Конденсированные пирролокарбазолы

012295 Перекрестная ссылка на родственные заявки Эта заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США 60/532182, зарегистрированной 23 декабря 2003, которая включена в данное описание в качестве ссылки во всей ее полноте для всех целей. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится в общем к конденсированным пирролокарбазолам, включающим в себя фармацевтические композиции, диагностические наборы, стандарты или реагенты для анализа,содержащие такие соединения, и способы применения их в качестве терапевтических средств. Изобретение относится также к промежуточным продуктам и способам получения этих новых соединений. Уровень техники Публикации, цитированные на всем протяжении данного описания, включены в данное описание во всей их полноте в качестве ссылки. Получены различные синтетические маленькие органические молекулы, которые являются биологически активными и в общем известны в данной области как конденсированные пирролокарбазолы(см. патенты США 5475110; 5591855; 5594009; 5616724 и 6630500). Кроме того, в патенте США 5705511 описаны конденсированные производные пирролокарбазола, которые обладают различными функциональными фармакологическими активностями. Конденсированные пирролокарбазолы описаны для применения для различных целей, включающих повышение функции и/или выживания клеток нейронной линии дифференцировки, либо отдельно, либо в комбинации с нейротрофическим фактором(ами) и/или индолокарбазолами; повышение активности, индуцированной трофическим фактором; ингибирование активности протеинкиназы С ("РКС"); ингибирование активности тирозинкиназы trk; ингибирование пролиферации клеточной линии рака простаты; ингибирование клеточных путей, принимающих участие в воспалительном процессе; и повышение выживаемости нейронных клеток при риске гибели. Однако остается потребность в новых производных пирролокарбазола, которые обладают полезными свойствами. Данное изобретение относится к этим, а также другим важным целям. Сущность изобретения Настоящее изобретение в одном аспекте относится к конденсированным производным пирролокарбазола формулы I и их стереоизомерным формам, смесям стереоизомерных форм или их формам фармацевтически приемлемых солей, где составляющие их члены указаны ниже. Конденсированные пирролокарбазолы настоящего изобретения можно применять для различных целей, включающих в себя ингибирование ангиогенеза; в качестве противоопухолевых агентов; для повышения функции и/или выживания клеток нейронной линии дифференцировки, либо отдельно, либо в комбинации с нейротрофическим фактором(ами) и/или индолокарбазолами; для повышения активности,индуцированной трофическим фактором; ингибирования активности киназы, такой как тирозинкиназаtrk ("trk"), киназа рецептора фактора васкулярного эндотелиального роста ("VEGFR"), предпочтительно,VEGFR1 и VEGFR2, киназы смешанной линии дифференцировки ("MLK"), несущей двойную лейциновую застежку-молнию киназы ("DLK"), происходящей из тромбоцитов киназы рецептора фактора роста ("PDGFR"), протеинкиназы С ("РКС"), Tie-2 или CDK-1, -2, -3, -4, -5, -6; для ингибирования NGFстимулированного фосфорилирования trk; для ингибирования пролиферации клеточной линии рака простаты; для ингибирования клеточных путей, принимающих участие в воспалительном процессе и для повышения выживания нейронных клеток при риске гибели. Кроме того, конденсированные пирролокарбазолы могут быть применимыми для ингибирования с-met, C-kit и мутированного Flt-3, содержащего дупликации внутреннего тандема в юкстамембранном домене. Вследствие их различных активностей описанные соединения находят применение в различных областях, включая исследовательские и терапевтические цели. В других вариантах осуществления соединения настоящего изобретения являются пригодными для лечения или профилактики ангиогенеза и ангиогенных нарушений, таких как рак солидных опухолей,эндометриоз, ретинопатия, диабетическая ретинопатия, псориаз, гемангиобластома, глазные нарушения или дегенерация желтого пятна. В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения являются пригодными для лечения или профилактики неоплазии, ревматоидного артрита, хронического артрита, фиброза легких, миелофиброза, патологического заживления ран, атеросклероза или рестеноза. В дополнительных вариантах осуществления соединения настоящего изобретения пригодны для лечения-1 012295 или профилактики нейродегенеративных заболеваний и нарушений, таких как болезнь Альцгеймера,амиотрофический латеральный склероз, болезнь Паркинсона, мозговое кровоизлияние, ишемия, болезнь Гентингтона, связанная со СПИДом деменция, эпилепсия, рассеянный склероз, периферическая невропатия, вызванная химиотерапией периферическая невропатия, связанная со СПИДом периферическая невропатия или повреждения головного мозга или спинного мозга. В дополнительных вариантах осуществления соединения настоящего изобретения пригодны для лечения или профилактики нарушений простаты, таких как рак простаты или доброкачественная гиперплазия простаты. В других вариантах осуществления соединения настоящего изобретения являются пригодными для лечения или профилактики множественной миеломы и лейкозов, включающих в себя, но не ограничивающихся перечисленным, острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, острый лимфолейкоз и хронический лимфолейкоз. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые включают в себя один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов и терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения. Подробное описание Так, в варианте осуществления настоящее изобретение предлагает новое соединение формулы I где кольцо А представляет собой фениленовое кольцо вместе с атомами углерода, к которым оно присоединено; кольцо В вместе с атомами углерода, к которым оно присоединено, выбрано из (a) фениленового кольца, иR1 независимо выбран из Н, C(=O)R1a и необязательно замещенного алкила, где указанным необязательным заместителем является одна-три группы R10;R1a представляет собой незамещенный алкил;R2 выбран из Н, (алкилен)-ОС(=O)-(алкилен) CO2R11,необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила и необязательно замещенного гетероциклоалкила, где указанными необязательными заместителями являются одна-три группы R10;OR , С(R12)=N-OR20, C(R11)=N-NR11SO2R18, ОС(=O)NR11(алкилен)-R26, NR11C(=O)OR23, NR11C(=O)S-R18,NR11C(=O)NR11R23, NR11C(=S)NR11R23, NR11S(=O)2N(R15)2, NR11C(=O)NR11(алкилен)-R24 и необязательно замещенный (алкилен)х-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил не включает в себя незамещенный Nморфолинил, N-пиперидил или N-тиоморфолинил,где любая указанная алкиленовая группа может быть необязательно замещена одной-тремя группами R10;R4 и R6 представляют водород; при условии, что, когда R3 представляет собой C(=O)R13, то R13 не включает гетероциклоалкильную группу, которая содержит атом азота, связанный с карбонильной частью;Q представляет собой незамещенный С 1-2-алкилен;R11 выбран из Н и необязательно замещенного алкила, где указанным необязательным заместителем является одна-три группы R10;R12 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, где указанными необязательными заместителями являются одна-три группы R10;R13 независимо выбран из необязательно замещенного циклоалкила и необязательно замещенного-2 012295 гетероциклоалкила, где указанными необязательными заместителями являются одна-три группы R10;R15 независимо выбран из необязательно замещенного алкила, где указанным необязательным заместителем является одна-три группы R10;R18 выбран из Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила и необязательно замещенного гетероциклоалкила, где указанными необязательными заместителями являются одна-три группы R10;R20 выбран из Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного арилалкила и необязательно замещенного циклоалкила, где указанными необязательными заместителями являются одна-три группы R10;R23 выбран из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного циклоалкила, где указанными необязательными заместителями являются одна-три группы R10;R24 выбран из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, N(R18)2, где указанными необязательными заместителями являются одна-три группы R10;R26 выбран из необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила,необязательно замещенного гетероарила, где указанными необязательными заместителями являются одна-три группы R10;R32 представляет собой необязательно замещенный арил, где указанным необязательным заместителем является одна-три группы R10;R33 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, где указанным необязательным заместителем является одна-три группы R10; х равно 0 или 1; у независимо равно 0, 1 или 2; его стереоизомерную форму или форму фармацевтически приемлемой соли. Не предполагается, что в других вариантах осуществления соединения формулы I, указываемые здесь, включают любые соединения, описанные в публикации РСТWO 02/28861. В частности, когда где RA представляет собой Н или С 1-С 4-алкил и Q представляет собой CR20=CR20, где R20 представляет собой Н, С 1-С 4-алкил или C1-С 4-алкокси; то ни R3, ни R4 не включает в себя (алкилен)-NRaRb, где Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу. Не предполагается, что в другом варианте осуществления соединения формулы I, указываемые здесь, включают любые соединения, описанные в публикации РСТWO 02/30942. В частности, когда А 1, А 2 представляют собой =O, В 1, В 2 независимо представляют собой Н или ОН или В 1, В 2 соединяются с образованием =O; кольца А и В представляют собой, каждый, фенилен; Q представляет собой О, S или СН 2 и R2 представляет собой Н или необязательно замещенный то любой из R3, R4, R5 и R6 не может включать в себя (алкилен)xOR13, где R13 представляет собой циклоалкил; (CH2)pOR22, где R22 представляет собой С 5-С 7-алкил; О-(алкилен)-R27, где R27 представляет собой CN; OCH[(СН 2)pOR20]2; NR11R33, где R33 представляет собой циклоалкил; или NRaRb, где Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу. Не предполагается, что в следующем варианте осуществления соединения формулы I, указываемые здесь, включают в себя любые соединения, описанные в публикации РСТWO 02/28874. В частности,когда А 1, А 2 и В 1, В 2, каждый, представляют собой =O, кольца А и В, каждое, представляют собой фенилен; Q представляет собой О или S и R2 представляет собой необязательно замещенный то любой из R3, R4, R5 и R6 не может включать в себя (алкилен)xOR13, где R13 представляет собой-3 012295 циклоалкил; (CH2)pOR22, где R22 представляет собой С 5-С 7-алкил; О-(алкилен)-R27, где R27 представляет собой CN; ОСН[(СН 2)pOR20]2; NR11R33, где R33 представляет собой циклоалкил; или NRaRb, где Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу. Не предполагается, что в дополнительном варианте осуществления соединения формулы I, указываемые здесь, включают в себя любые соединения, описанные в публикации РСТWO 98/07433. В частности, когда А 1, А 2 представляет собой =O; В 1, В 2 представляют собой, независимо, Н или ОН или В 1,В 2 соединяются с образованием =O; кольца А и В представляют собой, каждый, фенилен; Q представляет собой О, S или CH-Ra и один из R2 или Ra представляет собой Н и другой представляет собой необязательно замещенный где W представляет собой необязательно замещенный C1-алкил или NR31AR31B, то любой из R3, R4,R и R6 не может включать в себя OR13 или C(=O)NRcRd, где Rc и Rd вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу. Другие аспекты настоящего изобретения включают соединения формулы I, определяемые здесь, где кольца А и В представляют собой фенилен или одно из колец А и В представляет собой фенилен и другое кольцо А или кольцо В вместе с атомами углерода, к которым оно присоединено, выбрано из 5 членного ароматического кольца, в котором один или два атома углерода могут быть заменены на атом азота, предпочтительно пиразолилена и более предпочтительно 5 Следующие аспекты включают в себя те соединения, у которых R1 выбран из Н, замещенного алкила и незамещенного алкила. Другой аспект включает в себя те соединения, у которых R2 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил или необязательно замещенный циклоалкил и, предпочтительно, R2 представляет собой Н или необязательно замещенный алкил. Еще в одном аспекте изобретение включает соединения, у которых Q выбран из необязательно замещенного C1-2-алкилена или предпочтительно Q представляет собой CH2 или СН 2 СН 2. Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают любую комбинацию указанных выше предпочтительных заместителей, такую как, например, в соединении формулы I с предпочтительными частями групп R1 и R2, или R1 и Q, или R1, R2, или Q и т.д. Еще в одном вариант осуществления настоящего изобретения здесь включены соединения, имеющие структуру формулы III где кольцо В предпочтительно представляет собой фенилен или кольцо В представляет собой пиразолилен предпочтительно В некоторых аспектах настоящего изобретения здесь включены соединения формул III-VI, в которых R2 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил,необязательно замещенный алкинил или необязательно замещенный циклоалкил или предпочтительно в которых R2 представляет собой Н или необязательно замещенный алкил. Другие аспекты включают в себя те соединения, у которых Q выбран из необязательно замещенного C1-2-алкилена, или предпочтительно Q представляет собой CH2 или СН 2 СН 2. Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают в себя любую комбинацию указанных выше предпочтительных заместителей для каждой из формул III-VI. Следующие термины и выражения, применяемые здесь, имеют указанные значения. Предполагается, что в формулах, описанных и заявленных здесь, когда любой символ появляется больше, чем один раз в определенной формуле или заместителе, его значение в каждом случае не зависит от другого случая. Применяемый здесь термин приблизительно относится к диапазону величин 10% от определенной величины. Например, фраза приблизительно 50 мг включает в себя 10% от числа 50, или от 45 до 55 мг. Применяемый здесь диапазон величин в форме "х-у" или "от х до у" включает здесь целые число х,у и целые числа между ними. Например, фразы "1-6" или "от 1 до 6" предназначена для включения в них целых чисел 1, 2, 3, 4, 5 и 6. Предпочтительные варианты осуществления включают в себя каждое отдельное целое число в этом диапазоне, а также любую субкомбинацию целых чисел. Например, предпочтительные целые числа для "1-6" могут включать в себя 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6 и т.д. Применяемое здесь выражение стабильное соединение или стабильная структура относится к соединению, которое является достаточно устойчивым для выделения в сохранном состоянии до пригодной степени чистоты из реакционной смеси и предпочтительно пригодно для приготовления эффективного терапевтического агента. Настоящее изобретение относится только к стабильным соединениям. Применяемый здесь термин алкил относится к алкильной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей 1-8 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, неопентил, 1-этилпропил, 3-метилпентил, 2,2 диметилбутил, 2,3-диметилбутил, гексил, октил и т.д. Алкильная часть алкилсодержащих групп, таких как алкокси, алкоксикарбонильные и алкиламинокарбонильные группы, имеет такое же значение, как алкил, указанный выше. Низшими алкильными группами, которые являются предпочтительными, явля-5 012295 ются алкильные группы, как указано выше, которые содержат 1-4 атома углерода. Обозначение, такое как C1-C3-алкил, относится к алкильному радикалу, содержащему 1-4 атома углерода. Применяемый здесь термин алкенил относится к углеводородным группам с неразветвленной или разветвленной цепью из 2-8 атомов углерода, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Обозначение С 2-С 8-алкенил относится к алкенильному радикалу, содержащему 2-8 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают в себя этенил, пропенил, изопропенил, 2,4 пентадиенил и т.д. Применяемый здесь термин алкинил относится к углеводородным группам с неразветвленной или разветвленной цепью из 2-8 атомов углерода, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Обозначение С 2-С 8-алкинил относится к алкинильному радикалу, содержащему 2-8 атомов углерода. Примеры включают в себя этинил, пропинил, изопропинил, 3,5-гексадиинил и т.д. Применяемый здесь термин алкилен относится к углеводороду с неразветвленной или разветвленной цепью из 1-8 атомов углерода, который образован удалением двух атомов водорода. Обозначение, такое как С 1-С 4-алкилен, относится к алкиленовому радикалу, содержащему от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают в себя метилен (-СН 2-), пропилиден (СН 3 СН 2 СН=), 1,2-этандиил (-СН 2 СН 2-) и т.д. Применяемый здесь термин фенилен относится к фенильной группе с дополнительным удаленным атомом водорода, т.е. части со структурой Применяемые здесь термины карбоцикл, карбоциклический или карбоциклил относятся к стабильной, насыщенной или частично насыщенной, моноциклической или бициклической системе углеводородных колец, которая является насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной и содержит 3-10 атомов углерода в кольце. В соответствии с этим, карбоциклическая группа может быть ароматической или неароматической и включает в себя циклоалкильные и арильные группы, определяемые здесь. Связи, соединяющие эндоциклические атомы углерода карбоциклической группы, могут быть одинарными, двойными, тройными или могут быть частью конденсированной ароматической группы. Применяемый здесь термин циклоалкил относится к системе насыщенных или частично насыщенных, моно- или бициклических алкильных колец, содержащих 3-10 атомов углерода. Обозначение,такое как С 5-С 7-циклоалкил, относится к циклоалкильному радикалу, содержащему 5-7 атомов углерода кольца. Предпочтительные циклоалкильные группы включают в себя группы, содержащие 5 или 6 атомов углерода в кольце. Примеры циклоалкильных групп включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил и т.д. Применяемый здесь термин спироциклоалкил относится к циклоалкильной группе, связанной с частью углеродной цепи или углеродного кольца атомом углерода, общим для циклоалкильной группы и части углеродной цепи или углеродного кольца. Например, C3-алкильная группа, замещенная группой R,где группа R представляет собой спироциклоалкил, содержащий 5 атомов углерода, относится к Применяемый здесь термин арил относится к моно- или бициклической углеводородной ароматической системе колец, имеющей 6-12 атомов углерода кольца. Примеры включают в себя фенил и нафтил. Предпочтительные арильные группы включают в себя фенильные или нафтильные группы. В определение арил включены системы конденсированных колец, в том числе, например, системы колец, в которых ароматическое кольцо конденсировано с циклоалкильным кольцом. Примеры таких систем конденсированных колец включают в себя, например, индан и инден. Применяемые здесь термины гетероцикл, гетероциклический или гетероциклил относятся к моно-, би-, три- или другой полициклической алифатической системе колец, которая включает в себя по меньшей мере один гетероатом, такой как О, N или S. Гетероатомы азот и сера могут быть необязательно окислены и атом азота может быть необязательно замещен в неароматических кольцах. Предполагается,что гетероциклы включают в себя гетероарильные и гетероциклоалкильные группы. Некоторые гетероциклические группы, содержащие один или несколько атомов азота, включают в себя группы пирролидина, пирролина, пиразолина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина, Nметилпиперазина, индола, изоиндола, имидазола, имидазолина, оксазолина, оксазола, триазола, тиазолина, тиазола, изотиазола, тиадиазола, триазина, изоксазола, оксиндола, пиразола, пиразолона, пиримидина, пиразина, хинолина, изохинолина и тетразола. Некоторые образованные гетероциклические группы,содержащие один или несколько атомов кислорода, включают в себя группы фурана, тетрагидрофурана,пирана, бензофуранов, изобензофуранов и тетрагидропирана. Некоторые гетероциклические группы,содержащие один или несколько атомов серы, включают в себя тиофен, тионафталин, тетрагидротиофен,тетрагидротиапиран и бензотиофены.-6 012295 Применяемый здесь термин гетероциклоалкил относится к циклоалкильной группе, у которой один или несколько атомов углерода кольца заменены по меньшей мере одним гетероатомом, таким какO-, -N- или -S-, и включает в себя циклические системы, которые содержат группу насыщенного кольца,соединенного через мостиковую связь или конденсированного с одной или несколькими ароматическими группами. Некоторые гетероциклоалкильные группы, содержащие как насыщенные, так и ароматические кольца, включают в себя фталамид, фталевый ангидрид, индолин, изоиндолин, тетрагидроизохинолин,хроман, изохроман и хромен. Применяемый здесь термин гетероарил относится к арильной группе, содержащей 5-10 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода кольца заменены по меньшей мере одним гетероатомом, таким как -O-, -N- или -S-. Некоторые гетероарильные группы настоящего изобретения включают в себя группы пиридил, пиримидил, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, триазолил, тетразолил, хинолил, изохинолил, бензоимидазолил, тиазолил, пиразолил и бензотиазолил. Применяемый здесь термин арилалкил относится к алкильной группе, которая замещена арильной группой. Примеры арилалкильных групп включают в себя, но не ограничиваются перечисленным,бензил, фенетил, бензгидрил, дифенилметил, трифенилметил, дифенилэтил, нафтилметил и т.д. Применяемый здесь термин гетероарилалкил относится к алкильной группе, которая замещена гетероарильной группой. Применяемый здесь термин алкокси относится к кислородному радикалу, замещенному алкильной группой. Примеры включают в себя метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.д. Применяемый здесь термин арилалкокси относится к арилзамещенной алкоксигруппе, такой как бензилокси, дифенилметокси, трифенилметокси, фенилэтокси, дифенилэтокси и т.д. Применяемый здесь термин алкилкарбонилокси относится к группе RC(=O)O-, где R представляет собой алкильную группу. Применяемый здесь термин моносахарид относится к простому сахару формулы (CH2O)n. Моносахариды могут быть системами с неразветвленной цепью или циклический системой и могут включать в себя звено сахарозы формулы -СН(ОН)-С(=O)-. Примеры моносахаридов включают в себя эритрозу,треозу, рибозу, арабинозу, ксилозу, ликсозу, аллозу, альтрозу, глюкозу, маннозу, гулозу, идозу, галактозу, талозу, эритулозу, рибозу, ксилозу, псикозу, фруктозу, сорбозу, тагатозу, эритропентулозу, треопентулозу, глицеротетрулозу, глюкопиранозу, фруктофуранозу и т.д. Применяемый здесь термин аминокислота относится к группе, содержащей как аминогруппу, так и карбоксильную группу. Варианты осуществления аминокислот включают в себя -амино-, -амино, аминокислоты. -Аминокислоты имеют общую формулу HOOC-СН(боковая цепь)-NH2. Аминокислоты могут быть в их D-, L-конфигурациях или рацемических конфигурациях. Аминокислоты включают в себя существующие в природе или не существующие в природе аминокислоты. Существующие в природе аминокислоты включают в себя 20 стандартных -аминокислот, найденные в белках, такие как глицин, серии, тирозин, пролин, гистидин, глутамин и т.д. Существующие в природе аминокислоты могут включать в себя также неаминокислоты (такие как -аланин, -аминомасляная кислота, гомоцистеин и т.д.), редкие аминокислоты (такие как 4-гидроксипролин, 5-гидроксилизин, 3-метилгистидин и т.д.) и небелковые аминокислоты (такие как цитруллин, орнитин, канаванин и т.д.). Не существующие в природе аминокислоты являются хорошо известными в данной области и включают в себя аналоги природных аминокислот. См. публикацию Lehninger, A. L. Biochemistry, 2nd ed.; Worth Publishers: New York, 1975; 71-77, описание которой включено здесь в качестве ссылки. Не существующие в природе аминокислоты включают в себя -аминокислоты, у которых боковые цепи заменены синтетическими производными. В некоторых вариантах осуществления группы-заместители соединений настоящего изобретения включают в себя остаток аминокислоты после удаления гидроксильной части ее карбоксильной группы; т.е. группы формулы -С(=O)СН(боковая цепь)-NH2. Репрезентативные боковые цепи существующих в природе и не существующих в природе -аминокислот включают в себя боковые цепи, показанные ниже в таблице А. Применяемый здесь термин "trk" относится к семейству рецепторов нейротрофина с высокой аффинностью, в настоящее время включающему в себя trk A, trk В и trk С и другие ассоциированные с мембранами белки, с которыми может связываться нейротрофин. Применяемый здесь термин "VEGFR" относится к семейству рецепторов васкулярного эндотелиального фактора роста с высокой аффинностью, в настоящее время включающему в себя VEGFR1,VEGFR2, VEGFR3, и другим ассоциированным с мембранами белкам, с которыми может связыватьсяVEGF. Применяемый здесь термин "MLK" относится к семейству киназ смешанной линии дифференцировки с высокой аффинностью, включающему в себя MLK1, MLK2, MLK3, MLK4 и -, DLK, LZK,ZAK и - и другие серин/треонинкиназы, классифицированные в данном семействе. Применяемые здесь термины повышение или повышающий, когда их применяют для модификации терминов функция или выживание означают, что присутствие соединения настоящего изобретения оказывает положительное действие на функцию и/или выживание восприимчивой к трофическому фактору клетки по сравнению с клеткой в отсутствие соединения. Например, но пример приводится без цели ограничения изобретения, а для иллюстрации случая выживания, например, холинергического нейрона, соединение настоящего изобретения может вызвать повышение выживания популяции холинергических нейронов при риске гибели (вследствие, например, повреждения, патологического состояния,дегенеративного состояния или природного развития) по сравнению с популяцией холинергических нейронов, не обработанной таким соединением, если обработанная популяция имеет сравнительно более длительный период функциональности, чем необработанная популяция. В качестве следующего примера и снова не с целью ограничения, в случае функции, например, сенсорного нейрона, соединение настоящего изобретения может вызывать повышение функции (например, распространение нейритов) популяции сенсорных нейронов по сравнению с популяцией сенсорных нейронов, не обработанной таким соединением, если распространение нейритов обработанной популяции сравнительно больше, чем распространение нейритов необработанной популяции. Применяемые здесь термины ингибирует или ингибирование относятся к специфической реакции определенного материала (например, ферментативной активности), которая сравнительно снижается в присутствии соединения настоящего изобретения. Применяемые здесь термины рак или раковый относятся к любой злокачественной пролифера-8 012295 ции клеток у млекопитающего. Примеры включают в себя рак простаты, доброкачественную гиперплазию простаты, рак яичников, молочной железы, головного мозга, легких, простаты, колоректальный рак,рак пищевода, рак желудка, солидные опухоли, рак головы и шеи, нейробластому, карциному почечных клеток, лимфому, лейкоз, другие диагностированные злокачественности кроветворных систем и другие диагностированные раковые заболевания. Применяемые здесь термины нейрон, клетка нейронной линии дифференцировки и нейронная клетка относятся к гетерогенной популяции нейронных типов, имеющей один или несколько трансмиттеров и/или одну или несколько функций; предпочтительно, они являются холинергическими или сенсорными нейронами. Применяемая здесь фраза холинергический нейрон означает нейроны центральной нервной системы (ЦНС) и периферической нервной системы (PNS), нейротрансмиттером которых является ацетилхолин; примерами таких нейронов являются базальные нейроны переднего мозга и спинного мозга. Применяемая здесь фраза сенсорный нейрон включает в себя нейроны, восприимчивые к факторам окружающей среды (например, температуре, перемещению), например, нейроны кожи, мышц и суставов; примером является нейрон из DRG. Применяемый здесь термин трофический фактор относится к молекуле, которая непосредственным или косвенным образом оказывает влияние на выживание или функцию клетки, восприимчивой к трофическому фактору. Примеры трофических факторов включают в себя цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), основной фактор роста фибробластов (bFGF), инсулин и подобные инсулину факторы роста (например, IGF-I, IGF-II, IGF-III), интерфероны, интерлейкины, цитокины и нейротрофины, в том числе фактор роста нервов (NGF), нейротрофин-3 (NT-3), нейротрофин-4/5 (NT-4/5) и происходящий из головного мозга нейротрофический фактор (BDNF). Применяемый здесь термин клетка, восприимчивая к трофическому фактору относится к клетке,которая включает в себя рецептор, с которым трофический фактор может специфически связываться; примеры их включают в себя нейроны (например, холинергические и сенсорные нейроны) и клетки, не являющиеся нейронами (например, моноциты и клетки, относящиеся к опухоли). Применяемые здесь термины активность трофического фактора и активность, индуцированная трофическим фактором, относятся как к эндогенным, так и экзогенным трофическим факторам, где эндогенный относится к трофическому фактору, обычно присутствующему, и экзогенный относится к трофическому фактору, добавленному к системе. Определяемая активность, индуцированная трофическим фактором, включает в себя активность, индуцированную (1) эндогенными трофическими факторами; (2) экзогенными трофическими факторами и (3) комбинацией эндогенных и экзогенных трофических факторов. Применяемый здесь термин при риске гибели в сочетании с биологическим материалом, например клеткой, такой как нейрон, относится к состоянию, которое отрицательно воздействует на биологический материал, так что материал имеет повышенную вероятность гибели вследствие такого состояния. Например, соединения, описанные здесь, могут сохранять или повышать выживание двигательных нейронов, которые по природе имеют риск гибели на модели in ovo программированной гибели клеток. Аналогично этому, например, нейрон может быть в состоянии риска гибели вследствие природного процесса старения, который вызывает гибель нейрона, или вследствие повреждения, такого как травма головы, которая может быть такой, что нейроны и/или глии, например, пораженные такой травмой, могут быть в состоянии риска гибели. Кроме того, например, нейрон может иметь риск гибели вследствие патологического состояния, как в случае нейронов в состоянии риска гибели, вызываемом заболеваниемALS. Таким образом, повышение выживания клетки при риске гибели применением соединения заявленного изобретения означает, что такое соединение снижает или предотвращает риск гибели клетки. Применяемый здесь термин контактирование относится к непосредственным или косвенным образом вызванному расположению вместе соединения и клетки, так чтобы они непосредственным или косвенным образом образовывали физическую ассоциацию друг с другом, при помощи которой достигается требуемый результат. Таким образом, можно применять здесь термин контактирование клеткимишени с соединением, описываемым здесь, даже если соединение и клетка необязательно физически соединяются друг с другом (как, например, в случае, когда лиганд и рецептор физически соединяются вместе), при условии, что достигается требуемый результат (например, повышение выживания клетки). Контактирование, таким образом, включает в себя действия, такие как помещение соединения и клетки вместе в контейнер (например, добавление соединения, как описано здесь, в контейнер, включающий в себя клетки для исследований in vitro), а также введение соединения в целевой объект (например, инъекция соединения, описываемого здесь, лабораторному животному для испытания in vivo или человеку для целей терапии или лечения). Применяемое здесь выражение терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения настоящего изобретения, эффективному для профилактики или лечения симптомов определенного заболевания. Применяемый здесь термин субъект относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, предпочтительно человеку или ребенку, который поражен или имеет потенциал быть пораженным одним или несколькими описанными здесь заболеваниями или состояниями.-9 012295 Применяемый здесь термин фармацевтически приемлемый относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые являются в пределах объема тщательной медицинской оценки пригодными для контактирования с тканями человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблемных осложнений, соразмерных с приемлемым отношением польза/риск. Применяемое здесь выражение фармацевтически приемлемые соли относится к производным описанных соединений, у которых родительское соединение модифицировано образованием его солей с кислотами или основаниями. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, соли с минеральными или органическими кислотами основных остатков, таких как амины; соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты, со щелочами или органическими основаниями и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя общепринятые нетоксичные соли или соли четвертичного аммония родительского соединения, образованного, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие общепринятые нетоксичные соли включают в себя соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и тому подобное; и соли,полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая,фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно получить из родительского соединения, которое содержит основную или кислотную часть, общепринятыми химическими способами. Обычно такие соли получают взаимодействием форм свободных кислот или оснований со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси этих двух растворителей. Обычно предпочтительными являются неводные среды, подобные простому эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу. Список подходящих солей имеется в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., MackPublishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, описание которой включено в данное описание в качестве ссылки. Применяемый здесь термин стандартная доза относится к разовой дозе, которая пригодна для введения пациенту, с которой можно легко манипулировать и которую можно легко упаковать, но которая остается в виде физически и химически стабильной стандартной дозы, включающей в себя либо само активное соединение, либо его фармацевтически приемлемую композицию, как описано ниже. Применяемый здесь термин пролекарство предназначен для включения любых ковалентно связанных носителей, которые высвобождают активное родительское соединение, как указано в настоящем изобретения, in vivo, когда такое лекарственное средство вводят субъекту-млекопитающему. Поскольку известно, что пролекарства повышают многочисленные желательные свойства фармацевтических средств (т.е. растворимость, биологическую доступность, изготовление и т.д.), соединения настоящего изобретения можно доставлять в форме пролекарства. Таким образом, настоящее изобретение включает в себя пролекарства заявленных соединений, композиции, содержащие их, и способы их доставки. Пролекарства соединения настоящего изобретения можно получить модификацией функциональных групп,присутствующих в соединении, таким путем, чтобы продукты модификации расщеплялись либо обычной манипуляцией, либо in vivo в родительское соединение. В соответствии с этим, пролекарства включают в себя, например, соединения настоящего изобретения, у которых гидрокси-, амино- или карбоксигруппа связана с любой группой, которая, когда пролекарство вводят субъекту-млекопитающему,отщепляется с образованием свободного гидроксила, свободной амино или карбоновой кислоты, соответственно. Примеры их включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, ацетатные, формиатные и бензоатные производные функциональных спиртовых и аминных групп; и алкиловые, карбоциклиловые, ариловые и алкилариловые сложные эфиры, такие как метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый, циклопропиловый, фениловый, бензиловый и фенетиловый сложные эфиры и тому подобное. Понятно, что соединения настоящего изобретения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Как таковые, соединения настоящего изобретения включают в себя их соответствующие диастереомеры или энантиомеры. Соединения обычно получают в виде рацематов и удобным образом их можно применять как таковые, но индивидуальные диастереомеры или энантиомеры можно выделить или синтезировать общепринятыми методиками, если это необходимо. Такие рацематы и индивидуальные диастереомеры или энантиомеры и их смеси образуют часть настоящего изобретения. В данной области хорошо известно, как получить и выделить такие оптически активные формы. Индивидуальные стереоизомеры можно получить стереоспецифическим синтезом с применением энантиомерно чистых или энантиомерно обогащенных исходных веществ. Индивидуальные стереоизомеры либо исходных веществ, либо продуктов можно разделить и выделить методиками, известными в данной области, такими как разделение рацемических форм обычной, хиральной хроматографией и хроматогра- 10012295 фией с обращенной фазой, перекристаллизацией, ферментативным разделением или фракционной перекристаллизацией аддитивных солей, образованных реагентами, применяемыми для такой цели. Применимые методы разделения и выделения индивидуальных стереоизомеров описаны в публикациях Eliel,E.L.; Wilen, S.H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994, and Jacques, J, et al. Enantiomers, Racemates, and Resolutions; Wiley: New York, 1981, каждая из которых включена здесь в качестве ссылки во всей ее полноте. Кроме того, известно, что функциональные группы, присутствующие в соединениях настоящего изобретения, могут содержать защитные группы. Например, заместители в виде боковых цепей аминокислот соединений настоящего изобретения могут быть замещены защитными группами, такими как бензилоксикарбонильные или трет-бутоксикарбонильные группы. Защитные группы являются известными per se как химические функциональные группы, которые можно селективно присоединить и удалить от функциональных групп, таких как гидроксильные группы и карбоксильные группы. Эти группы присутствуют в химическом соединении, чтобы сделать такую функциональную группу инертной в условиях химической реакции, которым подвергают соединение. Любую из различных защитных групп можно применять в настоящем изобретении. Предпочтительные группы для защиты лактамов включают в себя силильные группы, такие как трет-бутилдиметилсилильная ("TBDMS"), диметоксибензгидрильную ("DMB"), ацильные, бензильную ("Bn") и метоксибензильную группы. Предпочтительные группы для защиты гидроксигрупп включают в себя TBS, ацил, бензил, бензилоксикарбонил ("CBZ"), третбутилоксикарбонил ("Boc") и метоксиметил. Многие другие стандартные защитные группы, применяемые специалистами в данной области, можно найти в Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., "Protective Groups inorganic Synthesis", 2d. Ed., Wiley and Sons, 1991. Синтез Общие пути получения примеров соединений, приведенных в табл. 1-3 настоящего изобретения,показаны на схемах 1-18. Промежуточные продукты, применяемые для получения примеров соединений,и данные их масс-спектров показаны в таблице В. Реагенты и исходные вещества являются коммерчески доступными или легко синтезируемыми методиками, хорошо известными среднему специалисту в данной области. Предполагается, что все способы, описанные в связи с настоящим изобретением, можно проводить на практике Е любом масштабе, включая миллиграммы, граммы, мультиграммы, килограммы,мультикилограммы или в коммерческом промышленном масштабе. Все заместители в схемах синтеза,если не оговорено особо, являются ранее указанными. Таблица В Общие методики для получения пирролокарбазолов настоящего изобретения описаны в патентах США 5705511 (патент '511) и 6630500, публ. РСТWO 00/47583, J. Heterocyclic Chemistry, 2001,38, 591, и J. Heterocyclic Chemistry, 2003, 40, 135. Обычно атом азота лактама или промежуточные спиртовые группы промежуточных продуктов, приведенных в таблице В, защищают такими группами, как ацетил, замещенный силил, бензил, Boc или диметоксибензгидрил. Промежуточный продукт I-20, содержащий F-кольцо 2-метилпиразола, применяемый для получения соединений примеров в табл. 2, получали из -кетона, 2-метил-1,4,6,7-тетрагидро-5 Н-индазол-5-она Как показано на схеме 1, производные N1-метилпиразола в табл. 3 получают из 1-метилкетона(J. Chem. Res., 1986, 1401). N2-Метилпиразольные промежуточные продукты получают согласно методикам в J. Heterocyclic Chem. 1992, 19, 1355. Как показано на схеме 2, соединения примеров 1-6 можно получить из промежуточного продукта I-1 превращением гидроксиметильной группы с применением трифторуксусного ангидрида в активированный пертрифторацетатный промежуточный продукт. Данный промежуточный продукт можно далее подвергнуть взаимодействию in situ со спиртом, амином или амидом для получения подходящего продукта. В некоторых случаях спирт может служить в качестве растворителя, в противном случае подходящие растворители включают в себя также метиленхлорид, дихлорэтан или толуол. Промежуточные гидроксиметилпродукты можно легко получить восстановлением соответствующего альдегидного или сложноэфирного промежуточного продукта, как описано в патенте США 6630500 и в данном описании. В альтернативном случае производные можно получить обработкой промежуточного гидроксиметилпродукта I-1 кислотным катализатором,таким как камфорасульфоновая кислота, трифторуксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, в присутствии подходящего спирта в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид или дихлорметан. Схема 3 Как показано на схеме 3, гетероциклоалкилпроизводные можно получить взаимодействием сложноэфирного промежуточного продукта I-2 с этаноламином. Аминоспирты с более длинной цепью, такие как 3-аминопропанол и 4-аминобутанол, образуют соответствующие, имеющие расширенные кольца шести- или семичленные гетероциклоалкильные группы. Этилендиамин и диамины с более длинной алкильной цепью можно применять для получения аналогичных имидазолиновых и имеющих расширенное кольцо диаминовых гетероциклоалкилпроизводных. Схема 4 Как показано на схеме 4, соединения примеров 9-11 и 328-329 получают взаимодействием подходящего кето-сложноэфирного промежуточного продукта, полученного с применением стандартных реакций ацилирования Фриделя-Крафтса (описаны в патенте США 6630500 и данном описании), с гидразином или N-замещенным производным гидразина. Схема 5 Как показано на схеме 5, соединение примера 8 получают из ,-ненасыщенного сложного эфира(полученного реакцией Хека с этилакрилатом, описанной в патенте '511) с гидразином. N-замещенное производное гидразина можно применять для получения N-замещенного производного. Как указано на схеме 6, циклические ацетали и циклические тиоацетали примеров 12-28 и 232-235 получают взаимодействием альдегидного или алкилкетонового промежуточного продукта с реагентом диолом, дитиолом или гидрокситиолом и кислотным катализатором, таким как CSA или птолуолсульфоновая кислота, в подходящем апротонном растворителе, таком как толуол, бензол илиNMP. Реагент диол или дитиол может иметь замещения на алкильной цепи, такие как в соединениях примеров 14, 15, 18-24 и 28. Простые тиоэфирные производные можно превратить в сульфоксиды или сульфоны с применением стандартных окисляющих реагентов, таких как пероксид водорода или Как показано на схеме 5, производные циклоалкил- и гетероциклоалкилкетонов и циклоалкилалкил- и гетероциклоалкилалкилпроизводные, такие как в примерах 32-38, можно получить обработкой подходящего пирролокарбазола походящим хлорангидридом кислоты, карбоновой кислотой, смешанным ангидридом карбоновой и сульфоновой кислот или смешанным ангидридом карбоновых кислот в присутствии катализатора, кислоты Льюиса, такого как AlCl3 или FeCl3, в растворителе, таком как метиленхлорид, дихлорэтан, нитрометан, нитробензол или дисульфид углерода. Образовавшийся кетон можно восстановить в спирт с применением стандартных восстанавливающих агентов, таких как боргидрид натрия (как в примере 37) или LiAlH4. Гидроксигруппу циклоалкиловых или гетероциклоалкиловых спиртов можно заменить атомом водорода обработкой трифторуксусной кислотой или триэтилсиланом (как в примере 38 и 309) в метиленхлориде. Схема 8 На схеме 8 указан путь получения гетероциклоалкенилпроизводных, таких как производные примеров 39-42. Алкен можно далее восстановить стандартным химическим способом или способом каталитического гидрирования в соответствующее гетероциклоалкилпроизводное. На схеме 9 показан путь получения замещенных или незамещенных 2-, 3- или 4 пиперидинилпроизводных, таких как в примере 43. Кольцо пиридила промежуточного продукта I-12 можно каталитическим способом восстановить в насыщенное кольцо пиперидила с применением катализатора никеля Ренея. В альтернативном случае с применением способов, описанных для примеров 44 и 45, пиперидинил можно ввести реакциями сочетания Стилла и Сузуки с применением подходящего пиперидинилстаннана или -бората с последующим восстановлением в насыщенный пиперидинил. Атом азота пиперидинила можно алкилировать стандартными реакциями алкилирования, как описано для примеров 46-48. Стандартные методики сочетания Стилла и Сузуки с участием арил- и гетероарилреагентов можно применять также для получения конденсированных гетероциклоалкиларилпроизводных. Схема 10 На схеме 10 представлены пути получения соединений примеров 49-51 с применением стандартных методологий. На схеме 11 представлен путь получения производных карбаматного типа, таких как соединения примеров 52-53 и 404-422. В альтернативном способе получения N,N-дизамещенных карбаматов применяют нитрофенилкарбонатный промежуточный продукт, который можно обработать различными первичными или вторичными аминами. Аналогичным образом производные мочевины и О-карбаматные иN-карбаматные производные можно получить взаимодействием подходящего аминного или фенольного промежуточного продукта с изоцианатом или хлорформиатом или из подходящего нитрофенилкарбоната, нитрофенилкарбамата или трихлорметилкарбонилпроизводного (см. J. Org. Chem. 2003, 68, 37333735). Производные простых эфиров, такие как соединения примеров 60-67, можно получить из фенольных промежуточных продуктов с применением стандартных методик алкилирования, известных специалисту в области органического синтеза. Схема 12 На схеме 12 показан способ получения производных гетероциклоалкиллактонов, таких как соединения примеров 68, 70-74. Промежуточный сложный кетоэфир восстанавливают в промежуточный сложный гидроксиэфир, который циклизуется в лактон. На схемах 13-15 указано получение производных циклических простых эфиров. Группу циклического простого эфира вводят образованием сложного кетоэфирного промежуточного продукта, полученного посредством стандартной реакции ацилирования типа Фриделя-Крафтса (описана в патенте США 6630500 и в данном изобретении). Алкильная мостиковая группа между хлоркарбонилом и сложным эфиром может быть замещенной или незамещенной. Сложный кетоэфир затем восстанавливают в промежуточный диол с применением LiBH4 в ТГФ или NaBH4 в этаноле. Кольцо можно замкнуть обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в дихлорметане или дихлорэтане. Как показано на схеме 14, группу R2 можно ввести после введения циклического простого эфира с применением основания и электрофила или, как показано на схеме 15, можно сначала ввести группу R2 с последующим образованием кольца циклического простого эфира. Схема 16 На схеме 16 представлено получение производных оксимов и гидразонов (таких как соединения примеров 29, 169, 236-286 и 277-300) из подходящего альдегида или кетона с применением стандартных методик, известных в данной области. На схеме 17 показано получение производных ариламинов, таких как соединения примеров 287306. Реагент ариламин сочетают с промежуточным бромпродуктом с последующим образованием лактама с применением Ni Ренея и водорода в смеси ДМФ/МеОН. Схема 18 На схеме 18 показан путь получения производных гетероариламинов, таких как соединения примеров 309-318. Промежуточные аминосоединения I-29 и I-37 получают алкилированием подходящих сложных цианоэфиров подходящим алкилиодидом или -бромидом с последующим нитрованием и затем восстановлением с применением Ni Ренея для получения аминолактама. Взаимодействие промежуточного аминолактама с подходящим гетероарилбромидом или -хлоридом дает требуемые соединения. Примеры Другие признаки изобретения будут выявлены в ходе нижеследующих описаний примерных вариантов осуществления, как показано в нижеследующих табл. 1-3. Соединения табл. 1-3 обнаруживают активность в мишенях, описанных здесь, при концентрациях, составляющих от 0,1 нМ до 10 мкМ. Эти примеры приводятся для иллюстрации изобретения и не предназначены для его ограничения. Таблица 1R1 представляет собой Н, если не оговорено особо