Комбинированная терапия для лечения диабета и родственных ему состояний и для лечения состояний, улучшаемых увеличением уровня glp-1 крови
Номер патента: 11883
Опубликовано: 30.06.2009
Авторы: Джоунз Роберт М., Чу Чжи-Лян, Аль-Шамма Хуссейн А., Леонард Джеймс Н.
Формула / Реферат
1. Способ лечения или профилактики диабета или родственного ему состояния, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV.
2. Способ по п.1, где агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV вводят в количествах, достаточных для снижения уровня глюкозы крови у субъекта.
3. Способ лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV.
4. Способ по п.3, где агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV вводят в количествах, достаточных для увеличения уровня GLP-1 крови у субъекта.
5. Способ увеличения уровня GLP-1 крови, предусматривающий введение субъекту с недостаточностью GLP-1 терапевтически эффективного количества композиции, содержащей агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV.
6. Способ по п.5, где агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV вводят в количествах, достаточных для увеличения уровня GLP-1 крови у субъекта.
7. Способ по п.1 или 2, где диабет является диабетом типа 2.
8. Способ по п.1 или 2, где родственное диабету состояние выбрано из группы, состоящей из гипергликемии, нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, недостаточности панкреатических бета-клеток, недостаточности энтероэндокринных клеток, глюкозурии, метаболического ацидоза, катаракт, диабетической нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, диабетического заболевания коронарной артерии, диабетического сердечно-сосудистого заболевания, диабетического заболевания периферических сосудов, метаболического синдрома, гиперлипидемии, атеросклероза, инсульта, гипертензии и ожирения.
9. Способ по п.3 или 4, где состояние, улучшаемое увеличением уровня GLP-1 крови, выбрано из группы, состоящей из диабета, родственного диабету состояния, инфаркта миокарда, ухудшения обучаемости, ухудшения памяти и нейродегенеративного нарушения.
10. Способ по п.3 или 4, где состоянием, улучшаемым увеличением уровня GLP-1 крови, является нейродегенеративное нарушение, выбранное из группы, состоящей из эксайтотоксического повреждения головного мозга, вызываемого тяжелыми эпилептическими припадками, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона (Гентингтона), ассоциированного с прионами заболевания, инсульта, заболевания двигательных нейронов, ухудшения обучаемости или памяти, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга и периферической невропатии.
11. Способ по любому из пп.1-10, где субъектом является человек.
12. Способ идентификации стимуляторов секреции GLP-1, предусматривающий стадии:
(а) контактирования тестируемого соединения с клеткой-хозяином или с мембраной клетки-хозяина, которая экспрессирует G-белоксвязанный рецептор, где G-белоксвязанный рецептор содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) аминокислот 1-335 SEQ ID NO:2;
(ii) аминокислот 2-335 SEQ ID NO:2;
(iii) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемой полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность является последовательностью, получаемой способом, предусматривающим выполнение полимеразной цепной реакции (ПЦР) на пробе ДНК человека с использованием специфических праймеров SEQ ID NO:3 и SEQ ID NO:4;
(iv) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемой полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность гибридизуется при строгих условиях с комплементом SEQ ID NO:1; и
(v) биологически активного фрагмента любого из (i)-(iv); и
(b) определения способности тестируемого соединения стимулировать функциональность рецептора;
где способность тестируемого соединения стимулировать функциональность рецептора является указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1.
13. Способ идентификации стимуляторов секреции GLP-1 или соединений, применимых для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови, предусматривающий стадии:
(a) контактирования тестируемого соединения с клеткой-хозяином или с мембраной клетки-хозяина, которая экспрессирует G-белоксвязанный рецептор, где этот G-белоксвязанный рецептор содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) аминокислот 1-335 SEQ ID NO:2;
(ii) аминокислот 2-335 SEQ ID NO:2;
(iii) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемой полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность является последовательностью, получаемой способом, предусматривающим выполнение полимеразной цепной реакции (ПЦР) на пробе ДНК человека с использованием специфических праймеров SEQ ID NO:3 и SEQ ID NO:4;
(iv) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемой полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность гибридизуется при строгих условиях с комплементом SEQ ID NO:1; и
(v) биологически активного фрагмента любого из (i)-(iv); и
(b) определения способности тестируемого соединения стимулировать функциональность рецептора;
(c) контактирования соединения, которое стимулирует функциональность рецептора на стадии (b), in vitro с энтероэндокринной клеткой млекопитающего; и
(d) определения, стимулирует ли это соединение секрецию GLP-1 из энтероэндокринной клетки млекопитающего;
где способность тестируемого соединения стимулировать секрецию GLP-1 из энтероэндокринной клетки млекопитающего является указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1 или соединением, применимым для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови.
14. Способ идентификации стимуляторов секреции GLP-1 или соединений, применимых для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови, предусматривающий стадии:
(а) контактирования тестируемого соединения с клеткой-хозяином или с мембраной клетки-хозяина, которая экспрессирует G-белоксвязанный рецептор, где G-белоксвязанный рецептор содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) аминокислот 1-335 SEQ ID NO:2;
(ii) аминокислот 2-335 SEQ ID NO:2;
(iii) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемой полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность является последовательностью, получаемой способом, предусматривающим выполнение полимеразной цепной реакции (ПЦР) на пробе ДНК человека с использованием специфических праймеров SEQ ID NO:3 и SEQ ID NO:4;
(iv) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемой полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность гибридизуется при строгих условиях с комплементом SEQ ID NO:1; и
(v) биологически активного фрагмента любого из (i)-(iv);
(b) определения способности тестируемого соединения стимулировать функциональность рецептора;
(c) введения соединения, которое стимулирует функциональность рецептора в стадии (b), млекопитающему; и
(d) определения, увеличивает ли это соединение уровень GLP-1 крови у млекопитающего;
где способность тестируемого соединения увеличивать GLP-1 крови у млекопитающего является указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1 или соединением, применимым для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови.
15. Способ по п.14, где млекопитающим является млекопитающее, не являющееся человеком.
16. Способ по любому из пп.12-15, где клетка-хозяин содержит экспрессирующий вектор, причем указанный экспрессирующий вектюЁ содержит полинуклеотид, кодирующий G-белоксвязанный рецептор.
17. Способ по п.12, где указанное определение выполняют измерением уровня вторичного мессенджера, выбранного из группы, состоящей из циклического АМФ (цАМФ), циклического ГМФ (цГМФ), 1,4,5-трифосфата инозитола (IP3), диацилглицерина (DAG), активности МАР-киназы, активности киназы-1 (МЕКК1) киназы MAPK/ERK и Са2+.
18. Способ по п.17, где уровень цАМФ увеличивается.
19. Способ по п.12, где указанное определение выполняют посредством применения анализа с использованием меланофоров или посредством измерения связывания GTPgS с мембраной, содержащей указанный GPCR.
20. Способ идентификации стимуляторов секреции GLP-1, предусматривающий стадии:
(а) контактирования G-белоксвязанного рецептора с необязательно меченым известным лигандом рецептора в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения, где G-белоксвязанный рецептор содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) аминокислот 1-335 SEQ ID NO:2;
(ii) аминокислот 2-335 SEQ ID NO:2;
(iii) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемой полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность является последовательностью, получаемой способом, предусматривающим выполнение полимеразной цепной реакции (ПЦР) на пробе ДНК человека с использованием специфических праймеров SEQ ID NO:3 и SEQ ID NO:4;
(iv) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемого полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность гибридизуется при строгих условиях с комплементом SEQ ID NO:1; и
(v) биологически активного фрагмента любого из (i)-(iv);
(b) детектирования комплекса указанного известного лиганда с указанным рецептором; и
(c) определения, образуется ли меньше указанного комплекса в присутствии тестируемого соединения, чем в отсутствие тестируемого соединения;
где указанное определение является указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1.
21. Способ идентификации стимуляторов секреции GLP-1 или соединений, применимых для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови, предусматривающий стадии:
(а) контактирования G-белоксвязанного рецептора с необязательно меченым известным лигандом рецептора в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения, где G-белоксвязанный рецептор содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) аминокислот 1-335 SEQ ID NO:2;
(ii) аминокислот 2-335 SEQ ID NO:2;
(iii) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемой полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность является последовательностью, получаемой способом, предусматривающим выполнение полимеразной цепной реакции (ПЦР) на пробе ДНК человека с использованием специфических праймеров SEQ ID NO:3 и SEQ ID NO:4;
(iv) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемого полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность гибридизуется при строгих условиях с комплементом SEQ ID NO:1; и
(v) биологически активного фрагмента любого из (i)-(iv);
(b) детектирования комплекса указанного известного лиганда с указанным рецептором;
(c) определения, образуется ли меньше указанного комплекса в присутствии тестируемого соединения, чем в отсутствие тестируемого соединения;
(d) контактирования соединения, в присутствии которого на стадии (с) образуется меньше указанного комплекса, in vitro с энтероэндокринной клеткой млекопитающего; и
(e) определения, стимулирует ли это соединение секрецию GLP-1 из этой энтероэндокринной клетки млекопитающего;
где способность тестируемого соединения стимулировать секрецию GLP-1 из энтероэндокринной клетки млекопитающего является указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1 или соединением, применимым для профилактики или лечения состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови.
22. Способ идентификации стимуляторов секреции GLP-1 или соединений, применимых для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови, предусматривающий стадии:
(а) контактирования G-белоксвязанного рецептора с необязательно меченым известным лигандом рецептора в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения, где G-белоксвязанный рецептор содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) аминокислот 1-335 SEQ ID NO:2;
(ii) аминокислот 2-335 SEQ ID NO:2;
(iii) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемой полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность является последовательностью, получаемой способом, предусматривающим выполнение полимеразной цепной реакции (ПЦР) на пробе ДНК человека с использованием специфических праймеров SEQ ID NO:3 и SEQ ID NO:4;
(iv) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемого полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность гибридизуется при строгих условиях с комплементом SEQ ID NO:1; и
(v) биологически активного фрагмента любого из (i)-(iv); и
(b) детектирования комплекса указанного известного лиганда с указанным рецептором; и
(c) определения, образуется ли меньше указанного комплекса в присутствии тестируемого соединения, чем в отсутствие тестируемого соединения;
(d) введения соединения, в присутствии которого на стадии (с) образуется меньше указанного комплекса, млекопитающему; и
(e) определения, увеличивает ли это соединение уровень GLP-1 крови у млекопитающего;
где способность тестируемого соединения увеличивать уровень GLP-1 крови у млекопитающего является указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1 или соединением, применимым для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови.
23. Способ по п.22, где млекопитающим является млекопитающее, не являющееся человеком.
24. Способ по любому из пп.20-23, где рецептор является рекомбинантным.
25. Композиция, содержащая агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV, где указанный ингибитор DPP-IV не идентичен 1-[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидину (NVP-DPP728).
26. Композиция по п.25, в которой агонист GPR119 представляет собой селективный агонист GPR119.
27. Композиция по п.26, в которой агонист GPR119 обладает селективностью в отношении GPR119, превышающей селективность в отношении рецептора высвобождающего кортикотропин фактора-1 (CRF-1) по меньшей мере приблизительно в 100 раз.
28. Композиция по п.25, в которой агонист GPR119 имеет ЕС50 менее чем 10 мкМ.
29. Композиция по п.25, в которой агонист GPR119 имеет ЕС50 менее чем 1 мкМ.
30. Композиция по п.25, в которой агонист GPR119 имеет ЕС50 менее чем 100 нМ.
31. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой агонист GPR119 представляет собой малую молекулу.
32. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой агонист GPR119 является перорально активным.
33. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой агонист GPR119 представляет собой агонист GPR119 человека.
34. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой ингибитор DPP-IV имеет селективность в отношении DPP-IV плазмы человека, превышающую селективность в отношении одного или нескольких из РРСЕ, DPP-II, DPP-8 и DPP-9 по меньшей мере в 10 раз.
35. Композиция по п.34, в которой ингибитор DPP-IV имеет селективность в отношении DPP-IV плазмы человека, превышающую селективность в отношении одного или нескольких из РРСЕ, DPP-II, DPP-8 и DPP-9 по меньшхщ мере в 100 раз.
36. Композиция по п.34, в которой ингибитор DPP-IV имеет селективность в отношении DPP-IV плазмы человека, превышающую селективность в отношении одного или нескольких из РРСЕ, DPP-II, DPP-8 и DPP-9 по меньшей мере в 1000 раз.
37. Композиция по п.25, в которой ингибитор DPP-IV имеет IC50 менее чем 10 мкм.
38. Композиция по п.25, в которой ингибитор DPP-IV имеет IC50 менее чем 1 мкм.
39. Композиция по п.25, в которой ингибитор DPP-IV имеет IC50 менее чем 100 нм.
40. Композиция по п.25, в которой ингибитор DPP-IV представляет собой малую молекулу.
41. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой ингибитор DPP-IV является перорально активным.
42. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой ингибитор DPP-IV представляет собой ингибитор DPP-IV человека.
43. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой агонист GPR119 обладает селективностью в отношении GPR119, превышающей селективность в отношении рецептора высвобождающего кортикотропин фактора-1 (CRF-1) по меньшей мере приблизительно в 100 раз, и ингибитор DPP-IV имеет селективность в отношении DPP-IV плазмы человека, превышающую селективность в отношении одного или нескольких из РРСЕ, DPP-II, DPP-8 и DPP-9 по меньшей мере в 100 раз.
44. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой агонист GPR119 имеет ЕС50 менее чем 1 мкМ, и ингибитор DPP-IV имеет IC50 менее чем 1 мкм.
45. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой агонист GPR119 имеет ЕС50 менее чем 100 нМ, и ингибитор DPP-IV имеет IC50 менее чем 100 нм.
46. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой агонист GPR119 представляет собой агонист GPR119 человека, и ингибитор DPP-IV представляет собой ингибитор DPP-IV человека.
47. Композиция по п.25, в которой каждый из агониста GPR119 и ингибитора DPP-IV выбран из соединения, представленного в табл. В.
48. Композиция по п.47, в которой ингибитор DPP-IV выбран из группы, состоящей из МК-0431, LAF237, BMS-477118, SYR-322, PSN-9301, Т-6666 и РНХ-1149.
49. Композиция по любому из пп.25-48, где композиция представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.
50. Лекарственная форма композиции по п.49, в которой агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV находятся в количествах, достаточных для снижения уровня глюкозы крови у субъекта.
51. Лекарственная форма по п.50, в которой количество отдельно агониста GPR119 и количество отдельно ингибитора DPP-IV, присутствующие в лекарственной форме, являются терапевтически неэффективными в снижении уровня глюкозы крови у субъекта.
52. Лекарственная форма по п.50, в которой количество агониста GPR119 и количество ингибитора DPP-IV действуют синергетически для снижения указанного уровня глюкозы крови.
53. Лекарственная форма композиции по п.49, в которой агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV находятся в количествах, достаточных для увеличения уровня GLP-1 крови у субъекта.
54. Лекарственная форма по п.53, в которой количество отдельно агониста GPR119 и количество отдельно ингибитора DPP-IV, присутствующие в лекарственной форме, являются терапевтически неэффективными для увеличения уровня GLP-1 крови у субъекта.
55. Лекарственная форма по п.53, в которой количество агониста GPR119 и количество ингибитора DPP-IV действуют синергетически для увеличения указанного уровня GLP-1 крови.
56. Лекарственная форма по любому из пп.50-55, где лекарственная форма находится в комбинированном препарате для одновременного, раздельного или последовательного использования.
57. Лекарственная форма по любому из пп.50-56, где субъектом является человек.
58. Способ получения фармацевтической композиции, предусматривающий смешивание агониста GPR119 и ингибитора DPP-IV, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, где указанный ингибитор DPP-IV не идентичен 1-[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидину (NVP-DPP728).
59. Способ по п.58, дополнительно предусматривающий стадию получения лекарственной формы фармацевтической композиции по любому из пп.50-57.
60. Способ по п.59, где субъектом является человек.
61. Способ по п.58, дополнительно предусматривающий стадию получения лекарственной формы фармацевтической композиции, где агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV находятся в количествах, достаточных для снижения уровня глюкозы крови у субъекта.
62. Способ по п.58, дополнительно предусматривающий стадию получения лекарственной формы фармацевтической композиции, где агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV находятся в количествах, достаточных для увеличения уровня GLP-1 крови у субъекта.
63. Композиция по любому из пп.25-49 для применения в способе лечения организма человека или животного посредством терапии.
64. Композиция по п.63, где агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV находятся в количествах, достаточных для снижения уровня глюкозы крови у субъекта.
65. Композиция по п.63, где агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV находятся в количествах, достаточных для увеличения уровня GLP-1 крови у субъекта.
66. Композиция по любому из пп.25-49 для лечения или профилактики диабета или родственного ему состояния.
67. Композиция по п.66 для лечения или профилактики диабета типа 2.
68. Композиция по п.66 для лечения или профилактики родственного диабету состояния, выбранного из группы, состоящей из гипергликемии, нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, недостаточности панкреатических бета-клеток, недостаточности энтероэндокринных клеток, глюкозурии, метаболического ацидоза, катаракт, диабетической нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, диабетического заболевания коронарной артерии, диабетического сердечно-сосудистого заболевания, диабетического заболевания периферических сосудов, метаболического синдрома, гиперлипидемии, атеросклероза, инсульта, гипертензии и ожирения.
69. Композиция по любому из пп.66-68, где композиция представляет собой лекарственную форму композиции по любому из пп.50-57.
70. Композиция по любому из пп.25-49 для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови, где состояние, улучшаемое увеличением уровня GLP-1 крови, выбрано из группы, состоящей из диабета, родственного диабету состояния, инфаркта миокарда, ухудшения обучаемости, ухудшения памяти и нейродегенеративного нарушения; или где состояние, улучшаемое увеличением уровня GLP-1 крови, представляет собой нейродегенеративное нарушение, выбранное из группы, состоящей из эксайтотоксического повреждения головного мозга, вызываемого тяжелыми эпилептическими припадками, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона (Гентингтона), ассоциированного с прионами заболевания, инсульта, заболевания двигательных нейронов, ухудшения обучаемости или памяти, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга и периферической невропатии.
71. Композиция по п.70, где композиция представляет собой лекарственную форму композиции по любому из пп.53-57.
72. Композиция по любому из пп.25-49 для увеличения уровня GLP-1 крови, где композиция пригодна для введения субъекту с недостаточностью GLP-1.
73. Композиция по п.72, где композиция представляет собой лекарственную форму композиции по любому из пп.53-57.
74. Композиция по любому из пп.64-73, где субъектом является человек.
75. Применение композиции по любому из пп.25-49 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики диабета или родственного ему состояния.
76. Применение по п.75, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения или профилактики диабета типа 2.
77. Применение по п.75, где указанное лекарственное средство предназначено для родственного диабету состояния, выбранного из группы, состоящей из гипергликемии, нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, недостаточности панкреатических бета-клеток, недостаточноётш энтероэндокринных клеток, глюкозурии, метаболического ацидоза, катаракт, диабетической нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, диабетического заболевания коронарной артерии, диабетического сердечно-сосудистого заболевания, диабетического заболевания периферических сосудов, метаболического синдрома, гиперлипидемии, атеросклероза, инсульта, гипертензии и ожирения.
78. Применение по любому из пп.75-77, где композиция представляет собой лекарственную форму композиции по любому из пп.53-57.
79. Применение композиции по любому из пп.25-49 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови, где состояние, улучшаемое увеличением уровня GLP-1 крови, выбрано из группы, состоящей из диабета, родственного диабету состояния, инфаркта миокарда, ухудшения обучаемости, ухудшения памяти и нейродегенеративного нарушения; или где состояние, улучшаемое увеличением уровня GLP-1 крови, представляет собой нейродегенеративное нарушение, выбранное из группы, состоящей из эксайтотоксического повреждения головного мозга, вызываемого тяжелыми эпилептическими припадками, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона (Гентингтона), ассоциированного с прионами заболевания, инсульта, заболевания двигательных нейронов, ухудшения обучаемости или памяти, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга и периферической невропатии.
80. Применение по п.79, где композиция представляет собой лекарственную форму композиции по любому из пп.53-57.
81. Применение композиции по любому из пп.25-49 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики недостаточности GLP-1.
82. Применение по п.81, где композиция представляет собой лекарственную форму композиции по любому из пп.53-57.
83. Способ идентификации ex vivo стимуляторов секреции GLP-1, предусматривающий стадии:
(a) контактирования тестируемого соединения с клеткой-хозяином или с мембраной клетки-хозяина, которая экспрессирует G-белоксвязанный рецептор, где указанный G-белоксвязанный рецептор содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) аминокислот 1-335 SEQ ID NO:2;
(ii) аминокислот 2-335 SEQ ID NO:2;
(iii) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемой полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность гибридизуется при строгих условиях с комплементом SEQ ID NO:1; и
(iv) биологически активного фрагмента любых из (i)-(iii);
(b) определения способности тестируемого соединения стимулировать функциональность рецептора; где способность тестируемого соединения стимулировать функциональность рецептора является указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1;
(c) контактирования соединения, которое стимулирует функциональность рецептора на стадии (b), in vitro с энтероэндокринной клеткой млекопитающего; и
(d) определения, стимулирует ли это соединение секрецию GLP-1 из энтероэндокринной клетки млекопитающего;
где способность тестируемого соединения стимулировать секрецию GLP-1 из энтероэндокринной клетки млекопитающего является дополнительным указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1.
84. Способ идентификации ex vivo стимуляторов секреции GLP-1, предусматривающий стадии:
(a) контактирования тестируемого соединения с клеткой-хозяином или с мембраной клетки-хозяина, которая экспрессирует G-белоксвязанный рецептор, где указанный G-белоксвязанный рецептор содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) аминокислот 1-335 SEQ ID NO:2;
(ii) аминокислот 2-335 SEQ ID NO:2;
(iii) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемой полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность гибридизуется при строгих условиях с комплементом SEQ ID NO:1; и
(iv) биологически активного фрагмента любых из (i)-(iii);
(b) определения способности тестируемого соединения стимулировать функциональность рецептора; где способность тестируемого соединения стимулировать функциональность рецептора является указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1; и
(c) определения уровня GLP-1 крови в биологическом образце, полученном у млекопитающего, где указанному млекопитающему вводили соединение, которое стимулирует функциональность рецептора на стадии (b);
где способность тестируемого соединения увеличивать уровень GLP-1 крови у млекопитающего является дополнительным указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1.
85. Способ по п.84, где млекопитающее представляет собой млекопитающее, не являющееся человеком.
86. Способ по любому из пп.83-85, где клетка-хозяин содержит экспрессирующий вектор, где указанный экспрессирующий вектор содержит полинуклеотид, кодирующий G-белоксвязанный рецептор.
87. Способ по п.83 или 84, где указанное определение выполняют измерением уровня вторичного мессенджера, выбранного из группы, состоящей из циклического АМФ (цАМФ), циклического ГМФ (цГМФ), 1,4,5-трифосфата инозитола (IP3), диацилглицерина (DAG), активности МАР-киназы, активности киназы-1 (МЕКК1) киназы MAPK/ERK и Са2+.
88. Способ по п.87, где уровень цАМФ увеличивается.
89. Способ по п.83 или 84, где указанное определение выполняют посредством применения анализа с использованием меланофоров, посредством применения репортерного анализа или посредством измерения связывания GTPgS с мембраной, содержащей указанный GPCR.
90. Способ по п.83 или 84, где G-белоксвязанный рецептор является рекомбинантным.
91. Способ идентификации ex vivo стимуляторов секреции GLP-1, предусматривающий стадии:
(a) контактирования G-белоксвязанного рецептора с необязательно меченым известным лигандом рецептора в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения, где указанный G-белоксвязанный рецептор содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) аминокислот 1-335 SEQ ID NO:2;
(ii) аминокислот 2-335 SEQ ID NO:2;
(iii) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемой полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность гибридизуется при строгих условиях с комплементом SEQ ID NO:1; и
(iv) биологически активного фрагмента любых из (i)-(iii);
(b) детектирования комплекса известного лиганда с рецептором;
(c) определения, образуется ли меньше указанного комплекса в присутствии тестируемого соединения, чем в отсутствие тестируемого соединения; где указанное определение является указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1;
(d) контактирования соединения, в присутствии которого образуется меньше указанного комплекса на стадии (с), in vitro с энтероэндокринной клеткой млекопитающего; и
(е) определения, стимулирует ли это соединение секрецию GLP-1 из энтероэндокринной клетки млекопитающего;
где способность тестируемого соединения стимулировать секрецию GLP-1 из энтероэндокринной клетки млекопитающего является дополнительным указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1.
92. Способ идентификации ex vivo стимуляторов секреции GLP-1, предусматривающий стадии:
(a) контактирования G-белоксвязанного рецептора с необязательно меченым известным лигандом рецептора в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения, где указанный G-белоксвязанный рецептор содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) аминокислот 1-335 SEQ ID NO:2;
(ii) аминокислот 2-335 SEQ ID NO:2;
(iii) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемой полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидэря последовательность гибридизуется при строгих условиях с комплементом SEQ ID NO:1; и
(iv) биологически активного фрагмента любых из (i)-(iii);
(b) детектирования комплекса известного лиганда с рецептором;
(c) определения, образуется ли меньше указанного комплекса в присутствии тестируемого соединения, чем в отсутствие тестируемого соединения; где указанное определение является указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1;
(d) определения уровня GLP-1 крови в биологическом образце, полученном у млекопитающего, где указанному млекопитающему вводили соединение, в присутствии которого образуется меньше указанного комплекса на стадии (с);
где способность тестируемого соединения увеличивать уровень GLP-1 крови у млекопитающего является дополнительным указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1.
93. Способ по п.92, где указанное млекопитающее представляет собой млекопитающее, не являющееся человеком.
94. Способ по п.91 или 92, где G-белоксвязанный рецептор является рекомбинантным.
95. Способ идентификации стимуляторов секреции GLP-1, предусматривающий стадии:
(a) контактирования агониста GPR119 in vitro с энтероэндокринной клеткой млекопитающего и
(b) определения, стимулирует ли этот агонист GPR119 секрецию GLP-1 из энтероэндокринной клетки млекопитающего;
где способность агониста GPR119 стимулировать секрецию GLP-1 из энтероэндокринной клетки млекопитающего является указанием на то, что этот агонист является стимулятором секреции GLP-1.
96. Способ идентификации стимуляторов секреции GLP-1, предусматривающий:
(а) определение уровня GLP-1 крови в биологическом образце, полученном у млекопитающего, где указанному млекопитающему вводили агонист GPR119,
где способность агониста GPR119 увеличивать уровень GLP-1 крови у млекопитающего является указанием на то, что этот агонист является стимулятором секреции GLP-1.
97. Способ по п.95 или 96, где агонист GPR119 представляет собой агонист GPR119 человека.
98. Способ по п.95 или 96, где агонист GPR119 представляет собой малую молекулу.
99. Способ по п.95 или 96, где агонист GPR119 является перорально активным.
100. Способ по п.95 или 96, где агонист GPR119 представляет собой селективный агонист GPR119.
101. Способ по п.95 или 96, где агонист GPR119 имеет ЕС50 менее чем 10 мкМ.
102. Способ по п.96, где указанное млекопитающее представляет собой млекопитающее, не являющееся человеком.
103. Применение G-белоксвязанного рецептора для идентификации стимуляторов секреции GLP-1 в ex vivo способе, предусматривающем стадии:
(a) контактирования тестируемого соединения с клеткой-хозяином или с мембраной клетки-хозяина, которая экспрессирует G-белоксвязанный рецептор, где указанный G-белоксвязанный рецептор содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) аминокислот 1-335 SEQ ID NO:2;
(ii) аминокислот 2-335 SEQ ID NO:2;
(iii) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемой полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность гибридизуется при строгих условиях с комплементом SEQ ID NO:1; и
(iv) биологически активного фрагмента любых из (i)-(iii); и
(b) определения способности тестируемого соединения стимулировать функциональность рецептора;
где способность тестируемого соединения стимулировать функциональность рецептора является указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1.
104. Применение по п.103, где способ дополнительно предусматривает стадии:
(c) контактирования соединения, которое стимулирует функциональность рецептора на стадии (b), in vitro с энтероэндокринной клеткой млекопитающего; и
(d) определения, стимулирует ли это соединение секрецию GLP-1 из энтероэндокринной клетки млекопитающего;
где способность тестируемого соединения стимулировать секрецию GLP-1 из энтероэндокринной клетки млекопитающего является дополнительным указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1.
105. Применение по п.103, где указанный способ дополнительно предусматривает стадию:
(с) определения уровня GLP-1 крови в биологическом образце, полученном у млекопитающего, где указанному млекопитающему вводили соединение, которое стимулирует функциональность рецептора на стадии (b);
где способность тестируемого соединения увеличивать уровень GLP-1 крови у млекопитающего является дополнительным указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1.
106. Применение по п.105, где указанное млекопитающее представляет собой млекопитающее, не являющееся человеком.
107. Применение по любому из пп.103-105, где клетка-хозяин содержит экспрессирующий вектор, где указанный экспрессирующий вектор содержит полинуклеотид, кодирующий G-белоксвязанный рецептор.
108. Применение по любому из пп.103-105, где указанное определение выполняют измерением уровня вторичного мессенджера, выбранного из группы, состоящей из циклического АМФ (цАМФ), циклического ГМФ (цГМФ), 1,4,5-трифосфата инозитола (IP3), диацилглицерина (DAG), активности МАР-киназы, активности киназы-1 (МЕКК1) киназы MAPK/ERK и Са2+.
109. Применение по п.108, где уровень цАМФ увеличивается.
110. Применение по любому из пп.103-105, где указанное определение выполняют посредством применения анализа с использованием меланофоров, посредством применения репортерного анализа или посредством измерения связывания GTPgS с мембраной, содержащей указанный GPCR.
111. Применение по любому из пп.103-105, где G-белоксвязанный рецептор является рекомбинантным.
112. Применение по любому из пп.103-105, где тестируемые соединения представляют собой малые молекулы.
113. Применение по любому из пп.103-105, где соединение, которое стимулирует функциональность рецептора на стадии (b), представляет собой агонист GPR119 человека.
114. Применение по п.113, где агонист GPR119 имеет ЕС50 менее чем 10 мкМ.
115. Применение G-белоксвязанного рецептора для идентификации стимуляторов секреции GLP-1 в ex vivo способе, предусматривающем стадии:
(a) контактирования указанного G-белоксвязанного рецептора с необязательно меченым известным лигандом рецептора в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения, где указанный G-белоксвязанный рецептор содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) аминокислот 1-335 SEQ ID NO:2;
(ii) аминокислот 2-335 SEQ ID NO:2;
(iii) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемой полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность гибридизуется при строгих условиях с комплементом SEQ ID NO:1; и
(iv) биологически активного фрагмента любых из (i)-(iii);
(b) детектирования комплекса известного лиганда с рецептором; и
(c) определения, образуется ли меньше указанного комплекса в присутствии тестируемого соединения, чем в отсутствие тестируемого соединения;
где указанное определение является указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1.
116. Применение по п.115, где способ дополнительно предусматривает стадии:
(d) контактирования соединения, в присутствии которого образуется меньше указанного комплекса на стадии (с), in vitro с энтероэндокринной клеткой млекопитающего; и
(e) определения, стимулирует ли это соединение секрецию GLP-1 из энтероэндокринной клетки млекопитающего;
где способность тестируемого соединения стимулировать секрецию GLP-1 из энтероэндокринной клетки млекопитающего является дополнительным указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1.
117. Применение по п.115, где способ дополнительно предусматривает стадию:
(d) определения уровня GLP-1 крови в биологическом образце, полученэюь у млекопитающего, где указанному млекопитающему вводили соединение, в присутствии которого образуется меньше указанного комплекса на стадии (с);
где способность тестируемого соединения увеличивать уровень GLP-1 крови у млекопитающего является дополнительным указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1.
118. Применение по п.115, где указанное млекопитающее представляет собой млекопитающее, не являющееся человеком.
119. Применение по любому из пп.115-117, где указанное определение выполняют измерением уровня вторичного мессенджера, выбранного из группы, состоящей из циклического АМФ (цАМФ), циклического ГМФ (цГМФ), 1,4,5-трифосфата инозитола (IP3), диацилглицерина (DAG), активности МАР-киназы, активности киназы-1 (МЕКК1), киназы MAPK/ERK и Са2+.
120. Применение по п.119, где уровень цАМФ увеличивается.
121. Применение по любому из пп.115-117, где указанное определение выполняют посредством применения анализа с использованием меланофоров, посредством применения репортерного анализа или посредством измерения связывания GTPgS с мембраной, содержащей указанный GPCR.
122. Применение по любому из пп.115-117, где G-белоксвязанный рецептор является рекомбинантным.
123. Применение по любому из пп.115-117, где тестируемые соединения представляют собой малые молекулы.
124. Применение по любому из пп.115-117, где тестируемое соединение представляет собой агонист GPR119 человека.
125. Применение по п.124, где агонист GPR119 имеет ЕС50 менее чем 10 мкМ.
Текст
011883 Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к композициям и способам лечения или профилактики диабета и состояний, родственных ему. Кроме того, данное изобретение относится к композициям и способам для увеличения уровня GLP-1 крови у млекопитающего. Данное изобретение относится также к способам применения G-белоксвязанного рецептора для скрининга на стимуляторы секреции GLP-1. Уровень техники Следующее обсуждение предназначено для облегчения понимания этого изобретения, но не предназначено для признания, что оно является прототипом относительно этого изобретения. А. Диабет. Диабет типа 2 является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний. Диабет типа 2 отличается гипергликемией натощак и возникающей после приема пищи гипергликемией и относительной недостаточностью инсулина. Гипергликемия может вызывать долговременные микроваскулярные и макроваскулярные осложнения, такие как нефропатия, нейропатия, ретинопатия и периферическое васкулярное заболевание. Кроме того, диабет типа 2 является состоящим из нескольких патологических состояний заболеванием, которое часто соединяет в себе гиперлипидемию, атеросклероз и гипертензию. Гиперлипидемия является первичным фактором риска для сердечно-сосудистого заболевания вследствие атеросклероза. Ожирение является хорошо известным фактором риска для развития атеросклероза, инсульта, гипертензии и диабета типа 2. Диабет типа 2 вызывает значительную заболеваемость и смертность при больших расходах для пациентов, их семей и общества. Встречаемость диабета типа 2 в Соединенных Штатах равна приблизительно 7% и составляет до 10% всего количества долларов, расходуемых здравоохранением. Кроме того, встречаемость диабета типа 2 во всем мире увеличивается, так что в настоящее время диабет типа 2 считается распространенной по всему миру эпидемией. В. Глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1). Глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1) является гормоном внутренней секреции (инкретином), происходящим из посттрансляционной модификации проглюкагона и секретируемым эндокринными клетками кишечника. GLP-1 опосредует свои действия через специфический G-белоксвязанный рецептор(GPCR), а именно GLP-1R. GLP-1 наилучшим образом характеризуется как гормон, который регулирует гомеостаз глюкозы. Было показано, что GLP-1 стимулирует глюкозазависимую секрецию инсулина и увеличивает массу панкреатических бета-клеток. Было также показано, что GLP-1 уменьшает скорость опорожнения желудка и стимулирует насыщение. Эффективность агонистов пептида GLP-1 в регуляции глюкозы крови при диабете типа 2 была продемонстрирована в нескольких клинических исследованиях[см., например, Nauck et al., Drug News Perspect (2003) 16:413-422], как и его эффективность в уменьшении массы тела [Zander et al., Lancet (2002) 359:824-830]. Кроме того, агонисты рецептора GLP-1 применимы в защите против инфаркта миокарда и против когнитивных и нейродегенеративных нарушений. Было показано, что GLP-1 является кардиопротективным в крысиной модели инфаркта миокарда [Bose et al., Diabetes (2005) 54:146-151], и в моделях грызунов было показано, что GLP-1R участвует в обучаемости и нейрозащите [During et al., Nat Med (2003) 9:1173-1179; и Greig et al., Ann N Y Acad Sci (2004) 1035:290-315]. Некоторые нарушения, такие как диабет типа 2, характеризуются недостаточностью GLP-1 [см., например, Nauck et al., Diabetes (2004) 53 Suppl 3:S190-196]. Существующие агонисты пептида GLP-1 имеют недостаток, заключающийся в отсутствии биодоступности при пероральном введении, отрицательно влияющий на соблюдение пациентом режима и схемы лечения. Попытки развития перорально биодоступных непептидергических, низкомолекулярных агонистов GLP-1R до сих пор были безуспешными [Mentlein, Expert Opin Investig Drugs (2005) 14:57-64]. Привлекательным альтернативным подходом является развитие перорально активной композиции для увеличения эндогенного уровня GLP-1 в крови. С. GPR119.G-белоксвязанный рецептор GPR119 (GPR119; например, GPR119 человека, GenBank AccessionААР 72125 и его аллели; например, мышиный GPR119, GenBank AccessionAY288423 и его аллели) селективно экспрессируется на панкреатических бета-клетках. Активация GPR119 приводит к повышению уровня внутриклеточного цАМФ, согласующемуся с тем, что GPR119 связывается с G. АгонистыGPR119 стимулируют глюкозазависимую секрецию инсулина in vitro и понижают повышенный уровень глюкозы крови in vivo. См., например, международные заявки WO 04/065380, WO 04/076413 и ЕР 1338651, описание каждой из которых включено здесь в качестве ссылки полностью. В патентной литературе GPR119 называли RUP3 (см., например, международную заявку WO 00/31258).D. Дипептидилпептидаза IV (DPP-IV). Дипептидилпептидаза IV (DPP-IV, ЕС 3.4.14.5) проявляет каталитическую активность против широкого диапазона пептидных субстратов, который включает пептидные гормоны, нейропептиды и хемокины. Инкретины глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозазависимый инсулинотропный полипептид (GIP), которые стимулируют глюкозазависимую секрецию инсулина и иным образом стимулируют гомеостаз глюкозы крови, быстро расщепляются DPP-IV в положении 2 аланина, что приводит к-1 011883 инактивации их биологической активности. Как фармакологическое, так и генетическое ослабление активности DPP-IV связано с повышенным действием инкретина, увеличенным инсулином и более низким содержанием глюкозы крови in vivo. Было показано, что генетическое ослабление активности DPP-IV обеспечивает резистентность в отношении ожирения и улучшает чувствительность к инсулину. Ингибитор DPP-IV второго поколения, LAF237 (Ahren et al., J Clin Endocrinol Metab (2004) 89:2078-2084; и Villhauer et al., J Med Chem (2003) 46:2774-2789; описание каждого из которых полностью включено здесь в качестве ссылки), находится в настоящее время в клинических испытаниях фазы 3 в отношении диабета типа 2, и дополнительные ингибиторы DPP-IV находятся в клиническом развитии, в том числе MK-0431,BMS-477118, PSN-9301 и SYR-322. Поскольку гормоны внутренней секреции (инкретины) не являются единственными субстратами для DPP-IV, существует озабоченность в отношении того, что расщепление других эндогенных субстратов DPP-IV может приводить к нежелательным побочным действиям [см., например, статью Chen et al., JBiol Regul Homeost Agents (2004) 18:47-54, описание которой полностью включено здесь в качестве ссылки]. Таким образом, было бы полезным идентифицировать активность, стимулирующую гомеостаз глюкозы, которая ассоциирована с существенно более низкими концентрациями ингибитора DPP-IV. Е. G-белоксвязанные рецепторы.GPCR имеют общий структурный мотив, имеющий семь последовательностей из 22-24 гидрофобных аминокислот, которые образуют семь альфа-спиралей, каждая из которых пересекает мембрану (каждое пересечение идентифицировано номером, т.е. трансмембранная спираль-1 (ТМ-1), трансмембранная спираль-2 (ТМ-2) и т.д.). Эти трансмембранные спирали соединены цепями аминокислот между трансмембранной спиралью-2 и трансмембранной спиралью-3, трансмембранной спиралью-4 и трансмембранной спиралью-5 и трансмембранной спиралью-6 и трансмембранной спиралью-7 на наружной стороне, или "внеклеточной" стороне, мембраны клетки (их называют "внеклеточными" районами 1, 2 и 3 (ЕС-1, ЕС-2 и ЕС-3), соответственно). Эти трансмембранные спирали соединены также цепями аминокислот между трансмембранной спиралью-1 и трансмембранной спиралью-2, трансмембранной спиралью-3 и трансмембранной спиралью-4 и трансмембранной спиралью-5 и трансмембранной спиралью-6 на внутренней стороне, или "внутриклеточной" стороне, мембраны клетки (их называют "внутриклеточными" районами 1, 2 и 3 (IC-1, IC-2 и IC-3), соответственно). "Карбокси" ("С")-конец рецептора находится во внутриклеточном пространстве в клетке, а "амино" ("N")-конец рецептора находится во внеклеточном пространстве снаружи от клетки. Обычно, при связывании агониста с G-белоксвязанным рецептором (часто называемом "активацией" рецептора), происходит изменение в конформации рецептора, которое облегчает связывание между внутриклеточным районом и внутриклеточным "G-белком". Сообщалось, что GPCR являются "неразборчивыми" в отношении G-белков, т.е. что GPCR может взаимодействовать с более чем одним G-белком. См. Kenakin, Т., 43 Life Sciences 1095 (1988). Хотя могут существовать другие G-белки, в настоящее время Gq, Gs, Gi, Gz и Go являются G-белками, которые были идентифицированы. Лиганд-активируемое связывание GPCR с G-белком инициирует процесс каскада передачи сигнала (называемый трансдукцией сигнала). В нормальных условиях трансдукция сигнала приводит в конечном счете к клеточной активации или клеточному ингибированию.Gs стимулирует фермент аденилатциклазу. Gi (и Gz и Go), с другой стороны, ингибируют аденилатциклазу. Аденилатциклаза катализирует превращение АТФ в цАМФ; таким образом, активированныеGPCR, которые связывают Gs-белок, ассоциированы с увеличенными клеточными уровнями цАМФ. С другой стороны, активированные GPCR, которые связывают белки Gi (или Gz, Go), ассоциированы с уменьшенными уровнями цАМФ. См., в общем, "Indirect Mechanisms of Synaptic Transmission," Chpt. 8,From Neuron To Brain (3rd Ed.) Nichols, J.G. et al. eds. Sinauer Associates, Inc. (1992). Таким образом, анализы, которые детектируют цАМФ, могут быть использованы для определения, является ли соединениекандидат, например, агонистом в отношении рецептора (т.е. такое соединение будет увеличивать уровни цАМФ). Gq и Go ассоциированы с активацией фермента фосфолипазы С, который, в свою очередь, гидролизует фосфолипид PIP2, высвобождая два внутриклеточных мессенджера: диацилглицерин (DAG) и 1,4,5-трифосфат инозитола (IP3). Увеличенное накопление IP3 ассоциировано с активацией Gq- и Goсвязанных рецепторов. См., в общем, "Indirect Mechanisms of Synaptic Transmission," Chpt. 8, From NeuronTo Brain (3rd Ed.) Nichols, J.G. et al. eds. Sinauer Associates, Inc. (1992). Анализы, которые детектируют накопление IP3, могут быть использованы для определения, является ли соединение-кандидат, например,агонистом в отношении Gq- или Go-ассоциированного рецептора (т.е. такое соединение будет увеличивать уровни IP3). Анализ, который детектирует уровень внутриклеточного свободного кальция, может быть также использован для определения, является ли соединение-кандидат, например, агонистом в отношении Gq- или Go-ассоциированного рецептора (т.е. такое соединение будет увеличивать уровни внутиклеточного свободного кальция). См., например, табл. A ("N/A": "не установлено").GPCR с путем фосфолипазы С, такие как G15 или G16 [OffermannsSimon, J Biol Chem (1995) 270:15175-80], или химерные G-белки, сконструированные для связывания большого количества различных GPCR с тем же самым путем, например фосфолипазы С [MilliganRees, Trends in PharmaceuticalSciences (1999) 20:118-24]. При физиологических условиях GPCR существуют в клеточной мембране в равновесии между двумя различными конформациями: "неактивное" состояние и "активное" состояние. Рецептор в неактивном состоянии неспособен связываться с внутриклеточным путем трансдукции сигнала для инициации трансдукции сигнала, приводящей к биологической реакции. Изменение конформации рецептора в активное состояние делает возможным связывание с путем трансдукции (через G-белок) и производит биологическую реакцию. Рецептор может быть стабилизирован в активном состоянии лигандом или соединением, таким как лекарственное средство. Недавние открытия, в том числе, модификации аминокислотной последовательности рецептора, но не ограниченные только ими, обеспечивают средства, отличные от лигандов или лекарственных средств, для стимуляции и стабилизации рецептора в конформации активного состояния. Эти средства эффективно стабилизируют рецептор в активном состоянии имитацией эффекта связывания лиганда с рецептором. Стабилизацию посредством такого лиганд-независимого средства называют "конститутивной активацией рецептора". Эндогенный рецептор, проявляющий активность в отсутствие лиганда, называют конститутивно активным эндогенным рецептором. Сущность изобретения Данное изобретение относится к комбинации некоторого количества агониста GPR119 с некоторым количеством ингибитора дипептидазы IV (DPP-IV) таким образом, что эта комбинация обеспечивает эффект понижения уровня глюкозы крови у субъекта, превышающий тот же эффект, обеспечиваемый этим количеством агониста GPR119 или этим количеством ингибитора DPP-IV по отдельности, и применению такой комбинации для лечения или профилактики диабета и родственных ему состояний. Кроме того,данное изобретение относится к комбинации некоторого количества агониста GPR119 с некоторым количеством ингибитора дипептидазы IV (DPP-IV) таким образом, что эта комбинация обеспечивает эффект увеличения уровня GLP-1 крови у субъекта, превышающий тот же эффект, обеспечиваемый этим количеством агониста GPR119 или этим количеством ингибитора DPP-IV по отдельности, и применению такой комбинации для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови у субъекта с недостаточностью GLP-1. Данное изобретение относится также к способам применения G-белоксвязанного GPR119 для скрининга на стимуляторы секреции GLP-1. В первом аспекте данное изобретение описывает способ лечения или профилактики диабета или родственного ему состояния, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV или состоящей, по существу, из агониста GPR119 и ингибитора DPP-IV. В некоторых вариантах осуществления агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV вводят в количествах, достаточных для понижения уровня глюкозы крови у субъекта. В некоторых вариантах осуществления этот уровень глюкозы крови является повышенным уровнем глюкозы крови. Кроме того, данное изобретение описывает способ лечения или профилактики состояния, улучшае-3 011883 мого увеличением уровня GLP-1 крови, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом,терапевтически эффективного количества композиции, содержащей агонист GPR119 и ингибитор DPPIV или состоящей, по существу, из агониста GPR119 и ингибитора DPP-IV. В некоторых вариантах осуществления агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV вводят в количествах, достаточных для увеличения уровня GLP-1 крови у субъекта. Кроме того, данное изобретение описывает способ увеличения уровня GLP-1, предусматривающий введение субъекту с недостаточностью GLP-1 терапевтически эффективного количества композиции,содержащей агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV или состоящей, по существу, из агониста GPR119 и ингибитора DPP-IV. В некоторых вариантах осуществления агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV вводят в количествах, достаточных для увеличения уровня GLP-1 крови у субъекта. В некоторых вариантах осуществления диабетом является диабет типа 2. В некоторых вариантах осуществления состояние, родственное диабету, выбрано из группы, состоящей из гипергликемии, нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, недостаточности панкреатических бета-клеток, недостаточности энтероэндокринных клеток, глюкозурии, метаболического ацидоза, катаракт, диабетической нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, диабетического заболевания коронарной артерии, диабетического сердечно-сосудистого заболевания, диабетического заболевания периферическихсосудов, метаболического синдрома, гиперлипидемии, атеросклероза, инсульта, гипертензии и ожирения. В некоторых вариантах осуществления состояние, улучшаемое увеличением уровня GLP-1 крови,выбрано из группы, состоящей из диабета, родственного диабету состояния, инфаркта миокарда, нарушения обучаемости, нарушения памяти и нейродегенаративного нарушения. В некоторых вариантах осуществления состоянием, улучшаемым увеличением уровня GLP-1 крови,является нейродегенеративное нарушение, выбранное из группы, состоящей из эксицитотоксического повреждения головного мозга, вызываемого тяжелыми эпилептическими припадками, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона (Гентингтона), ассоциированного с прионами заболевания, инсульта, заболевания двигательных нейронов, ухудшения обучаемости или памяти, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга и периферической невропатии. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек. Во втором аспекте данное изобретение описывает композицию, содержащую агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к лекарственной форме композиции, в которой агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV находятся в количествах, достаточных для понижения уровня глюкозы крови у субъекта. В некоторых вариантах осуществления этот уровень глюкозы крови является повышенным уровнем глюкозы крови. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к лекарственной форме композиции, в которой агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV находятся в количествах, достаточных для увеличения уровня GLP-1 крови у субъекта. В некоторых вариантах осуществления этим субъектом является человек. В третьем аспекте данное изобретение описывает композицию, содержащую агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV или состоящую, по существу, из агониста GPR119 и ингибитора DPP-IV, для применения в способе лечения организма человека или животного посредством терапии. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к лекарственной форме композиции, в которой агонистGPR119 и ингибитор DPP-IV находятся в количествах, достаточных для понижения уровня глюкозы крови у субъекта. В некоторых вариантах осуществления этот уровень глюкозы крови является повышенным уровнем глюкозы крови. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к лекарственной форме композиции, в которой агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV находятся в количествах, достаточных для увеличения уровня GLP-1 крови у субъекта. Данное изобретение описывает дополнительно композицию, содержащую агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV или состоящую, по существу, из агониста GPR119 и ингибитора DPP-IV, для применения в способе лечения или профилактики диабета или родственного ему состояния организма человека или животного посредством терапии. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к лекарственной форме композиции, в которой агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV находятся в количествах, достаточных для понижения уровня глюкозы крови у субъекта. В некоторых вариантах осуществления этот уровень глюкозы является повышенным уровнем глюкозы. Данное изобретение описывает дополнительно композицию, содержащую агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV или состоящую, по существу, из агониста GPR119 и ингибитора DPP-IV, для применения в способе лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови организма человека или животного, посредством терапии. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к лекарственной форме композиции, в которой агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV находятся в количествах, достаточных для увеличения уровня GLP-1 крови у субъекта. Данное изобретение описывает дополнительно композицию, содержащую агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV или состоящую, по существу, из агониста GPR119 и ингибитора DPP-IV, для применения в способе лечения или профилактики недостаточности GLP-1 в организме человека или животного по-4 011883 средством терапии. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к лекарственной форме композиции, в которой агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV находятся в количествах, достаточных для увеличения уровня GLP-1 крови у субъекта. В некоторых вариантах осуществления этим субъектом является человек. В четвертом аспекте данное изобретение описывает способ получения фармацевтической композиции, предусматривающий смешивание агониста GPR119 и ингибитора DPP-IV или, по существу, состоящий из смешивания агониста GPR119 и ингибитора DPP-IV, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем. В некоторых вариантах осуществления этот способ дополнительно предусматривает стадию получения лекарственной формы фармацевтической композиции, в которой агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV находятся в количествах, достаточных для понижения уровня глюкозы крови у субъекта. В некоторых вариантах осуществления этот уровень глюкозы является повышенным уровнем глюкозы. В некоторых вариантах осуществления этот способ дополнительно предусматривает стадию получения лекарственной формы фармацевтической композиции, в которой агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV находятся в количествах, достаточных для увеличения уровня GLP-1 крови у субъекта. В некоторых вариантах осуществления этим субъектом является человек. В пятом аспекте данное изобретение описывает фармацевтическую композицию, содержащую агонист GPR119 или ингибитор DPP-IV или, по существу, состоящую из агониста GPR119 и ингибитораDPP-IV, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к лекарственной форме фармацевтической композиции, в которой агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV находятся в количествах, достаточных для понижения уровня глюкозы крови у субъекта. В некоторых вариантах осуществления этот уровень глюкозы крови является повышенным уровнем глюкозы крови. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к лекарственной форме фармацевтической композиции, в которой агонистGPR119 и ингибитор DPP-IV находятся в количествах, достаточных для увеличения уровня GLP-1 крови у субъекта. В некоторых вариантах осуществления этим субъектом является человек. В шестом аспекте данное изобретение описывает способ лечения или профилактики диабета или родственного ему состояния, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции в соответствии с пятым аспектом. В некоторых вариантах осуществления агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV вводят в количествах, достаточных для понижения уровня глюкозы крови у субъекта. В некоторых вариантах осуществления этот уровень глюкозы крови является повышенным уровнем глюкозы крови. Данное изобретение дополнительно описывает способ лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции в соответствии с пятым аспектом. В некоторых вариантах осуществления агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV вводят в количествах, достаточных для увеличения уровня GLP-1 крови у субъекта. Данное изобретение дополнительно описывает способ увеличения уровня GLP-1 крови, предусматривающий введение субъекту с недостаточностью GLP-1 терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции в соответствии с пятым аспектом. В некоторых вариантах осуществления агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV вводят в количествах, достаточных для увеличения уровня GLP-1 крови у субъекта. В некоторых вариантах осуществления этим субъектом является человек. В седьмом аспекте данное изобретение описывает применение композиции, содержащей агонистGPR119 или ингибитор DPP-IV или, по существу, состоящей из агониста GPR119 и ингибитора DPP-IV,для производства лекарственного средства для лечения или профилактики диабета или родственного ему состояния. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к лекарственной форме этого лекарственного средства, в которой агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV находятся в количествах,достаточных для понижения уровня глюкозы крови у субъекта. В некоторых вариантах осуществления этот уровень глюкозы крови является повышенным уровнем глюкозы крови. Данное изобретение дополнительно описывает применение композиции, содержащей агонистGPR119 или ингибитор DPP-IV или, по существу, состоящей из агониста GPR119 и ингибитора DPP-IV,для производства лекарственного средства для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к лекарственной форме этого лекарственного средства, в которой агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV находятся в количествах, достаточных для увеличения уровня GLP-1 крови у субъекта. Данное изобретение дополнительно описывает применение композиции, содержащей агонистGPR119 или ингибитор DPP-IV или, по существу, состоящей из агониста GPR119 и ингибитора DPP-IV,для производства лекарственного средства для лечения или профилактики недостаточности GLP-1. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к лекарственной форме этого лекарственного средства, в которой агонист GPR119 и ингибитор DPP-IV находятся в количествах, достаточ-5 011883 ных для увеличения уровня GLP-1 крови у субъекта. В некоторых вариантах осуществления этим субъектом является человек. В восьмом аспекте это изобретение описывает способ идентификации стимуляторов секреции GLP1 или соединений, применимых для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови, предусматривающий стадии:(а) контактирования тестируемого соединения с клеткой-хозяином или с мембраной клеткихозяина, которая экспрессирует G-белоксвязанный рецептор, где этот G-белоксвязанный рецептор содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:(iii) аминокислот 2-335 SEQ ID NO:2 при условии, что рецептор не содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2;(iv) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемой полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность является последовательностью, получаемой способом, предусматривающим выполнение полимеразной цепной реакции (ПЦР) на пробе ДНК человека с использованием специфических праймеров SEQ(v) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемой полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность гибридизуется при строгих условиях с комплементом SEQ ID NO:1; и(vi) биологически активного фрагмента любых из (i)-(v); и(b) определения способности тестируемого соединения стимулировать функциональность рецептора; где способность тестируемого соединения стимулировать функциональность рецептора является указанием на то, что это соединение является стимулятором секреции GLP-1 или соединением, применимым для профилактики или лечения состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови. Данное изобретение дополнительно описывает способ идентификации стимуляторов секрецииGLP-1 или соединений, применимых для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови, предусматривающий стадии (а) и (b) восьмого аспекта и дополнительно предусматривающий:(c) контактирование соединения, которое стимулирует функциональность рецептора на стадии (b),in vitro с энтероэндокринной клеткой млекопитающего; и(d) определение, стимулирует ли это соединение секрецию GLP-1 из этой энтероэндокринной клетки млекопитающего; где способность этого тестируемого соединения стимулировать секрецию GLP-1 из энтероэндокринной клетки млекопитающего является указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1 или соединением, применимым для лечения или профилактики состояния,улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови. Данное изобретение дополнительно описывает способ идентификации стимуляторов секрецииGLP-1 или соединений, применимых для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови, предусматривающий стадии (а) и (b) восьмого аспекта и дополнительно предусматривающий:(c) введение соединения, которое стимулирует функциональность рецептора на стадии (b), млекопитающему; и(d) определение, увеличивает ли это соединение уровень GLP-1 крови у млекопитающего; где способность этого тестируемого соединения увеличивать уровень GLP-1 крови у млекопитающего является указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1 или соединением, применимым для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровняGLP-1 крови. В некоторых вариантах осуществления млекопитающим является млекопитающее, не являющееся человеком. В некоторых вариантах осуществления идентифицированный стимулятор секреции GLP-1 или идентифицированное соединение, применимое для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови, является агонистом рецептора. В некоторых вариантах осуществления агонист является частичным агонистом. В некоторых вариантах осуществления рецептор связан с G-белком. В некоторых вариантах осуществления этим G-белком является Gs. В некоторых вариантах осуществления пробой ДНК человека является геномная ДНК человека. В некоторых вариантах осуществления способ является ОТ-ПЦР (полимеразной цепной реакцией с использованием обратной транскрипции). ОТ-ПЦР-способы хорошо известны специалисту в данной области. В некоторых вариантах осуществления проба ДНК человека является кДНК человека. В некоторых вариантах осуществления кДНК является кДНК из ткани человека, которая экспрессирует GPR119. В-6 011883 некоторых вариантах осуществления тканью человека, которая экспрессирует GPR119, является поджелудочная железа, панкреатические островки, ободочная кишка, тонкая кишка или фетальная печень. В некоторых вариантах осуществления кДНК является кДНК из типа клеток человека, которые экспрессируют GPR119. В некоторых вариантах осуществления кДНК является кДНК из линии панкреатических бета-клеток или линии энтероэндокринных клеток. В некоторых вариантах осуществления строгие условия гибридизации предусматривают гибридизацию при 42 С в растворе, содержащем 50% формамид, 5SSC (150 мМ NaCl, 15 мМ тринатрийцитрат),50 мМ фосфат натрия (pH 7,6), 5 раствор Денхардта, 10% декстрансульфат и 20 мкг/мл денатурированной ДНК спермы лосося, с последующим промыванием при 65 С в растворе, содержащем 0,1SSC. Способы гибридизации хорошо известны специалисту в данной области. В некоторых вариантах осуществления G-белоксвязанный рецептор, кодируемый полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, которая гибридизуется при строгих условиях с комплементом SEQ ID NO:1, проявляет биологическую активность, выбранную из группы, состоящей из увеличения уровня внутриклеточного цАМФ и связывания известного лиганда GPR119. В некоторых вариантах осуществления кодируемый G-белоксвязанный рецептор увеличивает уровень внутриклеточного цАМФ и связывает известный лиганд GPR119. В некоторых вариантах осуществления G-белоксвязанный рецептор является частью слитого белка,содержащего G-белок. Способы получения слитой конструкции GPCR:G хорошо известны специалисту в данной области (см., например, международную заявку WO 02/42461). В некоторых вариантах осуществления G-белоксвязанный рецептор является рекомбинантным. В некоторых вариантах осуществления клетка-хозяин содержит экспрессирующий вектор, причем указанный экспрессирующий вектор содержит полинуклеотид, кодирующий G-белоксвязанный рецептор. В некоторых вариантах осуществления этим экспрессирующим вектором является pCMV. Этот вектор был депонирован Американской Коллекцией Типовых Культур (АТСС) 13 октября 1998 г. (10801University Blvd., Manassas, VA 20110-2209 USA) согласно условиям Будапештского Договора о международном признании депонирования микроорганизмов для целей патентной процедуры. Эта ДНК была испытана АТСС и определена как являющаяся жизнеспособной. АТСС определила следующий номер депозита pCMV: АТСС 203351. Другие подходящие экспрессирующие векторы будут очевидными для специалистов в данной области, и большое разнообразие экспрессирующих векторов является коммерчески доступным (например, из Clontech, Palo Alto, CA; Stratagene, La Jolla, CA; и Invitrogen, Carlsbad, CA). В некоторых вариантах осуществления клеткой-хозяином является клетка млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления клетка-хозяин млекопитающего выбрана из группы, состоящей из 293, 293 Т, CHO, МСВ 3901 и COS-7. В некоторых вариантах осуществления этой клеткой-хозяином является меланофор. В некоторых вариантах осуществления этой клеткой-хозяином является энтероэндокринная клетка. В некоторых вариантах осуществления этой энтероэндокринной клеткой является линия клеток GLUTag-Fro. Другие подходящие клетки-хозяева будут вполне очевидными специалистам в данной области, и большое разнообразие клеточных линий является доступным из Американской Коллекции Типовых Культур, 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209. В некоторых вариантах осуществления указанное определение согласуется с тем, что Gбелоксвязанным рецептором является Gs-связанный рецептор. В некоторых вариантах осуществления указанное определение совместимо с тем, что Gбелоксвязанный рецептор связан через "неразборчивый" G-белок, такой как G15 или G16, с путем фосфолипазы С. "Неразборчивые" G-белки хорошо известны специалисту в данной области [см., например, Offermanns et al., J Biol Chem (1995) 270:15175-15180]. В некоторых вариантах осуществления указанное определение совместимо с G-белоксвязанным рецептором, связанным через химерный G-белок,например, с путем фосфолипазы С. Химерные G-белки хорошо известны специалисту в данной области[см., например, Milligan et al., Trends in Pharmaceutical Sciences (1999) 20:118-124; и WO 02/42461]. В некоторых вариантах осуществления указанное определение выполняют посредством измерения уровня вторичного мессенджера, выбранного из группы, состоящей из циклического АМФ (цАМФ),циклического ГМФ (цГМФ), 1,4,5-трифосфата инозитола (IP3), диацилглицерина (DAG), активности МАР-киназы, активности киназы-1 (МЕКК 1) киназы MAPK/ERK и Са 2+. В некоторых вариантах осуществления вторым мессенджером является цАМФ. В некоторых вариантах осуществления уровень внутриклеточного цАМФ является повышенным. В некоторых вариантах осуществления указанное определение проводят с мембраной, содержащейG-белоксвязанный рецептор. В некоторых вариантах осуществления указанное определение выполняют посредством анализа с использованием меланофоров. В некоторых вариантах осуществления уровень диспергирования пигмента является повышенным. В некоторых вариантах осуществления указанное определение выполняют посредством измерения активности, опосредованной повышением уровня внутриклеточного цАМФ. В некоторых вариантах осуществления указанной активностью является стимуляция секреции GLP-1.-7 011883 В некоторых вариантах осуществления указанное определение выполняют с использованием CRELuc-репортерного анализа. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления уровень активности люциферазы является повышенным. В некоторых вариантах осуществления указанное определение выполняют посредством измерения связывания GTPS с мембраной, содержащей G-белоксвязанный рецептор. В некоторых вариантах осуществления указанный GTPS помечен [35S]. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления указанное связывание GTPS С мембраной, содержащей GPCR, является повышенным. В некоторых вариантах осуществления этим тестируемым соединением является малая молекула. В некоторых вариантах осуществления этим тестируемым соединением является малая молекула при условии, что эта малая молекула не является полипептидом. В некоторых вариантах осуществления тестируемое соединение является малой молекулой при условии, что эта малая молекула не является антителом или его антигенсвязывающим фрагментом. В некоторых вариантах осуществления тестируемое соединение является малой молекулой при условии, что эта малая молекула не является липидом. В некоторых вариантах осуществления тестируемое соединение является малой молекулой при условии, что эта малая молекула не является полипептидом или липидом. В некоторых вариантах осуществления тестируемое соединение является полипептидом. В некоторых вариантах осуществления тестируемое соединение является полипептидом при условии, что этот полипептид не является антителом или его антигенсвязывающим фрагментом. В некоторых вариантах осуществления тестируемое соединение является липидом. В некоторых вариантах осуществления тестируемое соединение не является антителом или его антигенсвязывающим фрагментом. В некоторых вариантах осуществления тестируемое соединение является антителом или его антигенсвязывающим фрагментом. В некоторых вариантах осуществления этот способ дополнительно предусматривает синтез стимулятора секреции GLP-1 или соединения, применимого для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови. В некоторых вариантах осуществления этот способ дополнительно предусматривает, необязательно, определение структуры стимулятора секреции GLP-1 или соединения, применимого для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови; и обеспечение стимулятора секреции GLP-1 или соединения, применимого для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови, или обеспечение названия или структуры стимулятора секреции GLP1 или соединения, применимого для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови. В некоторых вариантах осуществления указанный способ дополнительно предусматривает, необязательно, определение структуры стимулятора секреции GLP-1 или соединения, применимого для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови; необязательно, обеспечение названия или структуры стимулятора секреции GLP-1 или соединения, применимого для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови; и получение или синтез стимулятора секреции GLP-1 или соединения, применимого для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови. В некоторых вариантах осуществления указанный способ дополнительно предусматривает стадию приготовления стимулятора секреции GLP-1 или соединения, применимого для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови, в виде фармацевтической композиции. В девятом аспекте данное изобретение описывает способ идентификации стимуляторов секрецииGLP-1 или соединений, применимых для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1, предусматривающий стадии:(а) контактирования G-белоксвязанного рецептора с необязательно меченым известным лигандом рецептора в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения, где этот G-белоксвязанный рецептор содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:(iii) аминокислот 2-335 SEQ ID NO:2 при условии, что рецептор не содержит аминокислотной последовательности SEQ ID NO:2;(iv) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемой полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность является последовательностью, получаемой способом, предусматривающим выполнение полимеразной цепной реакции (ПЦР) на пробе ДНК человека с использованием специфических праймеров SEQ(v) аминокислотной последовательности G-белоксвязанного рецептора, кодируемого полинуклеотидом, содержащим нуклеотидную последовательность, причем указанная нуклеотидная последовательность гибридизуется при строгих условиях с комплементом SEQ ID NO:1; и(vi) биологически активного фрагмента любых из (i)-(v); и(b) детектирования комплекса указанного известного лиганда с указанным рецептором; и(c) определения, образуется ли меньше указанного комплекса в присутствии тестируемого соединения, чем в отсутствие тестируемого соединения; где указанное определение является указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1 или соединением, применимым для профилактики или лечения состояния,улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови. В некоторых вариантах осуществления необязательно меченым известным лигандом является меченый известный лиганд. В некоторых вариантах осуществления необязательно меченым известным лигандом является радиоактивно меченый известный лиганд. Способы радиоактивного мечения соединения, например мечения известного лиганда G-белоксвязанного рецептора данного изобретения, хорошо известны специалисту в данной области. См., например, международную заявку WO 04/065380. Способы детектирования комплекса G-белок-связывающего рецептора с соединением, о котором известно, что оно является лигандом G-белоксвязанного рецептора, хорошо известны специалисту в данной области. См., например, международную заявку WO 04/065380. Данное изобретение дополнительно описывает способ идентификации стимуляторов секрецииGLP-1 или соединений, применимых для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1, предусматривающий стадии (а)-(с) девятого аспекта и дополнительно предусматривающий:(d) контактирование соединения, в присутствии которого образуется меньше указанного комплекса на стадии (с), in vitro с энтероэндокринной клеткой млекопитающего; и(e) определение, стимулирует ли это соединение секрецию GLP-1 из энтероэндокринной клетки млекопитающего; где способность тестируемого соединения стимулировать секрецию GLP-1 из энтероэндокринной клетки млекопитающего является указанием на то, что это соединение является стимулятором секрецииGLP-1 или соединением, применимым для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови. Данное изобретение дополнительно описывает способ идентификации стимуляторов секрецииGLP-1 или соединений, применимых для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1, предусматривающий стадии (а)-(с) девятого аспекта и дополнительно предусматривающий:(d) введение соединения, в присутствии которого образуется меньше указанного комплекса на стадии (с), млекопитающему; и(e) определение, увеличивает ли это соединение уровень GLP-1 крови у млекопитающего; где способность тестируемого соединения увеличивать уровень GLP-1 крови у млекопитающего является указанием на то, что тестируемое соединение является стимулятором секреции GLP-1 или соединением, применимым для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровняGLP-1 крови. В некоторых вариантах осуществления млекопитающим является млекопитающее, не являющееся человеком. В некоторых вариантах осуществления рецептор является рекомбинантным. В некоторых вариантах осуществления тестируемым соединением является малая молекула. В некоторых вариантах осуществления тестируемым соединением является малая молекула при условии, что эта малая молекула не является полипептидом. В некоторых вариантах осуществления тестируемое соединение является малой молекулой при условии, что эта малая молекула не является антителом или его антигенсвязывающим фрагментом. В некоторых вариантах осуществления тестируемое соединение является малой молекулой при условии, что эта малая молекула не является липидом. В некоторых вариантах осуществления тестируемое соединение является малой молекулой при условии, что эта малая молекула не является полипептидом или липидом. В некоторых вариантах осуществления тестируемое соединение является полипептидом. В некоторых вариантах осуществления тестируемое соединение является полипептидом при условии, что этот полипептид не является антителом или его антигенсвязывающим фрагментом. В некоторых вариантах осуществления тестируемое соединение является липидом. В некоторых вариантах осуществления тестируемое соединение не является антителом или его антигенсвязывающим фрагментом. В некоторых вариантах осуществления тестируемое соединение является антителом или его антигенсвязывающим фрагментом. В некоторых вариантах осуществления этот способ дополнительно предусматривает синтез стимулятора секреции GLP-1 или соединения, применимого для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови. В некоторых вариантах осуществления этот способ дополнительно предусматривает, необязательно, определение структуры стимулятора секреции GLP-1 или соединения, применимого для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови; и обеспечение стимулятора секреции GLP-1 или соединения, применимого для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови, или обеспечение названия или структуры стимулятора секреции GLP1 или соединения, применимого для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови.-9 011883 В некоторых вариантах осуществления указанный способ дополнительно предусматривает, необязательно, определение структуры стимулятора секреции GLP-1 или соединения, применимого для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови; необязательно, обеспечение названия или структуры стимулятора секреции GLP-1 или соединения, применимого для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови; и получение или синтез стимулятора секреции GLP-1 или соединения, применимого для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови. В некоторых вариантах осуществления указанный способ дополнительно предусматривает стадию приготовления стимулятора секреции GLP-1 или соединения, применимого для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови, в виде фармацевтической композиции. По заявке на данный патент испрашивается приоритет следующих предварительных заявок, поданных через U.S. Express mail Ведомство по патентам и товарным знакам США в указанные даты: предварительной заявки США с номером 60/643086, поданной 10 января 2005 г.; предварительной заявки США с номером 60/683172, поданной 19 мая 2005 г., и предварительной заявки США с номером 60/726880,поданной 14 октября 2005 г. Описание каждой из предыдущих заявок полностью включено здесь в качестве ссылки. Краткое описание графического материала Данное изобретение иллюстрируется фигурами, прилагаемыми к нему. Фиг. 1 показывает синергическое действие агониста GPR119 и ингибитора DPP-IV в снижении повышенного уровня глюкозы крови в тесте на пероральную толерантность к глюкозе (oGTT) у мышей. См. пример 1. Фиг. 2 показывает синергическое действие агониста GPR119 и ингибитора DPP-IV в увеличении уровня GLP-1 крови после введения глюкозы у мышей. См. пример 3. Фиг. 3 показывает экспрессию GPR119 в кишечнике. См. пример 10. Фиг. 4 показывает экспрессию GPR119 в линии энтероэндокринных клетках GLUTag. См. пример 11. Фиг. 5 показывает повышение уровня внутриклеточного цАМФ в линии энтероэндокринных клетках GLUTag агонистом GPR119. См. пример 12. Фиг. 6 показывает стимуляцию секреции GLP-1 в линии энтероэндокринных клетках GLUTag агонистом GPR119. См. пример 13. Фиг. 7 показывает действие агониста GPR119 AR244061 и ингибитора DPP-IV MK-0431 в снижении уровня глюкозы крови в тесте на пероральную толерантность к глюкозе (oGTT) у мышей. См. пример 14. Фиг. 8 показывает действие агониста GPR119 AR244061 и ингибитора DPP-IV LAF237 в снижении уровня глюкозы крови в тесте на пероральную толерантность к глюкозе (oGTT) в мышах. См. пример 14. Фиг. 9 показывает действие агониста GPR119 AR244061 и ингибитора DPP-IV FE107542 в снижении уровня глюкозы крови в тесте на пероральную толерантность к глюкозе (oGTT) у мышей. См. пример 14. Подробное описание изобретения Данное изобретение относится к комбинации некоторых соединений или их фармацевтически приемлемых солей для лечения или профилактики диабета и родственных ему состояний. Данное изобретение дополнительно относится к комбинации некоторых соединений или их фармацевтически приемлемых солей для лечения или профилактики состояния, улучшаемого увеличением уровня GLP-1 крови. Заявитель обнаружил, что некоторое количество агониста GPR119 в комбинации с некоторым количеством ингибитора DPP-IV может обеспечивать неожиданное синергическое действие в снижении уровня глюкозы крови у субъекта, превышающее это же действие, обеспечиваемое этим количеством одного агониста GPR119 или этим количеством одного ингибитора DPP-IV. Кроме того, заявитель обнаружил,что некоторое количество агониста GPR119 в комбинации с некоторым количеством ингибитора DPP-IV может обеспечивать неожиданное синергическое действие в увеличении уровня GLP-1 крови у субъекта,превышающее это действие, обеспечиваемое этим количеством одного агониста GPR119 или этим количеством одного ингибитора DPP-IV. Кроме того, заявитель обнаружил, что GPR119 является рецептором стимулятора секреции GLP-1. С использованием комбинации агониста GPR119 и ингибитора DPP-IV в соответствии с данным изобретением можно лечить или предупреждать диабет и родственные ему состояния дозой ингибитораDPP-IV, существенно более низкой, чем доза, предполагаемая в настоящее время для применения в терапии диабета и родственных ему состояний, уменьшая посредством этого вероятность нежелательных побочных действий, связанных с ингибированием активности DPP-IV. С использованием комбинации агониста GPR119 и ингибитора DPP-IV в соответствии с данным изобретением можно лечить или предупреждать состояние, улучшаемое увеличением уровня GLP-1 крови дозой ингибитора DPP-IV, существенно более низкой, чем доза, предполагаемая для применения в терапии указанного состояния, уменьшая посредством этого вероятность нежелательных побочных действий, связанных с ингибированием активности DPP-IV. Кроме того, с использованием комбинации агониста GPR119 и ингибитора DPP-IV в- 10011883 соответствии с данным изобретением можно лечить или предупреждать диабет и родственные ему состояния дозой агониста GRP119, существенно более низкой, чем доза, предполагаемая в настоящее время для применения в терапии диабета и родственных ему состояний, уменьшая посредством этого вероятность нежелательных побочных действий, которые могли бы быть связанными с активацией рецептораGPR119. Данное изобретение обеспечивает новый, неожиданный и выгодный подход к снижению уровня глюкозы крови у субъекта. Данное изобретение дополнительно обеспечивает новый, неожиданный и выгодный подход к увеличению уровня GLP-1 крови у субъекта. Термин "лиганд" в данном контексте будет обозначать молекулу, которая специфически связывается с GPCR. Лигандом может быть, например, полипептид, липид, малая молекула, антитело. Эндогенным лигандом является лиганд, который является эндогенным, природным лигандом для нативного GPCR. Лигандом может быть "антагонист", "агонист", "частичный агонист" или "обращенный агонист" GPCR,или т.п. Термин "агонист" в данном контексте будет обозначать агент (например, лиганд, соединениекандидат), который вследствие связывания с GPCR активирует GPCR таким образом, что он индуцирует внутриклеточную реакцию, опосредованную этим GPCR. Термин "частичный агонист" в данном контексте будет обозначать агент (например, лиганд, соединение-кандидат), который вследствие связывания с GPCR активирует GPCR таким образом, что он индуцирует внутриклеточную реакцию, опосредованную этим GPCR, хотя и в меньшей мере или степени, чем это делает полный агонист. Термин "антагонист" будет обозначать агент (например, лиганд, соединение-кандидат), который связывается и предпочтительно конкурентно связывается с GPCR в том же самом сайте, что и агонист или частичный агонист, но который не активирует внутриклеточную реакцию, инициируемую активной формой GPCR, и может посредством этого ингибировать внутриклеточную реакцию, вызываемую агонистом или частичным агонистом. Антагонист обычно не уменьшает фоновую внутриклеточную реакцию в отсутствие агониста или частичного агониста. Термин "обращенный агонист" будет обозначать агент (например, лиганд, соединение-кандидат),который связывается с GPCR и который ингибирует фоновую внутриклеточную реакцию, инициированную активной формой рецептора, ниже активности нормального фонового уровня, который наблюдается в отсутствие агониста или частичного агониста. Термин "агонист GPR119" в данном контексте обозначает соединение, которое связывается с рецептором GPR119 и действует в качестве агониста. Термин "селективный агонист GPR119" в данном контексте обозначает агонист GPR119, имеющий селективность в отношении рецептора GPR119, превышающую селективность в отношении одного или нескольких близкородственных рецепторов, таких как рецептор высвобождающего кортикотропин фактора-1 (CRF-1). Термин "ингибитор DPP-IV" в данном контексте обозначает соединение, которое связывается сDPP-IV и ингибирует дипептидилпептидазную активность DPP-IV. Термин "селективный ингибитор DPP-IV" в данном контексте обозначает ингибитор DPP-IV,имеющий селективность в отношении DPP-IV, превышающую селективность близкородственных пептидаз, таких как один или несколько из расщепляющего после пролина фермента (РРСЕ), дипептидилпептидазы II (DPP-II), дипептидилпептидазы 8 (DPP-8) и дипептидилпептидазы 9 (DPP-9). Термин "уровень глюкозы крови" или "уровень GLP-1" крови будет обозначать среднюю концентрацию глюкозы крови или концентрацию GLP-1 крови, соответственно. В некоторых вариантах осуществления уровнем GLP-1 крови является уровень в крови биологически активного GLP-1, где GLP-1,имеющий агонистическую активность при GLP-1R, является биологически активным. В некоторых вариантах осуществления уровнем глюкозы крови или уровнем GLP-1 крови является уровень глюкозы плазмы или уровень GLP-1 плазмы. Термин "повышенный уровень глюкозы крови" будет обозначать повышенный уровень глюкозы крови, такой как уровень глюкозы крови, обнаруживаемый у субъекта, демонстрирующего клинически неуместную фоновую или возникающую после приема пищи гипергликемию, или такой как уровень глюкозы крови, обнаруживаемый у субъекта в тесте пероральной толерантности к глюкозе (oGTT). Термин "субъект" в данном контексте будет обозначать млекопитающее, в том числе, но не только,мышь, крысу, кролика, свинью, собаку, кошку, примата не человека и человека, более предпочтительно мышь или крысу, наиболее предпочтительно человека. Термин "нуждающийся в профилактике или лечении" в данном контексте относится к суждению,выраженному лицом, ухаживающим за пациентом (например, врачом, сестрой, санитаркой в случае людей; ветеринаром в случае других млекопитающих), заключающемуся в том, что субъект нуждается в лечении или получит пользу от лечения. Термин "терапевтически эффективное количество" или "терапевтически эффективная доза" обозначает количество лекарственного средства, которое будет вызывать желаемую биологическую или медицинскую реакцию. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективным количеством является количество лекарственного средства, которое будет создавать ингибирование AUC, большее- 11011883 чем 30%, в мышином oGTT-анализе. Термин "терапевтически неэффективное количество" или "терапевтически неэффективная доза" обозначает количество лекарственного средства, меньшее, чем терапевтически эффективное количество этого лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления терапевтически неэффективным количеством является количество лекарственного средства, которое будет создавать ингибированиеAUC, меньшее чем 30%, в мышином oGTT-анализе. Термин "количество, которое является эффективным для профилактики", относится к такому количеству лекарственного средства, которое будет предупреждать или уменьшать риск возникновения биологического или медицинского события, которое должно быть предотвращено. Во многих случаях, количество, которое является эффективным для профилактики, является тем же самым количеством, что и терапевтически эффективное количество. Термин "композиция" будет обозначать материал, содержащий по меньшей мере один компонент. Термин "активный ингредиент" будет обозначать любой компонент, который обеспечивает фармакологическую активность или другое прямое действие в диагностике, курсе лечения, смягчении, лечении или профилактике заболевания. Термин "фармацевтическая композиция" будет обозначать композицию, содержащую по меньшей мере один активный ингредиент, посредством чего эта композиция является пригодной для исследования и лечения млекопитающего. Термин "лекарственная форма" будет обозначать физическую форму, в которой лекарственное средство получают и отпускают, такую как таблетка, капсула или инъекционный раствор. В данном контексте термин "диабет" включает как инсулинозависимый сахарный диабет (также известный как диабет типа 1), так и инсулинонезависимый диабет (также известный как диабет типа 2). Термин "состояние, родственное диабету" включает, но не ограничивается ими, гипергликемию,ухудшенную толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, недостаточность панкреатических бетаклеток, недостаточность энтероэндокринных клеток, глюкозурию, метаболический ацидоз, катаракты,диабетическую нефропатию, диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическое заболевание коронарной артерии, диабетическое сердечно-сосудистое заболевание, диабетическое заболевание периферических сосудов, метаболический синдром, гиперлипидемию, атеросклероз, инсульт,гипертензию и ожирение, причем должно быть понятно, что состояния, родственные диабету, могут быть включены в варианты по отдельности или в любой комбинации. Термин "состояние, улучшаемое увеличением уровня GLP-1 крови" включает, но не ограничивается ими, диабет, состояние, родственное диабету, инфаркт миокарда, ухудшение обучаемости, ухудшение памяти и нейродегенеративное нарушение, причем должно быть понятно, что состояния, улучшаемые увеличением уровня GLP-1 крови, могут быть включены в варианты по отдельности или в любой комбинации. Термин "атеросклероз" в данном контексте относится к форме сосудистого заболевания, отличающейся отложением атеросклеротических бляшек, содержащих холестерин и липиды, на самом глубоком слое стенок больших и средних артерий. Термин "метаболический синдром" в данном контексте и в соответствии с Adult Treatment Panel IIIPanel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III),Executive Summary; Bethesda, Md., National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute,2001 (NIH pub. No 01-3670) используют, когда субъект удовлетворяет трем или более из пяти критериев,связанных с ожирением, гипертриглицеридемией, низким HDL-холестерином, высоким кровяным давлением и высокой измеренной натощак глюкозой. Термин "нейродегенеративное нарушение" включает, но не ограничивается ими, эксцитотоксическое повреждение головного мозга, обусловленное тяжелыми эпилептическими припадками, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона (Гентингтона), ассоциированное с прионами заболевание, инсульт, заболевание двигательных нейронов, ухудшение научения или памяти, травматическое повреждение головного мозга, повреждение спинного мозга и периферическую невропатию. Термин "ожирение" в данном контексте определен как индекс массы тела (BMI) 30,0 или более в соответствии с классификациями массы тела Всемирной организации здравоохранения, ВОЗ (WHO)[Kopelman, Nature (2000) 404:635-643; описание которой включено здесь в качестве ссылки в ее полном виде]. Термин "C1-5 ацил" обозначает радикал C1-5 алкил, присоединенный к карбонилу, где определение алкил имеет значение, описанное здесь; некоторые примеры включают, но не ограничиваются ими, ацетил, пропионил, н-бутаноил, изобутаноил, втор-бутаноил, трет-бутаноил (т.е. пивалоил), пентаноил и т.п. Термин "C1-5 ацилокси" обозначает радикал ацил, присоединенный к атому кислорода, где определение ацил имеет описанное здесь значение; некоторые примеры включают, но не ограничиваются ими,ацетилокси, пропионилокси, бутаноилокси, изобутаноилокси, втор-бутаноилокси, трет-бутаноилокси и т.п. Термин "C1-6 ацилсульфонамид" обозначает C1-6 ацил, присоединенный непосредственно к атому- 12011883 азота сульфонамида, где определения для C1-6 ацила и сульфонамида имеют описанное здесь значение, иC1-6 ацилсульфонамид может быть представлен следующей формулой: В некоторых вариантах данного изобретения ацилсульфонамидом является C1-5 ацилсульфонамид, в некоторых вариантах данного изобретения ацилсульфонамидом является C1-4 ацилсульфонамид, в некоторых вариантах данного изобретения ацилсульфонамидом является C1-3 ацилсульфонамид, и в некоторых вариантах данного изобретения ацилсульфонамидом является C1-2 ацилсульфонамид. Примеры ацилсульфонамида включают, но не ограничиваются ими, ацетилсульфамоил [-S(=O)2NHC(=O)Me], пропионилсульфамоил [-S(=O)2NHC(=O)Et], изобутирилсульфамоил, бутирилсульфамоил, 2-метилбутирилсульфамоил, 3-метилбутирилсульфамоил, 2,2-диметилпропионилсульфамоил, пентаноилсульфамоил, 2 метилпентаноилсульфамоил, 3-метилпентаноилсульфамоил, 4-метилпентаноилсульфамоил и т.п. Термин "С 2-6 алкенил" обозначает радикал, содержащий 2-6 атомов углерода, где присутствует по меньшей мере одна углерод-углеродная двойная связь, некоторыми вариантами являются 2-4 атома углерода, некоторыми вариантами являются 2-3 атома углерода, и некоторыми вариантами являются 2 атома углерода. Термин "алкенил" включает как Е-, так и Z-изомеры. Кроме того, термин "алкенил" включает ди- и триалкенилы. Таким образом, если присутствуют более чем одна двойная связь, то эти связи могут быть все Е или Z или смесями Е и Z. Примеры алкенила включают винил, аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2 пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2,4-гексадиенил или т.п. Термин "C1-4 алкокси" обозначает в данном контексте радикал алкил, описанный здесь, присоединенный непосредственно к атому кислорода. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и т.п. Термин "C1-8 алкил" обозначает прямой или разветвленный углеродный радикал, содержащий 1-8 атомов углерода, некоторыми вариантами являются 1-6 атомов углерода, некоторыми вариантами являются 1-3 атома углерода, и некоторыми вариантами являются 1 или 2 атома углерода. Примеры алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил,трет-бутил, пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, 1-метилбутил [т.е. -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2 метилбутил [т.е. -CH2CH(CH3)CH2CH3], н-гексил и т.п. Термин "C1-4 алкилкарбоксамидо" или "C1-4 алкилкарбоксамид" обозначает единственную C1-4 алкильную группу, присоединенную к атому азота амидной группы, где алкил имеет приведенное здесь определение. C1-5 алкилкарбоксамидо может быть представлен следующим образом: Примеры включают, но не ограничиваются ими, N-метилкарбоксамид, N-этилкарбоксамид, N-нпропилкарбоксамид, N-изопропилкарбоксамид, N-н-бутилкарбоксамид, N-втор-бутилкарбоксамид, Nизобутилкарбоксамид, N-трет-бутилкарбоксамид и т.п. Термин "C1-3 алкилен" относится к C1-3 двухвалентной прямой (неразветвленной) углеродной группе. В некоторых вариантах осуществления C1-3 алкилен обозначает, например, -CH2-, -CH2CH2-,-CH2CH2CH2- и т.п. В некоторых вариантах осуществления C1-3 алкилен обозначает -CH-, -CHCH2-,-CHCH2CH2- и т.п., где эти примеры относятся в основном к А. Термин "C1-4 алкилсульфинил" обозначает C1-4 алкильный радикал, присоединенный к сульфоксидному радикалу формулы -S(O)-, где этот алкильный радикал имеет описанное здесь определение. Примеры включают, но не ограничиваются ими, метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, трет-бутил и т.п. Термин "C1-4 алкилсульфонамид" относится к группам где C1-4 алкил имеет описанное здесь определение. Термин "C1-4 алкилсульфонил" обозначает C1-4 алкильный радикал, присоединенный к сульфоновому радикалу формулы -S(O)2-, где этот алкильный радикал имеет описанное здесь определение. Примеры включают, но не ограничиваются ими, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, трет-бутил и т.п. Термин "C1-4 алкилтио" обозначает C1-4 алкильный радикал, присоединенный к сульфиду формулы-S-, где этот алкильный радикал имеет описанное здесь определение. Примеры включают, но не ограничиваются ими, метилсульфанил (т.е. CH3S-), этилсульфанил, н-пропилсульфанил, изопропилсульфанил,н-бутилсульфанил, втор-бутилсульфанил, изобутилсульфанил, трет-бутил и т.п. Термин "C1-4 алкилтиокарбоксамид" обозначает тиоамид следующих формул: где C1-4 алкил имеет описанное здесь определение. Термин "C1-4 алкилтиоуреил" обозначает группу формулы -NC(S)N-, где один или оба атома азота замещены одинаковыми или различными C1-4 алкильными группами, и алкил имеет описанное выше определение. Примеры алкилтиоуреила включают, но не ограничиваются ими, CH3NHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NCH3-,CH3CH2NHC(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3- и т.п. Термин "C1-4 алкилуреил" обозначает группу формулы -NC(O)N-, где один или оба атома азота замещены одинаковыми C1-4 алкильными группами, где алкил имеет описанное выше определение. Примеры алкилуреила включают, но не ограничиваются ими, CH3NHC(O)NH-, NH2C(O)NCH3-, (CH3)2N(O)NH-,(CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3- и т.п. Термин "С 2-6 алкинил" обозначает радикал, содержащий 2-6 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, некоторые варианты имеют 2-4 атома углерода, некоторые варианты имеют 2-3 атома углерода и некоторые варианты имеют 2 атома углерода. Примеры алкинила включают, но не ограничиваются ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3 бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4 гексинил, 5-гексинил и т.п. Термин "алкинил" включает ди- и триины. Термин "амино" обозначает группу -NH2. Термин "C1-4 алкиламино" обозначает один алкильный радикал, присоединенный к аминорадикалу,где этот аминорадикал имеет описанное здесь значение. Некоторые примеры включают, но не ограничиваются ими, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, втор-бутиламино,изобутиламино, трет-бутиламино и т.п. Некоторые варианты имеют "C1-2 алкиламино". Термин "арил" обозначает ароматический циклический радикал, содержащий 6-10 атомов углерода кольца. Примеры включают фенил и нафтил. Термин "арилалкил" определяет С 1-С 4 алкилен, такой как -CH2-, -CH2CH2- и т.п., который дополнительно замещен арильной группой. Примеры "арилалкила" включают бензил, фенетилен и т.п. Термин "арилкарбоксамидо" обозначает единственную арильную группу, присоединенную к атому азота амидной группы, где арил имеет описанное здесь определение. Примером является Nфенилкарбоксамид. Термин "арилуреил" обозначает группу -NC(O)N-, где один из атомов азота замещен арилом. Термин "бензил" обозначает группу -CH2C6H5. Термин "карбо-С 1-6 алкокси" обозначает C1-6 алкиловый эфир карбоновой кислоты, где алкильная группа имеет описанное здесь определение. В некоторых вариантах осуществления эта карбоС 1-6 алкоксигруппа связана с атомом азота, и вместе они образуют карбаматную группу (например, NCOO-C1-6 алкил). В некоторых вариантах осуществления эта карбо-C1-6 алкоксигруппа является сложным эфиром (например, -COO-C1-6 алкил). Примеры включают, но не ограничиваются ими, карбометокси,карбоэтокси, карбопропокси, карбоизопропокси, карбобутокси, карбо-втор-бутокси, карбоизобутокси,карбо-трет-бутокси, карбо-н-пентокси, карбоизопентокси, карбо-трет-пентокси, карбонеопентокси, карбо-н-гексилокси и т.п. Термин "карбоксамид" относится к группе -CONH2. Термин "карбокси" или "карбоксил" обозначает группу -СО 2 Н; также называемую группой карбоновой кислоты. Термин "циано" обозначает группу -CN. Термин "С 3-7 циклоалкенил" обозначает неароматический циклический радикал, содержащий 3-6 атомов углерода кольца и по меньшей мере одну двойную связь; некоторые варианты содержат 3-5 атомов углерода; некоторые варианты содержат 3-4 атома углерода. Примеры включают циклопропенил,циклобутенил, циклопентенил, циклопентенил, циклогексенил и т.п. Термин "С 3-7 циклоалкил" обозначает насыщенный циклический радикал, содержащий 3-6 атомов углерода; некоторые варианты содержат 3-5 атомов углерода; некоторые варианты содержат 3-4 атома углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Термин "С 4-8 диациламино" обозначает аминогруппу, связанную с двумя ацильными группами, определенными здесь, где эти ацильные группы могут быть одинаковыми или различными, такими как Примеры С 4-8 диациламиногрупп включают, но не ограничиваются ими, диацетиламино, дипропиониламино, ацетилпропиониламино и т.п. Термин "С 2-6 диалкиламино" обозначает амино, замещенный двумя одинаковыми или различными- 14011883 алкильными радикалами, где алкильный радикал имеет описанное здесь определение. Некоторые варианты включают, но не ограничиваются ими, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, метилпропиламино, метилизопропиламино, этилпропиламино, этилизопропиламино, дипропиламино, пропилизопропиламино и т.п. Некоторые варианты являются "С 2-4 диалкиламино". Термин "C1-4 диалкилкарбоксамидо" или "C1-4 диалкилкарбоксамид" обозначает два алкильных радикала, которые являются одинаковыми или различными, присоединенных к амидной группе, где алкил имеет описанное здесь определение. C1-4 диалкилкарбоксамидо может быть представлен следующими группами: где C1-4 алкил имеет описанное здесь определение. Примеры диалкилкарбоксамида включают, но не ограничиваются ими, N,N-диметилкарбоксамид, N-метил-N-этилкарбоксамид, N,N-диэтилкарбоксамид, Nметил-N-изопропилкарбоксамид и т.п. Термин "С 2-6 диалкилсульфонамид" относится к одной из следующих групп, показанных ниже: где C1-3 алкил имеет описанное здесь определение, например, но не только, метил, этил, н-пропил, изопропил и т.п. Термин "С 2-6 диалкилтиокарбоксиамидо" или "С 2-6 диалкилтиокарбоксамид" обозначает два алкильных радикала, которые являются одинаковыми или различными, присоединенных к тиоамидной группе,где алкил имеет описанное здесь определение. С 1-4 диалкилтиокарбоксамидо может быть представлен следующими группами: Примеры диалкилтиокарбоксиамида включают, но не ограничиваются ими, N,N-диметилтиокарбоксамид, N-метил-N-этилтиокарбоксамид и т.п. Термин "С 2-6 диалкилсульфониламино" обозначает аминогруппу, связанную с двумя C1-3 алкилсульфонильными группами, определенными здесь. Термин "этинилен" обозначает углерод-углеродную тройную связь, представленную ниже Термин "формил" обозначает группу -CHO. Термин "C1-4 галогеналкокси" обозначает галогеналкил, определенный здесь, который непосредственно присоединен к атому кислорода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, дифторметокси,трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и т.п. Термин "C1-4 галогеналкил" обозначает C1-4 алкильную группу, определенную здесь, где этот алкил замещен от одного галогена до полностью замещенного алкила, и полностью замещенный C1-4 галогеналкил может быть представлен формулой CnL2n+1, где L обозначает галоген и n равно 1, 2, 3 или 4; когда присутствует более чем один галоген, они могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из F, Cl, Br и I, предпочтительно F. Примеры C1-4 галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, 2,2,2 трифторметил, пентафторэтил и т.п. Термин "C1-4 галогеналкилкарбоксамид" обозначает алкилкарбоксамидную группу, определенную здесь, где этот алкил замещен от одного галогена до полностью замещенного алкила, представленного формулой CnL2n+1, где L обозначает галоген и n равно 1, 2, 3 или 4. Когда присутствует более чем один галоген, они могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из F, Cl, Br и I,предпочтительно F. Термин "C1-4 галогеналкилсульфинил" обозначает галогеналкильный радикал, присоединенный к сульфоксидной группе формулы -S(O)-, где этот галогеналкильный радикал имеет описанное здесь определение. Примеры включают, но не ограничиваются ими, трифторметилсульфинил, 2,2,2 трифторэтилсульфинил, 2,2-дифторэтилсульфинил и т.п. Термин "C1-4 галогеналкилсульфонил" обозначает галогеналкильный радикал, присоединенный к сульфоновой группе формулы -S(O)2-, где галогеналкил имеет описанное здесь определение. Примеры включают, но не ограничиваются ими, трифторметилсульфонил, 2,2,2-трифторэтилсульфонил, 2,2 дифторэтилсульфонил и т.п. Термин "C1-4 галогеналкилтио" обозначает галогеналкильный радикал, непосредственно присоединенный к сере, где этот галогеналкил имеет описанное здесь определение. Примеры включают, но не- 15011883 ограничиваются ими, трифторметилтио (т.е. CF3S-), 1,1-дифторэтилтио, 2,2,2-трифторэтилтио и т.п. Термин "галоген" или "гало" обозначает группу фтор, хлор, бром или йод. Термин "C1-2 гетероалкилен" обозначает C1-2 алкилен, связанный с гетероатомом, выбранным из О, S,S(O), S(O)2 и NH. Некоторые репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются ими, группы следующих формул: и т.п. Термин "гетероарил" обозначает ароматическую циклическую систему, которая может быть единственным кольцом, двумя конденсированными кольцами или тремя конденсированными кольцами, где по меньшей мере один атом кольца заменен гетероатомом, выбранным, но не только, из группы, состоящей из O, S и N, где N может быть необязательно замещен H, C1-4 ацилом или C1-4 алкилом. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридил, бензофуранил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, хинолин, бензоксазол, бензотиазол, 1H-бензимидазол, изохинолин, хиназолин, хиноксалин и т.п. В некоторых вариантах гетероатомом гетероарила является O, S, NH; примеры включают, но не ограничиваются ими, пиррол, индол и т.п. Термин "гетероциклическая группа (гетероциклил)" обозначает неароматическое углеродное кольцо (т.е. циклоалкил или циклоалкенил, определенные здесь), где один, два или три атома углерода кольца заменены гетероатомом, выбранным, но не только, из группы, состоящей из O, S, N, где этот N может быть необязательно замещен H, C1-4 ацилом или C1-4 алкилом, и атомы углерода кольца необязательно замещены оксо или тиоксо с образованием, следовательно, карбонильной или тиокарбонильной группы. Эта гетероциклическая группа является 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членной циклической структурой. Примеры гетероциклической группы включают, но не ограничиваются ими, азиридин-1-ил, азиридин-2-ил, азетидин-1-ил, азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1 ил, пиперазин-4-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-3-ил, [1,3]-диоксолан-2-ил и т.п. Термин "гетероциклилкарбонил" обозначает гетероциклическую группу, определенную здесь, непосредственно связанную с углеродом карбонильной группы (т.е. C=O). В некоторых вариантах азот кольца этой гетероциклической группы связан с карбонильной группой амида. Примеры включают, но не ограничиваются ими, и т.п. В некоторых вариантах углерод кольца связан с карбонильной группой с образованием кетогруппы. Примеры включают, но не ограничиваются ими, и т.п. Термин "гетероциклилокси" обозначает гетероциклическую группу, определенную здесь, которая непосредственно связана с атомом кислорода. Примеры включают следующее: и т.п. Термин "гетероциклилкарбоксамидо" обозначает гетероциклическую группу, определенную здесь,с азотом кольца, где этот азот кольца связан непосредственно с карбонилом с образованием амида. Примеры включают, но не ограничиваются ими,- 16011883 и т.п. Термин "гетероциклилсульфонил" обозначает гетероциклическую группу, определенную здесь, с азотом кольца, где этот азот кольца связан непосредственно с группой SO2 с образованием сульфонамида. Примеры включают, но не ограничиваются ими, и т.п. Термин "гидроксил" обозначает группу -ОН. Термин "гидроксиламино" обозначает группу -NHOH. Термин "нитро" обозначает группу -NO2. Термин "С 4-7 оксоциклоалкил" обозначает С 4-7 циклоалкил, определенный здесь, где один из атомов углерода кольца замещен карбонилом. Примеры С 4-7 оксоциклоалкила включают, но не ограничиваются ими, 2-оксоциклобутил, 3-оксоциклобутил, 3-оксоциклопентил, 4-оксоциклогексил и т.п. и представлены следующими структурами, соответственно: Термин "перфторалкил" обозначает группу формулы -CnF2n+1; другими словами, перфторалкил является алкилом, определенным выше, где этот алкил полностью замещен атомами фтора и, следовательно, рассматривается как подтип галогеналкила. Примеры перфторалкилов включают CF3, CF2CF3,CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3 и т.п. Термин "фенокси" обозначает группу C6H5O-. Термин "фенил" обозначает группу C6H5-. Термин "фосфоноокси" обозначает группу со следующей химической структурой: Термин "сульфонамид" обозначает группу -SO2NH2. Термин "сульфоновая кислота" обозначает группу -SO3H. Термин "тетразолил" обозначает пятичленный гетероарил следующих формул: В некоторых вариантах осуществления тетразолильная группа дополнительно замещена в любом из положений 1 или 5, соответственно, группой, выбранной из группы, состоящей из C1-3 алкила, C13 галогеналкила и C1-3 алкокси. Термин "тиол" обозначает группу -SH. Термин "стимулятор секреции GLP-1" будет обозначать агент (например, соединение), который стимулирует секрецию GLP-1 из клетки, например, энтероэндокринной клетки. Термин "эндогенный" будет обозначать материал, который природно продуцируется млекопитающим. Термин "биологически активный фрагмент G-белоксвязанного рецептора" будет обозначать фрагмент GPCR, имеющий структурную и биохимическую функции природно встречающегося GPCR. В некоторых вариантах осуществления этот биологически активный фрагмент связывается с G-белком. В некоторых вариантах осуществления этот биологически активный фрагмент связывается с известным лигандом GPCR. Термин "праймер" используется здесь для обозначения последовательности специфического олигонуклеотида, которая является комплементарной нуклеотидной последовательности-мишени и используется для гибридизации с этой нуклеотидной последовательностью-мишенью. Праймер служит в качестве сайта инициации для полимеризации нуклеотидов, катализируемой ДНК-полимеразой, РНКполимеразой или обратной транскриптазой. Термин "экспрессирующий вектор" будет обозначать ДНК-последовательность, которая необходима для транскрипции клонированной ДНК и трансляции этой транскрибированной мРНК в подходящей клетке-хозяине, рекомбинантной в отношении этого экспрессирующего вектора. Сконструированный- 17011883 подходящим образом экспрессирующий вектор должен содержать сайт инициации репликации для автономной репликации в клетках-хозяевах, селектируемые маркеры, ограниченное количество сайтов рестрикционных ферментов, потенциал для высокого числа копий и активные промоторы. Клонированную ДНК, которая должна быть транскрибирована, связана с конститутивно или условно активным промотором в этом экспрессирующем векторе. Термин "соединение-кандидат" или "тестируемое соединение" будет обозначать соединение (в качестве примера, но не в качестве ограничения, химическое соединение), которое пригодно для скрининга. Термин "контакт" или "контактирование" будет обозначать приведение по меньшей мере двух составляющих в близость друг с другом. Термин "модулировать" или "модифицировать" будет использоваться для ссылки на увеличение или уменьшение количества, качества или действия конкретной активности, функции или молекулы. В качестве примера, но не ограничения, агонисты, частичные агонисты, обращенные агонисты и антагонисты рецептора G-белоксвязанного белка являются модуляторами рецептора. Термин "малая молекула" будет использоваться для обозначения соединения, имеющего молекулярную массу, меньшую чем приблизительно 10000 граммов на моль, в том числе пептида, пептидомиметика, аминокислоты, аналога аминокислоты, полинуклеотида, аналога полинуклеотида, органического соединения или неорганического соединения (т.е. включающего в себя гетероорганическое соединение или металлорганическое соединение) и их солей, эфиров и других фармацевтически приемлемых форм. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления малые молекулы являются органическими или неорганическими соединениями, имеющими молекулярную массу, меньшую чем приблизительно 5000 граммов на моль. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления малые молекулы являются органическими или неорганическими соединениями, имеющими молекулярную массу, меньшую чем приблизительно 1000 граммов на моль. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления малые молекулы являются органическими или неорганическими соединениями, имеющими молекулярную массу, меньшую чем приблизительно 800 граммов на моль. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления малые молекулы являются органическими или неорганическими соединениями,имеющими молекулярную массу, меньшую чем приблизительно 600 граммов на моль. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления малые молекулы являются органическими или неорганическими соединениями, имеющими молекулярную массу, меньшую, чем приблизительно 500 граммов на моль. Термин "полинуклеотид" будет обозначать последовательность РНК, ДНК и/или РНК/ДНКгибридную последовательность из более чем одного нуклеотида либо в виде одной цепи, либо в форме дуплекса. Полинуклеотиды этого изобретения могут быть получены любым известным способом, в том числе синтетическим, рекомбинантным способом, генерированием ex vivo или их комбинацией, а также с использованием любых способов очистки, известных в данной области. Термин "полипептид" будет обозначать полимер аминокислот независимо от длины этого полимера. Таким образом, пептиды, олигопептиды и белки включены в определение полипептида. Этот термин также не конкретизирует или не исключает постэкспрессионные модификации полипептидов. Например,полипептиды, которые включают ковалентное присоединение гликозильных групп, ацетильных групп,фосфатных групп, липидных групп и т.п., специально включены в термин полипептид. Термин "антитело" предназначен здесь для включения в него моноклонального антитела и поликлонального антитела. Термин "вторичный мессенджер" будет обозначать внутриклеточную реакцию, получаемую в результате активации рецептора. Вторичный мессенджер может включать в себя, например, 1,4,5 трифосфат инозитола (IP3), диацилглицерин (DAG), циклический АМФ (сАМР), циклический ГМФ(cGMP), активность МАР-киназы, активность киназы-1 (МЕКК 1) киназы MAPK/ERK и Са 2+. Реакция вторичного мессенджера может быть измерена для определения активации рецептора. Термин "функциональность рецептора" будет обозначать нормальную работу рецептора для получения стимула и сдерживания действия в клетке, в том числе, но не только, регуляции транскрипции генов, регуляции притока или оттока ионов, выполнения каталитической реакции и/или модуляции активности через G-белки, например, индукции реакции вторичного мессенджера. Термин "стимулировать" или "стимулирование" в связи с термином "реакция" или "функциональность рецептора" будет обозначать, что реакция или функциональность рецептора является увеличенной в присутствии соединения, в отличие от реакции или функциональности в отсутствие этого соединения. Термин "ингибировать" или "ингибирование" в связи с термином "реакция" или "функциональность рецептора" будет обозначать, что реакция или функциональность рецептора является уменьшенной или предотвращенной в присутствии соединения, в отличие от реакции или функциональности в отсутствие этого соединения. Понятно, что при приведении диапазонов величин каждая находящаяся между ограничивающими значениями величина, до десятой нижней границы, если контекст не дает другого указания, между верхней и нижней границами этого диапазона и любая другая указанная или находящаяся в этом диапазоне- 18011883 величина включена в данное изобретение. Верхняя и нижняя границы этих меньших диапазонов могут быть независимо включены в эти меньшие диапазоны и находятся также в объеме этого изобретения, в соответствии с любой конкретно исключенной границей в указанном диапазоне. Когда указанный диапазон включает одну или обе эти границы, диапазоны, исключающие любую или обе из этих включенных границ, также включены в это изобретение. Агонисты GPR119. Предпочтительно GPR119 является GPR119 млекопитающего. Более предпочтительно GR119 является GPR119 грызуна или примата. Наиболее предпочтительно GPR119 является GPR119 человека. Класс агонистов GPR119, применимых в новых терапевтических композициях данного изобретения, включает соединения, которые проявляют приемлемо высокую аффинность в отношении рецептораGPR119. Агонистом GPR119 или его фармацевтически приемлемой солью может быть любой агонист,более предпочтительно селективный агонист GPR119. Примеры агонистов GPR119 описаны в международной заявкеPCT/US2004/001267 (опубликованной в виде WO 04/065380), описание которой включено здесь в качестве ссылки полностью. В международной заявкеPCT/US2004/001267 в качестве агониста GPR119 описано соединение формулы (I)V выбран из группы, состоящей из C1-3 алкилена, этинилена и C1-2 гетероалкилена, где каждый необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-3 алкила, C1-4 алкокси,карбокси, циано, C1-3 галогеналкила и галогена; илиZ выбран из группы, состоящей из C1-5 ацила, C1-5 ацилокси, C1-4 алкокси, C1-8 алкила, C1-4 алкилкарбоксамида, C1-4 алкилтиокарбоксамида, C1-4 алкилсульфонамида, C1-4 алкилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилтио, C1-4 алкилтиоуреила, C1-4 алкилуреила, амино, C1-2 алкиламино, С 2-4 диалкиламино, карбо-С 1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С 4-8 диациламино, С 2-6 диалкилкарбоксамида,C1-4 диалкилтиокарбоксамида,С 2-6 диалкилсульфонамида,C1-4 диалкилсульфониламино,формила,C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилкарбоксамида, C1-4 галогеналкилсульфинила,C1-4 галогеналкилсульфонила, C1-4 галогеналкилтио, галогена, арила, гетероциклила, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино, нитро и тетразолила, где C1-8 алкил и C1-5 ацил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из группы, состоящей из, состоящей из C1-5 ацила, C1-5 ацилокси,C1-4 алкокси, C1-4 алкилкарбоксамида, C1-4 алкилсульфонамида, C1-4 алкилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилтио, C1-4 алкилуреила, амино, C1-2 алкиламино, С 2-4 диалкиламино, карбоC1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, формила, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкилсульфинила,C1-4 галогеналкилсульфонила, С 1-4 галогеналкилтио, галогена, гидроксила, гидроксиламино и нитро; или Z обозначает группу формулы (IA)Ar1 обозначает арил или гетероарил, где каждый необязательно замещен R9-R13;R2 обозначает -Ar2-Ar3, где Ar2 и Ar3 обозначают независимо арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, C1-5 ацила,C1-5 ацилокси, C1-4 алкокси, C1-8 алкила, C1-4 алкилкарбоксамида, C1-4 алкилтиокарбоксамида, С 1-4 алкилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилтио, амино, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси,циано, С 3-6 циклоалкила, С 2-6 диалкилкарбоксамида, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро; илиR2 обозначает группу формулы (IB)R2 обозначает группу формулы (IC) где G обозначает C=O, CR16R17, O, S, S (O), S(O)2; где R16 и R17 обозначают независимо Н или C1-8 алкил; и Ar4 обозначает фенил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-5 ацила, C1-5 ацилокси, C1-4 алкокси, C1-8 алкила, C1-4 алкилкарбоксамида, C1-4 алкилтиокарбоксамида, C1-4 алкилсульфонамида, C1-4 алкилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилтио,C1-4 алкилтиоуреила, C1-4 алкилуреила, амино, карбо-С 1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано,С 3-6 циклоалкила, С 2-6 диалкилкарбоксамида, C1-4 диалкилтиокарбоксамида, С 2-6 диалкилсульфонамида,C1-4 алкилтиоуреила, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилсульфинила, C1-4 галогеналкилсульфонила, C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино и нитро;R9 выбран из группы, состоящей из С 1-5 ацила, C1-5 ацилокси, С 2-6 алкенила, C1-4 алкокси, C1-8 алкила,C1-4 алкиламино, C1-4 алкилкарбоксамида, С 2-6 алкинила, C1-4 алкилсульфонамида, C1-4 алкилсульфинила,C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилтио, C1-4 алкилуреила, амино, арилсульфонила, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С 3-6 циклоалкила, С 2-6 диалкиламино, С 2-6 диалкилкарбоксамида, С 2-6 диалкилсульфонамида,галогена,C1-4 галогеналкокси,C1-4 галогеналкила,C1-4 галогеналкилсульфинила,C1-4 галогеналкилсульфонила, C1-4 галогеналкилтио, гетероциклила, гетероциклилсульфонила, гетероарила, гидроксила, нитро, С 4-7 оксоциклоалкила, фенокси, фенила, сульфонамида и сульфоновой кислоты, и где C1-5 ацил, C1-4 алкокси, C1-8 алкил, C1-4 алкилсульфонамид, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарил, фенокси и фенил, каждый, необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из C1-5 ацила, C1-5 ацилокси, С 2-6 алкенила, C1-4 алкокси, C1-8 алкила, C1-4 алкилкарбоксамида, С 2-6 алкинила, C1-4 алкилсульфонамида, C1-4 алкилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила,C1-4 алкилтио, C1-4 алкилуреила, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С 3-6 циклоалкила,С 2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилсульфинила,C1-4 галогеналкилсульфонила, C1-4 галогеналкилтио, гетероарила, гетероциклила, гидроксила, нитро и фенила; илиR9 обозначает группу формулы (ID)R18 обозначает Н, С 1-5 ацил, С 2-6 алкенил, C1-8 алкил, C1-4 алкилкарбоксамид, С 2-6 алкинил, C1-4 алкилсульфонамид, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С 3-6 циклоалкил, С 2-6 диалкил- 20011883 карбоксамид, галоген, гетероарил или фенил, и где эти гетероарил и фенил, каждый, необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из C1-4 алкокси, амино,C1-4 алкиламино, С 2-6 алкинила, С 2-8 диалкиламино, галогена, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкила и гидроксила; иR10-R13 независимо выбраны из группы, состоящей из С 1-5 ацила, C1-5 ацилокси, С 2-6 алкенила,C1-4 алкокси, C1-8 алкила, C1-4 алкилкарбоксамида, С 2-6 алкинила, C1-4 алкилсульфонамида, C1-4 алкилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилтио, C1-4 алкилуреила, карбо-С 1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С 3-6 циклоалкила, С 2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилсульфинила, C1-4 галогеналкилсульфонила, C1-4 галогеналкилтио, гидроксила и нитро; или две соседние R10-R11 группы вместе с Ar1 образуют 5-, 6- или 7-членный циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклическую группу, где эта 5-, 6- или 7-членная группа необязательно замещена галогеном. Данное изобретение также включает диастереомеры, а также оптические изомеры, например, смеси энатиомеров, в том числе рацемические смеси, а также индивидуальные энантиомеры и диастереомеры,которые возникают вследствие структурной асимметрии в некоторых соединениях этого изобретения. Разделение этих индивидуальных изомеров или селективный синтез индивидуальных изомеров выполняют с использованием различных способов, которые хорошо известны работающим в данной области. Конкретные примеры агонистов GPR119, описанные в международной заявкеPCT/US2004/0012 67, включают следующие соединения в соответствии с формулой (I) (называемые здесь группой А 1):[6-(4-бензофуран-2-илпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-ил]-(4-метансульфонилфенил)амин и 5-нитро-4-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-илсульфанил)-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1 ил]пиримидин. Примеры агонистов GPR119 описаны в международной заявкеPCT/US2004/005555 (опубликованной в виде WO 04/076413), описание которой включено здесь в качестве ссылки в его полном виде. В международной заявке в качестве агониста GPR119 описано соединение формулы (II)Z обозначает группу формулы (IIA):Ar1 обозначает арил или гетероарил, необязательно замещенный R9, R10, R11, R12 и R13;R1, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C1-5 ацилокси, С 2-6 алкенила,C1-4 алкокси, C1-8 алкила, C1-4 алкилкарбоксамида, С 2-6 алкинила, C1-4 алкилсульфонамида, C1-4 алкилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилтио, C1-4 алкилуреила, амино, C1-4 алкиламино, С 2-8 диалкиламино,карбоксамида, циано, С 3-6 циклоалкила, С 2-6 диалкилкарбоксамида, С 2-6 диалкилсульфонамида, галогена,C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилсульфинила, C1-4 галогеналкилсульфонила,C1-4 галогеналкилтио, гидроксила и нитро;R2 выбран из группы, состоящей из Н, C1-5 ацила, C1-5 ацилокси, C1-4 алкокси, C1-8 алкила, C1-4 алкилкарбоксамида, C1-4 алкилтиокарбоксамида, C1-4 алкилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилтио,амино, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С 3-6 циклоалкила, С 2-6 диалкилкарбоксамида,C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гидроксила и фенила; и где C1-8 алкил, гетероарил и фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей изR2 обозначает -Ar2-Ar3, где Ar2 и Ar3 обозначают независимо арил или гетероарил, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, С 1-5 ацила, C1-5 ацилокси,C1-4 алкокси, C1-8 алкила, C1-4 алкилкарбоксамида, C1-4 алкилтиокарбоксамида, C1-4 алкилсульфинила,С 1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилтио, амино, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано,С 3-6 циклоалкила, С 2-6 диалкилкарбоксамида, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро; илиR2 обозначает группу формулы (IIB)R2 обозначает группу формулы (IIC)Ar4 обозначает фенил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-5 ацила, С 1-5 ацилокси, C1-4 алкокси, C1-8 алкила, C1-4 алкилкарбоксамида,C1-4 алкилсульфонамида,C1-4 алкилсульфинила,C1-4 алкилсульфонила,C1-4 алкилтиокарбоксамида,C1-4 алкилтио, C1-4 алкилтиоуреила, C1-4 алкилуреила, амино, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси,циано,С 3-6 циклоалкила,С 2-6 диалкилкарбоксамида,C1-4 диалкилтиокарбоксамида,С 2-6 диалкилсульфонамида, C1-4 алкилтиоуреила, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилсульфинила,C1-4 галогеналкилсульфонила, С 1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гидроксила,гидроксиламино и нитро;R9 выбран из группы, состоящей из C1-5 ацила, C1-5 ацилокси, С 2-6 алкенила, C1-4 алкокси, C1-8 алкила,C1-4 алкилкарбоксамида, С 2-6 алкинила, C1-4 алкилсульфонамида, C1-4 алкилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилтио, C1-4 алкилуреила, амино, арилсульфонила, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамида,карбокси,циано,С 3-6 циклоалкила,С 2-6 диалкилкарбоксамида,галогена,C1-4 галогеналкокси,C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилсульфинила, C1-4 галогеналкилсульфонила, C1-4 галогеналкилтио, гетероциклила, гетероциклилсульфонила, гетероарила, гидроксила, нитро, С 4-7 оксоциклоалкила, фенокси,фенила, сульфонамида и сульфоновой кислоты, и где C1-5 ацил, C1-4 алкокси, C1-8 алкил, C1-4 алкилсульфонамид, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарил, фенокси и фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из C1-5 ацила, С 1-5 ацилокси,С 2-6 алкенила, C1-4 алкокси, C1-8 алкила, C1-4 алкилкарбоксамида, С 2-6 алкинила, C1-4 алкилсульфонамида,C1-4 алкилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилтио, C1-4 алкилуреила, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С 3-6 циклоалкила, С 2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, C1-4 галогеналкокси,C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилсульфинила, C1-4 галогеналкилсульфонила, C1-4 галогеналкилтио, гетероарила, гетероциклила, гидроксила, нитро и фенила; или R9 обозначает группу формулы (IID)R18 обозначает Н, C1-5 ацил, С 2-6 алкенил, C1-3 алкил, С 1-4 алкилкарбоксамид, С 2-6 алкинил, C1-4 алкилсульфонамид, карбо-С 1-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С 3-6 циклоалкил, С 2-6 диалкилкарбоксамид, галоген, гетероарил или фенил, и где этот гетероарил или фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из C1-4 алкокси, C1-8 алкила, амино,C1-4 алкиламино, С 2-6 алкинила, С 2-8 диалкиламино, галогена, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкила и гидроксила; иR10-R13 независимо выбраны из группы, состоящей из C1-5 ацила, C1-5 ацилокси, С 2-6 алкенила,C1-4 алкокси, C1-8 алкила, C1-4 алкилкарбоксамида, С 2-6 алкинила, C1-4 алкилсульфонамида, C1-4 алкилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила, С 1-4 алкилтио, C1-4 алкилуреила, амино, карбо-С 1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С 3-6 циклоалкила, С 2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, C1-4 галогеналкокси,C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилсульфинила, C1-4 галогеналкилсульфонила, C1-4 галогеналкилтио, гидроксила и нитро; или две соседние группы R10-R11 образуют 5-, 6- или 7-членный циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклическую группу с Ar1, где эта 5-, 6- или 7-членная группа необязательно замещена галогеном. Данное изобретение также включает диастереомеры, а также оптические изомеры, например, смеси энантиомеров, в том числе рацемические смеси, а также индивидуальные энантиомеры и диастереомеры,которые возникают вследствие структурной асимметрии в некоторых соединениях этого изобретения. Разделение этих индивидуальных изомеров или селективный синтез индивидуальных изомеров выполняют с использованием различных способов, которые хорошо известны работающим в данной области. Конкретные примеры агонистовGPR119,описанных в международной заявкеPCT/US2004/005555, включают следующие соединения в соответствии с формулой (II) (называемые здесь группой В 1): этиловый эфир 6'-[4-(2-метоксикарбонилацетил)фенокси]-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты; 1-[4-(4-ацетил-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,2']бипиридинил-6'-илокси)фенил]этанон; этиловый эфир 6'-[4-(4-гидроксибензолсульфонил)фенокси]-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты; этиловый эфир 6'-(4-имидазол-1-илфенокси)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,2']бипиридинил-4 карбоновой кислоты; этиловый эфир 6'-(4-бензоилфенокси)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,2']бипиридинил-4 карбоновой кислоты; этиловый эфир 6'-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,2']бипиридинил-4 карбоновой кислоты; этиловый эфир 6'-(4-циклопентилфенокси)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,2']бипиридинил-4 карбоновой кислоты; этиловый эфир 6'-(4'-цианобифенил-4-илокси)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,2']бипиридинил-4 карбоновой кислоты; этиловый эфир 3'-нитро-6'-(4-сульфофенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,2']бипиридинил-4 карбоновой кислоты; этиловый эфир 3'-нитро-6'-(4-пиррол-1-илфенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,2']бипиридинил-4 карбоновой кислоты; этиловый эфир 6'-(4-карбамоилфенокси)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,2']бипиридинил-4 карбоновой кислоты; этиловый эфир 3'-нитро-6'-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,2']бипиридинил 4-карбоновой кислоты; этиловый эфир 6'-(2-амино-4-этансульфонилфенокси)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты; этиловый эфир 3'-нитро-6'-[4-(4-оксоциклогексил)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты; этиловый эфир 6'-(4'-метоксибифенил-4-илокси)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,2']бипиридинил 4-карбоновой кислоты; этиловый эфир 3'-нитро-6'-(4-[1,2,3]тиадиазол-4-илфенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты; этиловый эфир 6'-[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)фенокси]-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро 2 Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты; этиловый эфир 6'-[4-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)фенокси]-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н- 26011883GPR119,описанные в международной заявкеPCT/US2004/005555, включают следующие соединения в соответствии с формулой (II) (называемые здесь группой В 2): этиловый эфир 1-[5-(4-бензоилфенокси)-2-нитрофенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты; этиловый эфир 1-5-[4-(2-метоксикарбонилацетил)фенокси]-2-нитрофенилпиперидин-4 карбоновой кислоты; этиловый эфир 1-[5-(2-амино-4-этансульфонилфенокси)-2-нитрофенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты; этиловый эфир 1-2-нитро-5-[4-(3-оксобутил)фенокси]фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты; 4-4-[4-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенилбутан-2-он; 1-4-[4-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенилэтанон; метиловый эфир 3-4-[4-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенил-3-оксопропионовой кислоты; 5-этансульфонил-2-[4-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фениламин; 4-[4-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенилфенилметанон; этиловый эфир 1-4-нитро-3-[4-(3-оксобутил)фенокси]фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты; 4-4-[2-нитро-5-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенилбутан-2-он; этиловый эфир 1-[3-(4-бензоилфенокси)-4-нитрофенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты; 4-[2-нитро-5-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенилфенилметанон; этиловый эфир 1-5-[4-(2-карбоксиэтил)фенокси]-2-нитрофенилпиперидин-4-карбоновой кислоты; этиловый эфир 1-5-[4-(2-карбокси-2-оксоэтил)фенокси]-2-нитрофенилпиперидин-4-карбоновой кислоты; этиловый эфир 1-[2-нитро-5-(4-винилфенокси)фенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты; 3-4-[4-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенилпропионовая кислота; 3-4-[4-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенил-2-оксопропионовая кислота; 1-[2-нитро-5-(4-винилфенокси)фенил]-4-пропилпиперидин; 1-4-[4-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенилбутан-1-он; 1-4-[4-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенилпентан-1-он; 1-4-[4-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенилгексан-1-он; 4-4-[3-(4-метоксиметилпиперидин-1-ил)-4-нитрофенокси]фенилбутан-2-он; 1-4-[3-(4-метоксиметилпиперидин-1-ил)-4-нитрофенокси]фенилэтанон; 4-[3-(4-метоксиметилпиперидин-1-ил)-4-нитрофенокси]фенилфенилметанон; 2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1-4-[4-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенилэтанон; 4-(4-3-[4-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-4-нитрофеноксифенил)бутан-2-он; 4-(4-4-нитро-3-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]феноксифенил)бутан-2-он; 2-1-[2-нитро-5-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)фенил]пиперидин-4-илсульфанилпиридин; 2-метил-5-4-[4-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенил-2 Н-пиразол-3-ол; 2-[4-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]-5-трифторметилпиридин; 5-бром-2-[4-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]пиридин; 1-(4-4-нитро-3-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]феноксифенил)этанон; 2-1-[5-(4-метансульфонилфенокси)-2-нитрофенил]пиперидин-4-илсульфанилпиридин; 1-5-[4-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)фенокси]-2-нитрофенил-4-пропилпиперидин; 1-5-[3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенокси]-2-нитрофенил-4-пропилпиперидин. Конкретные примеры агонистовGPR119,описанные в международной заявкеPCT/US2004/005555, включают следующее соединение в соответствии с формулой (II) (называемое здесь группой В 3): 5-бром-1-[4-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенил]-1 Н-пиридин-2-он. Конкретные примеры агонистовGPR119,описанные в международной заявкеPCT/US2004/005555, включают следующие соединения в соответствии с формулой (II) (называемые здесь группой В 4): этиловый эфир 6'-бензолсульфониламино-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,2']бипиридинил-4- 27011883 карбоновой кислоты; этиловый эфир 6'-(бензолсульфонилметиламино)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты; этиловый эфир 6'-(бензолсульфонилбутиламино)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,2']бипиридинил 4-карбоновой кислоты; этиловый эфир 6'-(5-этансульфонил-2-гидроксифениламино)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты; этиловый эфир 6'-(2-бром-4-трифторметилбензолсульфониламино)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты; 4-[3'-нитро-4-(пиридин-2-илсульфанил)-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-[1,2']бипиридинил-6'-иламино]фенилфенилметанон иGPR119,описанные в международной заявкеPCT/US2004/005555, включают следующие соединения в соответствии с формулой (II) (называемые здесь группой В 5): этиловый эфир 1-[5-(4-бензоилфениламино)-2-нитрофенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты и 4[4-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фениламино]фенилфенилметанон. Примеры агонистов GPR119 описаны в международной заявкеPCT/US2004/022327 (опубликованной в виде WO 05/007647), описание которой включено здесь в качестве ссылки в ее полном виде. В международной заявкеPCT/US2004/022327 в качестве агониста GPR119 описано соединение формулы (III)V2 обозначает С 3-6 циклоалкилен или C1-3 алкилен, где каждый необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-3 алкила, C1-4 алкокси, карбокси, циано, C1-3 галогеналкила и галогена; или V2 обозначает связь;Z выбран из группы, состоящей из C1-5 ацила, C1-5 ацилокси, С 2-6 алкенила, C1-4 алкокси, C1-8 алкила,C1-4 алкилкарбоксамида, С 2-6 алкинила, C1-4 алкилтиокарбоксамида, C1-4 алкилсульфонамида, C1-4 алкилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилтио, C1-4 алкилтиоуреила, C1-4 алкилуреила, амино, C1-2 алкиламино, С 2-4 диалкиламино, карбамимидоила, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано,С 3-7 циклоалкила, С 4-8 диациламино, С 2-6 диалкилкарбоксамида, С 2-6 диалкилтиокарбоксамида, С 2-6 диалкилсульфонамида,С 2-6 диалкилсульфониламино,формила,C1-4 галогеналкокси,C1-4 галогеналкила,C1-4 галогеналкилкарбоксамида, C1-4 галогеналкилсульфинила, C1-4 галогеналкилсульфонила, C1-4 галогеналкилтио, галогена, арила, гетероциклила, гетерорила, гидроксила, гидроксикарбамимидоила, гидроксиламино, нитро и тетразолила, где C1-8 алкил, С 3-7 циклоалкил и гетероциклил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из группы, состоящей из С 1-5 ацила, С 1-5 ацилокси,C1-4 алкокси, C1-7 алкила, C1-4 алкилкарбоксамида, C1-4 алкилсульфонамида, С 1-4 алкилсульфинила,C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилтио, C1-4 алкилуреила, амино, C1-2 алкиламино, С 2-4 диалкиламино, карбоС 1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, формила, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкилсульфинила,С 1-4 галогеналкилсульфонила, C1-4 галогеналкилтио, галогена, гидроксила, гидроксиламино и нитро, и где указанный C1-7 алкил необязательно замещен амино; или Z обозначает группу формулы (IIIA)Ar1 обозначает арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен R11, R12, R13, R14, иR11 выбран из группы, состоящей из С 1-5 ацила, C1-6 ацилсульфонамида, С 1-5 ацилокси, С 2-6 алкенила,C1-4 алкокси, C1-8 алкила, C1-4 алкиламино, C1-6 алкилкарбоксамида, C1-4 алкилтиокарбоксамида, С 2-6 алкинила, C1-4 алкилсульфонамида, C1-4 алкилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилтио, C1-4 алкилтиоуреила, C1-4 алкилуреила, амино, арилсульфонила, карбамимидоила, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамида,карбокси, циано, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилокси, С 2-6 диалкиламино, С 2-6 диалкилкарбоксамида,С 2-6 диалкилтиокарбоксамида,гуанидинила,галогена,C1-4 галогеналкокси,C1-4 галогеналкила,C1-4 галогеналкилсульфинила, C1-4 галогеналкилсульфонила, C1-4 галогеналкилтио, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклилсульфонила, гетероциклилкарбонила, гетероарила, гетероарилкарбонила, гидроксила, нитро, С 4-7 оксоциклоалкила, фенокси, фенила, сульфонамида, сульфоновой кислоты и тиола, и где C1-5 ацил, C1-6 ацилсульфонамид, C1-4 алкокси, C1-8 алкил, C1-4 алкиламино, C1-6 алкилсульфонамид,C1-4 алкилсульфонил, C1-4 алкилтио, арилсульфонил, карбамимидоил, С 2-6 диалкиламино, гетероциклил,гетероциклилкарбонил, гетероарил, фенокси и фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из C1-5 ацила, C1-5 ацилокси, С 2-6 алкенила, C1-4 алкокси,C1-7 алкила, C1-4 алкиламино, C1-4 алкилкарбоксамида, С 2-6 алкинила, C1-4 алкилсульфонамида, C1-4 алкилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилтио, C1-4 алкилуреила, карбо-С 1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилокси, С 2-6 диалкиламино, С 2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилсульфинила, C1-4 галогеналкилсульфонила,C1-4 галогеналкилтио, гетероарила, гетероциклила, гидроксила, нитро, фенила и фосфоноокси, где указанные C1-7 алкил и C1-4 алкилкарбоксамид, каждый, необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкокси и гидрокси; илиR11 обозначает группу формулы (IIIB)R16 обозначает Н, C1-5 ацил, С 2-6 алкенил, C1-3 алкил, C1-4 алкилкарбоксамид, С 2-6 алкинил, C1-4 алкилсульфонамид, карбо-С 1-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 диалкилкарбоксамид, галоген, гетероарил или фенил, и где этот гетероарил или фенил необязательно замещен 15 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из C1-4 алкокси, амино, C1-4 алкиламино,С 2-6 алкинила, С 2-8 диалкиламино, галогена, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкила и гидроксила; иR12, R13, R14 и R15, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из C1-5 ацила, C1-5 ацилокси,С 2-6 алкенила, C1-4 алкокси, C1-8 алкила, C1-4 алкилкарбоксамида, С 2-6 алкинила, C1-4 алкилсульфонамида,C1-4 алкилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилтио, C1-4 алкилуреила, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, C3-7 циклоалкила, С 2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, C1-4 галогеналкокси,C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилсульфинила, C1-4 галогеналкилсульфонила, C1-4 галогеналкилтио, гидроксила и нитро; или две соседние группы, выбранные из группы, состоящей из R12, R13, R14 и R15, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклическую группу, конденсированную с Ar1, где эта 5-, 6- или 7-членная группа необязательно замещена галогеном;C1-8 алкил, арил или гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-5 ацила, C1-5 ацилокси, C1-4 алкокси, C1-8 алкила, C1-4 алкиламино, C1-4 алкилкарбоксамида,C1-4 алкилтиокарбоксамида,C1-4 алкилсульфонамида,C1-4 алкилсульфинила,C1-4 алкилсульфонила,C1-4 алкилтио, C1-4 алкилтиоуреила, C1-4 алкилуреила, амино, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси,- 29011883 циано, С 3-6 циклоалкила, С 3-6 циклоалкил-С 1-3-гетероалкилена, С 2-8 диалкиламино, С 2-6 диалкилкарбоксамида, С 2-6 диалкилтиокарбоксамида, С 2-6 диалкилсульфонамида, C1-4 алкилтиоуреила, C1-4 галогеналкокси,C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилсульфинила, C1-4 галогеналкилсульфонила, C1-4 галогеналкила,C1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклила, гидроксила, гидроксиламино и нитро; илиR2 обозначает -Ar2-Ar3, где Ar2 и Ar3, каждый независимо, обозначают арил или гетероарил, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, C1-5 ацила, C1-5 ацилокси, C1-4 алкокси, C1-8 алкила, C1-4 алкилкарбоксамида, C1-4 алкилтиокарбоксамида, C1-4 алкилсульфинила,C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилтио, амино, C1-4 алкиламино, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси,циано, С 3-6 циклоалкила, С 2-8 диалкиламино, С 2-6 диалкилкарбоксамида, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро; илиR2 обозначает группу формулы (IIIC)R2 обозначает группу формулы (IIID)ii) -CR23R24C(O)-, -C(O)-, -CR23R24C(O)NR25-, -C(O)NR23-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-,-CR23R24-, -S(O)2-, или связь, когда D обозначает NR2,где R23, R24 и R25 обозначают, каждый независимо, Н или C1-8 алкил; и R22 обозначает Н, C1-8 алкил,С 2-6 алкинил, С 3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-5 ацила, C1-5 ацилокси, С 2-6 алкенила,C1-4 алкокси, C1-7 алкила, C1-4 алкиламино, C1-4 алкилкарбоксамида, C1-4 алкилтиокарбоксамида, C1-4 алкилсульфонамида, C1-4 алкилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилтио, C1-4 алкилтиоуреила, C1-4 алкилуреила, амино, карбо-С 1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С 3-7 циклоалкила, С 2-8 диалкиламино,С 2-6 диалкилкарбоксамида, С 2-6 диалкилтиокарбоксамида, С 2-6 диалкилсульфонамида, C1-4 алкилтиоуреила,C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилсульфинила, C1-4 галогеналкилсульфонила,C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гетероциклила, гидроксила, гидроксиламино, нитро, фенила, фенокси и сульфоновой кислоты, где указанные C1-7 алкил, гетероарил, фенил и фенокси, каждый, необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей изC1-8 алкил необязательно замещен C1-4 алкокси, С 3-7 циклоалкилом или гетероарилом. Данное изобретение также включает диастереомеры, а также оптические изомеры, например, смеси энатиомеров, в том числе рацемические смеси, а также индивидуальные энантиомеры и диастереомеры,которые возникают вследствие структурной асимметрии в некоторых соединениях этого изобретения. Разделение этих индивидуальных изомеров или селективный синтез индивидуальных изомеров выполняют с использованием различных способов, которые хорошо известны работающим в данной области. Конкретные примеры агонистовGPR119,описанные в международной заявкеPCT/US2004/022327, включают следующие соединения в соответствии с формулой (III) (называемые здесь группой С 1): трет-бутиловый эфир 3-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4 илоксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты; трет-бутиловый эфир 4-[5-циано-6-(6-метилсульфанилпиридин-3-иламино)пиримидин-4 илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты; трет-бутиловый эфир 4-[5-циано-6-(6-метансульфонилпиридин-3-иламино)пиримидин-4- 30
МПК / Метки
МПК: A61P 3/10, G01N 33/566, A61K 31/00, A61K 31/401, G01N 33/58, A61K 31/4196, C12N 15/12, A61P 3/00, A61K 31/415
Метки: glp-1, комбинированная, диабета, крови, лечения, состояний, ему, терапия, родственных, уровня, увеличением, улучшаемых
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-11883-kombinirovannaya-terapiya-dlya-lecheniya-diabeta-i-rodstvennyh-emu-sostoyanijj-i-dlya-lecheniya-sostoyanijj-uluchshaemyh-uvelicheniem-urovnya-glp-1-krovi.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Комбинированная терапия для лечения диабета и родственных ему состояний и для лечения состояний, улучшаемых увеличением уровня glp-1 крови</a>
Комбинированная терапия для лечения психозов
Номер патента: 1317
Опубликовано: 26.02.2001
Авторы: Перри Кеннет В., Толлефсон Гари Д., Баймастер Фрэнклин П.
МПК: A61K 31/551
Метки: лечения, комбинированная, терапия, психозов
Формула / Реферат:
1. Способ лечения пациента, страдающего от психоза или подверженного психозу, острому маниакальному синдрому, состояниям легкой тревожности и страха или депрессии в сочетании с эпизодами психотического характера, включающий введение указанному пациенту эффективного количества первого компонента, который представляет собой атипическое нейролептическое средство, в сочетании с эффективным количеством второго компонента, который представляет собой...
Комбинированная терапия для лечения рака
Номер патента: 8137
Опубликовано: 27.04.2007
Авторы: Доши Парул, Масферрер Джайм, Черрингтон Джули
МПК: A61K 31/34, A61K 31/38, A61K 31/35...
Метки: лечения, рака, терапия, комбинированная
Формула / Реферат:
Способ лечения или предупреждения рака, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество ингибитора протеинкиназы в комбинации с селективным ингибитором циклооксигеназы-2, где указанный ингибитор протеинкиназы представляет собой 5-[фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-диэтиламиноэтил)амид формулы или его фармацевтически приемлемую соль, и...
Комбинированная терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и эпоксистероидным антагонистом альдостерона для лечения сердечно-сосудистого заболевания
Номер патента: 4064
Опубликовано: 25.12.2003
Авторы: Александр Джон К., Десай Субхаш, Роникер Барбара
МПК: A61K 45/06, A61P 9/00
Метки: альдостерона, заболевания, ангиотензинпревращающего, лечения, терапия, антагонистом, фермента, комбинированная, эпоксистероидным, сердечно-сосудистого, ингибитором
Формула / Реферат:
1. Комбинация, включающая терапевтически эффективное количество эпоксистероидного антагониста рецепторов альдостерона и терапевтически эффективное количество ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, причем указанный ингибитор ангиотензинпревращающего фермента выбран из группы, состоящей из алацеприла, беназеприла, каптоприла, цилазаприла, делаприла, эналаприла, эналаприлата, фозиноприла, фозиноприлата, имидаприла, лизиноприла, периндоприла,...
Способ лечения воспаления и связанных с ним заболеваний и способ улучшения уровня не менее одного показателя крови, а также способ очистки дрожжевой рибонуклеиновой кислоты
Номер патента: 10182
Опубликовано: 30.06.2008
Автор: Ткачук Зеновий
МПК: A61P 29/00, A61K 31/7105, A61K 36/06...
Метки: улучшения, рибонуклеиновой, менее, одного, заболеваний, крови, дрожжевой, очистки, связанных, ним, воспаления, показателя, лечения, также, способ, кислоты, уровня
Формула / Реферат:
1. Способ лечения воспаления и связанных с ним заболеваний за счет стабилизации клеточных мембран, отличающийся тем, что млекопитающим, которые нуждаются в таком лечении, назначают очищенную дрожжевую рибонуклеиновую кислоту в эффективном количестве, способном улучшать симптомы воспаления или связанных с ними заболеваний, в фармакологически приемлемых наполнителях, носителях и растворах. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что млекопитающим, у...
Комбинированная терапия с использованием производных 1- аминоциклогексана и ингибиторов ацетилхолинэстеразы
Номер патента: 8863
Опубликовано: 31.08.2007
Автор: Мебиус Ханс-Йорг
МПК: A61K 31/13, A61K 31/435, A61K 31/16...
Метки: ингибиторов, комбинированная, ацетилхолинэстеразы, использованием, производных, аминоциклогексана, терапия
Формула / Реферат:
1. Фармацевтический продукт для лечения деменции, связанной с нарушением центральной нервной системы, где лечение индуцирует улучшение когнитивной функции, содержащий терапевтически эффективные дозы производного 1-аминоциклогексана, выбранного из мемантина, нерамексана и их пролекарств, солей, изомеров, аналогов и производных, и ингибитора ацетилхолинэстеразы, выбранного из донепезила, ривастигмина, такрина, галантамина и физостигмина. 2....
Предыдущий патент: Pyy – агонисты и их применение
Следующий патент: Вакцина против вируса ветряной оспы
Случайный патент: Способ получения прозрачной проводящей пленки insno