 2-(диметиламиноэтил)этиламиносульфонила, 2-(диэтиламиноэтил)метиламиносульфонила,2-(метоксиэтил)метиламиносульфонила, 3-(диметиламино)пропиламиносульфонила, 2,3-дигидроксипропиламиносульфонила, 3-гидроксипропиламино-сульфонила), C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила,C3-C8-циклоалкила, гетероциклоалкила (например, 2-морфолин-4-илэтиламиносульфонила, 2-пиперидин-7 014350 1-илэтиламиносульфонила, 1-метилпиперидин-4-иламиносульфонила, 4-гидроксициклогексиламиносульфонила), фенила, гетероарила (например, 1 Н-тетразол-5-иламиносульфонила), гетероалкила и где R и R' совместно с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо;R5 и R6 независимо выбраны из Н, C1-C6-алкильной, C2-C6-алкенильной, C2-C6-алкинильной групп; необязательно замещенных C1-C6-алкильной, C2-C6-алкенильной, C2-C6-алкинильной групп и галогена; а также к ее геометрическим изомерам, ее оптически активным формам, таким как энантиомеры, диастереомеры, и к ее рацематным формам, а также к их фармацевтически приемлемым солям. В конкретном варианте осуществления это изобретение относится к производным тиазола формулы(I), где R1 представляет собой ацетил. В другом конкретном варианте осуществления это изобретение относится к производным тиазола формулы (I), где R2 представляет собой метил. В другом конкретном варианте осуществления это изобретение относится к производным тиазола формулы (I), где R3 представляет собой тиенил Т 1. В другом конкретном варианте осуществления это изобретение относится к производным тиазола формулы (I), где R3 представляет собой тиенил Т 2. В другом конкретном варианте осуществления это изобретение относится к производным тиазола формулы (I), где R4 представляет собой сульфонильную группу SO2-R. В другом конкретном варианте осуществления это изобретение относится к производным тиазола формулы (I), где R4 представляет собой аминосульфонильную группу SO2-NRR'. В другом конкретном варианте осуществления это изобретение относится к производным тиазола формулы (I), где R5 и R6 представляют собой Н. В другом предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением обладают IC50, измеренной посредством анализа киназы липидов PI3K, равной или меньшей чем 0,5 мкМ, предпочтительно 0,05 мкМ. Соединения формулы (I) по настоящему изобретению включают, в частности, любое из следующих соединений, представленных в табл. I. Таблица I Соединения формулы (I) и любое из соединений 1-49 табл. I по настоящему изобретению пригодны в качестве лекарственных средств. Их можно использовать для приготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций,заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, злокачественной опухоли, трансплантации, дефицита эритроцитов и повреждений легких. В одном варианте осуществления соединения формулы (I) пригодны для лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний или воспалительных заболеваний, таких как рассеянный склероз, псориаз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, воспалительное заболевание кишечника, воспаление легкого, тромбоз или инфекция/воспаление головного мозга, такое как менингит или энцефалит. В другом варианте осуществления соединения формулы (I) пригодны для лечения и/или профилактики нейродегенеративных заболеваний, включающих болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, травму ЦНС, инсульт или ишемические состояния. В следующем варианте осуществления в соответствии с этим изобретением соединения формулы(I) пригодны для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гипертрофия сердца, дисфункция кардиомиоцитов, повышенное кровяное давление или ангиоспазм. В следующем варианте осуществления в соответствии с этим изобретением соединения формулы(I) пригодны для лечения и/или профилактики дефицита эритроцитов, такого как анемия, включая гемолитическую анемию, апластическую и изолированную эритроцитарную анемию. В другом варианте осуществления в соответствии с этим изобретением соединения формулы (I) пригодны для лечения и/или профилактики хронического обструктивного заболевания легких, связанного с анафилактическим шоком фиброза, псориаза, аллергических заболеваний, астмы, инсульта или ишемических состояний, ишемии-реперфузии, агрегации/активации тромбоцитов, атрофии/гипертрофии скелетных мышц, рекрутинга лейкоцитов в ткани злокачественной опухоли, ангиогенеза, инвазивных метастазов, в частности, меланомы, саркомы Капоши, острых и хронических бактериальных и вирусных инфекций, сепсиса, трансплантации, отторжения трансплантата, гломерулосклероза, гломерулонефрита,прогрессивного почечного фиброза, эндотелиальных и эпителиальных повреждений в легком или, в целом, воспаления дыхательных путей легких.- 11014350 В другом варианте осуществления в соответствии с этим изобретением предусмотрен способ получения производных тиазола формулы (I), включающий стадию проведения реакции амина формулы (P1) с производным формулы (Р 2) в присутствии комплексов палладия, таких как Pd(PPh3)4, хлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) (Pd(dppf)Cl2), PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, и основания где X может представлять собой Br или I;R7 может представлять собой Н в случае производных бороновой кислоты или любую C1-C6 алкильную или замещенную C1-C6-алкильную группы в случае производных боронового эфира и где группа -B(OR7)2 может необязательно образовывать гетероцикл, такой как пинаколовый эфир бороновой кислоты. В другом варианте осуществления в соответствии с этим изобретением предусмотрен способ получения производного тиазола формулы (I), включающий стадию проведения реакции соединения формулы (Р 1) с производным олова формулы (Р 3) в присутствии комплексов палладия, таких как Pd(PPh3)4,хлорид [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) (Pd(dppf)Cl2), PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2 где X может представлять собой Br или I;R8 представляет собой метил или н-бутил. Производные тиазола формулы (I), иллюстрирующие изобретение, можно получать из доступных исходных материалов с использованием следующих основных способов и процессов. Следует понимать,что, когда приведены типичные или предпочтительные экспериментальные условия (т.е. температуры реакции, время, количество моль реагентов, растворители и т.д.), также можно использовать другие экспериментальные условия, если нет иных указаний. Оптимальные условия реакции могут различаться в зависимости от конкретных используемых участвующих в реакции веществ или растворителей, однако такие условия может определить специалист в данной области с использованием общепринятых способов оптимизации. При использовании в качестве фармацевтических средств, соединения формулы (I), как правило,вводят в форме фармацевтической композиции. Таким образом, фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент,также находятся в объеме настоящего изобретения. Специалист в данной области знает множество таких соединений носителей, разбавителей или эксципиентов, пригодных для составления фармацевтической композиции. Соединениям по этому изобретению совместно с традиционно используемым адъювантом, носителем, разбавителем или эксципиентом можно придавать форму фармацевтических композиций и их стандартных доз, и в такой форме их можно использовать в виде твердых форм, таких как таблетки или заполненные капсулы, или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, или капсулы,наполненные ими, для перорального применения, или в форме стерильных инъецируемых растворов для парентерального (в том числе подкожного) применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные дозированные формы могут содержать ингредиенты в общепринятых соотношениях с дополнительными активными соединениями или компонентами или без них, и такие стандартные дозированные формы могут содержать любое пригодное эффективное количество активного ингредиента, соответствующее предполагаемому диапазону суточной дозировки, подлежащему применению. Фармацевтические композиции, содержащие производные тиазола формулы (I), можно получать способами, хорошо известными в фармацевтической области, и они содержат по меньшей мере одно активное соединение. Как правило, соединения по этому изобретению вводят в фармацевтически эффективном количестве. Количество фактически вводимого соединения, как правило, будет определять врач с учетом соответствующих обстоятельств, включая подлежащее лечению состояние, выбранный способ введения, конкретное вводимое соединение, возраст, массу тела и ответ конкретного пациента, тяжесть симптомов пациента и т.п.- 12014350 Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить множеством способов,включая пероральный, ректальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. Композиции для перорального введения могут находиться в форме жидких растворов или суспензий в резервуаре или нерасфасованных порошков. Более часто, однако, композиции представлены в виде стандартных дозированных форм для упрощения точного дозирования. Термин "стандартные дозированные формы" относится к физически дискретным единицам, пригодным для однократных дозировок для человека и других млекопитающих, и каждая единица содержит установленное количество активного вещества, вычисленное для достижения требуемого терапевтического эффекта, совместно с пригодным фармацевтическим эксципиентом. Типичные стандартные дозированные формы включают предварительно заполненные дозированные ампулы или шприцы в случае жидких композиций или пилюли,таблетки, капсулы или сходные с ними в случае твердых композиций. В таких композициях производное тиазола, как правило, представляет собой неосновной компонент (от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мас.% или предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 40 мас.%), где оставшаяся часть представляет собой вещества для доставки или носители и технологические добавки, способствующие формированию требуемой дозированной формы. Жидкие формы, пригодные для перорального введения, могут включать пригодный водный или неводный носитель с буферами, суспендирующими и размельчающими средствами, красителями, вкусовыми добавками и т.п. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или сходные соединения: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующее вещество, такое как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; вещество, способствующее скольжению, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или вкусовая добавка, такая как мята перечная, метилсалицилат или добавка со вкусом апельсина. В основе инъецируемых композиций, как правило, лежит инъецируемый стерильный физиологический раствор или фосфатно-солевой буфер или другие инъецируемые носители, известные в данной области. Как упомянуто выше, производные тиазола формулы (I) в таких композициях, как правило, представляют собой неосновной компонент, часто находящийся в диапазоне 0,05-10 мас.%, а остальную часть составляет инъецируемый носитель и т.п. Описанные выше компоненты для перорально вводимых или инъецируемых композиций являются только репрезентативными. Дополнительные материалы, а также способы обработки и т.п. представлены в разделе 5 Remington's Pharmaceutical Sciences, 20-е изд., 2000, Marck Publishing Company, Истон, Пенсильвания, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Соединения формулы (I) также можно вводить в форме систем для доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением. Описание репрезентативных материалов для замедленного высвобождения также можно найти в материалах, включенных в Remington's Pharmaceutical Sciences. Синтез соединений формулы (I). Новые производные тиазола формулы (I) можно получать из широко доступных исходных материалов с помощью нескольких подходов синтеза с использованием как жидкофазных, так и твердофазных методов химии (Brummond et al., 1999, J.О.С, 64, 1723-1726). Примеры путей синтеза описаны далее. Следующие сокращения относятся соответственно к представленным ниже определениям:- ангстрем; экв - эквивалент; ч - час; г - грамм; М - молярный; МГц - мегагерц; мкл - микролитр; мин - минута; мг - миллиграмм; мл - миллилитр; мм - миллиметр; ммоль - миллимоль; мМ - миллимолярный; см - сантиметр; нм - нанометр;TLC - тонкослойная хроматография; УФ - ультрафиолет. Производные тиазола с 1 по 49 (см. табл. I), иллюстрирующие это изобретение, можно получать из доступных исходных материалов с использованием следующих основных способов и процессов. Следует понимать, что, когда приведены типичные или предпочтительные экспериментальные условия (т.е. температуры реакции, время, количество моль реагентов, растворители и т.д.), также можно использовать другие экспериментальные условия, если нет иных указаний. Оптимальные условия реакции могут различаться в зависимости от конкретных используемых участвующих в реакции веществ или растворителей, однако такие условия может определить специалист в данной области с использованием общепринятых способов оптимизации. В процессе, проиллюстрированном в следующих схемах, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими,как определено выше в описании. Главным образом, производные тиазола общей формулы (I) можно получать с помощью различных методов синтеза с использованием как жидкофазных, так и твердофазных методов синтеза (Kodomari etal., 2002; Tetrahedron Lett., 43, 1717-1720) либо посредством общепринятых способов, либо посредством микроволновых способов. Фармацевтически приемлемые катионные соли соединений по настоящему изобретению легко получают путем взаимодействия кислых форм с соответствующим основанием, как правило одноэквивалентным, в сорастворителе. Типичные основания представляют собой гидроксид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидрид натрия, гидроксид калия, метоксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, бензатин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, бенэтамин, диэтиламин, пиперазин и трометамин. Соль выделяют концентрированием до сухого состояния или добавлением осадителя. В некоторых случаях соли можно получать смешиванием раствора кислоты с раствором катиона (этилгексаноат натрия, олеат магния) с использованием растворителя, в котором требуемая катионная соль осаждается, или в ином случае ее можно выделять концентрированием и добавлением осадителя. Способы получения промежуточных соединений для соединений формулы (I). В зависимости от структуры X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 для синтеза соединений формулы (I) можно выбирать различные стратегии синтеза. Соединения формулы (I) можно получать катализируемой металлом реакцией перекрестной конденсации. Например, их можно получать реакцией конденсации Сузуки между арилгалогенидом (Р 1), гдеX может представлять собой Br или I, и бороновой кислотой или сложным эфиром (Р 2), где R7 может представлять собой Н в случае производных бороновой кислоты, или любую алкильную или замещенную алкильную группы в случае производных боронового эфира, где необязательно -B(OR7)2 образует цикл, такой как пинаколовый эфир бороновой кислоты (схема 1) (Bellina et al., 2004, Synthesis, 2419).- 14014350 Можно использовать различные комплексы палладия, такие как Pd(PPh3)4, хлорид[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) (Pd(dppf)Cl2), PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, при возможном добавлении фосфиновых лигандов, таких как PPh3. Можно использовать различные органические или неорганические основания, такие как TEA, DIEA, алкоголят натрия, такой как NaOMe или NaOEt, KF,или любые карбонатные соли, такие как K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3. Растворитель или смеси растворителей можно выбирать из THF, толуола, диоксана, МеОН, MeCN, DMF, воды и т.д. Выбор растворителя или смеси растворителей может зависеть от структуры основания (Р 1) и (Р 2). Полученную реакционную смесь можно нагревать в инертной атмосфере при различных температурах, при возможном применении микроволнового излучения. Можно использовать все различные сочетания, описанные выше. Для получения соединений формулы (I) можно использовать реакцию конденсации Стилла,включающую реакцию между арилгалогенидом (Р 1), где X может представлять собой Br или I, и содержащим олово реагентом (Р 3), где R8 представляет собой метил или н-бутил (схема 2). Эту реакцию можно катализировать различными комплексами палладия, такими как Pd(PPh3)4, хлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) (Pd(dppf)Cl2), PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, при возможном добавлении фосфиновых лигандов, таких как PPh3, и солей хлора, таких как LiCl или ZnCl2. Если указанные выше условия катализируемой металлом реакции перекрестной конденсации не применимы для получения соединений формулы (I), то следует использовать пригодные способы получения, известные специалисту в данной области. Соединения формулы (I) можно превращать в альтернативные соединения формулы (I) с использованием пригодных способов взаимопревращения, хорошо известных специалисту в данной области. Когда R4 представляет собой Н, соединения формулы (Ia), где R3 может представлять собой Т 1 или Т 2,можно далее функционализировать посредством реакций электрофильного замещения (схема 3). Например, хлорсульфонирование хлорсульфоновой кислотой с последующей реакцией с PCl5/POCl3 может привести к соответствующему сульфонилхлориду (Р 4). Промежуточное соединение (Р 4) далее может реагировать с амином, HNR9R10, где R9 и R10 выбраны из Н, необязательно замещенного C1-C6-алкила (например, аллила, 2-гидроксиэтила), где необязательно-NR9R10 может образовывать кольцо и может быть выбран из замещенного гетероциклоалкила,такого как необязательно замещенный пиперидин (например, 3-гидроксипиперидин-1-ил,4-гидроксипиперидин-1-ил), необязательно замещенный морфолин (например, морфолин-4-ил) и необязательно замещенный 8-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан), в присутствии основания, например TEA,DIEA, пиридина и т.д., с получением соединений формулы (Ib) (соединений формулы (I), гдеR4=SO2NR9R10), аминосульфонила, как определено выше, и где R3 может представлять собой Т 1 или Т 2. Для соединения формулы (Ia) можно проводить другие реакции электрофильного замещения, такие как бромирование, нитрирование, формилирование, ацилирование и т.д., с использованием условий, известных специалисту в данной области (например, см. Beaton et al., 1976, J. Chem. Soc., Perkin I, 2355-2363).- 15014350 Соединение формулы (Ia) можно получать непосредственно катализируемой металлом реакцией перекрестной конденсации, проводя реакцию между (Р 1) и пригодным замещенным тиофеном (Р 2) или(Р 3). Бороновая кислота или сложный эфир (Р 2) могут быть коммерчески доступными из различных источников или их можно синтезировать, как подробно описано ниже в примерах, с использованием условий, известных специалисту в данной области. Бороновую кислоту (Р 2 а) можно превращать в соответствующий бороновый эфир (Р 2b) нагреванием (Р 2 а) в присутствии спирта или диола (схема 4). Бороновый эфир (Р 2b) можно превращать в альтернативный бороновый эфир с использованием условий, известных специалисту в данной области. Пинаколовый бороновый эфир (Р 2 с) можно получать реакцией конденсации с металлом между соответствующим тиофенгалогенидом, (Р 4), где Х=Br, I и т.д., и бис-(пинаколато)дибороном (Р 5) или пинаколбораном (Р 6) (схема 5). Эту реакцию можно катализировать с использованием различных комплексов палладия, таких как Pd(PPh3)4, хлорид [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)(Pd(dppf)Cl2), PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, при возможном добавлении фосфиновых лигандов, таких как PPh3. Можно использовать различные органические или неорганические основания, такие как TEA,DIEA, KF, КОН, или любую карбонатную соль, такую как K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3. Растворитель или смесь растворителей можно выбирать из THF, толуола, диоксана, МеОН, MeCN, DMF, воды и т.д. Полученную реакционную смесь можно нагревать в инертной атмосфере при различных температурах, при возможном применении микроволнового излучения. Можно использовать все различные сочетания, описанные выше. Тиофенгалогенид (Р 4) сначала можно превращать в соответствующий тиофеновый реагент Гриньяра (Р 7), который может реагировать с триалкилборатом, например В(ОМе)3, а затем можно либо обрабатывать кислотой с получением соответствующей бороновой кислоты (Р 2 а), либо обрабатывать пригодным спиртом или диолом R7OH с получением соответствующего боронового эфира (Р 2b). Прямое 2-борилирование можно проводить катализируемой иридием реакцией из 2-незамещенных производных тиофена (Р 8) (схема 6). Комплекс с иридием(I), образованный [Ir(OMe)(COD)]2 и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридином, катализирует прямое борилирование производных тиофенов в стехиометрических количествах относительно бис-(пинаколато)диборона, что приводит к получению тиофен-2-боронового эфира (Р 2 с'). Если указанное выше сочетание условий не применимо для получения боронового эфира или кислоты (Р 2), тогда следует использовать пригодные способы получения, известные специалисту в данной области. Оловоорганические реагенты (Р 3) могут быть коммерчески доступными или их можно синтезировать с использованием условий, известных специалисту в данной области. Соединения формулы (Р 1), где Х=Br или I, можно получать галогенированием соответствующего тиазола (Р 9) такими реагентами, как Br2, I2 или NBS, NIS (схема 7). В зависимости от структуры R1 перед галогенированием может быть необходима защита вторичного амина, например, с помощью PG=ацетил или другой группы, которую легко удалить. Тиазол (Р 9) может быть коммерчески доступным из различных источников или его можно синтезировать с использованием условий, известных специалисту в данной области с применением как жидкофазных, так и твердофазных методов химии (Kodomari et al., 2002, выше). Например, его можно получать посредством двух стадий (схема 8), начиная с -галогенирования кетона (Р 10), с использованием, например, Br2 в случае бромирования или тионилхлорида в случае хлорирования, с получением промежуточного соединения (P11). "Hal" в промежуточном соединении (Р 11) также может представлять собой группу тозилокси, которую можно вносить с помощью пригодных реагентов, таких как гидрокси(тозилокси)йодбензол. Затем промежуточное соединение (Р 11) можно добавлять к раствору замещенной тиомочевины R1NHC(S)NH2 (P12) в пригодном растворителе, предпочтительно полярном растворителе, например EtOH, с получением промежуточного соединения (Р 9). Полученное промежуточное соединение (Р 11) можно подвергать реакции с тиомочевиной с получением тиазола (P13), который может быть далее замещен R1, как определено выше, с использованием условий, известных специалисту в данной области.- 17014350 Соединения тиомочевины (Р 12), используемые в схеме синтеза 8, выше, либо коммерчески доступны из различных источников, либо их синтезируют с использованием условий, известных специалисту в данной области. Например, соединения тиомочевины (Р 12) можно получать конденсацией соли аминаTHF, при кипячении с обратным холодильником, как показано на схеме 9, каскад А. Амин R1NH2 сначала можно активировать этоксикарбонилизотиоцианатом с получением промежуточного соединения, этоксикарбонилтиомочевины, как представлено на схеме 9, каскад В. При удалении защитной группы в кислых условиях, например в условиях концентрированной HCl, происходит высвобождение требуемого соединения тиомочевины (Р 12). Амин R1NH2 также можно активировать бензоилизотиоцианатом, который получают добавлением бензоилхлорида к тиоцианату аммония, с получением промежуточного соединения, бензоилтиомочевины, как показано на схеме 9, каскад С. При удалении защитной группы в щелочных условиях, например в условиях NaOH, происходит высвобождение требуемого соединения тиомочевины (Р 12). Альтернативно амин R1NH2 можно подвергать реакции с тиофосгеном, а затем добавлять аммиак, как представлено на схеме 9, каскад D. Если указанные выше способы синтеза не применимы для получения N-замещенной тиомочевины (Р 12), тогда следует использовать пригодные способы получения, известные специалисту в данной области.- 18014350 Способы получения промежуточных соединений для соединений формулы (I). В соответствии с дальнейшим общим процессом соединения формулы (I) можно превращать в альтернативные соединения формулы (I) с использованием пригодных способов взаимопревращения, известных специалисту в данной области. Если представленный выше ряд общих способов синтеза не применим для получения соединений формулы (I) и/или промежуточных соединений, необходимых для синтеза соединений формулы (I), следует использовать пригодные способы получения, известные специалисту в данной области. Как правило, способы синтеза любого конкретного соединения формулы (I) зависят от конкретных заместителей каждой молекулы и от доступности необходимых промежуточных соединений; такие факторы также учитывают специалисты в данной области. Для всех способов внесения и удаления защитной группы, см.Greene and Peter G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3-е изд., 1999. Соединения по этому изобретению можно выделять совместно с молекулами растворителя посредством кристаллизации при выпаривании соответствующего растворителя. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I), которые содержат основный центр, можно получать общепринятыми способами. Например, раствор свободного основания можно обрабатывать пригодной кислотой либо в чистом виде, либо в пригодном растворе и полученную соль выделять либо фильтрацией, либо выпариванием в вакууме растворителя реакционной смеси. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли можно получать аналогичным образом посредством обработки раствора соединения формулы (I) пригодным основанием. Оба типа солей можно получать или взаимопревращать, используя методики, в которых применяют ионообменную смолу. Представленное ниже настоящее изобретение можно проиллюстрировать посредством некоторых примеров, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем этого изобретения. Примеры Использовали следующие коммерчески доступные исходные материалы: РуВОР (Novabiochem),2-(трибутилстаннил)тиофен (Aldrich),5-(дигидроксиборил)-2-тиофенкарбоновая кислота (Acros),3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен (Boron-Mol),5-формил-2-тиофенбороновая кислота (Aldrich),2-ацетамидо-4-метилтиазол (Aldrich),пинакол (Aldrich),2 н. раствор (триметилсилил)диазометана (Aldrich),Pd(dppf)Cl2 (Avocado),карбонат цезия (Fluka),фторид калия (Fluka),ацетат меди (Fluka),аллиламин (Fluka),морфолин (Fluka),этаноламин (Fluka),4-гидроксипиперидин (Aldrich),3-гидроксипиперидин (Aldrich),2 н. раствор аммиака в МеОН (Aldrich),1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (Aldrich),хлорсульфоновая кислота (Fluka),пентахлорид фосфора (Aldrich),хлороксид фосфора (Aldrich),гидрохлорид гидроксиламина (Fluka). Данные ВЭЖХ, ЯМР и MS, представленные в примерах, описанных ниже, получают следующим образом: ВЭЖХ: колонка Waters Symmetry C8 504,6 мм; условия: MeCN/H2O от 5 до 100% (8 мин), максимальное значение 230-400 нм; спектры масс: РЕ-SCIEX API 150 EX (APCI и ESI), спектры LC/MS: Waters ZMD (ES); 1H-ЯМР: Bruker DPX-300 МГц. Очистку посредством препаративной ВЭЖХ проводят с помощью системы для ВЭЖХ Waters PrepLC 4000 System, оборудованной колонками Prep Nova-PakHR С 186 мкМ, 60 , 4030 мм (вплоть до 100 мг) или XTerra Prep MS C8, 10 мкМ, 50300 мм (вплоть до 1 г). Все процессы очистки проводят с помощью градиента MeCN/H2O 0,09% TFA. Полупрепаративную ВЭЖХ с обращенной фазой проводят с помощью системы Biotage Parallex Flex System, оборудованной колонками Supelcosil ABZ+Plus(25 см 21,2 мм, 12 мкМ); УФ-детекция при 254 и 220 нм; скорость потока 20 мл/мин (вплоть до 50 мг). Анализ TLC проводят на планшетах Merck Precoated 60 F254. Очистку флэш-хроматографией проводят с- 19014350 подложкой на основе SiO2 с использованием смесей циклогексан/EtOAc или DCM/MeOH в качестве элюентов. Химические реакции с помощью микроволнового излучения проводят на однорежимном микроволновом реакторе Emrys Optimiser от Personal Chemistry. Промежуточное соединение 1. Получение N-(5-йод-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамида (промежуточное соединение (Р 1), где R1 представляет собой C(O)CH3, R2 представляет собой СН 3 и X представляет собой I)N-йодсукцинимид (8,642 г; 38,41 ммоль; 1,2 экв.). Полученный гомогенный раствор перемешивают при комнатной температуре. Через 5 мин образуется осадок. Его фильтруют и промывают холодным MeCN. Первую партию промежуточного соединения 1 выделяют в виде не совсем белого твердого вещества(5,072 г; 57%). Маточные растворы выпаривают и растворяют в EtOAc. Их промывают двумя частями 1 н. раствора Na2S2O3 и сушат над MgSO4. После фильтрации и выпаривания растворителей полученное твердое вещество суспендируют в MeCN, фильтруют и сушат в вакууме с получением второй партии промежуточного соединения 1 в виде не совсем белого твердого вещества (1,813 г; 20%). Общий выход этой реакции составляет 77%. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)1,88 (с, 3 Н), 2,02 (с, 3 Н), 12,02 (с, 1 Н).Pd(dppf)Cl2 (0,52 г; 0,71 ммоль; 0,10 экв.) растворяют в DMF (35 мл) и добавляют 2-(трибутилстаннил)тиофен (2,68 мл; 8,44 ммоль; 1,19 экв.). Реакционную смесь продувают аргоном и нагревают при 100 С в течение 1 ч 30 мин. Растворители выпаривают и неочищенную смесь растворяют в EtOAc (100 мл) и промывают водой (3100 мл). Водную фазу объединяют и экстрагируют EtOAc(250 мл). Объединенные органические фазы промывают солевым раствором и сушат над MgSO4. Затем растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с получениемN-[4-метил-5-(2-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамида в виде не совсем белого порошка (1,24 г; 73,5%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6)2,16 (с, 3 Н), 2,42 (с, 3 Н), 7,15 (дд, J=3,8, 5,3 Гц, 1 Н), 7,20 (дд, J=1,1, 3,8 Гц,1 Н), 7,60 (дд, J=1,1, 5,3 Гц, 1 Н), 12,19 (с, 1 Н).N-[4-Метил-5-(2-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид, полученный на стадии I (500 мг; 2,10 ммоль; 1 экв.), растворяют в DCM (30 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0 С и по каплям добавляют хлорсульфоновую кислоту (0,70 мл; 10,49 ммоль; 5 экв.), растворенную в DCM (30 мл), в течение 15 мин. Раствор становится розовым. Его перемешивают в течение 15 мин при 0 С. Последовательно добавляют пентахлорид фосфора (873,7 мг; 4,20 ммоль; 2 экв.) и хлороксид фосфора (0,78 мл; 8,39 ммоль; 4 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч при комнатной температуре. Его выливают на лед и требуемый продукт экстрагируют 2 частями EtOAc, сушат над MgSO4 и выпаривают с получением 5-[2-(ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорида в виде желтого твердого вещества (650 мг; 92%).N-(4-Метил-5-5-[(проп-2-ин-1-иламино)сульфонил]-2-тиенил-1,3-тиазол-2 ил)ацетамид (1). 5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный на стадии II(200 мг; 0,59 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном DCM (10 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют проп-2-иниламин (0,08 мл; 1,19 ммоль; 2 экв.), диизопропилэтиламин (0,61 мл; 3,56 ммоль; 6 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворители выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. Соединение (1) выделяют в виде бежевого порошка (25 мг; 12%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)2,15 (с, 3 Н), 2,43 (с, 3 Н), 3,13 (т, J=3 Гц, 1 Н), 3,77 (кв, J=6 Гц, 2 Н),7,20 (д, J=3 Гц, 1 Н), 7,58 (д, J=6 Гц, 1 Н), 8,4 (т, J=6 Гц, 1 Н), 12,31 (с, 1 Н). 5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (100 мг; 0,3 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном DCM (5 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют 1-пиперазин-1-илэтанон (76,1 мг; 0,59 ммоль; 2 экв.), диизопропилэтиламин (0,3 мл; 1,78 ммоль; 6 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. Соединение (2) выделяют в виде светло-желтого порошка (35 мг; 27%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)1,80 (с, 3 Н), 2 (с, 3 Н), 2,30 (с, 3 Н), 2,82 (м, J=21 Гц, 4 Н), 3,38 (д,J=3 Гц, 4 Н), 7,15 (д, J=6 Гц, 1 Н), 7,45 (д, J=3 Гц, 1 Н), 12,18 (с, 1 Н). 5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (1000 мг; 2,97 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном DCM (100 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют 2-диметиламиноэтиламин (0,97 мл; 8,91 ммоль; 3 экв.), триэтиламин (1,66 мл; 11,9 ммоль; 4 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Через 15 ч для завершения реакции добавляют триэтиламин(4 экв.) и 2-диметиламиноэтиламин (3 экв.). Через 1 ч реакция прекращается. Затем реакционную смесь промывают насыщенным раствором NH4Cl (2 раза) и солевым раствором. Органический слой сушат надMgSO4 и растворители выпаривают. Полученный неочищенный продукт растворяют в DCM и экстрагируют посредством 1 н. HCl. Водную фазу промывают DCM (3 раза) и подщелачивают посредством 5 н.NaOH до рН 10. Требуемый продукт экстрагируют посредством EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают с получением соединения (3) в виде бежевого твердого вещества (480 мг; 40%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)2,08 (с, 6 Н), 2,14 (с, 3 Н), 2,25 (т, J=6 Гц, 2 Н), 2,43 (с, 3 Н), 2,94 (т,J=9 Гц, 2 Н), 7,20 (д, J=3 Гц, 1 Н), 7,55 (д, J=6 Гц, 1 Н), 7,81 (с, 1 Н), 12,30 (с, 1 Н).N-[4-Метил-5-5-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]сульфонил-2-тиенил-1,3-тиазол-2 5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии 1 примера 9 (110 мг; 0,33 ммоль; 1 экв.), растворяют в смеси DCM/DMF (1/1, 10 мл). Добавляют 4-амино-1-метилпиперидин (188 мг; 1,65 ммоль; 5 экв.) и DIEA (0,17 мл; 0,98 ммоль; 3 экв.). Через 3 ч растворители выпаривают. Неочищенный продукт растворяют в DCM и промывают насыщенным раствором NH4Cl, водой и сушат над MgSO4. После выпаривания растворителей неочищенный материал растворяют в DCM (3 мл) и указанное в заголовке соединение осаждают посредством Et2O с получением после фильтрации соединения (4) в виде белого порошка (120 мг; 90%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6)1,25 (м, 2 Н), 1,55 (м, 2 Н), 1,80 (м, 2 Н), 2,05 (м, 2 Н), 2,25 (с, 6 Н), 2,40 (с, 3 Н),3,05 (м, 1 Н), 6,95 (д, J=3 Гц, 1 Н), 7,52 (д, J=3 Гц, 1 Н), 12,23 (м, 1 Н). 5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (500 мг; 1,48 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном DCM (50 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют N,N,N'-триметилэтан-1,2-диамин (0,58 мл; 5,94 ммоль; 3 экв.) и триэтиламин (0,83 мл; 5,94 ммоль; 4 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают насыщенным растворомNH4Cl (2 раза), водой (3 раза), солевым раствором и сушат над MgSO4. Растворители выпаривают и неочищенный продукт суспендируют в ACN, фильтруют и сушат в вакууме с получением соединения (5) в виде бежевого твердого вещества (309 мг; 41%). 1(9) (240 мг; 0,56 ммоль; 1 экв.) добавляют 1,25 М хлористо-водородную кислоту в EtOH (8,9 мл; 1,25 М; 11,2 ммоль; 20 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи при 90 С. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученный осадок фильтруют и промывают холодным EtOH с получением соединения(6) в виде желтого твердого вещества (241,5 мг; 94%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)2,33 (с, 3 Н), 3,11 (м, 2 Н), 3,22 (м, 2 Н), 3,29 (м, 2 Н), 3,41 (м, 2 Н), 3,76N,N-диизопропилэтиламин (148 мкл; 0,87 ммоль; 4 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Растворители выпаривают в вакууме. Полученный неочищенный продукт растворяют в EtOAc и промывают насыщенным раствором NH4Cl, водой, солевым раствором и сушат над MgSO4. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией(градиент CH3Cl/МеОН от 1/0 до 1/1 в течение 40 мин) с получением соединения (7) в виде желтого твердого вещества (68,5 мг; 61,18%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)2,05 (квинт, J=6 Гц, 2 Н), 2,34 (м, 4 Н), 2,46 (м, 9 Н), 3,13 (м, 2 Н), 3,63 5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (280 мг; 0,84 ммоль; 1 экв.), растворяют в DCM (10 мл). Добавляют N-метилпиперазин(8,4 мл; 8,4 ммоль; 10 экв.) и DIEA (0,17 мл; 0,98 ммоль; 3 экв.). Через 4 ч добавляют воду (1 мл) и растворители выпаривают до высушивания. Неочищенный продукт повторно растворяют в DCM и промывают насыщенным раствором NH4Cl, водой и сушат над MgSO4. Растворители выпаривают и неочищенный материал осаждают в смеси DCM и диэтилового эфира с получением после фильтрации соединения(8) в виде белого твердого вещества (173 мг; 51%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)1,95 (с, 3 Н), 2,05 (с, 3 Н), 2,28 (м, 7 Н), 2,80 (м, 4 Н), 7,10 (д, J=6 Гц,1 Н), 7,40 (д, J=6 Гц, 1 Н), 12,14 (м, 1 Н). 5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 9 (4000 мг; 11,9 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном DCM (400 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют 2-морфолин-4-илэтиламин (4638 мг; 35,6 ммоль; 3 экв.), триэтиламин (6,6 мл; 47,5 ммоль; 4 зкв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют 1 н. HCl. Водную фазу промываютDCM (3 раза) и подщелачивают посредством 5 н. NaOH до рН 10. Требуемый продукт экстрагируют посредством EtOAc (3 раза) с получением соединения (22) в виде белого твердого вещества (3134 мг; 60%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)2,14 (с, 3 Н), 2,30 (м, 4 Н), 2,34 (т, J=6 Гц, 2 Н), 2,43 (с, 3 Н), 2,98 (т,J=9 Гц, 2 Н), 3,50 (т, J=6 Гц, 4 Н), 7,20 (с, 1 Н), 7,56 (с, 1 Н), 7,83 (с, 1 Н), 12,31 (c, 1 Н). 5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (280 мг; 0,84 ммоль; 1 экв.), растворяют в DCM (10 мл). ДобавляютN,N-диметилпропан-1,3-диамин (0,89 мл; 8,4 ммоль; 10 экв.) и DIEA (0,17 мл; 0,98 ммоль; 3 экв.). Реакцию проводят в течение одной ночи, добавляют воду (1 мл) и растворители выпаривают до высушивания. Неочищенный продукт повторно растворяют в DCM и промывают насыщенным раствором NH4Cl,водой и сушат над MgSO4. Растворители выпаривают и неочищенный материал осаждают в смеси DCM и диэтилового эфира с получением после фильтрации соединения (10) в виде белого твердого вещества 5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (280 мг; 0,84 ммоль; 1 экв.), растворяют в DCM (10 мл). Добавляют N-метилпиперазин(1,4 г; 16,8 ммоль; 20 экв.) и DIEA (0,17 мл; 0,98 ммоль; 3 экв.). Реакцию проводят в течение одной ночи,добавляют воду (1 мл) и растворители выпаривают до высушивания. Неочищенный продукт повторно растворяют в DCM и промывают насыщенным раствором NH4Cl, водой и сушат над MgSO4. Растворители выпаривают и неочищенный материал осаждают в смеси DCM и диэтилового эфира с получением после фильтрации соединения (11) в виде белого твердого вещества (125 мг; 40%). 1 5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на на стадии II примера 1 (110 мг; 0,33 ммоль; 1 экв.), растворяют в смеси DCM/DMF (1/1, 10 мл). Добавляют 2-амино-N-метилацетамид (145 мг; 1,65 ммоль; 5 экв.) и DIEA (0,17 мл; 0,98 ммоль; 3 экв.) в атмосфере азота. Через 3 ч растворители выпаривают. Неочищенный продукт растворяют в DCM и промывают насыщенным раствором NH4Cl, водой и сушат над MgSO4. Растворители выпаривают и неочищенный материал очищают препаративной ВЭЖХ с получением соединения (12) в виде масла (4 мг; 3%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)1,99 (с, 3 Н), 2,30 (с, 3 Н), 2,55 (д, J=3 Гц, 3 Н), 3,50 (д, J=6 Гц, 2 Н),7,21 (д, J=3 Гц, 1 Н), 7,55 (д, J=3 Гц, 1 Н), 7,85 (д, J=3 Гц, 1 Н), 8,24 (т, J=6 Гц, 1 Н), 12,32 (м, 1 Н).N-(5-5-[(2-(Ацетиламино)этил)амино]сульфонил-2-тиенил-4-метил-1,3-тиазол-2 5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (110 мг; 0,33 ммоль; 1 экв.), растворяют в смеси DCM/DMF(1/1, 10 мл). ДобавляютN-ацетилэтилендиамин (168 мг; 1,65 ммоль; 5 экв.) и DIEA (0,17 мл; 0,98 ммоль; 3 экв.). Через 3 ч растворители выпаривают. Неочищенный продукт растворяют в DCM и промывают насыщенным растворомNH4Cl, водой и сушат над MgSO4. Растворители выпаривают, неочищенный материал растворяют в DCM(3 мл) и указанное в заголовке соединение осаждают диэтиловым эфиром с получением после фильтрации соединения (13) в виде желтого порошка (14 мг; 11%). 1 5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (110 мг; 0,33 ммоль; 1 экв.), растворяют в DCM (10 мл). Добавляют 2,2-диметил-1,3 диоксолан-4-метанамин (216 мг; 1,65 ммоль; 5 экв.) и DIEA (0,17 мл; 0,98 ммоль; 3 экв.). Через 1 ч растворители выпаривают. Неочищенный продукт растворяют в DCM и промывают насыщенным растворомNH4Cl, водой и сушат над MgSO4. Растворители выпаривают и неочищенный материал растворяют вDCM (3 мл). Указанное в заголовке соединение осаждают добавлением диэтилового эфира с получением после фильтрации соединения (14) в виде белого порошка (65 мг; 46%). 1 5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (110 мг; 0,33 ммоль; 1 экв.), растворяют в смеси DCM/DMF (1/1, 10 мл). Добавляют метиловый эфир 2-амино-3-гидроксипропионовой кислоты (0,2 мл; 1,65 ммоль; 5 экв.) и DIEA (0,17 мл; 0,98 ммоль; 3 экв.). Через 1 ч растворители выпаривают до высушивания. Неочищенный продукт повторно растворяют в DCM, промывают насыщенным раствором NH4Cl, водой и сушат над MgSO4. Растворители выпаривают и неочищенный материал осаждают в ACN, с получением после фильтрации соединения (15) в виде белого порошка (54 мг; 39%). 1 Метил-N-(5-[2-(ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-2-тиенилсульфонил)серинат (15) (48 мг; 0,11 ммоль; 1 экв.) растворяют в THF (2 мл). Полученный раствор охлаждают до 0 С и медленно добавляют гидроксид натрия (5 М) (0,3 мл; 14 ммоль; 12,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем нейтрализуют посредством HCl (1 М). Растворители выпаривают до высушивания и требуемое соединение экстрагируют посредством EtOAc (3 раза) и сушат надMgSO4. Растворители выпаривают и неочищенный материал осаждают в ACN с получением после фильтрации соединения (16) в виде белого твердого вещества (5 мг; 10%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)1,75 (м, 2 Н), 2,16 (с, 3 Н), 2,43 (с, 3 Н), 3,83 (м, 1 Н), 7,17 (д, J=3 Гц,1 Н), 7,53 (д, J=3 Гц, 1 Н), 8,39 (д, J=9 Гц, 1 Н), 12,37 (м, 1 Н).N-[5-(5-[(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил]аминосульфонил-2-тиенил)-4-метил-1,3-тиазол 2-ил]ацетамид (14) (48 мг; 0,11 ммоль; 1 экв.) растворяют в DCM (5 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (0,2 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители выпаривают и неочищенный продукт сразу очищают препаративной ВЭЖХ с получением соединения (17) в виде не совсем белого твердого вещества (7 мг; 16%). 5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (110 мг; 0,33 ммоль; 1 экв.), растворяют в DMF (10 мл). Добавляют диметиламин(0,1 мл; 1,65 ммоль/ 5 экв.) и DIEA (0,17 мл/ 0,98 ммоль; 3 экв.). Через 1 ч растворители выпаривают до высушивания. Неочищенный продукт повторно растворяют в DCM, промывают насыщенным растворомNH4Cl, водой и сушат над MgSO4. Растворители выпаривают и неочищенный материал осаждают в смесиDCM и диэтилового эфира с получением после фильтрации соединения (18) в виде желтого порошка (52 мг; 46%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)2,30 (с, 3 Н), 2,50 (с, 3 Н), 2,70 (с, 6 Н), 7,11 (д, J=3 Гц, 1 Н), 7,48 (д,J=3 Гц, 1 Н). 5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (500 мг; 1,48 ммоль; 1,00 экв.), растворяют в DCM (30 мл). Раствор дегазируют посредством N2 и охлаждают до 0 С. Добавляют триэтиламин (1 мл; 7,42 ммоль; 5,00 экв.), а затемN,N'-диметилэтилендиамин (0,79 мл; 7,42 ммоль; 5,00 экв.). Через 30 мин при 0 С реакция прекращается. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2 раза) и водой (2 раза). Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением соединения (19) в виде бежевого твердого вещества (457 мг; 79%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)2,20 (с, 3 Н), 2,31 (с, 3 Н), 2,49 (с, 3 Н), 2,68 (т, 2 Н), 2,81 (с, 3 Н), 3,08 5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (500 мг; 1,48 ммоль; 1,00 экв.), растворяют в DCM (30 мл). Раствор дегазируют посредством N2 и охлаждают до 0 С. Добавляют триэтиламин (1,0 мл; 7,42 ммоль; 5,00 экв.), а затемN,N-диэтил-N'-метилэтилендиамин (1,2 мл; 7,42 ммоль; 5,00 экв.). Через 1 ч при 0 С реакция прекращается. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2 раза) и водой (2 раза). Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением соединения (20) в виде бежевого твердого вещества (570 мг; 89%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)0,97 (т, 6 Н), 2,19 (с, 3 Н), 2,49 (м, 7 Н), 2,59 (т, 2 Н), 2,84 (с, 3 Н), 3,11 5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (500 мг; 1,48 ммоль; 1,00 экв.), растворяют в DCM (30 мл). Раствор дегазируют посредством N2 и охлаждают до 0 С. Добавляют триэтиламин (1,0 мл; 7,42 ммоль; 5,00 экв.), а затемN-(2-метоксиэтил)метиламин (0,80 мл; 7,42 ммоль; 5,00 экв.). Через 45 мин при 0 С реакция прекращается. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2 раза) и водой (2 раза). Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением соединения (21) в виде бежевого твердого вещества (478 мг; 83%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)2,19 (с, 3 Н), 2,49 (с, 3 Н), 2,83 (с, 3 Н), 3,23 (т, 2 Н), 3,28 (с, 3 Н), 3,53 5-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]тиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии II примера 1 (500 мг; 1,48 ммоль; 1,00 экв.), растворяют в DCM (30 мл). Раствор дегазируют посредством N2 и охлаждают до 0 С. Добавляют триэтиламин (1,0 мл; 7,42 ммоль; 5,00 экв.), а затемN,N-диметил-N'-этилэтилендиамин (1,2 мл; 7,42 ммоль; 5,00 экв.). Через 30 мин при 0 С реакция прекращается. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2 раза) и водой (2 раза). Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением соединения(22) в виде бежевого твердого вещества (544 мг; 88%). 1M- (ESI): 415,2; M+ (ESI): 417,3. ВЭЖХ (способ A), Rt: 2,35 мин (чистота: 98,6%). Пример 23. N-5-[5-([2-(Диметиламино)этил]аминосульфонил)-3-тиенил]-4-метил-1,3-тиазол-2 илацетамид, соль трифторуксусной кислоты (23) Стадия I. N-[4-Метил-5-(3-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид. В пробирке для обработки микроволновым излучением суспендируют N-(5-йод-4-метил-1,3-тиазол 2-ил)ацетамид, промежуточное соединение 1 (564,2 мг; 2 ммоль; 1 экв.), и Pd(dppf)Cl2 (73,2 мг; 0,10 ммоль; 0,05 экв.) в толуоле (7 мл). Добавляют раствор фторида калия (464,8 мг; 8 ммоль; 4 экв.) в МеОН (7 мл). В конце добавляют 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,2,3-диоксаборолан-2-ил)тиофен (630,3 мг; 3 ммоль; 1,50 экв.) в виде твердого вещества. Полученный раствор продувают аргоном, пробирку закрывают и нагревают с помощью микроволнового излучения при 120 С в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит и растворители выпаривают. Полученный неочищенный продукт растворяют в EtOAc, промывают водой и солевым раствором и сушат над MgSO4. Затем его очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (316,7 мг; выход 66%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)2,12 (с, 3 Н), 2,35 (с, 3 Н), 7,28 (дд, J=1,5, 4,9 Гц, 1 Н), 7,58 (дд, J=1,5,3,0 Гц, 1 Н), 7,67 (дд, J=3,0, 4,9 Гц, 1 Н), 12,09 (с, 1 Н).N-[4-Метил-5-(3-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид, полученный на стадии I, как описано выше(3880 мг; 16,3 ммоль; 1 экв.), растворяют в ACN (375 мл). Добавляют N-бромсукцинимид (2898 мг; 16,3 ммоль; 1 экв.) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители концентрируют. Добавляют воду и требуемый продукт экстрагируют посредством EtOAc(3 раза). Органические фазы промывают водой (3 раза) и сушат над MgSO4 с получением указанного в заголовке соединения (5000 мг; 97%). 1M- (ESI): 317,2; M+ (ESI): 319,1. ВЭЖХ (способ А), Rt: 1,27 мин (чистота: 80,7%). Стадия III. 4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид. Смесь N-[5-(2-бромтиофен-3-ил)-4-метилтиазол-2-ил]ацетамида, полученного на стадии II, как описано выше (1100 мг; 3,47 ммоль; 1 экв.), в DCM (60 мл) охлаждают до 0 С на ледяной бане. Реакционную смесь дегазируют азотом и по каплям добавляют хлорсульфоновую кислоту (1,16 мл; 17,3 ммоль; 5 экв.),растворенную в DCM (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 15 мин. Добавляют пентахлорид фосфора (1444 мг; 6,94 ммоль; 2 экв.), а затем сразу добавляют хлороксид фосфора (1,3 мл; 13,9 ммоль; 4 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч при комнатной- 28014350 температуре. Затем реакционную смесь выливают в стакан с дробленым льдом и сразу переносят в разделительную воронку. Ее экстрагируют 2 частями EtOAc. Органический слой сушат над MgSO4 с получением указанного в заголовке соединения (1440 мг; количественный выход).N-5-[2-Бром-5-(2-диметиламиноэтилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2 илацетамид. 4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный на стадии III, как описано выше (586 мг; 1,41 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном DCM (15 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют триэтиламин (1,9 мл; 14,1 ммоль; 10 экв.) и N,N-диметилэтан-1,2-диамин (0,17 мл; 2,82 ммоль; 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители выпаривают и неочищенную смесь очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (68 мг; 10%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)1,80 (с, 3 Н), 2 (с, 3 Н), 2,30 (с, 3 Н), 2,82 (м, J=21 Гц, 4 Н), 3,38 (д,J=3 Гц, 4 Н), 7,15 (д, J=6 Гц, 1 Н), 7,45 (д, J=3 Гц, 1 Н), 12,18 (с, 1 Н).M- (ESI): 467,2; M+ (ESI): 469,2. ВЭЖХ (способ A), Rt: 2,22 мин (чистота: 100%). Стадия V. N-5-[5-([2-(Диметиламино)этил]аминосульфонил)-3-тиенил]-4-метил-1,3-тиазол-2 илацетамид, соль трифторуксусной кислоты (23).N-5-[2-Бром-5-(2-диметиламиноэтилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-илацетамид,(68 мг; 0,15 ммоль; 1 экв.) растворяют в безводном THF (10 мл). Реакционную смесь охлаждают до -70 С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (0,73 мл; 1,6 М; 1,16 ммоль; 8 экв.). Через 15 мин при -78 С реакция прекращается. Ее гасят водой. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с получением соли трифторуксусной кислоты соединения(23) в виде не совсем белого порошка (34 мг; 46%). 1(с, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н), 9,42 (с, 1 Н), 12,17 (с, 1 Н). М- (ESI); 387,3; M+ (ESI); 389,3. ВЭЖХ (способ A), Rt: 1,80 мин (чистота: 100%). Пример 24. N-[4-Метил-5-(5-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]сульфонил-3-тиенил)-1,3-тиазол-2 ил]ацетамид, соль трифторуксусной кислоты (24)N-5-[2-Бром-5-(2-морфолин-4-илэтилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2 илацетамид. 4-[2-(Ацетиламино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]-5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид, полученный, как на стадии III примера 23 (586 мг; 1,41 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном DCM (15 мл). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота. Затем последовательно добавляют триэтиламин (1,96 мл; 14,1 ммоль; 10 экв.) и 2-морфолин-4-илэтиламин (367 мг; 2,82 ммоль; 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединенияM- (ESI): 509,4; M+ (ESI): 511,3. ВЭЖХ (способ A), Rt: 2,25 мин (чистота: 99,3%). Стадия II. N-[4-Метил-5-(5-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]сульфонил-3-тиенил)-1,3-тиазол-2 ил]ацетамид, соль трифторуксусной кислоты (24).N-5-[2-Бром-5-(2-морфолин-4-илэтилсульфамоил)тиофен-3-ил]-4-метилтиазол-2-илацетамид, полученный на стадии I, как описано выше (100 мг; 0,2 ммоль; 1 экв.), растворяют в безводном THF(12 мл). Реакционную смесь охлаждают до -70 С и помещают в атмосферу азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (0,98 мл; 1,6 М; 1,57 ммоль; 8 экв.). Через 15 мин реакция прекращается и ее гасят водой. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с получением соли трифторуксусной кислоты соединения (24) в виде не совсем белого твердого вещества (44 мг; 40%). 1