Частицеобразующие композиции, содержащие конденсированные пирролокарбазолы

010293 Изобретение относится к неводным частицеобразующим фармацевтическим композициям, содержащим конденсированные пирролокарбазолы и их производные. Изобретение также направлено на стабильные растворы, которые получают в результате контактирования частицеобразующих композиций настоящего изобретения с водной средой. Изобретение также направлено на способы медицинского лечения, которые включают лечение субъекта композициями и растворами настоящего изобретения. Конденсированные пирролокарбазолы проявляют разнообразную фармакологическую активность. Например, конденсированные пирролокарбазолы полезны при лечении неврологических заболеваний и расстройств и некоторые проявляют противогрибковую, противомикробную и противоопухолевую активность. В некоторых случаях это достигается путем модуляции нейротропных ответов через влияние на протеинкиназную активность (Berg et al. J. Biol. Chem. 267:13-16 (1992. Конденсированные карбазолы и их производные были выделены из различных микроорганизмов, включая S.staurosporeus,N.aerocoligenes, Actinomadura и Nocardiopsis sp. (Kase et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 142: 436-440(1987. Отдельные охарактеризованные конденсированные пирролокарбазолы, такие как индолокарбазолы,включают следующие: стауроспорин и ребеккамицин (Moody et al., см. выше); K-252 а, K-252b (Kase etal., см. выше); К-252 с (также называемый стауроспорин агликон) (Moody et al., см. выше); K-252d и их производные (в опубликованных патентных заявках Японии 60-257652, 60-295172, 62-327858, 62-327859 и 60-295173). K-252 а, K-252b, K-252 с и K-252d нерастворимы в воде (Nacanishi et al., J. Antibodies,34:1066, (1986. Обычно, конденсированные пирролокарбазолы демонстрируют очень низкую растворимость в воде. В патенте США 5093330 описаны сухие фармацевтические препараты (драже, таблетки и капсулы) производных стауроспонина, которые могут содержать полиэтиленгликоль и поливинилпирролидон. Традиционные фармацевтические композиции, которые включают индолокарбазолы, описаны в патенте США 5043335 и РСТ публикации WO 93/00909. Водные композиции индолокарбазола описаны в патенте США 5599808. Для лекарственных средств, которые демонстрируют очень низкую растворимость в воде, но хорошую растворимость в масле, были разработаны самоэмульгирующиеся системы высвобождения лекарственных средств (SEDDS). См., например, Shah et al. International Journal of Pharmaceutics (Нидерланды) 106:15-23, (1994). Несмотря на их низкую водоратворимость, конденсированные карбазолы обычно не подходят для SEDDS из-за из низкой растворимости с масле. Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение частицеобразующих композиций, содержащих конденсированные пирролокарбазолы или их производные. В частности, композиции настоящего изобретения являются неводными и содержат количество поверхностно-активного вещества,достаточное, для того, чтобы сделать конденсированный пирролокарбазол или его производное частицеобразующим. Другая цель изобретения заключается в обеспечении стабильной суспензии, которая включает частицы, содержащие конденсированный пирролокарбазол, что значительно улучшает биодоступность при пероральном применении. Другая цель изобретения заключается в обеспечении способа формирования стабильной суспензии частиц, содержащих конденсированный пирролокарбазол, включающего контактирование частицеобразующей композиции настоящего изобретения с водной средой. Другая цель изобретения заключается в обеспечении способа лечения заболеваний и расстройств у млекопитающих, включающего введение терапевтически эффективного количества частицеобразующей композиции настоящего изобретения. Эти и другие цели, которые станут очевидными в течение последующего детального описания, были достигнуты открытием авторами, что конденсированные пирролокарбазолы и их производные могут быть получены по рецептуре с подходящими концентрациями одного или нескольких поверхностноактивных веществ для создания неводной частицеобразующей композиции, где композиция спонтанно диспергируется на суспендированные частицы при контакте с водной средой. Таким образом, в первом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает неводную частицеобразующую композицию, содержащую конденсированный пирролокарбазол и поверхностноактивное вещество. В предпочтительных вариантах осуществления конденсированный пирролокарбазол имеет формулу I-1 010293 или его стереоизомер или форма его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо В и кольцо F независимо выбирают из:a) ненасыщенного 6-членного карбоциклического ароматического кольца, в котором от 1 до 3 атомов углерода могут быть заменены атомами азота;b) ненасыщенного 5-членного карбоциклического ароматического кольца иc) ненасыщенного 5-членного карбоциклического ароматического кольца, в котором или 1) один атом углерода заменен атомами кислорода, азота или серы; 2) два атома углерода заменены атомами серы и азота, кислорода и азота или двумя атомами азота или 3) три атома углерода заменены тремя атомами азота;Z1 и Z2 в каждом случае независимо выбирают из Н, Н; Н, OR; Н, SR; H, N(R)2 и группы, где Z1 и Z2 вместе образуют часть, выбранную из =О, =S и =NR, при условии, что по меньшей мере одна из пар Z1 иR выбирают из Н, замещенного или незамещенного алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода,ОН, алкокси, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, OC(=O)Rla, ОС (=О) NRlcRld, О(СН 2)pNRlcRld,O(CH2)pORlb, замещенного или незамещенного арилалкила, имеющего от 6 до 10 атомов углерода и замещенного или незамещенного гетероарилалкила;a) Н, замещенного или незамещенного алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероарилалкила;R1a выбирают из замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного арила или гетероарила;R1b выбирают из Н и замещенного или незамещенного алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода;R1c и R1d каждый независимо выбирают из Н, замещенного или незамещенного алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода и связующей группы формулы - (СН 2)2-Х 1-(СН 2)2-;R2 выбирают из Н, SO2R2a, CO2R2a, C(=O)R2a, C(=O)NR2cR2d и алкила с 1-8 атомами углерода, алкенила с 2-8 атомами углерода, алкинила с 2-8 атомами углерода, где: 1) каждый алкил, алкенил и алкинил является незамещенным или 2) каждый алкил, алкенил и алкинил замещен 1-3 R5;R2a выбирают из алкила с 1-6 атомами углерода, арила, OR2b,CONH2, NR2cR2d, (CH2)pNR2cR2d и О (СН 2)pNR2cR2d;R2b выбирают из Н и замещенного или незамещенного алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода;R2c и R2d каждый независимо выбирают из Н, замещенного или незамещенного алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода и связующей группы формулы -(СН 2)2-Х 1-(СН 2)2-;R3 и R4 в каждом случае независимо выбирают из:e) алкила, имеющего от 1 до 8 атомов углерода, алкенила, имеющего от 2 до 8 атомов углерода, и алкинила, имеющего от 2 до 8 атомов углерода, где 1) каждый алкил, алкенил и алкинил является незамещенным или 2) каждый алкил, алкенил и алкинил замещен 1-3 R5;(СН 2)pS(O)yR9, X2(CH2)pNR10C(=O)NR11R12, OC(=O)R9, OC(=O)NHR10, О-тетрагидропиранила, NR11R12,NR10C(=O)R9, NR10CO2R9, NR10C(=O)NRnR12, NHC(=NH)NH2, NR10S(O)2R9, S(O)yR9, CO2R10,С(=O)NR11R12, C(=O)R9, CH2OR10, CH=NNR11R12, CH=NOR10, CH=NR9, CH=NNHCH(N=NH)NH2,S(=O)2NR11R12, P (=O)(OR10) 2, OR14 и моносахарида, имеющего от 5 до 7 атомов углерода, где каждая карбоксильная группа моносахарида является незамещенной либо независимо замещена Н, алкилом,-2 010293 имеющим от 1 до 4 атомов углерода, алкилкарбонилокси, имеющим от 2 до 5 атомов углерода, или алкокси, имеющим от 1 до 4 атомов углерода;R7 и R8, каждый независимо, выбирают из Н, ОН, алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, алкоксила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, замещенного или незамещенного арилалкила, имеющего от 6 до 10 атомов углерода, замещенного или незамещенного гетероарилалкила, (CH2)pOR10,(CH2)pOC(=O)NR11R12 и (CH2)PNR11R12; илиR7 и R8 вместе образуют связующую группу формулы СН 2-Х 3-СН 2;R11 и R12 в каждом случае независимо выбирают из: 1) Н и замещенного или незамещенного алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода; 2) R11 и R12 вместе образуют - (СН 2) 2-Х 1- (СН 2) 2-;R14 является остатком аминокислоты после удаления гидроксильной группы из карбоксильной группы;R15 и R16 в каждом случае выбирают из Н, ОН, C(=O)R10, O(C=O)R9, алкил-ОН и CO2R10;m и n независимо выбирают из 0, 1 и 2; р независимо выбирают из 1, 2, 3 и 4;r независимо выбирают из 0, 1 и 2 иY независимо выбирают из 0, 1 и 2. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кольца В и F являются фенилами. В других предпочтительных вариантах осуществления G-X-W выбирают из CH2NR1C(=O), C(=O)NR1CH2 и С(=O)NR1C(=O). В других предпочтительных вариантах осуществления Q означает NR6. В других предпочтительных вариантах осуществления конденсированный пирролокарбазол имеет формулу II-а: В конкретных более предпочтительных вариантах осуществления Z1 и Z2 означает Н, R3 и R4, выбранные из Н, алкила, Cl, Br, CH2OH, CH2SOCH2CH3, CH2SO2CH2CH3, NHCONHC6H5, CH2SCH2CH3,-3 010293CH2SC6H5, NHCO2CH3, CH2OC(=O)NHCH2CH3, N(CH3)2, CH=NNH, CH2N(CH3)2, СН 2 ОСН 2 СН 3, R7 выбирают из Н и алкила и R15 и R16 независимо выбирают из Н, алкила, ОН, СН 2 ОН, алкокси и СО 2 алкила. В конкретных еще более предпочтительных вариантах осуществления конденсированные карбазолы являются индолокарбазолами, как представлено в таблицах 1-А и 1-В. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления частицеобразующая композиция дополнительно содержит один или более компонентов, выбранных из: органического растворителя, липида или антиоксиданта. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления количество поверхностно-активного вещества равно по меньшей мере примерно 40% (мас./мас.). В конкретных более предпочтительных вариантах осуществления количество поверхностно-активного вещества равно по меньшей мере примерно 50% (мас./мас.). В конкретных предпочтительных вариантах осуществления поверхностно-активное вещество выбирают из полиэтиленгликоль стеарата, dтокоферилполиэтиленгликольсукцината, полиоксилстеарата,полиоксилового эфира касторового масла, эфира жирной кислоты полиэтиленсорбитана, полиэтиленгликолевого эфира, насыщенного полигликолизированного глицерида, эфира жирной кислоты полиэтиленгликоля, гидроксилированного лецитина, моноглицерида со средней длиной цепи, эфира жирной кислоты со средней длиной цепи и сополимера полиэтилена и пропиленгликоля. В других предпочтительных вариантах осуществления липид представляет собой диэфир жирных кислот кокосового масла и полиэтиленгликоля. В других предпочтительных вариантах осуществления органический растворитель выбирают из пропиленгликоля, пропиленкарбоната, диметилизосорбида и полиэтиленгликоля (ПЭГ). В других предпочтительных вариантах осуществления антиоксидант выбирают из аскорбиновой кислоты, эфира жирной кислоты аскорбиновой кислоты и бутилированного гидроксианизола. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления конденсированный пирролокарбазол присутствует в концентрации примерно от 1 до примерно 300 мг/мл. В конкретных более предпочтительных вариантах осуществления конденсированный пирролокарбазол присутствует в концентрации примерно от 1 до примерно 100 мг/мл. В конкретных дополнительных более предпочтительных вариантах осуществления концентрация составляет примерно от 1 до примерно 50 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления композиция является полутвердой или твердой при комнатной температуре. В конкретных более предпочтительных вариантах осуществления полутвердое или твердое вещество находится в форме капсулы или таблетки. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает стабильную суспензию частиц, содержащих конденсированный пирролокарбазол, в водной суспендированной среде. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления частицы имеют диаметр менее 400 нм. В конкретных более предпочтительных вариантах осуществления частицы имеют диаметр менее 100 нм. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ формирования стабильной суспензии частиц, содержащих конденсированный пирролокарбазол, включающий контактирование конденсированного пирролокарбазола в составе неводной жидкости, содержащей поверхностноактивное вещество в количестве примерно от 20% до более чем 99%, с водной средой. В предпочтительном способе частицеобразующую композицию контактируют с водной средой in vitro. В другом предпочтительном способе частицеобразующая композиция контактирует с водной средой in vivo. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ формирования стабильной суспензии суспендированных частиц, содержащих конденсированный пирролокарбазол, включающий:(a) растворение конденсированного пирролокарбазола в неводной жидкости, содержащей поверхностно-активное вещество в количестве примерно от 20 до более чем 99%, для формирования частицеобразующей композиции и(b) контактирование частицеобразующей композиции с водной средой для формирования стабильной суспензии. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболеваний и расстройств у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества конденсированного пирролокарбазола в неводной частицеобразующей композиции,содержащей поверхностно-активное вещество в количестве по меньшей мере 20% (мас./мас.). В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболеваний и расстройств у млекопитающих, включающий:(a) контактирование конденсированного пирролокарбазола в составе неводной частицеобразующей композиции, содержащей поверхностно-активное вещество в количестве по меньшей мере 20%(b) введение терапевтически эффективного количества стабильной суспензии млекопитающему. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления поверхностно-активного вещества присутствует по меньшей мере 40% (мас./мас). В других предпочтительных вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой неврологическое расстройство или рак, такой как рак простаты. В других предпочтительных вариантах осуществления субъектом является млекопитающее.-4 010293 Материалы, способы и примеры, представленные в данном описании, предназначены для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема данного изобретения. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, приведенные в данном описании, введены в данное описание посредством ссылки. Если не определено иначе, подразумевается, что все технические и научные термины имеют значение, принятое в данной области. Настоящее изобретение направлено на неводные частицеобразующие композиции, которые содержат конденсированный пирролокарбазол и поверхностно-активное вещество. При контакте с водной средой частицеобразующая композиция спонтанно диспергируется на суспендированные частицы, формируя, таким образом, стабильную суспензию, которая обеспечивает значительное улучшение биодоступности применяемых перорально соединений конденсированных пирролокарбазолов. Частицеобразующие композиции настоящего изобретения могут быть жидкостью, полутвердым или твердым веществом при комнатной температуре. Если композиция жидкая, она может содержаться в капсуле. Если композиция полутвердая или твердая, она может быть в форме капсулы или таблетки. Неводная композиция, как использовано в данном описании, означает композицию, которая содержит от 0% до примерно 10% воды по массе. Частицеобразующая композиция, как использовано в данном описании, означает композицию, которая спонтанно диспергируется в суспендированные частицы при введении в водную среду. Суспендированная частица, как использовано в данном описании,означает мицеллу, микросферу, капельку или другие, большей частью, некристаллические физические структуры, которые остаются суспендированными в водной среде без существенного фазового разделения. Водная среда, как использовано в данном описании, означает любую среду, содержащую больше чем 10% воды и в которой композиции настоящего изобретения являются частицеобразующими. Первоначально конденсированный пирролокарбазол растворяют в неводной частицеобразующей композиции. Затем частицеобразующую композицию контактируют с водной средой с образованием водной суспензии. При контакте с водной средой содержащая конденсированный пирролокарбазол неводная частицеобразующая композиция спонтанно формирует частицы соответствующего размера, т.е. без затрат энергии. Таким образом, когда конденсированный пирролокарбазол первоначально растворяют в неводной частицеобразующей композиции, он может иметь большую растворимость по сравнению с его растворимостью, когда его помещают непосредственно в сравнимую водную суспензию, содержащую готовые частицы. Частицеобразующая композиция может контактировать с водной средой in vitro, т.е. подвергаться предварительному разбавлению перед тем, как быть проглоченной млекопитающим. Альтернативно,первоначальный контакт с водной средой может быть in vivo, например контакт с водным содержимым желудочно-кишечного содержимого млекопитающего. Когда частицеобразующая композиция подвергается предварительному разбавлению, соотношение разбавления составляет примерно от 1:1000 (1 часть рецептуры на 999 частей водной среды) до 1:2 (1 часть рецептуры на 1 часть водной среды). Более предпочтительно соотношение разбавления составляет примерно от 1:500 (1 часть рецептуры на 499 частей водной среды) до 1:3 (1 часть рецептуры на 2 части водной среды). В качестве общей рекомендации, для введения человеку подходящим соотношением является 1:250, которое грубо соответствует 1 мл единичной дозе диспергированной в 8-унциевом стакане водной жидкости. Также было обнаружено, что получающийся в результате раствор, в котором суспендированы частицы, содержащие конденсированный пирролокарбазол, представляет собой стабильную суспензию. Предпочтительно, чтобы частицы, содержащиеся в этой среде, имели диаметр меньше 400 нм. Более предпочтительно, чтобы частицы имели диаметр меньше 100 нм. Степень оптической прозрачности заданного объема воды, содержащего заданное количество рецептуры, дает удобную индикацию размера частиц. Это происходит потому, что частицы рассеивают видимый свет, при этом, чем больше частицы, тем больше рассеяние. Обычно, чем выше оптическая прозрачность, тем меньше размер частиц. Высокая оптическая прозрачность, т.е. голубоватая дымка не видна или почти не видна, обычно указывает на размер частиц менее чем 100 нм. Четкая голубоватая дымка обычно означает размер частиц примерно от 100 нм до примерно 400 нм. Не связываясь с теорией, следует отметить, что размер частиц имеет тенденцию быть существенно постоянным в данной рецептуре,безотносительно от степени разбавления. Если частицы не образуются, то для промотирования образования частиц может быть использовано увеличение соотношения разбавления. Является ли рецептура, изготовленная в соответствии с изобретением, жидкостью, полутвердым или твердым соединением при комнатной температуре, может зависеть от выбора компонентов или других вещей, таких как коммерческая жизнеспособность, способ введения и тому подобное. Например, полутвердые или твердые рецептуры удобны для производства единичных доз конденсированных пирролокарбазолов в форме капсулы, включая как твердую, так и мягкую желатиновые капсулы, а также таблетки. Когда жидкая или твердая рецептура контактирует с водной средой, например желудочнокишечной жидкостью, рецептура диспергируется на суспендированные частицы, в которых конденсированный пирролокарбазол является биологически доступным. Композиции, в которых инертные компоненты (т.е. компоненты иные, чем конденсированный пир-5 010293 ролокарбазол) все являются жидкими при комнатной температуре, могут быть приготовлены простым смешиванием компонентов без нагревания. Желаемое количество конденсированного пирролокарбазола может быть взвешено и растворено в смеси инертных компонентов без нагревания. Умеренное нагревание, предпочтительно ниже 60 С, может использоваться для ускорения полного смешивания инертных компонентов, ускорения растворения конденсированного пирролокарбазола или того и другого. Получение композиций, содержащих один или более компонентов, которые являются твердыми при комнатной температуре, осуществляют при умеренно повышенной температуре, предпочтительно ниже 60 С. В то время как умеренное нагревание может быть полезно, излишнее нагревание может вызвать разрушение одного или нескольких компонентов рецептуры. Например, разрушение полисорбата 80 может происходить при температуре выше 60 С. Нестабильность некоторых конденсированных пирролокарбазолов наблюдалась в присутствии короткоцепочечных полиэтиленгликолей, например ПЭГ 400, при температурах в интервале примерно 60-90 С. Разложение полисорбата 80 может происходить, если его выдерживать при 90 С более одного часа. Среднему специалисту в данной области будет очевидно, что опасное действие тепла аккумулируется со временем. Таким образом, когда используют нагревание, время и температура балансируют друг относительно друга. Существует широкая свобода в составлении рецептур всех частицеобразующих композиций настоящего изобретения. Предпочтительно, что все не относящиеся к конденсированным пирролокарбазолам компоненты в частицеобразующей композиции являются материалами хорошего качества или GRAS материалами(признанными в целом как безопасные). Информацию по GRAS материалам можно найти в Руководстве по неактивным ингредиентам (Inactive Ingredient Guide), опубликованном Американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (U.S. Food and Drug Administration) (Отдел информационных ресурсов по медикаментам (Division of Drug Information Resources),Rockville, MD), содержание которого введено в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки. Руководство по неактивным ингредиентам обеспечивает перечисление всех неактивных ингредиентов, представленных в утвержденных и условно утвержденных лекарственных продуктах, продаваемых в настоящее время для использования человеком. Композиции настоящего изобретения предпочтительно содержат поверхностно-активное вещество. Хотя поверхностно-активное вещество может присутствовать в любом количестве, которое приводит к частицеобразующей композиции, типичные композиции содержат примерно от 20% до более чем 99% поверхностно-активного вещества. Предпочтительно количество поверхностно-активного вещества равно по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50% в зависимости от дополнительных компонентов композиции. Поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, полиоксиэтиленстеараты,полиоксиэтиленовый эфир касторового масла, эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана (сорбитаны), полиэтиленгликолевые эфиры, насыщенные полигликолизированные глицериды, эфиры жирных кислот полиэтиленгликоля, гидроксилированные лецитины, моноглицериды со средней длиной цепи,эфиры жирных кислот со средней длиной цепи, сополимер полиэтилен/пропиленгликоль, полиэтиленгликольстеарат, d-a-токоферилполиэтиленгликольсукцинат, полиоксилстеарат (например, Myrj 52) и полиоксиловый эфир касторового масла. Эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана (полисорбаты) являются неионными поверхностно-активными веществами (детергентами), которые могут состоять из смеси жирных кислот. Коммерчески доступными примерами являются Твин 20 (полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат (20, Твин 40(полиоксиэтиленсорбитанмонопальмитат (20 и Твин 80 (полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (20. Предпочтительным полиэтиленгликолевым эфиром является ПЭГ-4-изооктилфениловый эфир, неионное поверхностно-активное вещество. Коммерчески доступными примерами поверхностно-активных веществ эфиров полиэтиленгликоля являются Тритон X-100, Тритон Х-114, Тритон Х-405 и Тритон N-101. Предпочтительны неионные поверхностно-активные вещества. Примерами других пригодных поверхностно-активных веществ являются насыщенные полигликолизированные глицериды, состоящие из моно-, ди- или триглицеридов; диэфиры жирных кислот полиэтиленгликоля, например Gelucire 44/14; гидроксилированные лецитины, например, Centrolene A; моноглицериды со средней длиной цепи, например глицерилмонокаприлат (Imwitor 308, Campul МСМ С-8); моноглицериды и диглицериды со средней длиной цепи, например глицерилкаприлат/капрат(Campul МСМ); сополимеры этилен/пропиленгликоль; блок сополимеры этиленоксида и пропиленоксида (например, Poloxamer 188, Pluronic F-68); этоксилированное касторовое масло (например, Cremophor EL) и этоксилированная гидроксистеариновая кислота (например, Solutol HS 15). Некоторые поверхностно-активные вещества твердые или полутвердые при комнатной температуре, напримерPoloxamer 188, глицерилмонокаприлат и Gelucire 44/14. Дополнительные поверхностно-активные вещества можно найти в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., опубликованном The Pharmaceutical Press, London and Americal Pharmaceutical Association(1994), содержание которого включено в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки. Частицеобразующие композиции могут также включать органический растворитель, липид, антиоксидант или комбинацию этих компонентов. Такие компоненты включают описанные в Handbook ofPharmaceutical Excipients, 2nd Ed, и включают любой, про который известно в данной области, что он приемлем для использования в фармацевтических рецептурах. Выбор подходящих компонентов входит в компетенцию специалиста в данной области. В некоторых вариантах осуществления изобретения включение органического растворителя улучшает растворимость конденсированного пирролокарбазола в частицеобразующей композиции. Некоторые пригодные органические растворители имеют форму твердого (или полутвердого) вещества при комнатной температуре, например полиэтиленгликоль 1450. Эффективность органического растворителя может зависеть, в частности, от особенностей конденсированного пирролокарбазола, включенного в частицеобразующую композицию. Следуя общим рекомендациям, органические растворители включают, но не ограничиваются ими, пропиленкарбонат, диметилизосорбид, бензиловый спирт и гликоли, такие как пропиленгликоль и полиэтиленгликоль (ПЭГ). Полиэтиленгликоль, или ПЭГ, как использовано в данном описании, означает жидкий или твердый полимер общей формулы H(OCH2CH2)nOH, где n равно по меньшей мере 4. В некоторых вариантах осуществления изобретения подходящий антиоксидант включается как компонент частицеобразующей композиции. Антиоксидант, как использовано в данном описании,предназначен для обозначения любого вещества, полезного для замедления порчи от окисления или для ингибирования реакций, промотируемых кислородом или пероксидами. Антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими, аскорбиновую кислоту; эфиры жирных кислот аскорбиновой кислоты, например аскорбил пальмитат; бутилированный гидрокситолуол (БГТ); пропилгаллат и бутилированный гидроксианизол (БГА). Соответствующий антиоксидант также включает смеси антиоксидантов, такие как смесь БНА, пропилгаллата и лимонной кислоты. Антиоксидант особенно полезен, когда конденсированный пирролокарбазол содержит функциональную группу, чувствительную к окислению, например тиол или тиоэфир. Специфическим примером такого конденсированного пирролокарбазола является соединение индолокарбазол IIa-51, которое содержит две тиоэфирные функциональные группы. Антиоксидант может функционировать либо связывая окисляющие соединения, либо ингибируя реакции окисления. В некоторых вариантах осуществления изобретения подходящий липид включается как компонент частицеобразующей композиции. Липид, как использовано в данном описании, предназначен для обозначения жира, масла, воска, стирола, эфира глицерина, триглицерида или их комбинации. Включение липида может изменять характеристики частиц, включая размер частиц. Один из путей, которым липид может изменять характеристики частиц, это вызвать образование микроэмульсии, а не мицелл. Вызываемые липидом изменения характеристик частиц могут также влиять на биодоступность. Хотя описываемые композиции могут, вероятно, использовать любое терапевтическое вещество с низкой водорастворимостью, частицеобразующие композиции предпочтительно содержат конденсированный пирролокарбазол. Предпочтительно конденсированный пирролокарбазол присутствует в частицеобразующей композиции в концентрациях от 1 до 300 мг/мл. Более предпочтительно конденсированный пирролокарбазол присутствует в концентрациях от 1 до 100 мг/мл. Еще более предпочтительно конденсированный пирролокарбазол присутствует в концентрациях от 1 до 50 мг/мл. Конденсированный пирролокарбазол, как использовано в данном описании, предназначен для обозначения соединения, имеющего ядро структуры конденсированного пирролокарбазола: где по меньшей мере один из G, X или W является азотом, В является арильной или гетероарильной группой, иобозначают места присоединения дополнительной конденсированной кольцевой системы. Приведенная выше структура ядра представлена посредством общих рекомендаций и не должна приниматься как ограничивающая объем изобретения. Например, определенные ядра обозначают присутствие определенных атомов в иллюстративных целях. Следует принять во внимание, что такие атомы могут быть связаны с дополнительными группами или могут быть дополнительно замещены, не отходя от существа данного изобретения. Таким образом, структура ядра пирролокарбазола включает, но не ограничивается ими, структуры формулы Iа: где Q может быть частью, содержащей один или более атомов азота или углерода. Такие структуры-7 010293 включают, но не ограничиваются ими, индолокарбазолы, инденокарбазолы и мостиковые инденокарбазолы. Индолокарбазол, как использовано в данном описании, предназначен для обозначения соединения формулы Ia, где Q означает азот и Y означает связь: Эти соединения предназначены для включения, но без ограничения, структур, в которых азоты карбазола и индола образуют циклическую мостиковую часть: Такие мостиковые структуры включают, но не ограничиваются ими, производные из материала,выделяемого из микробов, относящихся к K-252 а. Инденокарбазол, как использовано в данном описании, предназначен для обозначения соединения формулы Ia, где Q не является азотом. Такие соединения включают, но не ограничиваются ими, соединения, в которых Q означает один или более углеродов. Для примера в конкретных инденокарбазолахQ означает один атом углерода: Мостиковый инденопирролокарбазол, как использовано в данном описании, предназначен для обозначения соединения формулы Ia, где Q означает часть, содержащую по меньшей мере один углерод,соединенный с азотом производного карбазола для образования мостиковой части: Конденсированные пирролокарбазолы, пригодные для частицеобразующих композиций настоящего изобретения, являются стабильными соединениями. Стабильное соединение или стабильная структура, как использовано в данном описании, означает соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы перенести выделение из реакционной среды до пригодной степени чистоты и предпочтительно способно к тому, чтобы быть включенным в рецептуру действующего терапевтического агента. Конденсированные пирролокарбазолы могут быть дополнительно замещены. Замещенный, как использовано в данном описании, предназначен для обозначения того, что один или более атомов водорода у обозначенного атома заменены выбранной группой, указанной в данном описании как заместитель, предусматривая, что валентность замещаемого атома не превышена и что замещение приводит к стабильному соединению. Термин алкил, как использовано в данном описании, означает линейную, циклическую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил,изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, неопентил, 1-этилпропил, гексил,октил, циклопропил и циклопентил. Алкильная часть алкилсодержащих групп, таких как алкокси, алкоксикарбонильная и алкиламинокарбонильная группы, имеет то же значение, что и определенный выше алкил. Низшие алкильные группы, которые предпочтительны, представляет собой алкильные группы,как определено выше, которые содержат от 1 до 4 атомов углерода. Алкильные группы или алкильные части, содержащиеся в группах-заместителях, таких как аралкил,алкокси, арилалкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, гидроксиалкилтио, алкоксиалкилтио, алкилкарбонилокси, гидроксиалкил и ацилоксигруппах, могут быть замещенными или незамещенными. Замещенная алкильная группа имеет от 1 до 3 независимо выбранных заместителей, предпочтительно гидрокси, низший алкокси, низший алкоксиалкокси, замещенный или незамещенный арилалкокси-низший алкокси, замещенный или незамещенный гетероарилалкокси-низший алкокси, замещенный или незамещенный арилалкокси, замещенный или незамещенный гетероциклоалкокси, галоген, карбоксил, низший-8 010293 алкоксикарбонил, нитро, амино, низший моно- или диалкиламино, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитион, фуран, лактон или лактам. Термин алкенил, как использовано в данном описании, предназначен для включения линейных,циклических или разветвленных углеводородных цепей, имеющих по меньшей мере одну углеродуглерод двойную связь. Примеры алкенильных групп включают этенильную, пропенильную, 3 метилбутенильную и циклогексенильную группы. Термин алкинил, как использовано в данном описании, предназначен для включения линейных, циклических или разветвленных углеводородных цепей,имеющих по меньшей мере одну углерод-углерод тройную связь. Примеры алкинильных групп включают этинильную, пропинильную, 3-метилбутинильную и циклогексинильную группы. Ацильная часть ацилсодержащих групп, таких как ацилоксигруппы, как использовано в данном описании, предназначена для включения линейной, разветвленной или циклической алканоильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такой как формил, ацетил, пропаноил, бутирил, валерил, пивалоил или гексаноил. Термин карбоциклический, как использовано в данном описании, относится к циклическим группам, в которых кольцевая часть составлена только из атомов углерода. Эти группы включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил. Термин карбоциклическое ароматическое кольцо предназначен для включения карбоциклических колец, которые также являются ароматическими кольцами. Термин гетероцикло и гетероциклический относится к циклическим группам, в которых кольцевая часть включает по меньшей мере один гетероатом, такой как О, N или S. Гетероциклил группы включают гетероарильную и гетероалкильную группы. Термин арил, как использовано в данном описании, означает ароматическое кольцо, имеющее от 6 до 12 атомов углерода, такое как фенильное, бифенильное и нафтильное. Предпочтительные арильные группы включают незамещенные или замещенные фенильную и нафтильную группы. Термин гетероарил, как использовано в данном описании, означает арильную группу, где один или более кольцевых атомов углерода заменены гетеро (т.е. неуглеродным) атомом, таким как О, N или S. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиридил, пиримидил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, триазолил, тетразолил, хинолил, изохинолил, бензоимидазолил, тиазолил, пиразолил и бензотиазолил. Термин гетероалкил означает циклоалкильную группу, где один или более кольцевых атомов углерода заменены гетероатомом, таким как О, N или S. Термин аралкил (или арилалкил), как использовано в данном описании, предназначен для обозначения группы, имеющей от 7 до 15 атомов углерода, состоящей из алкильной группы, которая имеет арильную группу. Примеры аралкильных групп включают, но не ограничиваются ими, бензильную, фенетильную, бензгидрильную и нафтилметильную группы. Каждая из замещенной арильной, замещенной гетероциклической и замещенной аралкильной групп имеет от 1 до 3 независимо выбранных заместителей, которые предпочтительно являются низшим алкилом, гидрокси, низшим алкокси, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, нитро, амино, низшим моно- или диалкиламино и галогеном. Предпочтительные гетероциклические группы, образуемые с атомом азота, включают пирролидинил, пиперидинил, пиперидино, морфолинил, морфолино, тиоморфолино, N-метилпиперазинил, индолил, изоиндолил, имидазол, имидазолин, оксазолин, оксазол, триазол, тиазолин, тиазол, изотиазол, тиадиазолы, тиазины, изоксазол, оксиндол, индоксил, пиразол, пиразолон, пиримидин, пиразин, хинолин,изохинолин и тетразол. Предпочтительные гетероциклические группы, образуемые с атомом кислорода,включают фуран, тетрагидрофуран, пиран, бензопираны, изобензофураны и тетрагидропиран. Предпочтительные гетероциклические группы, образуемые с атомом серы, включают тиофен, тионафтен, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран и бензотиофены. Гидроксиалкильные группы, как использовано в данном описании, представляет собой алкильные группы, которые имеют присоединенную к ним гидроксильную группу. Гидроксиалкокси группы,как использовано в данном описании, представляет собой алкоксигруппы, которые имеют присоединенную к ним гидроксильную группу. Галоген, как использовано в данном описании, относится к фтору,хлору, брому и йоду. Термин гетероарилалкил, как использовано в данном описании, означает арилалкильную группу,которая содержит гетероатом в арильной части. Термин окси означает присутствие атома кислорода. Таким образом, алкокси группы представляют собой алкильные группы, которые присоединены через атом кислорода, и карбонилокси группы представляют собой карбонильные группы, которые присоединены через атом кислорода. Термины гетероциклоалкил и гетероциклоалкокси, как использовано в данном описании, означают алкильную или алкоксильную группу, которая имеет гетероциклогруппу, присоединенную к ее алкильной части, и термин арилалкокси означает алкоксигруппу, которая имеет арильную группу, присоединенную к ее алкильной части. Термин алкилкарбонилокси, как использовано в данном описании,означает группу формулы -O-С(=O)-алкил. Термин алкилоксиалкокси, как использовано в данном описании, обозначает алкоксигруппу, которая содержит алкилокси заместитель, присоединенный к ее алкильной части. Термин алкоксиалкилтио означает алкилтиогруппу (т.е. группу формулы -S-алкил), которая содержит алкокси заместитель,-9 010293 присоединенный к ее алкильной части. Термин гидроксиалкилтио, означает алкилтиогруппу (т.е. группу формулы -S-алкил), которая содержит гидрокси заместитель, присоединенный к ее алкильной части. Термин моносахарид, как использовано в данном описании, имеет свое обычное значение, как простой сахар. Термин аминокислота, как использовано в данном описании, означает молекулу, содержащую как амино, так и карбоксильную группы. Варианты осуществления аминокислот включают ааминокислоты, т.е. карбоновые кислоты общей формулы НООС-СН(NH2)- (боковая цепь). Боковые цепи аминокислот включают природные и неприродные части. Неприродные (т.е. искусственные) аминокислотные боковые цепи представляет собой части, которые используют вместо природных аминокислотных боковых цепей, например, в аминокислотных аналогах. См., например, Lehninger, Biochemistry, Second Edition, Worth Publishers, Inc., 1975, p.73-75, включенную в данное описание в качестве ссылки. В некоторых вариантах осуществления группы заместителей для описываемых соединений включают остаток аминокислоты после удаления гидроксильной части ее карбоксильной группы, т.е. группы формулы -С (=O)СН(NH2)-(боковая цепь). Конденсированные пирролокарбазолы предпочтительно присутствуют в описываемых композициях в терапевтически эффективных количествах. Терапевтически эффективное количество, как использовано в данном описании, относится к количеству соединения, эффективному для предотвращения или лечения симптомов отдельных расстройств. Такие расстройства включают, но не ограничиваются ими,патологические и нейрологические расстройства, которые связаны с отклонением от нормы активности целевых рецепторов, где лечение или предотвращение включает ингибирование, индуцирование или увеличение их активности при контактировании рецепторов с активным веществом лекарственного средства. Легко понять, что концентрация и дозировки конденсированных пирролокарбазолов будут зависеть от таких факторов, как общая дозировка вводимого лекарства, химические характеристики используемого соединения, способ введения, возраст, масса тела, симптомы пациента и т.д. Следуя общим рекомендациям, вводимые за день дозы для человека могут находиться в пределах примерно от 0,1 до примерно 1000 мг. Предпочтительной является доза примерно от 1 до примерно 500 мг, вводимая дважды в день. Еще долее предпочтительной является доза примерно от 10 до примерно 300 мг дважды в день. Специалисту будет очевидно, что конденсированный пирролокарбазол может присутствовать в различных формах. Такие формы включают, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, полиморфы, стереоизомеры и тому подобное. Термин фармацевтически приемлемые, как использовано в данном описании, относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках озвученных медицинских решений пригодны для контакта с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблематичных сложностей, соизмеримых с приемлемым соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли, как использовано в данном описании, относятся к производным описываемых соединений, в которых исходное соединение модифицируется превращением его в кислую или основную соль. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, минеральные или органические соли кислот остатков оснований, таких как амины, щелочные или органические соли кислых остатков, таких как карбоновые кислоты и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония исходного соединения, образуемые, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают такие, которые являются производными таких неорганических кислот, как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная,азотная и т.п., и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, сукциновая, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2 ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфокислота, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая и т.п. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит кислые или основные части, общеизвестными химическими способами. Обычно, такие соли могут быть получены реакцией свободной кислотной или основной форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, или в смеси их двух. Обычно предпочтительна неводная среда, такая как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Список подходящих солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1985, p. 1418, содержание которого введено в данное описание посредством ссылки. Конденсированные пирролокарбазолы настоящего изобретения могут существовать в форме пролекарств. Пролекарство, как использовано в данном описании, предназначено для включения любых ковалентносвязанных носителей, которые высвобождают активное исходное лекарственное вещество, соответствующее формуле I или другим формулам соединений настоящего изобретения in vivo, когда такое пролекарство вводят млекопитающему субъекту. Поскольку пролекарства, как известно, увеличивают- 10010293 многочисленные желаемые качества фармацевтических веществ (например, растворимость, биодоступность, изготовление и т.д.), соединения настоящего изобретения могут производиться в форме пролекарств. Таким образом, настоящее изобретение охватывает пролекарства заявляемых соединений, композиции, содержащие их, и способы их получения. Пролекарство соединения настоящего изобретения, например, формулы I может быть получено путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, что модификация расщепляется или при обычных манипуляциях, или invivo до исходного соединения. Соответственно, пролекарства включают, например, соединения настоящего изобретения, в которых гидрокси, амино или карбоксильная группа связана с любой группой, которая, при введении пролекарства млекопитающему субъекту, расщепляется, образуя свободный гидроксил, аминогруппу или карбоксильную группу, соответственно. Примеры включают, но не ограничиваются ими, ацетат, формиат и бензоат производные спиртовых и амино функциональных групп; а также алкиловый, карбоциклический,ариловый и алкилариловый эфиры, такие как метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый, циклопропиловый, фениловый, бензиловый и фенетиловый эфиры и т.п. Соединения настоящего изобретения могут быть получены несколькими способами, хорошо известными специалистам в данной области. Соединения могут быть синтезированы, например, способами,описанными ниже, или их разновидностями, как понятно специалисту. Все способы, раскрытые в связи с настоящим изобретением, рассматриваются, как практически осуществимые для любой шкалы, включая миллиграмм, грамм, несколько граммов, килограмм, несколько килограммов или масштаб коммерческого производства. Понятно, что соединения настоящего изобретения могут содержать один или более асимметрически замещенных атомов углерода и могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Таким образом, подразумеваются все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные структурные формы, если специфическая стереохимия или изомерная форма не обозначена специально. Хорошо известно в данной области, как синтезировать и выделить такие оптически активные формы. Например, смеси стереоизомеров могут быть разделены стандартными способами,включая, но не ограничиваясь ими, разделение рацемических форм, нормальную, в обращенной фазе или хиральную хроматографию, предпочтительное образование солей, перекристаллизацию и т.п., или путем хирального синтеза либо из хиральных исходных веществ, либо направленным синтезом целевых хиральных центров. Нетрудно понять, что присутствующие функциональные группы в ходе синтеза могут содержать защитные группы. Например, аминокислотные заместители боковых цепей соединений формулы Ia могут быть замещены защитными группами, такими как бензилоксикарбонильная или третбутоксикарбонильная группы. Защитные группы известны, по существу, как химические функциональные группы, которые могут быть селективно прикреплены и удалены из функциональных групп, таких как гидроксильная и карбоксильная группы. Эти группы присутствуют в химическом соединении, поддерживая такие функциональные группы инертными в химических реакционных условиях, которым подвергается соединение. Все разнообразие защитных групп может быть использовано в настоящем изобретении. Предпочтительные защитные группы включают бензилоксикарбонильную (Cbs; Z) и третбутилоксикарбонильную (Boc) группы. Другие предпочтительные защитные группы, соответствующие изобретению, могут быть найдены в Green, T.W. и Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2dEd., WileySons, 1991. Конденсированные пирролокарбазолы, такие как индолокарбазолы, могут быть синтезированы способами, которые представлены, например, в патентах США 4923986; 4877776; 5093330; 5461146; 5468872; 5621100; 5621101; 5516771 и 5599808 и патентных публикациях РСТ WO 93/08809 и WO 97/46565, содержание которых введено в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки. Дополнительные способы получения изложены Moody et al. в J. Org. Chem. 57:2105-2114 (1992), также введенное в данное описание посредством ссылки. Конденсированные пирролокарбазолы, такие как инденокарбазолы, а также дополнительные соединения, где Q не является единичным азотом, могут быть синтезированы способами, которые представлены, например, в патентах США 5475110; 5591855; 5594009; 5705511; 5616724 и 5801190, содержание которых введено в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки. Конденсированные пирролокарбазолы, такие как мостиковые инденокарбазолы, могут быть синтезированы способами, которые представлены, например, в патентной заявке США,09/325140, содержание которой введено в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки. Конденсированные пирролокарбазолы, раскрываемые во всех вышеуказанных ссылках, рассматриваются для использования в частицеобразующих композициях настоящего изобретения. Другие типичные конденсированные пирролокарбазолы являются индолокарбазолами, представленными в табл. I-A иI-B, в которых каждый ввод соответствует сопутствующей структуре.IVa-1 и IVa-4 представляют собой 1,5-1,0 смесь компонентов. Некоторые предпочтительные индолокарбазолы представляют собой соединения, описываемые формулами IIa-4, IIa-12 и IIa-51, имеют следующие структуры: Неводные частицеобразующие композиции изобретения обеспечивают значительно улучшенную биодоступность конденсированных пирролокарбазолов. Например, соединение IIa-12, по существу, нерастворимо в воде. В чистом Твине 80 оно имеет растворимость 28,43 мг/мл. Будучи помещенным непосредственно в водный 2% раствор Твина 80, соединение IIa-12 имеет растворимость 0,18 мг/мл. Если оно первоначально было растворено в Твине 80 (частицеобразующая композиция) и потом разбавлено в 50 раз водой (для получения водного 2% раствора Твина 80), конечная растворимость равна 0,57 мг/мл. Таким образом, растворением конденсированного пирролокарбазола первоначально в этой частицеобразующей композиции, достигается более чем 3,2-кратное увеличение концентрации конденсированного пирролокарбазола в конечном растворе. Благодаря тому, что первоначальный контакт с водной средой происходит in vitro пли in vivo, неводные частицеобразующие композиции полезны для терапевтического введения конденсированных пирролокарбазолов млекопитающим. Особенностью настоящего изобретения является способ формирования стабильной суспензии частиц, содержащих конденсированный пирролокарбазол. Способ обычно включает: (а) растворение конденсированного пирролокарбазола в неводной жидкости, содержащей поверхностно-активное вещество,в количестве примерно от 20% до более чем 99%, формируя, таким образом, частицеобразующую композицию, содержащую конденсированный пирролокарбазол, и (b) контактирование частицеобразующей композиции с водной средой. Частицеобразующая композиция может контактировать с водной средой invitro или in vivo. Предпочтительное количество поверхностно-активного вещества составляет не менее 30%, более предпочтительно по меньшей мере 40%, наиболее предпочтительно 50%. Частицеобразующая композиция необязательно включает органический растворитель, липид, антиоксидант или комбинацию этих компонентов. Дополнительной особенностью настоящего изобретения являются способы получения частицеобразующих описываемых композиций. В одном из вариантов осуществления первая стадия включает нагревание по меньшей мере одного органического растворителя. Предпочтительно растворитель нагревают до температуры, которая либо делает жидкими те растворители, которые являются твердыми или полутвердыми при комнатной температуре, либо для максимального увеличения растворения активного агента, но которая лежит ниже той, которая приводит к разложению или нестабильности смеси. Некоторые- 13010293 композиции могут потребовать добавления по меньшей мере одного антиоксиданта для сведения к минимуму разложения композиции. Вторая стадия включает смешивание активного агента с нагретым растворителем или нагретой смесью растворителей. Активный агент включает раскрываемый в данном описании конденсированный пирролокарбазол. Предпочтительно смешивание проводят с высокой скоростью, в высокоскоростном ножничном смесителе или гомогенизаторе для уменьшения количества времени смешивания и для тщательного диспергирования активного агента. Предпочтительно конечная смесь становится гомогенизированной смесью. Третья стадия включает добавление поверхностно-активного вещества и любого дополнительного эксципиента к гомогенизированной смеси. Предпочтительно дополнительные эксципиенты примешивают к гомогенизированной смеси или смешивают при низкой скорости. Конечную композицию распределяют по желатиновым капсулам или капсулам из гидроксипропилметилцеллюлозы в виде теплого раствора и дают затвердеть. Альтернативно, раствор может быть охлажден в виде пластин или мелких брызг и затем подвергнут размолу,гранулированию и смешиванию, и в виде сухого порошка заполнению желатиновых капсул или капсул из гидроксипропилметилцеллюлозы. В дополнительном варианте осуществления способ получения композиций настоящего изобретения включает нагревание по меньшей мере одного органического растворителя и необязательно одного или нескольких антиоксидантов, за которым следует добавление конденсированного пирролокарбазола и смешивание в высокоскоростном ножничном гомогенизаторе, с последующим добавление одного или нескольких поверхностно-активных веществ. В частности, настоящее изобретение предоставляет способ получения композиции, содержащей конденсированный пирролокарбазол, по меньшей мере один органический растворитель, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество и необязательно, по меньшей мере один антиоксидант, где композиция является неводной и частицеобразующей, включающий:(a) нагревание органического растворителя и необязательного антиоксиданта до примерно 50-90 С для образования нагретой смеси;(b) смешивание конденсированного пирролокарбазола с нагретой смесью при помощи высокоскоростного ножничного гомогенизатора для образования гомогенизированной смеси и(c) смешивание поверхностно-активного вещества с гомогенизированной смесью. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере один антиоксидант нагревался вместе с органическим растворителем. Предпочтительно, чтобы диапазон температур составлял 50-70 С, и более предпочтительно 60-70 С. Особенностью изобретения также является способ лечения нейрологических заболеваний или расстройств у млекопитающих, например человека. Способ предусматривает включение конденсированного пирролокарбазола в рецептуру неводной, содержащей конденсированный пирролокарбазол, частицеобразующей композиции, содержащей поверхностно-активное вещество в количестве по меньшей мере 20% (мас./мас), и введение терапевтически эффективного количества частицеобразующей композиции млекопитающему. В одном из вариантов осуществления способа частицеобразующую композицию контактируют с водной средой in vitro, образуя стабильную суспензию. Терапевтически эффективное количество стабильной суспензии затем вводят млекопитающему. В альтернативном варианте осуществления терапевтически эффективное количество частицеобразующей композиции вводят непосредственно млекопитающему, где она контактирует с водной средой in vivo. Особенностью изобретения также является способ лечения рака, включая рак простаты, у млекопитающих, например человека. Способ предусматривает включение конденсированного пирролокарбазола в рецептуру неводной, содержащей конденсированный пирролокарбазол, частицеобразующей композиции, содержащей поверхностно-активное вещество в количестве, по меньшей мере 20% (мас./мас.), и введение терапевтически эффективного количества частицеобразующей композиции млекопитающему. В одном из вариантов осуществления способа частицеобразующую композицию контактируют с водной средой in vitro, образуя стабильную суспензию. Терапевтически эффективное количество стабильной суспензии затем вводят млекопитающему. В альтернативном варианте осуществления терапевтически эффективное количество частицеобразующей композиции вводят непосредственно млекопитающему,где она контактирует с водной средой in vivo. Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами. Примеры предусмотрены только для иллюстративных целей и не должны истолковываться как ограничивающие объем и существо изобретения. Примеры Рецептуры В соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены разнообразные частицеобразующие композиции, используя различные компоненты в различных относительных соотношениях. Другие иллюстративные рецептуры включают композиции, содержащие конденсированный пирролокарбазол, полиэтиленгликоль и полиоксилстеарат. В конкретных вариантах осуществления конденсированным пирролокарбазолом является соединение IIa-4, IIa-12 или IIa-51. В других вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу примерно от 300 до 8000 Да, или предпочтительно 400-3350 Да, или более предпочтительно 400-1500 Да. В других вариантах осуществления полиоксилстеаратом является Myrj 52. В дополнительных иллюстративных рецептурах конденсированным пирролокарбазолом является соединение IIa-12, полиэтиленгликоль представляет собой ПЭГ-400, ПЭГ-600, ПЭГ-1000, ПЭГ-1450, и поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксилстеарат Myrj 52. Отношение полиэтиленгликоль:полиоксилстеарат колеблется в пределах от 50:50 до 80:20, предпочтительно отношение равно 50:50 или 80:20. В других иллюстративных рецептурах органический растворитель может быть смесью полиэтиленгликолей. В одном из вариантов осуществления полиэтиленгликоль выбирают из ПЭГ-4 00, ПЭГ-600,- 16010293 ПЭГ-1000, ПЭГ-1450. В других вариантах осуществления смесью полиэтиленгликолей может быть ПЭГ 400/ПЭГ-1000, ПЭГ-400/ПЭГ-1450, ПЭГ-600/ПЭГ-ЮОО, ПЭГ-600/ПЭГ-1450. В дополнительных вариантах осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксилстеарат, предпочтительно Myrj 52. Отношение смесь полиэтиленгликолей:полиоксилстеарат колеблется в пределах от 50:50 до 80:20, предпочтительно отношение равно 50:50 или 80:20. В конкретных вариантах осуществления композиция содержит ПЭГ-400:ПЭГ-1000:полиоксилстеарат в соотношении 25:25:50, или ПЭГ 400:ПЭГ-1450:полиоксилстеарат в соотношении 25:25:50, или ПЭГ-600:ПЭГ-1000:полиоксилстеарат в соотношении 25:25:50, или ПЭГ-600:ПЭГ-1450:полиоксилстеарат в соотношении 25:25:50. В других вариантах осуществления композиция содержит ПЭГ-400:ПЭГ-1000:полиоксилстеарат в соотношении 40:40:20, или ПЭГ-400:ПЭГ-1450:полиоксилстеарат в соотношении 40:40:20, или ПЭГ-600:ПЭГ 1000:полиоксилстеарат в соотношении 40:40:20, или ПЭГ-600:ПЭГ-1450:полиоксилстеарат в соотношении 40:40:20. Биодоступность у крыс Для соединения IIa-12 демонстрировали антиканцерогенную активность на крысах как опухолевой модели с раком простаты. Изучение биодоступности с использованием соединения IIa-12, включенного в неводную частицеобразующую композицию, проводили с использованием крыс. Измеряли фармакокинетические параметры после внутривенного (в.в.) и перорального (п.о.) введения препарата крысам. В дополнение исследовали абсолютную биодоступность (F) соединения IIa-12 после однократного введения трех различных рецептур. Самцам крыс породы Sprague-Dawley вводили либо болюс внутривенной дозы в хвостовую вену,либо перорально через зонд одну из трех рецептур. Рецептуры были такие, как представлено в табл. 2 А ниже. Рецептура (а) не являлась частицеобразующей композицией. Таблица 2 А. Рецептуры для изучения на крысах Образцы крови отбирали в определенные моменты времени. Концентрацию соединения IIa-12 в плазме крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Средние величины фармакокинетических параметров суммированы в табл. 3 ниже. В табл. 3 Cmax означает максимальную концентрацию в плазме; Tmax означает время достижения максимальной концентрации в плазме; T1/2 означает средний период полувыведения; AUC0-4 означает площадь под кривой (кривой концентрации в плазме от времени); F% означает абсолютную биодоступность (общая доза/AUC). Таблица 3. Суммарные фармакокинетические данные НА - не анализировали Пероральная биодоступность была ниже для гидрофильной рецептуры (а), чем для частицеобразующих композиций (b) и (с). Эти данные подтверждают, что биодоступность у крыс может быть существенно улучшена, т.е. более чем на 300%, при применении частицеобразующей композиции изобретения. Биодоступность у собак Биодоступность двух жидких рецептур соединения IIa-12 определяли на собаках породы fasted beagle. Используя метод перекрестного исследования, две отдельные рецептуры, рецептуры 16 и 18 из табл. 1, вводили группам из 6 собак. Внутривенную дозу включали в перекрестный метод как третью рецептуру. Каждая собака получала 10 мг дозу соединения IIa-12. Концентрацию в плазме, которую определяли- 17010293 методом ВЭЖХ с флуоресцентной детекцией, нормализовали на дозу 1 мг/кг. Определяли фармакокинетические параметры, включая максимальную концентрацию в плазме (Cmax), время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax), средний период полувыведения (t1/2), площадь под кривой(AUC00) и абсолютную биодоступность (F%) . Временной профиль концентрации в плазме соединения IIa-12 после внутривенной дозы 1 мг/кг описывали открытой двухкамерной моделью со средней величиной объема распределения 0,96 л/кг (в диапазоне 0,7-1,43 л/кг) и 1,35 л/кг (в диапазоне 0,69-2,02 л/кг) для Vc и V, соответственно. Концентрация в плазме уменьшалась с конечным периодом полувыведения 1,16 ч (диапазон изменений 0,89-1,38 час). Клиренс в плазме соединения IIa-12 после внутривенного болюса 1 мг/кг дозы собаке составил 0,79 л/ч/кг (диапазон изменений 0,40-1,08 л/ч/кг). Соединение IIa-12 быстро адсорбируется из обеих жидких рецептур с максимальной концентрацией, регистрируемой в пределах двух часов после введения дозы. Максимальные концентрации в среднем составляли 269175 нг/мл (диапазон изменений 94-469 нг/мл) и 219143 нг/мл (диапазон изменений 96458 нг/мл) для Твин/пропиленкарбонат/пропиленгликоль и Твин/пропиленгликоль рецептур, соответственно. Абсолютная биодоступность для этих двух рецептур была очень близка, составляя в среднем 41,6 8,4 и 39,3 11,3 процентов, соответственно. С использованием соединения IIa-12, включенного в рецептуры неводных частицеобразующих композиций, проводили отдельное изучение биодоступности на собаках. Определяли фармакокинетические параметры после перорального введения восьми различных композиций. Дозировка составляла по 50 мг соединения IIa-12 на собаку в день. Каждую рецептуру оценивали на группе из трех собак, используя метод параллельного исследования. Гончих собак массой 7,9-14,2 кг использовали в исследовании. Собак выдерживали без пищи в течение ночи перед введением лекарства, но в условиях свободного доступа к воде. Питание возвращалось на прежний уровень по окончании эксперимента. Каждую рецептуру (капсула или жидкость) вводили группам из трех собак в дозе 50 мг. Рецептуры были такие, как представлено в табл. 4 ниже. Рецептуры С и D не являлись частицеобразующими композициями. Таблица 4. Рецептуры для изучения на собаках Контрольную рецептуру и рецептуры А-С вводили в течение первой недели изучения. РецептурыD-G вводили после однонедельного периода вымывания. Жидкие рецептуры А, Е, F и G тщательно перемешивали перед дозированием. Каждую жидкую дозу (2 мл) помещали в шприц и впрыскивали глубоко в глотку каждой собаки, с последующим вспрыскиванием 10 мл воды. То же самое количество воды вводили каждой собаке, получавшей капсульную рецептуру. Гепаринизованные образцы крови отбирали из яремной вены каждой собаки перед введением лекарственного средства и через 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9 и 15 часов после введения каждой рецептуры. Образцы крови быстро охлаждали на ледяной бане. В течение двух часов после отбора образцы центрифугировали (2500 об/мин в течение 10 мин), плазму собирали в полипропиленовые пробирки и замораживали при -20 С для последующего анализа. Уровень соединения IIa-12 в плазме определяли методом ВЭЖХ, как описано ниже. Концентрацию в плазме в каждом образце рассчитывали путем линейной регрессии по методу наименьших квадратов(невзвешенных) из отношения площадей пиков (образец/внутренний стандарт) вколотых стандартов плазмы собак по отношению к концентрации. Концентрации в плазме нормализовали на дозу 5 мг/кг. Средние величины ( стандартное отклонение, n=3) фармакокинетических параметров суммированы в табл. 5 ниже. В табл. 5 Cmax означает максимальную концентрацию в плазме; Tmax означает время достижения максимальной концентрации в плазме; T1/2 означает средний период полувыведения; AUC0-4 означает площадь под кривой (кривой концентрации в плазме от времени) и % рецептуры Н означает относительную биодоступность. Таблица 5. Суммарные фармакокинетические данные Площадь под кривой от 0 до t часов (последняя измеренная временная точка концентрации в плазме) после введения лекарственного средства рассчитывали с использованием линейной формулы трапеций для профилей плазма-время. Оставшуюся площадь, экстраполируемую в бесконечность, определенную как конечная измеренная концентрация в плазме (Ct) деленная на конечную константу скорости элиминирования, прибавляют к AUC0-t для получения общей площади под кривой (AUC0-4). Биодоступность по отношению к контрольной рецептуре рассчитывают делением AUC0-4 для каждой рецептуры на таковую для контрольной рецептуры. Концентрация соединения IIa-12 в плазме определяли методом ВЭЖХ с флуоресцентной детекцией,после жидкостной экстракции образцов смесью этилацетат:гексан (1:1, об.) при нейтральных рН. После выпаривания органического растворителя образцы восстанавливали последовательными аликвотами метанола и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (конечное соотношение 1:1, об.). Исходное соединение и- 19010293 внутренний стандарт (соединение IIa-4) отделяли от совместно экстрагируемых загрязнителей из плазмы на 25 см 4,6 см 5 мкм Prodigy колонке. Подвижная фаза состояла из смеси ацетонитрил:метанол:0,01 перхлорат тетраметиламмония в 0,1% водной трифторуксусной кислоте (45:5:55). Скорость потока была 1,0 мл/мин. Флуоресцентную детекцию (em=288 нм, ( ех=390 нм) использовали для количественного анализа аналитов. Хроматографический анализ для индолокарбазола линеен в диапазоне концентраций 0-5000 нг/мл. Эти данные означают, что биодоступность у собак может быть значительно улучшена, т.е. более чем на 300%, при применении частицеобразующих композиций изобретения. Биодоступность у обезьян Изучение биодоступности с использованием соединения IIa-51, включенного в неводную частицеобразующую композицию, проводили с использованием обезьян. Измеряли фармакокинетические параметры после внутривенного (в.в.) и перорального (п.о.) введения. Тестируемая группа состояла из четырех самцов обезьян cynomolgus. Внутривенно дозу вводили в виде болюса с дозой 3 мг/кг. Пероральные дозы вводили в виде мягких желатиновых капсул с дозой 10 мг/кг (2 капсулы/на одну обезьяну/на одну дозу). Пероральные рецептуры были такие, как представлено в табл. 6 ниже. Таблица 6. Рецептуры для изучения на обезьянах Рецептура для внутривенного введения была: ПЭГ 1450:Pluronic F68:гидроксипропил-циклодекстрин:вода. Образцы крови отбирали в определенные моменты времени. Концентрацию соединения IIa-51 в плазме крови определяли методом ВЭЖХ с обращенной фазой. Фармакокинетические параметры оценивали непараметрическим методом. Средние величины фармакокинетических параметров суммированы в табл. 7 ниже. В табл. 7 Cmax означает максимальную концентрацию в плазме; Tmax означает время достижения максимальной концентрации в плазме; T1/2 означает средний период полувыведения; AUC0-4 означает площадь под кривой; F% означает абсолютную биодоступность. Таблица 7. Суммарные фармакокинетические данные НА - не анализировали После внутривенной дозы средняя величина клиренса составила 1,1 0,1 л/ч/кг, и средний объем распределения составил 4,9 0,7 л/кг. Результаты показывают, что после внутривенного введения соединение IIa-51 имело большой объем распределения, быстрый клиренс и среднее Т 1/2. В пероральных дозах рецептура D имела наилучшую биодоступность, чем другие рецептуры, исследуемые в данном эксперименте. Соединение IIa-51 лучше адсорбировалось из гидрофильных, чем из липофильных частиц, показывая зависимую от рецептуры адсорбцию. Как будет очевидно специалисту в данной области, многочисленные модификации и вариации настоящего изобретения возможны в свете вышеприведенного описания. Таким образом, понятно, что в объеме прилагаемой формулы настоящее изобретение может быть практически использовано иначе, чем конкретно описано в данном описании, и объем изобретения предусматривает осуществление всех таких вариаций.- 20010293 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция, содержащая конденсированный пирролокарбазол формулы или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль; по меньшей мере 20%(мас./мас.) полиоксилстеарата и по меньшей мере один полиэтиленгликоль. 2. Композиция по п.1, в которой конденсированный пирролокарбазол имеет формулу 3. Композиция по п.1, в которой конденсированный пирролокарбазол присутствует в концентрации от примерно 1 до примерно 100 мг/мл. 4. Композиция по п.3, в которой конденсированный пирролокарбазол присутствует в концентрации от примерно 1 до примерно 50 мг/мл. 5. Композиция по п.1, в которой полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу от примерно 300 до примерно 8000 Да. 6. Композиция по п.5, в которой полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу от примерно 400 до примерно 3350 Да. 7. Композиция по п.6, в которой полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу от примерно 400 до примерно 1500 Да. 8. Композиция по п.2, в которой полиэтиленгликоль выбирают из ПЭГ-400, ПЭГ-600, ПЭГ-1000 и ПЭГ-1450. 9. Композиция по п.8, в которой полиоксилстеаратом является Myrj 52. 10. Композиция по п.9, в которой соотношение полиэтиленгликоль:полиоксилстеарат находится в пределах от 50:50 до 80:20. 11. Композиция по п.10, в которой соотношение полиэтиленгликоль:полиоксилстеарат составляет 50:50. 12. Композиция по п.10, в которой соотношение полиэтиленгликоль:полиоксилстеарат составляет 80:20. 13. Композиция по п.1, содержащая смесь полиэтиленгликолей, выбранных из ПЭГ-400/ПЭГ-1000,ПЭГ-400/ПЭГ-1450, ПЭГ-600/ПЭГ-1000, ПЭГ-600/ПЭГ-1450. 14. Композиция по п.13, в которой соотношение смесь полиэтиленгликолей:полиоксилстеарат находится в пределах от 50:50 до 80:20. 15. Композиция по п.14, в которой соотношение смесь полиэтиленгликолей:полиоксилстеарат составляет 50:50. 16. Композиция по п.14, в которой соотношение смесь полиэтиленгликолей:полиоксилстеарат составляет 80:20. 17. Композиция по п.15, в которой композиция содержит ПЭГ-400:ПЭГ-1000:полиоксилстеарат в соотношении 25:25:50. 18. Композиция по п.15, в которой композиция содержит ПЭГ-400:ПЭГ-1450:полиоксилстеарат в соотношении 25:25:50. 19. Композиция по п.16, в которой композиция содержит ПЭГ-400:ПЭГ-1000:полиоксилстеарат в- 21010293 соотношении 40:40:20. 20. Композиция по п.16, в которой композиция содержит ПЭГ-400:ПЭГ-1450:полиоксилстеарат в соотношении 40:40:20. 21. Способ лечения заболеваний или расстройств у млекопитающих, включающий введение композиции по п.1, 11, 18 субъекту, нуждающемуся в этом. 22. Способ по п.21, в котором расстройством является нейрологическое расстройство. 23. Способ по п.21, в котором расстройством является рак. 24. Способ по п.23, в котором раком является рак простаты. 25. Способ по п.23, в котором раком является острая миелогенная лейкемия.