Четвертичные соли, антагонисты ссr2

012784 Уровень техники Изобретение относится к четвертичным солям, которые являются антагонистами рецептора хемоаттрактантного цитокина 2 (CCR2), фармацевтическим композициям и способам их применения. Конкретнее, антагонисты CCR2 представляют фениламинозамещенные четвертичные соли, используемые для ослабления или лечения опосредованных CCR2 воспалительных нарушений.CCR2 является членом семейства рецепторов GPCR, хорошо известных как рецепторы хемокинов,и они экспрессируются моноцитами и Т-лимфоцитами памяти. Каскад передачи сигналов с участиемCCR2 включает активацию фосфолипаз (PLC2), протеинкиназ (РКС) и липидкиназ (PI-3 киназа). Хемоаттрактантные цитокины (т.е. хемокины) представляют собой относительно небольшие белки(8-10 kD), которые стимулируют миграцию клеток. Семейство хемокинов подразделяют на четыре подсемейства на основе количества аминокислотных остатков между первым и вторым высококонсервативными цистеинами. Хемотаксический протеин-1 моноцитов (МСР-1) является членом подсемейства хемокинов СС (где СС представляет подсемейство, имеющее смежные первый и второй цистеины), и он связывается с рецептором 2 хемокина клеточной поверхности (CCR2). МСР-1 представляет собой сильный хемотаксический фактор, который после связывания с CCR2 опосредует миграцию моноцитов и лимфоцитов (т.е. хемотаксис) к месту воспаления. МСР-1 также экспрессируется сердечными мышечными клетками, эндотелиальными клетками кровеносных сосудов, фибробластами, хондроцитами, клетками гладкой мускулатуры, мезангиальными клетками, альвеолярными клетками, Т-лимфоцитами, макрофагами и тому подобное. После поступления моноцитов в воспалительную ткань и дифференциации в макрофаги, дифференциация моноцитов обеспечивает вторичный источник нескольких модуляторов провоспаления, включая фактор-альфа некроза опухолей (TNF-), интерлейкин-1 (IL-1), IL-8 (член подсемейства хемокинов СХС, где СХС представляет один аминокислотный остаток между первым и вторым цистеинами), IL-12,метаболиты арахидоновой кислоты (например, PGE2 и LTB4), свободные радикалы, производные кислорода, матричные металлопротеиназы и компоненты комплемента. Исследования, проведенные на животных моделях хронических воспалительных заболеваний, показали, что ингибирование антагонистом связывания МСР-1 и CCR2 подавляет воспалительную ответную реакцию. Взаимодействие между МСР-1 и CCR2 принимает участие в развитии (см. Rollins B.J.,Monocyte chemoattractant protein 1: a potential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease,Mol. Med. Today, 1996, 2: 198; и Dawson J. et al., Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling indisease, Expert Opin. Ther. Targets, 2003 Feb., 7(1): 35-48) воспалительных патологий, таких как увеит,атеросклероз, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, болезнь Крона, нефрит, отторжение аллотрансплантата, фиброз легких, почечная недостаточность, диабет и осложнения при диабете, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, диабетический ретинит, диабетическая микроангиопатия, туберкулез, саркоидоз, инвазивная стафилококковая инфекция, воспаление после операции по поводу удаления катаракты, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, хроническая крапивница,аллергическая астма, периодонтальные заболевания, периодонтит, гингивит, заболевание десен, диастолические кардиомиопатии, инфаркт миокарда, миокардит, хроническая сердечная недостаточность, ангиостеноз, рестеноз, нарушения реперфузии, гломерулонефрит, солидные опухоли и злокачественные опухоли, хроническая лимфоцитарная лейкемия, хроническая миелоидная лейкемия, множественная миелома, злокачественная миелома, болезнь Ходжкина и карциномы мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, ободочной кишки, легких, простаты или желудка. Миграция моноцитов подавляется антагонистами МСР-1 (антителами или растворимыми неактивными фрагментами МСР-1), которые, как было показано, подавляют развитие артрита, астмы и увеита. На мышах с делецией гена МСР-1 и CCR2 (КО) было показано, что инфильтрация моноцитов в участки воспаления существенно снижается. Кроме того, такие мыши КО являются устойчивыми к развитию экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЕАЕ, модель рассеянного склероза человека),индуцированной аллергеном тараканов астмы, атеросклероза и увеита. Состояние пациентов с ревматоидным артритом и болезнью Крона улучшалось во время лечения антагонистами TNF- (например, моноклональными антителами и растворимыми рецепторами) в дозах, коррелирующих со снижением экспрессии МСР-1 и количеством инфильтрирующих макрофагов. МСР-1 принимает участие в патогенезе сезонного и хронического аллергического ринита, он был обнаружен на слизистой носа у большинства пациентов во время аллергии, вызванной клещами пыли. Также было установлено, что МСР-1 индуцирует высвобождение гистамина из базофилов в условиях invitro. Было показано, что во время аллергии, вызванной клещами пыли, оба аллергена и гистамины запускают (т.е. повышают) экспрессию МСР-1 и других хемокинов на слизистой носа у людей с аллергическим ринитом, на основании чего можно предположить, что у таких пациентов имеется положительная обратная связь. Остается потребность в антагонистах CCR2 с небольшой молекулой, пригодных для предупреждения, лечения или ослабления опосредованного CCR2 воспалительного синдрома, нарушения или заболе-1 012784 вания в результате индуцированной МСР-1 миграции моноцитов и лимфоцитов в место воспаления. Все документы, цитированные здесь, включены для сведения. Сущность изобретения Изобретение относится к четвертичным солям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым формам, которые являются антагонистами CCR2 и являются пригодными для предупреждения, лечения или ослабления опосредованных CCR2 воспалительных синдромов, нарушений или заболеваний у субъекта, нуждающегося в этом. Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения, лечения или ослабления опосредованного CCR2 воспалительного синдрома, нарушения или заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающего введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его композиции или лекарственного препарата. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым формам, где А представляет карбонил, тиокарбонил или сульфонил;X представляет связь или -СН=СН-;R1 выбран из: 1) арила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(CH2)n-CF3, низшим алкокси, алкоксикарбонилом, циано, атомом галогена, или фенила, необязательно замещенного низшим алкилом, - (СН 2) n-CF3, низшим алкокси, алкоксикарбонилом, циано или атомом галогена; 2) С 5-С 15 циклоалкила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(CH2)n-CF3,низшим алкокси, арилом, замещенным атомом галогена арилом, алкоксикарбонилом, циано или атомом галогена; или 3) гетероциклила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(CH2)n-CF3, низшим алкокси, арилом, арил-низшим алкилом, замещенным атомом галогена арилом, алкоксикарбонилом,циано или атомом галогена;Y представляет связь или -СН 2-; Х 2 представляет -(СН 2)m-, где m равно 1 или 2; R2 представляет -N+ (R4R5)-ZR3;Z представляет -(СН 2)р-, где р равно 0, 1 или 2; R3 выбран из: 1) арила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(CH2)n-CF3, низшим алкокси, арилом, замещенным атомом галогена арилом, алкоксикарбонилом, циано или атомом галогена; 2) С 5-С 15 циклоалкила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(CH2)n-CF3,низшим алкокси, арилом, замещенным атомом галогена арилом, алкоксикарбонилом, циано или атомом галогена; или 3) гетероциклила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(CH2)n-CF3, низшим алкокси, арилом, замещенным атомом галогена арилом, алкоксикарбонилом, циано или атомом галогена; где, когда гетероциклил присоединен через атом углерода кольца, и гетероатом кольца является смежным с указанным атомом углерода, то тогда р равно 1 или 2;R4 и R5 каждый индивидуально представляет низший алкил или низший алкенил; альтернативно, R4 и R5 объединяются с атомом азота формулы (I) с образованием гетероциклического кольца в целом из 5-9 атомов в кольце, необязательно содержащего один из атомов кислорода или серы в кольце, где атом азота гетероциклического кольца замещен одним из низшего алкила или низшего алкенила с образованием четвертичной соли, и где -ZR3 отсутствует, и гетероциклическое кольцо необязательно замещено арилом, необязательно замещенным одним или более низшим алкилом, -(CH2)n-CF3,низшим алкокси, арилом, замещенным атомом галогена арилом, алкоксикарбонилом, циано или атомом галогена. Примером изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые формы, где А представляет карбонил; X представляет связь; R1 выбран из арила, замещенного одним или более низшим алкилом или атомом галогена, С 5-С 15 циклоалкила, необязательно замещенного одним или более атомом галогена, или гетероциклила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом или атомом галогена; Y является связью; Х 2 представляет -(СН 2)-; R2 представляет -N+ (R4R5) -R3; R3 выбран из С 5-С 15 циклоалкила или гетероциклила, и R4 и R5 каждый индивидуально представляет низший алкил. Примером изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые формы, где А представляет карбонил; X представляет связь; R1 представляет арил, необязательно заме-2 012784 щенный одним или более атомом галогена; Y является связью; Х 2 представляет -(СН 2)-; R2 представляет-N+(R4R5)-R3; R3 представляет гетероциклил, и R4 и R5 каждый индивидуально представляет низший алкил. Примером изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые формы, где А представляет карбонил. Примером изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые формы, где R1 выбран из: 1) арила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(CH2)n-CF3, низшим алкокси, циано, атомом галогена, или фенила, необязательно замещенного низшим алкилом, -(CH2)n-CF3,низшим алкокси, циано или атомом галогена; 2) С 5-С 15 циклоалкила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(CH2)n-CF3,низшим алкокси, циано или атомом галогена; или 3) гетероциклила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом, -(CH2)n-CF3, низшим алкокси, арилом, арил-низшим алкилом, замещенным атомом галогена арилом или атомом галогена. Примером изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые формы, где n равно 0. Примером изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые формы, где р равно 0 или 1. Примером изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые формы, где R3 представляет С 5-С 15 циклоалкил или гетероциклил; где, когда гетероциклил присоединен через атом углерода кольца, и гетероатом кольца является смежным с указанным атомом углерода, то тогда р равно 1. Примером изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые формы, где R4 и R5 каждый индивидуально представляет низший алкил или низший аллил. Примером изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые формы, где R4 и R5 объединяются с атомом азота формулы (I) с образованием гетероциклического кольца в целом из 5-9 атомов в кольце, необязательно содержащего один из атомов кислорода или серы в кольце, где атом азота гетероциклического кольца замещен низшим алкилом с образованием четвертичной соли, и где -ZR3 отсутствует, и гетероциклическое кольцо необязательно замещено арилом, необязательно замещенным одним или более низшим алкилом, -(CH2)n-CF3, низшим алкокси, циано или атомом галогена. Примером изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые формы, где R4 и R5 объединяются с атомом азота формулы (I) с образованием гетероциклического кольца в целом из 5-9 атомов в кольце, необязательно содержащего один из атомов кислорода или серы в кольце, где атом азота гетероциклического кольца замещен низшим алкилом с образованием четвертичной соли, и где -ZR3 отсутствует, и гетероциклическое кольцо необязательно замещено арилом, необязательно замещенным низшим алкокси. Примером изобретения является соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемые формы, где R1, X, Y и X2R2 независимо выбраны из Примером изобретения является соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые формы, представленные следующим образом: Примером изобретения является соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые формы, выбранные из- 15012784 Определения Линии связи, идущие в кольцевую систему от переменного заместителя, указывают, что заместитель может быть присоединен к любому из замещаемых атомов кольца. В том смысле, в котором они здесь используются, последующие термины имеют следующие определения. Термин алкил означает заместитель - насыщенный алифатический одновалентный углеводородный радикал с разветвленной или нормальной цепью или связывающую группу, содержащие 1-8 атомов углерода, где радикал получен удалением одного атома водорода от атома углерода и связывающая группа получена удалением одного атома водорода от каждого из двух атомов углерода в цепи. Термин включает, без ограничения, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и тому подобное. Алкильный заместитель может быть присоединен к ядру молекулы через концевой атом углерода или через атом углерода в цепи. Аналогично, любое число переменных заместителей может быть присоединено к алкильному заместителю, когда позволяют доступные валентности. Термин низший алкил означает алкильный заместитель, содержащий 1-4 атомов углерода. Термин алкенил означает частично ненасыщенный алкильный заместитель, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, полученный удалением одного атома водорода от каждого из двух смежных атомов углерода в цепи. Термин включает, без ограничения, винил, винилиден, аллил, аллилиден, изопропенил, пренил, металлил и тому подобное. Алкенильный заместитель может быть присоединен к ядру молекулы через концевой атом углерода или через атом углерода в цепи. Аналогично, любое число переменных заместителей может быть присоединено к алкенильному заместителю, когда позволяют доступные валентности. Термин низший алкенил означает алкенильный заместитель, содержащий 1-4 атомов углерода. Термин алкокси означает заместитель - алкильный радикал или связывающую группу, соединенные через связывающий атом кислорода. Термин включает, без ограничения, метокси, этокси, пропокси,бутокси и тому подобное. Алкоксильный заместитель может быть присоединен к ядру молекулы и дополнительно замещен там, где это возможно. Термин циклоалкил означает заместитель - одновалентную, насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую, полициклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему или связывающую группу. Кольцо из 3-20 атомов углерода может быть обозначено С 3-20 циклоалкилом; кольцо из 5-15 атомов углерода может быть обозначено С 5-15 циклоалкилом; кольцо из 3-8 атомов углерода может быть обозначено С 3-8 циклоалкилом и тому подобное. Термин включает, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1 Н-инденил, инданил,1,2,3,4-тетрагидронафталенил, 5,6,7,8-тетрагидронафталенил, 8,9-дигидро-7 Н-бензоциклогептен-6-ил,6,7,8,9-тетрагидро-5 Н-бензоциклогептенил, 5,6,7,8,9,10-гексагидробензоциклооктенил, флуоренил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.1.1]гептил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октенил, бицикло[3.2.1]октенил, адамантанил, октагидро-4,7-метано-1 Нинденил, октагидро-2,5-метанопенталенил и тому подобное. Циклоалкильный заместитель может быть присоединен к ядру молекулы и дополнительно замещен там, где это возможно. Термин арил означает заместитель - ненасыщенную, сопряженную -электронную моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему или связывающую группу из 6, 9, 10 или 14 атомов углерода. Термин включает, без ограничения, фенил, нафталенил, флуоренил, инденил,азуленил, антраценил и тому подобное. Арильный заместитель может быть присоединен к ядру молекулы и дополнительно замещен там, где это возможно. Термин гетероциклил означает заместитель - насыщенную, частично ненасыщенную (такую, в названии которой имеется префикс дигидро, тригидро, тетрагидро, гексагидро и тому подобное) или ненасыщенную моноциклическую, полициклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему или связывающую группу, где, по меньшей мере, один атом углерода кольца замещен одним или более гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S. Гетероциклильный заместитель дополнительно включает кольцевую систему, содержащую до 4 атомов азота в кольце или кольцевую систему, содержащую 0-3 атомов азота в кольце и 1 атом кислорода или серы в кольце. Альтернативно, до двух смежных атомов кольца могут представлять гетероатом, где один гетероатом представляет атом азота, и другой выбран из N, О или S. Гетероциклильный радикал получен удалением одного атома водорода от одного атома углерода или атома азота в кольце. Гетероциклильная связывающая группа получена удалением одного атома водорода от двух из атомов углерода или азота в кольце. Гетероциклильный заместитель может быть присоединен к ядру молекулы через атом углерода в кольце или атом азота в кольце и дополнительно замещен там, где это возможно. Термин гетероциклил включает, без ограничения, фуранил, тиенил, 2 Н-пирролил, 2-пирролинил,3-пирролинил, пирролидинил, пирролил, 1,3-диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2 имидазолинил (также здесь относится к 4,5-дигидро-1 Н-имидазолилу), имидазолидинил, 2-пиразолинил,пиразолидинил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тетразолил, тетразолинил, тетразолидинил, 2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил, тиопиранил, пиридинил, пиперидинил,1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пи- 16012784 перазинил, азетидинил, азепанил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3 Н-индолил, индолинил, бензофуранил, бензо[b]тиенил, 1 Н-индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, пуринил, 4 Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталзинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, хинуклидинил, 2 Н-хроменил, 3 Н-бензо[f]хроменил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропиридазинил, гексагидро-1,4-диазепинил, гексагидро-1,4-оксазепанил, 2,3-дигидробензо[b]оксепинил, 1,3-бензодиоксолил (также известный как 1,3 метилендиоксифенил), 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил (также известный как 1,4-этилендиоксифенил),бензодигидрофуранил (также известный как 2,3-дигидробензофуранил), бензотетрагидропиранил, бензодигидротиенил, 5,6,7,8-тетрагидро-4 Н-циклогепта[b]тиенил, 5,6,7-тригидро-4 Н-циклогекса[b]тиенил, 5,6 дигидро-4 Н-циклопента[b]тиенил,2-азабицикло[2.2.1]гептил,1-азабицикло[2.2.2]октил,8 азабицикло[3.2.1]октил, 7-оксабицикло[2.2.1]гептил, пирролидиний, пиперидиний, пиперазиний, морфолиний и тому подобное. Термин независимо выбранный относится к двум или более заместителям, которые могут быть выбраны из группы переменных заместителей, где выбранные заместители могут быть одинаковыми или различными. Термин зависимо выбранный относится к одному или более переменным заместителям, которые определены в указанной комбинации для замещения в ядре молекулы (например, переменные, которые относятся к группам заместителей, представленным в перечне соединений в таблице). Термин карбонил означает связывающую группу, имеющую формулу -С(О)- или -С(=O)-. Термин тиокарбонил означает связывающую группу, имеющую формулу -C(S)- или -C(=S)-. Термин сульфонил означает связывающую группу, имеющую формулу -SO2-. Термин алкоксикарбонил означает радикал, имеющий формулу -С(О)О-алкил-. Фармацевтически приемлемые формы Фармацевтически приемлемые формы по изобретению могут, альтернативно или в дополнении к соединению формулы (I), включать фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) или пролекарство, или фармацевтически активный метаболит такого соединения или соли. Соединения по изобретению могут находиться в виде фармацевтически приемлемых солей. Для применения в медицине соли соединений по данному изобретению относятся к нетоксичным, фармацевтически приемлемым солям. Разрешенные ФДА фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые кислые/анионные или основные/катионные соли. Фармацевтически приемлемые кислые/анионные соли включают, без ограничения, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат,дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глютамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат,лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат,напзилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтйодид. Органические или неорганические кислоты также включают, и не ограничиваются этим, йодистоводородную, перхлорную, серную, фосфорную, пропионовую, гликолевую, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, щавелевую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, сахариновую или трифторуксусную кислоту. Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают, но не ограничиваются этим,алюминий,2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол(также известный как три(гидроксиметил)аминометан), трометан или ТРИС), аммоний, бензатин, трет-бутиламин, кальций,глюконат кальция, гидроксид кальция, хлорпрокаин, холин, бикарбонат холина, хлорид холина, циклогексиламин, диэтаноламин, этилендиамин, литий, LiOMe, L-лизин, магний, меглумин, NH3, NH4OH, Nметил-D-глюкамин, пиперидин, калий, трет-бутилат калия, гидроксид калия (водный), прокаин, хинин,натрий, карбонат натрия, 2-этилгексаноат натрия (SEH), гидроксид натрия, триэтаноламин (TEA) или цинк. Соединения по изобретению могут находиться в виде их фармацевтически приемлемых пролекарств и метаболитов. Как правило, такие пролекарства и метаболиты будут представлять собой функциональные производные соединений, которые легко превращаются в условиях in vivo в активное соединение. Термин пролекарство означает фармацевтически приемлемую форму функционального производного соединения по изобретению (или его соли), где пролекарство может представлять собой: 1) относительно активный предшественник, который превращается в условиях in vivo в активный компонент пролекарства; 2) относительно неактивный предшественник, который превращается в условиях in vivo в активный компонент пролекарства или 3) относительно менее активный компонент соединения, который вносит свой вклад в проявление терапевтической биологической активности после того, как становится доступным в условиях in vivo (т.е. в виде метаболита). Обычные методы выбора и получения подходящих пролекарств описаны, например, в Design of Prodrugs, ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985. Термин метаболит означает фармацевтически приемлемую форму метаболического производного- 17012784 соединения по изобретению (или его соли), где производное является относительно менее активным компонентом соединения, который вносит свой вклад в проявление терапевтической биологической активности после того, как становится доступным в условиях in vivo. Настоящее изобретение также включает соединения формулы (I) в различных стереизомерных или таутомерных формах. Изобретение включает все такие ингибирующие CCR2 соединения, в том числе активные соединения в форме в основном чистых энантиомеров, рацемических смесей и таутомеров или их фармацевтически приемлемых форм. Термин изомер относится к соединениям, которые имеют тот же состав и молекулярную массу,но различаются по своим физическим и/или химическим свойствам. Такие соединения имеют то же число и тип атомов, но различаются по структуре. Структурное различие может быть в строении (геометрические изомеры) или в способности вращать плоскость поляризованного света (стереоизомеры). Термин стереоизомер относится к изомерам идентичного строения, которые различаются в расположении их атомов в пространстве. Энантиомеры и диастереизомеры представляют стереоизомеры, в которых асимметрично расположенный атом углерода функционирует в качестве хирального центра. Термин хиральный относится к молекуле, которая не совмещается подвижной со своим зеркальным отражением, что подразумевает отсутствие оси и плоскости или центра симметрии. Термин энантиомер относится к одной из пары молекул, которые представляют зеркальные отражения друг друга и которые не совмещаются. Термин диастереоизомер относится к стереоизомерам, которые не рассматриваются в качестве зеркальных отражений. Символы R и S представляют конфигурацию заместителей вокруг хирального атома(ов) углерода. Символы R и S означают относительные конфигурации заместителей вокруг хирального атома(ов) углерода. Термин рацемат или рацемическая смесь относится к соединению с эквимолярными количествами двух энантиомеров, где соединение не обладает оптической активностью. Термин оптическая активность относится к степени, до которой хиральная молекула или нерацемическая смесь хиральных молекул вращает плоскость поляризованного света. Термин геометрический изомер относится к изомерам, которые различаются в ориентации атомов заместителя по отношению к углерод-углеродной двойной связи, к циклоалкильному кольцу или мостиковой бициклической системе. Атомы заместителя (иные чем Н) с каждой стороны углеродуглеродной двойной связи могут находиться в Е- или Z-конфигурации. В Е или конфигурации кресла заместители находятся с противоположных сторон по отношению к углерод-углеродной двойной связи; в Z или конфигурации лодки заместители находятся с одной стороны по отношению к углерод-углеродной двойной связи. Атомы заместителя (иные чем Н), присоединенные к углеводородному кольцу, могут находиться в цис- или трансконфигурации. В цис-конфигурации заместители находятся с одной стороны по отношению к плоскости кольца; в транс-конфигурации заместители находятся с противоположных сторон по отношению к плоскости кольца. Соединения, содержащие смесь цис- и транс-молекул обозначаются как цис/транс. Атомы заместителя (иные чем Н), присоединенные к мостиковой бициклической системе, могут находиться в эндо- или экзо-конфигурации. В эндо-конфигурации заместители присоединены к мостику (не к голове моста) ближе к более крупному из двух оставшихся мостиков; в экзо-конфигурации заместители присоединены к мостику ближе к меньшему из двух оставшихся мостиков. Очевидно, понятно, что различные стереоизомеры, геометрические изомеры и их смеси, использованные для получения соединений по настоящему изобретению, являются либо промышленно доступными, либо их можно получить синтетически из промышленно доступных исходных веществ, либо можно получить в виде смеси изомеров и затем получить в виде разделенных изомеров с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области. Обозначения изомеров R, S, S, R, E, Z, цис, транс, экзо и эндо, в том смысле, в котором они здесь используются, указывают на конфигурации атомов по отношению к ядру молекулы, и предназначены для применения, как указано в литературе. Соединения по настоящему изобретению можно получить в виде отдельных изомеров с помощью изомер-специфического синтеза или выделить из смеси изомеров. Обычные методы разделения включают получение свободного основания каждого изомера пары изомеров с использованием оптически активной соли (с последующей фракционированной кристаллизацией и регенерацией свободного основания), получением сложного эфира или амида каждого из изомеров пары изомеров (с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества) или разделением смеси изомеров исходного соединения или конечного продукта с использованием различных хорошо известных хроматографических методов. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут иметь множество полиморфных и аморфных кристаллических форм, и при их наличии, они предназначены для включения в объем изобретения. Кроме того, некоторые соединения могут образовывать множество сольватов с водой (например,гидраты) или с обычными органическими растворителями, которые также предназначены для включения в объем изобретения.- 18012784 Во время любого способа получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимым и/или желательным защитить лабильные или реакционноспособные группы в любой из данных молекул. Этого можно достичь с помощью обычных защитных групп, таких как описаны в ProtectiveGroups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 и T.W. GreeneP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, 1991. Защитные группы можно удалить на соответствующей последующей стадии с использованием известных в данной области способов. Терапевтическое применение Фармацевтически приемлемые формы соединения формулы (I) или его композиция или лекарственный препарат по изобретению являются антагонистами CCR2. Указанная композиция или лекарственный препарат могут содержать соединение формулы (I), обладающее средним значением константы ингибирования (IC50) в отношении связывания МСР-1 с CCR2, в пределах примерно от 5 мкМ до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 1 мкМ до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 800 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 200 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 100 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 80 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 20 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 10 до примерно 1 нМ, или которое равняется примерно 1 нМ. Соединение формулы (I) или его композиция или лекарственный препарат подавляют индуцированный МСР-1 хемотаксис моноцитов. Указанная композиция или лекарственный препарат могут содержать соединение формулы (I), обладающее значением IC50 в отношении подавления индуцированного МСР-1 хемотаксиса моноцитов, в пределах примерно от 5 мкМ до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 1 мкМ до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 800 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 200 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 100 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 80 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 20 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 10 до примерно 1 нМ, или которое равняется примерно 1 нМ. Соединение формулы (I) или его композиция или лекарственный препарат подавляют индуцированную МСР-1 внутриклеточную мобилизацию кальция. Указанная композиция или лекарственный препарат могут содержать соединение формулы (I), обладающее значением IC50 в отношении подавления индуцированной МСР-1 внутриклеточной мобилизации кальция, в пределах примерно от 5 мкМ до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 1 мкМ до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 800 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 200 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 100 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 80 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 20 до примерно 1 нМ; в пределах примерно от 10 до примерно 1 нМ, или которое равняется примерно 1 нМ. Следовательно, соединение формулы (I) или его композиция или лекарственный препарат пригодны в способе предупреждения, лечения или ослабления опосредованного CCR2 воспалительного синдрома, нарушения или заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающем введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его композиции или лекарственного препарата. Настоящее изобретение относится к способу предупреждения, лечения или ослабления опосредованного CCR2 воспалительного синдрома, нарушения или заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его композиции или лекарственного препарата. Термин введение в отношении способов по изобретению означает способ предупреждения, лечения или ослабления синдрома, нарушения или заболевания, описанного здесь, соединением формулы (I) или его композицией или лекарственным препаратом. Такие способы включают введение эффективного количества указанного соединения, композиции или лекарственного препарата в различное время в период терапии или одновременно в комбинированной форме. Следует понимать, что способы по изобретению включают все известные терапевтические схемы лечения. Термин субъект, в том смысле, в котором он здесь используется, относится к животному, как правило, млекопитающему, как правило, человеку, как правило, пациенту с синдромом, нарушением или заболеванием, связанным с повышенной экспрессией МСР-1 или сверхэкспрессией МСР-1, или пациенту с воспалительным состоянием, которое сопровождает синдромы, нарушения или заболевания, связанные с повышенной экспрессией МСР-1 или сверхэкспрессией МСР-1. Термин эффективное количество означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или лечебную ответную реакцию в ткани, у животного или человека, которой добивается исследователь, ветеринарный врач, медицинский доктор или другой клиницист, которая включает профилактику, лечение или ослабление симптомов синдрома,нарушения или заболевания, которые подвергаются лечению. Эффективное количество соединения по изобретению в таком терапевтическом способе составляет примерно от 0,001 до примерно 300 мг/кг/сутки. Изобретение включает применение настоящего соединения для получения композиции или лекарственного препарата для предупреждения, лечения или ослабления опосредованного CCR2 воспалительного синдрома, нарушения или заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, где композиция или лекарственный препарат содержит смесь одного или более соединений по изобретению и необязательный фармацевтически приемлемый носитель.- 19012784 Термин композиция означает продукт, содержащий соединение по изобретению, такой как продукт, содержащий точно определенные ингредиенты в точно определенных количествах, а также любой продукт, который получен, прямо или опосредованно, из таких комбинаций точно определенных ингредиентов в точно определенных количествах и одного или более фармацевтически приемлемых носителей для него. Термин лекарственный препарат означает продукт для применения в профилактике, лечении и ослаблении опосредованного CCR2 воспалительного синдрома, нарушения или заболевания. Термин фармацевтически приемлемый носитель означает виды молекул и композиции, которые являются в достаточной мере чистыми и качественными для применения при формуляции композиции или лекарственного препарата по изобретению и которые при соответствующем введении животному или человеку не приводят к развитию побочной, аллергической или другой отрицательной реакции. Поскольку в объем изобретения включено применение в медицине и ветеринарии, то фармацевтически приемлемая композиция включает композицию или лекарственный препарат для применения в медицине и ветеринарии. Термин опосредуемые CCR2 воспалительный синдром, нарушение или заболевание относится,без ограничения, к синдромам, нарушениям или заболеваниям, связанным с повышенной экспрессией МСР-1, сверхэкспрессией МСР-1 или воспалительными состояниями, которые сопровождают синдромы,нарушения или заболевания, связанные с повышенной экспрессией МСР-1 или сверхэкспрессией МСР-1. Термины повышенная экспрессия МСР-1 или сверхэкспрессия МСР-1 означает нерегулируемую или положительно регулируемую активацию CCR2 в результате связывания МСР-1. Термин нерегулируемая означает нежелательную активацию CCR2 в многоклеточном организме,оказывающую отрицательное влияние (такое как дискомфорт или снижение качества жизни) на многоклеточный организм. Термин положительно регулируемая означает: 1) повышенную или нерегулируемую активность или экспрессию CCR2 или 2) повышенную экспрессию CCR2, приводящую к нежелательной миграции моноцитов и лимфоцитов. Наличие несоответствующего или аномального уровня МСР-1 или активностиCCR2 определяют методиками, хорошо известными в данной области. Опосредуемые CCR2 воспалительные синдромы, нарушения или заболевания включают, без ограничения, офтальмические нарушения, увеит, атеросклероз, ревматоидный артрит, псориаз, артрит при псориазе, атопический дерматит, рассеянный склероз, болезнь Крона, язвенный колит, нефрит, отторжение аллотрансплантата, фиброз легких, почечную недостаточность, диабет или осложнения при диабете,диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию, диабетический ретинит, диабетическую микроангиопатию, туберкулез, хроническое обструктивное заболевание легких, саркоидоз, инвазивную стафилококковую инфекцию, воспаление после операции по поводу удаления катаракты, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, хроническую крапивницу, астму, периодонтальные заболевания,периодонтит, гингивит, заболевание десен, диастолические кардиомиопатии, инфаркт миокарда, миокардит, хроническую сердечную недостаточность, ангиостеноз, рестеноз, нарушения реперфузии, гломерулонефрит, солидные опухоли и злокачественные опухоли, хроническую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию, множественную миелому, злокачественную миелому, болезнь Ходжкина или карциномы мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, ободочной кишки, легких, простаты или желудка. Термин увеит в общем относится к любому воспалительному заболеванию глаза. Увеит можно подразделить на клинически различающиеся подтипы, основываясь на части глаза, в которой развивается воспаление (проценты соответствуют количеству пациентов, известных для каждой из данных групп): передний (51%), промежуточный (13%), задний (20%) или панувеит (16%), и согласно характеру протекания заболевания как острый (16%), рецидивирующий (26%) и хронический (58%). У пациентов с передним увеитом (19%) в конечном итоге развивается непоправимое повреждение зрения, несмотря на усиленное лечение, такое как односторонняя слепота (9%), двухсторонняя слепота (2%) или одностороннее или двухстороннее повреждение зрения (8%). В большинстве своем увеит является идиопатическим заболеванием, но известные причины включают инфекцию (например, токсоплазмоз, цитомегаловирус и тому подобное), или он развивается в качестве компонента системного воспалительного и/или аутоиммунного заболевания (например, юношеский ревматоидный артрит, связанные с HLA-B27 спондилоартропатии, саркоидоз и тому подобное). У пациентов с передним увеитом во внутриглазной жидкости глаза имеются большие количества МСР-1. Количество МСР-1 коррелирует с тяжестью проявления клинических симптомов, и в клеточном инфильтрате находится большое количество мононуклеарных клеток. Также увеит является потенциальным осложнением после операции по поводу удаления катаракты, и для таких пациентов часто показано профилактическое применение антибиотиков и кортикостероидов. В настоящее время большинство пациентов с передним увеитом вначале подвергается местному лечению кортикостероидами. В тяжелых случаях или если заболевание является рецидивирующим или хроническим, стероиды можно использовать инъекционно или внутрь. Если стероиды являются не эффективными, то применяют иммуносупрессоры (например, циклоспорин, метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид и тому подобное), особенно,- 20012784 если под угрозой находится зрение пациента. Все эти препараты обладают потенциально тяжелыми побочными эффектами, особенно у детей, и имеется общее мнение, что в медицине существует насущная потребность в безопасных и эффективных заместителях стероидов или средств, не содержащих стероиды. Примером изобретения является способ предупреждения, лечения или ослабления опосредованныхCCR2 офтальмических нарушений (таких как увеит, аллергический конъюнктивит и тому подобное),ревматоидного артрита, псориаза, артрита при псориазе, атопического дерматита, хронического обструктивного заболевания легких, аллергического ринита, астмы, аллергической астмы, периодонтальных заболевания (такие как периодонтит, гингивит, заболевание десен и тому подобное) у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его композиции или лекарственного препарата. Другим примером изобретения является способ предупреждения, лечения или ослабления опосредованного CCR2 увеита, где увеит включает, без ограничения, острый, рецидивирующий или хронический увеит (такой как передний увеит, промежуточный увеит, задний увеит, панувеит и тому подобное) у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его композиции или лекарственного препарата. Примером изобретения является способ предупреждения, лечения или ослабления опосредованногоCCR2 острого увеита, рецидивирующего увеита, хронического увеита, аллергического конъюнктивита,ревматоидного артрита, псориаза, артрита при псориазе, атопического дерматита, хронического обструктивного заболевания легких, аллергического ринита, астмы, аллергической астмы, периодонтита, гингивита или заболевания десен у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его композиции или лекарственного препарата. Изобретение включает способ предупреждения, лечения или ослабления опосредованного CCR2 воспалительного синдрома, нарушения или заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его композиции или лекарственного препарата в комбинированной терапии с одним или более противовоспалительным средством(таким как небольшая молекула, антибиотик, кортикостероид, стероид и тому подобное), противоинфекционным средством или иммуносупрессором. Термин комбинированная терапия относится к применению соединения формулы (I) или его композиции или лекарственного препарата в комбинации с противовоспалительным средством, противоинфекционным средством или иммуносупрессором для предупреждения, лечения или ослабления опосредованного CCR2 воспалительного синдрома, нарушения или заболевания. Для предупреждения, лечения или ослабления опосредованного CCR2 воспалительного синдрома,нарушения или заболевания применение соединения формулы (I) или его композиции или лекарственного препарата и противовоспалительного средства, противоинфекционного средства или иммуносупрессора в комбинированной терапии включает, без ограничения, совместное введение соединения и средства, последовательное введение соединения и средства, введение композиции, содержащей соединение и средство, или одновременное введение отдельных композиций, содержащих соединение и средство. Фармацевтические композиции Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию или лекарственный препарат,содержащие одно или более настоящих соединений и необязательный фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение дополнительно включает способ получения фармацевтической композиции или лекарственного препарата, включающий смешение одного или более настоящих соединений и необязательного фармацевтически приемлемого носителя; и включает композиции или лекарственные препараты, полученные данным способом. Предусматриваемые способы включают традиционные и нетрадиционные фармацевтические способы. Композиция или лекарственный препарат могут находиться в самых разнообразных формах для осуществления внутриглазного, интраназального (ингаляцией или инсуффляцией), сублингвального, перорального, парентерального или ректального способа введения, включая, но не ограничиваясь, внутриглазным (с помощью устройства для доставки, такого как контактные линзы и тому подобное), интраназальным (с помощью устройства для доставки), трансдермальным, местным с или без окклюзии, внутривенным (в виде болюс-инъекции и инфузии), инъекционным (внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно, в опухоль или парентерально) введением и тому подобное. Композиция или лекарственный препарат могут быть в виде разовой лекарственной формы, такой как таблетка, пилюля, капсула, порошок, гранула, липосома, биодеградируемый носитель, ионообменная смола, стерильный раствор и тому подобное (обеспечивающие немедленное высвобождение, высвобождение в рассчитанный период времени или замедленное высвобождение), раствор или суспензия для парентерального введения, дозированный аэрозоль или жидкий спрей, капля, ампула, устройство для самостоятельного введения или суппозиторий. Композиции или лекарственные препараты, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, облатки, капсулы (каждая из этих форм включает компози- 21012784 ции для немедленного высвобождения, высвобождения в рассчитанный период времени или замедленного высвобождения), гранулы и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Формы, пригодные для интраназального введения, включают стерильные растворы или устройства для введения в нос. Формы, пригодные для внутриглазного введения, включают стерильные растворы или устройства для введения в глаз. Формы, пригодные для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии. Альтернативно, композицию или лекарственный препарат можно вводить в форме, подходящей для введения один раз в неделю или один раз месяц. Например, нерастворимую соль активного соединения можно адаптировать для обеспечения препарата-депо для внутримышечного введения (например, соли) или для обеспечения раствора для интраназального или внутриглазного введения (например, четвертичной соли аммония). Лекарственная форма (таблетка, капсула, порошок, раствор, контактные линзы, пластырь, липосома, ионообменная смола, суппозиторий, дозированная форма объемом столовой ложки и тому подобное),включающая ее композицию или лекарственный препарат, содержит эффективное количество активного ингредиента, необходимо 7j для обеспечения терапевтического действия. Композиция или лекарственный препарат могут содержать эффективное количество в пределах примерно от 0,001 до примерно 5000 мг (предпочтительно примерно от 0,001 до примерно 500 мг) соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой формы и могут представлять любую форму, подходящую для способа введения, выбранного для субъекта, нуждающегося в этом. Предусматриваемые пределы эффективного количества включают примерно от 0,001 мг до примерно 300 мг/кг массы тела в сутки. Предусматриваемые пределы также включают примерно от 0,003 мг до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки. Другие предусматриваемые пределы включают примерно от 0,005 мг до примерно 15 мг/кг массы тела в сутки. Композицию или лекарственный препарат можно вводить по схеме введения примерно от 1 до примерно 5 раз в сутки. Для приема внутрь композиция или лекарственный препарат предпочтительно находятся в форме таблетки, содержащей, например, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 мг активного ингредиента для симптоматической корректировки дозы для пациента, подвергающегося лечению. Оптимальные дозы будут варьировать в зависимости от факторов, связанных с конкретным пациентом, подвергающимся лечению (например, возраста, массы, диеты и времени введения), тяжести состояния, которое лечится, используемого соединения, способа введения и эффективности препарата. Можно использовать ежедневное применение или введение после периода времени. Для внутриглазного введения композиция предпочтительно находится в виде офтальмической композиции. Офтальмические композиции предпочтительно формулируют в виде глазных капель и разливают в соответствующие контейнеры для облегчения введения в глаз, например, капельное устройство,снабженное подходящей пипеткой. Предпочтительно композиции являются стерильными и на водной основе, с использованием очищенной воды. В дополнении к соединению по изобретению офтальмическая композиция может содержать одно или более из следующего: а) поверхностно-активное вещество,такое как полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты; b) загустители, такие как целлюлоза, производные целлюлозы, карбоксивиниловые полимеры, поливиниловые полимеры и поливинилпирролидоны, как правило, в концентрации в пределах примерно от 0,05 до 5,0% (мас./об.); с) (в качестве альтернативы или в дополнении к хранению композиции в контейнере, содержащем азот и необязательно включающему адсорбент свободного кислорода, такой как Fe) антиоксидант, такой как бутилированный гидроксианизол, аскорбиновая кислота, тиосульфат натрия или бутилированный гидрокситолуол в концентрации примерно от 0,00005 до примерно 0,1% (мас./об.); d) этанол в концентрации примерно от 0,01 до примерно 0,5% (мас./об.) и е) другие наполнители, такие как изотоническое вещество, буфер, консервант и/или контролирующее рН средство. Значение рН офтальмической композиции желательно находится в пределах от 4 до 8. Способы синтеза Типичные соединения по настоящему изобретению можно синтезировать согласно общим схемам синтеза, представленным ниже, и которые конкретнее иллюстрируются в последующих конкретных примерах. Общие схемы и конкретные примеры представлены в качестве иллюстрации; изобретение не следует рассматривать, как ограничивающееся представленными химическими реакциями и условиями. Способы получения различных исходных соединений, использованных в схемах и примерах, хорошо известны специалистам в данной области. Все промышленно доступные химические соединения были получены из коммерческих источников и использовались без дополнительной очистки. Конкретные компоненты оборудования, использованные в примерах, такие как реакционные сосуды и тому подобное, также являются промышленно доступными. Следующие сокращенные обозначения имеют указанные значения: Схема реакций А Способ синтеза, представленный на схеме реакций А, в зависимости от применяемых исходных соединений, или когда желательны определенные условия реакции, используется для получения соединения формулы (I). Смесь нитрофениламина гидрохлорида, соединение А 1, и раствор альдегида или кетона, соединение А 2 (в растворителе, таком как CH2Cl2 и тому подобное) охлаждают до 0 С, затем добавляют Et3N с последующим добавлением NaB(ОАс)3 Н. Полученную суспензию перемешивают и подогревают до комнатной температуры в течение примерно 8-12 ч (адаптировано из Shiroshi et al., J. Med. Chem., 2000, 43,2049). Добавляют альдегид (такой как формальдегид и тому подобное) в водном растворе с последующим добавлением NaB(OAc)3H одной порцией при охлаждении реакционного сосуда на льду. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 12 ч, затем подщелачивают (с использованием 2 Н раствора NaOH и тому подобное) и экстрагируют (растворителем, таким как CH2Cl2 и тому подобное). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем отделяют и высушивают над Na2SO4. Осушитель отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме с получением дизамещенного нитрофениламина, соединения A3, (адаптировано из Hashimoto et al., Org. Proc. RD., 2002,6, 70).SnCl22H2O в концентрированной HCl добавляют небольшими порциями к раствору соединения A3(в растворителе, таком как ТГФ и тому подобное) при комнатной температуре. Реакцию с незначитель- 23012784 ным выделением тепла поддерживают при комнатной температуре с использованием водяной бани со льдом и реакционную смесь перемешивают в течение примерно 1 ч. Круглодонную колбу с реакционной смесью помещают в теплую водяную баню примерно на 30 мин для завершения реакции. Смесь последовательно разбавляют растворителем (таким как ТГФ и тому подобное) и водой, затем подщелачивают(с использованием 2 Н раствора NaOH и тому подобное). Слои разделяют и водный слой экстрагируют (с использованием растворителя, такого как Et2O и тому подобное). Объединенные органические слои высушивают над MgSO4, затем фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Полученное твердое вещество дополнительно высушивают (при обжимке твердого вещества на поверхность абсорбента, такого как фильтровальная бумага) с получением дизамещенного аминофениламина, соединение А 4. Раствор R1-замещенного соединения А 5 (в котором Q представляет уходящую группу, такую как хлорид или гидрокси) добавляют по каплям через капельную воронку в течение примерно 20 мин к раствору соединения А 4 (в смеси растворителей, такой как Et3N в ТГФ и тому подобное). Полученной суспензии дают нагреться до комнатной температуры в течение примерно 8-12 ч, затем подщелачивают (с использованием 2 Н раствора NaOH и тому подобное). Органический и водный слои раздельно экстрагируют (с использованием растворителя, такого как EtOAc и тому подобное). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем высушивают (с использованием MgSO4, Na2SO4 и тому подобное) и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме с получением сырого продукта, который очищают колоночной флэш-хроматографией (при соотношении растворителей EtOAc:MeOH 15:1 до EtOAc:MeOH 6:1) или препаративной ТСХ (с использованием смеси растворителей при соотношении EtOAc:MeOH) с получением замещенного бензамида, соединение А 6.R5-йодзамещенное соединение А 7 добавляют к раствору соединения 6 (в смеси растворителей, такой как ацетон и ацетонитрил и тому подобное) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивают примерно в течение 8-12 ч с образованием осадка. Растворитель удаляют в вакууме и твердое вещество последовательно промывают (с использованием EtOAc и Et2O и тому подобное), затем высушивают в вакуумном сушильном шкафу в течение примерно 12 ч с получением четвертичной соли, соединения А 8. Раствор соединения А 8 (при соотношении смеси растворитель:вода, такой как МеОН:Н 2 О 1:1) пропускают через колонку с ионообменной смолой (такой как 300 г анионообменной смолы для анализаBio-Rad. AG 1-X8, 50-100 меш, хлоридная форма) в колбу. Затем колонку промывают (например, МеОН и тому подобное) и растворители (такие как ацетон и Et2O и тому подобное) добавляют к профильтрованному продукту в колбу. Растворитель удаляют в вакууме и продукт высушивают в вакуумном сушильном шкафу в течение 8-12 ч с получением желаемого соединения А 9 формулы (I), в котором R2 представляет N+(R4R5)-ZR3 и его фармацевтически приемлемые анионные соли. Схема реакций В Способ синтеза, представленный на схеме реакций В, в зависимости от применяемых исходных соединений, или когда желательны определенные условия реакции, используется в качестве альтернативы для схемы реакций А для получения соединения формулы (I). Ди-трет-бутилдикарбонат добавляют одной порцией при комнатной температуре к раствору соединения В 1 (в растворителе, таком как CH2Cl2 и тому подобное) и раствор перемешивают в течение примерно 48 ч. Реакционную смесь последовательно промывают кислым раствором (с использованием 10% раствора лимонной кислоты и тому подобное) и насыщенным раствором соли. Органический слой отде- 24012784 ляют, высушивают над Na2SO4 и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме с получением защищенного соединения В 2, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Реагент (такой как MnO2 и тому подобное) добавляют к раствору соединения В 2 (в растворителе, таком как хлороформ и тому подобное) с получением черной суспензии, которую перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 8-12 ч, затем фильтруют через пад из целита. Растворитель упаривают в вакууме с получением соединения В 3, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.NaB(ОАс)3 Н добавляют к смеси соединения В 3 и соединения В 4 (в растворителе, таком как CH2Cl2 и тому подобное) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени. После завершения реакции вносят водный раствор альдегида (такого как формальдегид и тому подобное), с последующим добавлением NaB(ОАс)3 Н одной порцией, при охлаждении реакционного сосуда на льду. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 12 ч, затем подщелачивают (с использованием 2 Н раствора NaOH и тому подобное) и экстрагируют (растворителем,таким как CH2Cl2 и тому подобное). Органический слой промывают с использованием насыщенного раствора соли, затем отделяют и высушивают над Na2SO4. Осушитель отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме с получением сырого продукта, который очищают колоночной хроматографией (с использованием соотношения элюента 4:1 и смесь растворителей, такую как CH2Cl2:МеОН и тому подобное) с получением дизамещенного фениламина, соединение В 5. Раствор НС 1 (в растворителе, таком как диоксан и тому подобное) добавляют к раствору соединения В 5 (в растворителе, таком как CH2Cl2 и тому подобное) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 12 ч. Растворитель удаляют и остаток подщелачивают (с использованием основания, такого как 2 Н раствор NaOH) и экстрагируют (растворителем, таким как EtOAc). Органический слой промывают с насыщенным раствором соли, затем отделяют и высушивают над Na2SO4. Осушитель отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме с получением соединения В 6. Следовательно, используя способ схемы реакций А для получения дополнительных соединений по настоящему изобретению, соединение В 6 используют вместо соединения А 4 и продолжают дальше с получением целевого соединения формулы (I), в которой Х 2 представляет -СН 2-, и его фармацевтически приемлемых анионных солей. Схема реакций С Способ синтеза, представленный на схеме реакций С, в зависимости от применяемых исходных соединений, или когда желательны определенные условия реакции, используется в качестве альтернативы для схемы реакций В для получения соединения формулы (I). Используя способ схемы реакции В, соединение С 1 используют вместо соединения В 4 и сочетают с соединением В 3 с получением соединения С 2. Следовательно, используя способ схемы реакций В для получения дополнительных соединений по настоящему изобретению, соединение С 2 используют вместо соединения В 5 и продолжают дальше с получением целевого соединения формулы (I), в которой Х 2 представляет -СН 2-, и R4 и R5, взятые вместе с атомом азота формулы (I), образуют гетероциклическое кольцо, и его фармацевтически приемлемых анионных солей. Схема реакций D Способ синтеза, представленный на схеме реакций D, в зависимости от применяемых исходных со- 25012784 единений, или когда желательны определенные условия реакции, используется в качестве альтернативы для схем реакций А или В для получения соединения формулы (I). Используя способ схемы реакций В, соединение D1 и соединение В 4 сочетают с получением соединения D2. Следовательно, используя способ схемы реакций А для получения дополнительных соединений по настоящему изобретению, соединение D2 используют вместо соединения A3 и продолжают дальше с получением целевого соединения формулы (I), в которой Х 2 представляет -СН 2-, и его фармацевтически приемлемых анионных солей. Схема реакций Е Способ синтеза, представленный на схеме реакций Е, в зависимости от применяемых исходных соединений, или когда желательны определенные условия реакции, используется для получения соединения формулы (I). Соединение Е 1, в котором W1 представляет уходящую группу, такую как атом галогена подвергают взаимодействию с соединением Е 2 с получением дополнительно замещенного соединения Е 3, в которомR6 представляет атом водорода, низший алкил, -(CH2)n-CF3, низший алкокси, алкоксикарбонил, циано или атом галогена. Для получения дополнительных соединений по настоящему изобретению соединение J3 используют вместо соединения А 6 и продолжают дальше с использованием способа по схеме реакций А с получением целевого соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых анионных солей. Следовательно, используя способ схемы реакций А для получения дополнительных соединений по настоящему изобретению, соединение Е 3 используют вместо соединения А 6 и продолжают дальше с получением целевого соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых анионных солей. Изобретение дополнительно определяют при обращении к последующим примерам, которые предназначены только для иллюстрации и без ограничения. Пример 1. [4-(3,4-Дихлорбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран-4-ил)аммоний хлорид После охлаждения смеси 4-нитробензиламина гидрохлорида, соединение 1 а, (22,12 ммоль, 4,18 г) и тетрагидро-4 Н-пиран-4-она, соединение 1b, (22,25 ммоль, 2,48 г) в CH2Cl2 (50 мл) до 0 С добавляли Et3N(22,43 ммоль, 3,13 мл) с последующим добавлением NaB (ОАс)3 Н (31,0 ммоль, 6,58 г). Полученной суспензии давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Анализ аликвотной порции реакционной смеси указывал на образование продукта (МС m/е 237, 100%). Данную часть способа примера 1 адаптировали из Shiroshi et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 2049. Водный раствор формальдегида (37% раствор, 24,32 ммоль, 1,98 мл) объединяли с соединением 1 с с последующим добавлением NaB (ОАс)3 Н (31,0 ммоль, 6,58 г) одной порцией при охлаждении на льду.- 26012784 Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем подщелачивали с использованием 2 Н раствора NaOH и экстрагировали CH2Cl2. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, затем отделяли и высушивали над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме с получением метил(4-нитробензил)(тетрагидропиран-4-ил)амина, соединение 1 с, в виде оранжево-желтого густого масла (5,58 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Данную часть способа примера 1 адаптировали из Hashimoto et al., Org. Proc,RD, 2002, 6, 70. MC m/e 251 (M+H, 100%); 1SnCl22H2O (71,2 ммоль, 16,07 г) в концентрированной HCl (14 мл) добавляли небольшими порциями к раствору соединения 1 с (22,12 ммоль, 5,58 г) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Наблюдали незначительное выделение тепла и реакционную смесь помещали на водяную баню, охлажденную достаточным количеством льда для поддержания комнатной температуры. Полученный желтый раствор перемешивали в течение 1 ч. Анализ ТСХ [CH2Cl2/МеОН 9:1; Rf 0,6 (соединение 1 с) и Rf 0,2 (соединение 1d)] указывал на присутствие следовых количеств исходного вещества (соединение 1 с). Затем круглодонную колбу с реакционной смесью помещали на теплую водяную баню на 30 мин для завершения реакции. Смесь разбавляли ТГФ (50 мл) и водой (30 мл) и подщелачивали 2 Н раствором NaOH. Слои разделяли и водный слой экстрагировали Et2O (275 мл). Объединенные органические слои высушивали над MgSC4,фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением (4-аминобензил)метил(тетрагидропиран-4 ил)амина, соединение 1d, в виде бледно-желтого твердого вещества. Твердое вещество дополнительно высушивали при обжимке на фильтровальной бумаге с получением продукта в виде не совсем белого порошка (4,22 г, выход с трех стадий 86%). МС m/е 221 (М+Н, 100%); 1 Раствор 3,4-дихлорбензоилхлорида, соединение 1 е, (14,4 ммоль, 3,01 г) добавляли по каплям через капельную воронку в течение 20 мин к раствору соединения 1d (13,64 ммоль, 3,0 г) и Et3N (27,28 ммоль,3,8 г) в ТГФ (100 мл) при 0 С. Полученной суспензии давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем подщелачивали 2 Н раствором NaOH и экстрагировали EtOAc (100 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (250 мл). Органические слои промывали насыщенным раствором соли, затем высушивали над MgSO4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме с получением 3,4-дихлор-N-(4[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]метилфенил)бензамида, соединение 1f, в виде желтого твердого вещества. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (EtOAc/MeOH 15:1 до EtOAc/MeOH 6:1) с получением белого порошка (4,6 г, 86%). Т.пл. 135-136 С; МС m/е 393 (М+Н, 100%); 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)1,65-1,83 (м, 4 Н), 2,21 (с, 3 Н), 2,58-2,61 (м, 1 Н), 3,38 (дт, J=3,l Гц,J=11,0 Гц, 2H), 3,58 (с, 2 Н), 4,01-4,09 (м, 2 Н), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,53-7,60 (м, 3 Н), 7,68-7,74 (м, 2 Н),7,98 (д, J=3,0 Гц, 1 Н); высчитано для C20H22Cl2N2O2: С 61,08, Н 5,64, N 7,12, Cl 18,03; найдено: С 61,09, Н 5,57, N 6,93, Cl 17,91.(250 мл) и ацетонитрил (100 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение ночи, после чего наблюдали образование белого осадка. Растворитель удаляли в вакууме и не совсем белое твердое вещество промывали EtOAc (20 мл) и Et2O (100 мл), затем высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение 12 ч с получением[4-(3,4-дихлорбензоиламино)бензил]диметил(тетрагидропиран-4-ил)аммония йодида, соединение 1g, в виде белого твердого вещества Раствор соединения 1g (5,0 г) в смеси МеОН/Н 2 О 1:1 пропускали через колонку с 300 г анионообменной смолы (Bio-Rad, аналитическая анионообменная смола. AG 1-X8, 50-100 меш, хлоридная форма). Колонку промывали МеОН и некоторое количество ацетона и Et2O добавляли в колбу. Растворитель удаляли в вакууме и продукт высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи с получением соединения 17 в виде белого порошка (3,9 г, 95%). Т. пл. 227-232 С; МС m/е 407 (М, 100%); 1 Н ЯМР (400 МГц, CD3OD)1,95-2,01 (м, 2 Н), 2,22-2,25 (м, 2 Н), 2,97 (с, 6 Н), 3,48 (т, J=11,7 Гц, 2 Н),3,65-3,72 (м, 1 Н), 4,14-4,18 (м, 2 Н), 4,53 (с, 2 Н), 7,58 (д, J=8,6 Гц, 2 Н), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1 Н), 7,8 6-7,92 (м,3 Н), 8,12 (д, J=2,l Гц, 1 Н); высчитано для C21H25Cl3N2O2: С 56,83, Н 5,68, N 6,31, Cl 23,97; найдено: С 56,93, Н 5,72, N 6,02, Cl 23,67 (было установлено, что % I составляет 0,%). С использованием способа примера 1 и известных подходящих реагентов и исходных веществ можно получить другие соединения по настоящему изобретению, включая (МС: данные массспектрометрии в виде МС m/е М+Н):