Комбинированная терапия с использованием производных 1- аминоциклогексана и ингибиторов ацетилхолинэстеразы

008863 Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к комбинациям производных 1-аминоциклогексана и ингибиторов ацетилхолинэстеразы и их применению в лечении деменции. Предшествующий уровень техники Деменция является серьезным нарушением, поражающим 10% (что много) индивидуумов старше 65 лет и более чем 24% индивидуумов старше 85 лет (Hofman et al., Int. J. Epidemiol., 1991, 20:736-748;Jorm and Jolley, Neurology, 1998, 51:728-733; Lobo et al., Neurology, 2000, 54 (Suppl. 5):S4-S9). Болезнь Альцгеймера (AD) является все более преобладающей формой нейродегенерации, которая ответственна за приблизительно 50-60% всех случаев деменции среди людей в возрасте старше 65 лет. AD характеризуется клинически прогрессирующей потерей памяти, познания, мышления, здравого смысла и эмоциональной стабильности, что постепенно приводит к полному умственному расстройству и в конечном счете к смерти. AD является прогрессирующим нарушением со средней продолжительностью приблизительно 8,5 лет между появлением клинических симптомов и смертью. Считается, что AD представляет собой четвертую из наиболее распространенных медицинских причин смерти и поражает приблизительно 2-3 млн людей в Соединенных Штатах. Преобладание AD удваивается каждые 5 лет после возраста 65 лет (National Institute on Aging: Prevalence and costs of Alzheimer's disease. Progress Report on Alzheimer's Disease. NIH Publication No. 993616, November 1998; Polvikoski et al., Neurology, 2001, 56:16901696). AD поражает в настоящее время приблизительно 15 млн людей по всему миру (в том числе все расы и этнические группы), и вследствие относительного увеличения пожилых людей в населении ее широкое распространение должно, по-видимому, увеличиться на протяжении следующих 2-3 десятилетий. В настоящее время AD является неизлечимой. В настоящее время неизвестно лечение, которое эффективно предупреждает AD или обращает ее симптомы и течение.AD связана со смертью пирамидальных нейронов коры головного мозга и потерей нейронных синапсов в участках мозга, связанных с высшими умственными функциями (Francis et al., 1999, J. Neurol.Neurosurg. Psychiatry, 66:137-147). Головной мозг индивидуумов с AD проявляет характерные повреждения, называемые сенильными (или амилоидными) бляшками, амилоидную ангиопатию (отложения амилоида в кровеносных сосудах) и нейрофибриллярные сплетения. Меньшие количества этих повреждений в более ограниченном анатомическом распределении найдены также в мозге большинства стареющих людей, которые не имеют клинической AD. Амилоидные бляшки и амилоидная ангиопатия отличают также головной мозг индивидуумов с трисомией 21 (синдромом Дауна) и наследственным внутримозговым кровоизлиянием с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D). В настоящее время окончательный диагноз AD обычно требует наблюдения вышеупомянутых повреждений в ткани головного мозга пациентов, которые умерли от этого заболевания или, в редких случаях, в небольших пробах биопсии из ткани головного мозга, взятых во время инвазивной нейрохирургической процедуры.AD ассоциирована с абсолютной потерей холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта(Perry et al., Br. Med., 1978, 2:1456-1459; Geula and Mesulam, Cholinergic systems and related neuropathological predilection patterns in Alzheimer disease. In: Alzheimer's disease. Terry et al. eds.; New York; Raven Press; 1994, pp. 263-291). Передача сигнала в этих нейронах опосредована внеклеточно высвобождаемым нейротрансмиттером ацетилхолином (ACh). Выяснение роли дисфункции системы передачи сигнала ACh в когнитивных расстройствах, связанных с AD, а также рядом других неврологических и психиатрических нарушений, в том числе болезни Паркинсона, шизофрении, эпилепсии, депрессии, навязчивых компульсивных расстройствах и биполярных расстройствах, привели к развитию лекарственных средств, которые селективно усиливают холинергическую функцию ингибированием холинергического катаболического фермента ацетилхолинэстеразы (AChE), который разрушает ACh после его секреции в синаптические клетки (Goff and Coyle, Am. J. Psychiatry, 2001, 158:1367-1377). В настоящее время наиболее широко используемыми клинически ингибиторами ацетилхолинэстеразы (AChEI) являются такрин (ТНА; гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидро-9-аминоакридина), DFP (диизопропилфторфосфат), физостигмин, донепезил, галантамин и ривастигмин. Многие из AChEI селективно ингибируют AChE, но агенты, которые нацелены также на бутирилхолинэстеразу (BuChE), могут обеспечивать дополнительные преимущества по мере прогрессирования AD, и регуляция ACh может становиться все более зависимой от BuChE. Двойное ингибирование может также способствовать замедлению образования амилоидогенных соединений (Ballard, Eur. Neurol., 2002, 47:6470). Донепезил ([(R,S)-1-бензил-4-[(5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил]метилпиперидин гидрохлорид];ARICEPT, ранее Е-2020) является обратимым, неконкурентным AChEI пилеридинового типа, который является селективным в отношении AChE, а не BuChE (Sugimoto et al., Curr. Med. Chem., 2000, 7:303-39).Dooley et al., (Drugs Aging, 2000, 16:199-226) показали, что донепезил, вводимый при дозах 5 и 10 мг/день, значимо улучшал когнитивную функцию и общую клиническую функцию в сравнении с плацебо в краткосрочных испытаниях (14-30 недель) у 161-818 пациентов со слабой умеренной AD(см. также Rogers et al., Arch. Int. Med., 1998; 158:1021-1031). Результаты относительно долгосрочной эффективности, полученные в этих исследованиях, предполагают, что улучшения когнитивной функции,общей деятельности или активности повседневной жизни (ADL) поддерживаются в течение приблизительно 21-81 недель и что донепезил обычно хорошо переносится, причем большинство вредных побоч-1 008863 ных эффектов являются слабыми и преходящими. Галантамин (REMINYL) является обратимым, конкурентным третичным алкалоидным AChEI,который является селективным в отношении AChE, а не BuChE. Как показано Scott et al.(Drugs, 2000; 60:1095-122), 285-978 пациентов со слабой - умеренной AD, получавших галантамин в дозах 16 или 24 мг/день, достигали значимых улучшений в когнитивных и общих симптомах в сравнении с реципиентами плацебо в испытаниях с продолжительностью 3-6 месяцев. Вредные побочные события,ассоциированные с галантамином в этих исследованиях, были обычно слабыми умеренными по интенсивности и преходящими. Сходные результаты получали Coyle et al., (Biol. Psychiatry, 2001, 49:289-99). Ривастигмин (EXELON) является двойным ингибитором AChE и BuChE, который продемонстрировал преимущества по всему спектру тяжести AD (Ballard, Eur. Neurol., 2002, 47:64-70). В отличие от такрина и донепезила, которые классифицируются как кратковременно действующие и обратимые агенты,ривастигмин является промежуточно-действующим или псевдонеобратимым агентом, который ингибирует AChE в течение времени до 10 ч. Преклинические биохимические испытания показали, что ривастигмин имеет селективность в отношении центральной нервной системы (ЦНС) относительно периферического ингибирования. Было показано, что ривастигмин снижает интенсивность нарушения памяти у крыс с повреждениями переднего мозга; и в двух больших многоцентровых клинических испытаниях(всего 1324 пациента) при дозах 6-12 мг/день он превосходил плацебо на трех шкалах когнитивной способности и функционирования (Jann, Pharmacotherapy, 2000, 20:1-12). Предполагали также, что избыточная или патологическая активация рецепторов глутамата, в частности рецепторов, которые селективно активируются N-метил-D-аспартатом (NMDA), также участвует в процессах, которые лежат в основе дегенерации холинергических клеток в головном мозге пациентовLi et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol., 1997, 56:901-911; Wu and Rowan, Neuroreport, 1995, 6:2409-2413). Очень хорошо доказано, что NMDA-рецептор является определяющим для нескольких физиологических процессов синаптической пластичности, например памяти и научения (Collinridge and Singer, TrendsPharmacol. Sci., 1990, 11: 290-296). Функционирование NMDA-рецептора требует активации как сайта связывания агониста для глутамата, так и аллостерического сайта коагониста, который активируется глицином и D-серином (Kleckner and Dingledine, Science, 1988, 241:835-837; McBain et al., Mol.Pharmacol., 1989, 36:556-565; Danysz and Parsons, Pharmacol. Rev., 1998, 50:597-664). Было показано, что активация D-серинчувствительного модуляторного сайта на NMDA-рецепторе является необходимым условием для индукции долгосрочного потенциирования (Bashir et al., Neurosci Lett., 1990, 108:261-266),корреляции in vitro памяти и научения. Кроме того, было показано, что дефициты познания, ассоциированные с психиатрическими нарушениями, такими как шизофрения, ослабляются пероральным введением D-серина (Tsai et al., Biol Psychiatry, 1948, 44:1081-1089). Было обнаружено, что даже хотя активацияNMDA-рецептора является критической для научения, неконкурентные антагонисты NMDA-рецептора умеренной аффинности корректируют/обращают когнитивное нарушение как в человеке с AD, так и в мышиной модели деменции Альцгеймера. Пока избыточная глутаматергическая функция способствуетAD, эффективный фармакологический антагонизм NMDA-рецептора, в частности, блокаторами открытых каналов, может быть способным замедлять прогрессирование AD (Parsons et al., Neuropharmacol.,1999, 38: 735-767; Danysz and Mobius, 2002, Alzheimer's Disease Neuroprotection-Therapeutic Potential ofYork). Потенциально антагонисты NMDA-рецепторов имеют широкий диапазон терапевтических применений при многочисленных нарушениях ЦНС, таких как острая нейродегенерация (например, связанная с инсультом и травмой), хроническая нейродегенерация (например, связанная в болезнью Паркинсона,AD, болезнью Гентингтона (Хантингтона) и боковым амиотрофическим склерозом [ALS]), эпилепсия,наркотическая зависимость, депрессия, тревожность и хроническая боль (в отношении обзоров см.: Parsons et al., Drug News Perspect., 1998, 11:523-533; Parsons et al., 1999, supra; Jentsch and Roth, Neuropsychopharmacology, 1999, 20: 201-205; Doble, Therapie, 1995, 50: 319-337). Функциональное ингибированиеNMDA-рецепторов может быть достигнуто посредством действий в различных сайтах узнавания в комплексе NMDA-рецептора, таких как: сайт первичного трансмиттера (конкурентный), сайт фенциклидина,расположенный в катионном канале (неконкурентный), модуляторный сайт полиамина и не чувствительный к стрихнину, коагонистический сайт глицина (глицина В) (Parsons et al., 1999, supra). ПосколькуNMDA-рецепторы играют также решающую роль в различных формах синаптической пластичности,таких как формы, участвующие в обучении и памяти (см., например, Collingridge and Singer, TrendsPharmacol. Sci., 1990, 11: 290-296), нейропротективные агенты, обладающие высокой аффинностью в отношении NMDA-рецепторов, нарушают, по-видимому, нормальную синаптическую трансмиссию нервного импульса и посредством этого вызывают многочисленные побочные эффекты. Действительно,многие антагонисты NMDA-рецепторов, идентифицированные до сих пор, вызывают в высокой степени нежелательные побочные эффекты при дозах, находящихся в их предположительном терапевтическом диапазоне. Таким образом, клинические испытания не смогли подтвердить хорошую терапевтическую-2 008863 применимость вследствие многочисленных побочных эффектов для таких антагонистов NMDAрецепторов, как дизоцилпин +)МК-801; малеат (+)-5-метил-10,11-дигидро-5 Н-дибензоциклогептен 5,10-имина), церестат (CNS-1102), ликостинел (АСЕА 1021), селфотел (CGS-19755) и D-CPP-en (Leppik,Epilepsia, 1998, 39 (Suppl 5):26; Sveinbjornsdottir et al., Epilepsia, 1993, 34:493-521; SCRIP 2229/30, 1997, p. 21). Таким образом, задачей в данной области было развитие антагонистов NMDA-рецепторов, которые предотвращают патологическую активацию NMDA-рецепторов, но делают возможной их физиологическиую активность. Мемантин (1-амино-3,5-диметиладамантин) является аналогом 1-аминоциклогексана (описанный,например, в патентах США 4122193; 4273774; 5061703). Нерамексан (1-амино-1,3,3,5,5 пентаметилциклогексан) является также производным 1-аминоциклогексана (описанный, например, в патенте США 6034134). Мемантин, нерамексан, а также некоторые другие 1-аминоалкилциклогексаны являются системно активными неконкурентными антагонистами NMDA-рецепторов,имеющими умеренную аффинность в отношении этого рецептора. Они проявляют свойства, сильно зависимые от разности потенциалов, и быструю кинетику блокирования/разблокирования (Parsons et al.,1999, supra; Gortelmeyer et al., Arzneim-Forsch/Drug Res., 1992, 42:904-913; Winblad et al., Int. J. Geriat.Psychiatry, 1999, 14:135-146; Rogawski, Amino Acids, 2000, 19:133-49; Danysz et al., Curr. Pharm. Des.,2002, 8:835-43; Jirgensons et al., Eur. J. Med. Chem., 2000, 35:555-565). Эти соединения диссоциируют из каналов NMDA-рецепторов гораздо более быстро, чем высокоаффинные антагонисты NMDAрецепторов, такие как (+)МК-801, и аттенуируют разрушение нейронной пластичности, вызываемой тонической сверхстимуляцией NMDA-рецепторов, вызывая, возможно, увеличение отношения сигналшум. Вследствие их относительно низкой аффинности в отношении этого рецептора, сильной зависимости от напряжения и быстрой кинетики разблокирования рецептора, эти соединения, по существу, лишены побочных действий других антагонистов NMDA-рецепторов при дозах, находящихся в терапевтическом диапазоне (Kornhuber et al., Eur. J. Pharmacol., 1991, 206:297-311). Действительно, мемантин применялся клинически в течение более 15 лет, при этом обнаруживалась хорошая переносимость подвергнутых лечению пациентов, число которых превысило 200 тыс. (Parsons et al., 1999, supra). Было сделано предположение, что мемантин, нерамексан, а также другие 1-аминоалкилциклогексаны являются полезными в ослаблении различных прогрессирующих нейродегенеративных нарушениях, таких как деменция в AD, болезнь Паркинсона и мышечная спастичность (см., например,патенты США 5061703; 5614560 и 6034134; Parsons et al., 1999, supra; Mobius, ADAD, 1999, 13:S172178; Danysz et al., Neurotox. Res., 2000, 2:85-97; Winblad and Poritis, Int. J. Geriatr. Psychiatry, 1999, 14:135146; Gortelmeyer et al., 1992, supra; Danysz et al., Curr. Pharm. Des., 2002, 8:835-843; Jirgensons et al., Eur. J.Med. Chem., 2000, 35:555-565). Эти заболевания происходят из нарушений глутаматергической трансмиссии, т.е. избыточного вхождения кальция через каналы NMDA-рецептора, приводящего к деструкции клеток головного мозга в специфических участках головного мозга (Choi, J. Neurobiol., 23: 1261-1276,1992; Rothman and Olney, Trends Neurosci., 10: 299, 1987; Kemp et al., Trends Pharmacol. Sci., 8: 414, 1987). Было показано, что продолжительное лечение взрослых крыс мемантином усиливает образование долговременного потенциирования гиппокампа, увеличение продолжительности синаптической пластичности,улучшает способности пространственной памяти и обращает нарушение памяти, вызываемое агонистамиNMDA-рецепторов (Barnes et al., Eur. J. Neurosci., 1996; 8:65-571; Zajaczkowski et al., Neuropharm., 1997,36:961-971). Было сделано предположение, что производные 1-аминоциклогексана, и в частности мемантин, также применимы в лечении деменции при СПИДе (патент США 5506231), невропатической боли (патент США 5334618), церебральной ишемии (патент США 5061703), эпилепсии, глаукомы,печеночной энцефалопатии, рассеянного склероза, инсульта и поздней дискинезии (Parsons et al., 1999,supra). Кроме того, было показано, что относительно высокие дозы мемантина и нерамексана селективно блокируют термическую гипералгезию и механическую аллодинию в некоторых моделях хронической и невропатической боли без видимых воздействий на двигательные рефлексы. Было также показано, что производные 1-аминоциклогексана имеют иммуномодуляторную и противомалярийную активности, активность против вируса Borna и активность против гепатита С (см., например, патент США 6034134 и цитируемые в нем ссылки). Было сделано предположение, что производные 1-аминоциклогексана, такие как мемантин и нерамексан (см. заявку на патент США 09/597102 и соответствующую ей международную заявку РСТ ЕР 01/06964, опубликованную в виде WO 01/98253 27 декабря 2001 г.; патент США 6034134), функционируют через неопосредованные NMDA пути. Так, было показано, что мемантин ингибирует 5 НТ 3 опосредованный ток (в нативных клетках N1E-115 и гетерологичных клетках НЕК-293) и NMDAрецептор-опосредованные токи (в срезах гиппокампа крысы) с приблизительно равной аффинностью(Parsons et al., 1999, supra, Rammes et al., 2001, Neurosci. Lett., 306:81-84). Известно, что антагонисты 5 НТ 3-рецепторов улучшают обучение и память у животных (Carli et al., 1997, Behav. Nrain Res., 82:185194; Reznik and Staubli, 1997, J. Neurophysiol., 77:517-521). Как описано выше, потеря холинергических нейронов в базальном переднем мозге, которая лежит в основе различных аспектов деменции, может происходить из нарушения Ach-опосредованной передачи сигнала и/или избыточной активации NMDA-рецепторов. Накапливающиеся экспериментальные доказа-3 008863 тельства указывают на то, что ACh-опосредованная и NMDA-рецептор-опосредованная системы передачи сигнала являются взаимосвязанными, т.е. блокада NMDA-рецепторов может увеличивать внеклеточное высвобождение ACh. Так, было показано, что системное введение антагониста NMDA-рецептора,(+)МК-801 производит зависимое от дозы увеличение внеклеточного высвобождения ACh в теменной и лобной коре головного мозга (Hasegawa et al., 1993, Neurosci. Lett., 150-53-56; Aquas et al., 1998, Neuroscience, 85:73-83). Подобным образом было показано, что интрацеребровентрикулярное введение (i.c.v.) другого антагониста NMDA-рецептора, СРР увеличивает высвобождение ACh в теменной коре головного мозга крысы и гиппокампе (Giovannini et al., 1994, Neurochem. Intl., 25:23-26; Giovannini et al., 1994, J.Neurosci., 14:1358-1365). Было сделано предположение, что глутамат, действуя через NMDA-рецепторы на ГАМК-эргические и норадренергические нейроны, поддерживает тонический ингибиторный контроль над холинергическими нейронами, холинергическими нейронами базального переднего мозга, выступающими в кору головного мозга (Kim et al., 1999, Mol. Psychiat., 4:344-352). На основе этой цепи, кроме возможного блокирования сверхактивации NMDA, можно было бы ожидать, что антагонист NMDAрецептора уменьшает ингибирующий контроль ГАМК на ACh-нейроны, приводя к увеличеннию высвобождения ACh в коре головного мозга. Хотя лекарственные терапии были предназначены для повышения холинергической функции либо ингибированием AChE (например, с использованием галантамина, такрина, донепезила или ривастигмина), либо аттенуированием функции NMDA-рецепторов (например, с использованием производных 1-аминоциклогексана, таких как мемантин или нерамексан), не было выяснено или не предполагалось,что комбинация этих двух терапевтических подходов может быть даже более полезной в замедлении прогрессирования деменции (например, связанной с AD). Напротив, ряд исследовательских групп опубликовали результаты, указывающие на то, что мемантин мог бы потенциально элиминировать полезные эффекты, обеспечиваемые AChEI. Так, сообщалось,что мемантин может аттенуировать ингибирование AChE обратимыми AChEI карбофураном (Gupta etal., J. Toxicol. Environ. Hlth., 1989, 28:111-122) и алдикарбом (Gupta et al., Drug Dev. Res., 1991, 24:329341) и необратимым AChEI соманом (Mclean et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 1992, 112:95-103). Автор по данному изобретению понял и впервые продемонстрировал, что клиническая комбинация производного 1-аминоциклогексана, такого как мемантин или нерамексан, с AChEI, таким как галантамин, такрин, донепезил или ривастигмин, является неожиданно ценным фармакотерапевтическим подходом к деменции. Автор по данному изобретению высказал гипотезу и продемонстрировал, что при введении в комбинации субъектам с AD эффекты производных 1-аминоциклогексана и AChEI могут быть неожиданно полезными и, по меньшей мере, на протяжении некоторого периода времени приводят к неожиданному сверхсуммарному эффекту облегчения симптомов, проявляющемуся обратным развитием симптомов и, таким образом, могут быть особенно полезными в лечении деменции. Краткое описание фигур Фиг. 1 показывает анализ "Батареи" тестов тяжелого нарушения познавательной способности, демонстрирующий превосходную эффективность комбинированного лечения мемантином/донепезилом в сравнении с одним донепезилом. Изменение от базовой линии (фона) до конечной точки (LOCF): среднее изменение LS (SE) равно -2,5 (0,69) для группы плацебо и 0,9 (0,67) для группы мемантина; величина р 0,001. Фиг. 2 показывает оценку повседневных функций с использованием опросника кооперированного исследования болезни Альгеймера - повседневной жизнедеятельности (ADCS-ADL), демонстрирующую превосходную эффективность комбинированного лечения мемантином/донепезилом в сравнении с одним донепезилом. Изменение от базовой линии (фона) до конечной точки (10CF): среднее изменение LS(SE) равно -3,4 (0,51) для группы плацебо и 2,0 (0,50) для группы мемантина; величина р 0,028. Фиг. 3 показывает общую (глобальную) оценку впечатления об изменении, которое основано на интервью врача в отношении версии плюс, (CIBIC-Plus), демонстрирующую превосходную эффективность комбинированного лечения мемантином/донепезилом в сравнении с одним донепезилом. Изменение от базовой линии (фона) до конечной точки (LOCF): среднее изменение LS (SD) равно 4,7 (1,05) для группы плацебо и 4,4 (1,05) для группы мемантина; величина р 0,027. Сущность изобретения Данное изобретение включает новую комбинацию лекарственных средств, полезную для лечения, предупреждения, остановки, задержки появления и/или уменьшения риска развития деменции,связанной с нарушением центральной нервной системы (ЦНС) у млекопитающего. В другом аспекте,данное изобретение включает способ выполнения одного или более из предыдущих действий, предусматривающий введение указанному млекопитающему производного 1-аминоциклогексана и ингибитора ацетилхолинэстеразы (AChEI) в количествах, эффективных для этой цели. В конкретном варианте осуществления производным 1-аминоциклогексана, применимым в комбинированной терапии по данному изобретению, является мемантин или нерамексан, а ингибитором ацетилхолинэстеразы (AChEI) - галантамин, такрин, донепезил, ривастигмин, гуперзин А, занапезил, ганстигмин, фенсерин, фенетилнорцимсерин (PENC), цимсерин, тиацимсерин, SPH 1317 (галантамин плюс), ER 127528, RS 1259 или F3796. Предпочтительно млекопитающим является человек, а нарушением ЦНС - болезнь Альцгеймера (AD),-4 008863 цереброваскулярное заболевание (VaD) или синдром Дауна. В более конкретном варианте осуществления данное изобретение включает в себя способ задержки когнитивного расстройства или деменции, или уменьшения риска дополнительного когнитивного ухудшения или расстройства, или остановки, или обращения, или уменьшения когнитивного ухудшения или расстройства, происходящего в результате деменции. Таким образом, одной из задач по данному изобретению является введение вышеописанной комбинации субъектам-людям, у которых либо еще не обнаружены клинические симптомы когнитивного расстройства или AD, но которые имеют риск развития AD (например, вследствие того, что они являются гомозиготными или гетерозиготными мутантами в изоформе 4 аполипопротеина Е; см. также генетический скрининг и клинический анализ, описанные в Goate, 1991, Nature, 349:704-706), или индивидуумам, у которых уже могут быть обнаружены сипмтомы умеренного когнитивного расстройства,или могут иметь риск такого нарушения (например, индивидуумам, имеющим повышенные уровни амилоидного пептида [АР], как описано ниже в примере 2, см. также цитированные в указанной работе ссылки). Определением комбинации, содержащей производное 1-аминоциклогексана и AChEI, данное изобретение представляет композиции и способы для уменьшения риска развития AD или задержки появления AD у таких индивидуумов. Кроме того, как описано здесь, такая комбинированная терапия будет останавливать или уменьшать скорость дальнейшего когнитивного ухудшения и на протяжении некоторого периода времени обращать когнитивное ухудшение, как измерено с использованием по меньшей мере одного маркера или способа. Другой задачей по данному изобретению является предоставление вышеописанной комбинации лицам, которые уже имеют клинические симптомы когнитивного расстройства или клинически проявляютAD. Предоставлением комбинированной терапии, предусматривающей введение производного 1-аминоциклогексана и AChEI, данное изобретение обеспечивает композиции и способы для остановки или замедления прогрессирования AD у таких лиц и на протяжении некоторого периода времени обращения ухудшения по меньшей мере в одном маркере или одном симптоме AD у таких лиц. Примерами таких симптомов или маркеров является оценки в баллах ADL, SIB или CIBIC. Как описано здесь, предпочтительно, производное 1-аминоциклогексана и AChEI вводят вместе,наиболее предпочтительно, одновременно и, даже еще более предпочтительно, в одной композиции. Предпочтительно, эти лекарственные средства вводят в терапевтически эффективных количествах, которые составляют 1-200 мг/день для каждого лекарственного средства. Наиболее предпочтительно, AChEI будет вводиться в количестве 1-40 мг/день и, в частности, 5-24 мг/день. Наиболее предпочтительно, производное 1-аминоциклогексана будет вводиться в количестве 50-60 мг/день и, в частности,10-40 мг/день. Здесь включены также фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективные количества производного 1-аминоциклогексана и AChEI, а также, необязательно, по меньшей мере один носитель или эксципиент (фармацевтически приемлемые). Кроме того, включены способы приготовления таких композиций, предусматривающие смешивание каждого активного ингредиента с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Включены также наборы, содержащие первую композицию, содержащую производное 1-аминоциклогексана, в первом количестве, и вторую композицию,содержащую AChEI, во втором количестве, причем указанные количества в комбинации являются терапевтически эффективными для лечения деменции, связанной с нарушением ЦНС. В предпочтительном варианте количество одного или другого активного ингредиента или обоих является субоптимальным или субпороговым. В другом предпочтительном варианте осуществления количество каждого ингредиента является достаточным для вызывания обращения по меньшей мере одного симптома или маркера при совместном введении этих двух активных ингредиентов. Подробное описание изобретения Комбинация по изобретению Как указано выше, в одном аспекте данное изобретение включает в себя новую комбинацию лекарственных средств, применимую для лечения, предупреждения, остановки, задержки появления и/или уменьшения риска развития или обращения по меньшей мере одного симптома деменции, связанной с нарушением центральной нервной системы (ЦНС), в частности болезнью Альцгеймера, цереброваскулярного заболевания (VaD) или синдрома Дауна у млекопитающего, предусматривающего введение указанному млекопитающему 1-аминоциклогексана и ингибитора ацетилхолинэстеразы (AChEI). Предпочтительно, производное 1-аминоциклогексана и AChEI вводят в терапевтически эффективных дозах, которые при комбинировании обеспечивают полезное действие. Определения Термин "комбинация", примененный к активным ингредиентам, используется здесь для определения единой фармацевтической композиции (готовой формы), содержащей оба лекарственных средства по данному изобретению (т.е. производное 1-аминоциклогексана и AChEI), или двух раздельных фармацевтических композиций (готовых форм), каждая из которых содержит единственное лекарственное средство по данному изобретению (т.е. производное 1-аминоциклогексана или AChEI) для совместного введения.-5 008863 В контексте по данному изобретению термин "совместное введение" используется для обозначения введения производного 1-аминоциклогексана и AChEI одновременно в одной композиции или одновременно в разных композициях, или последовательно. Однако, чтобы последовательное введение могло рассматриваться как "совместное", производное 1-аминоциклогексана и AChEI должны вводиться разделенным временным интервалом, который все еще обеспечивает получение полезного действия для лечения, предупреждения, остановки, задержки появления и/или уменьшения риска развития деменции, связанной с нарушением центральной нервной системы (ЦНС) у млекопитающего. Например, производное 1-аминоциклогексана и AChEI должно вводиться в один и тот же день (например, каждое - один или два раза в день), предпочтительно в пределах 1 ч один от другого и наиболее предпочтительно одновременно. Термин "лечит" в данном контексте обозначает облегчение или ослабление по меньшей мере одного симптома заболевания у субъекта. Например, в отношении деменции термин "лечит" может обозначать облегчение или ослабление когнитивного расстройства (например, нарушение памяти и/или ориентации) или нарушения общего функционирования (повседневных активностей жизни, ADL) и/или замедление или обращение прогрессирующей деградации в ADL или когнитивном расстройстве. В контексте по данному изобретению термин лечит обозначает также остановку, задержку появления (т.е. периода до клинической манифестации заболевания) и/или уменьшение риска развития или ухудшения течения заболевания. Термин защищает в данном контексте обозначает: предупреждает, задерживает или лечит либо все это соответственно развитие или продолжительность, или обострение заболевания у субъекта. В контексте по данному изобретению деменция ассоциирована с нарушением ЦНС, в том числе без ограничения нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера (AD), синдром Дауна и цереброваскулярная деменция (VaD). Предпочтительно, эта деменция связана с болезнью Альцгеймера (AD). Например, как описано здесь, профилактическое введение производного 1-аминоциклогексана в комбинации с AChEI может защищать субъекта-реципиента, имеющего риск развития деменции (например, индивидуумов, имеющих повышенные уровни -амилоидного пептида [АР], как описано ниже в примере 2, индивидуумов, которые являются гомозиготными или гетерозиготными мутантами в изоформе 4 аполипопротеина Е; см. также генетический скрининг и клинический анализ, описанные в Goate,1991, Nature, 349:704-706). Подобным образом в соответствии с данным изобретением терапевтическое введение производного 1-аминоциклогексана совместно с AChEI может приводить к замедлению развития клинических симптомов или даже к регрессии симптомов. Термин "ингибитор ацетилхолинэстеразы" или "AChEI" относится в данном контексте к лекарственному средству, которое усиливает функцию холинергических нейронов ингибированием катаболического фермента ацетилхолинэстеразы (AChE). Этот термин включает в себя обратимые, псевдообратимые и необратимые AChEI, а также AChEI, которые селективно ингибируют AChE, и AChEI, которые являются менее селективными (например, действуют также на BuChE). Предпочтительно, AChEI, применимые в способах и композициях по данному изобретению, являются обратимыми или псевдообратимыми. Конкретные примеры AChEI, применимые в способах и композициях по данному изобретению,включают в себя, но не ограничиваются ими, такрин (ТНА; гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидро-9 аминоакридина), донепезил, галантамин, ривастигмин, гуперзин А, занапезил, ганстигмин, фенсерин,фенетилнорцимсерин (PENC), цимсерин, тиацимсерин, SPH 1317 (галантамин плюс), ER 127528, RS 1259 или F3796. Термин лекарственные средства-антагонисты NMDA" в данном контексте используется для обозначения лекарственных средств, которые могут подавлять нормальный запуск NMDA-рецепторопосредованной нейронной импульсации. Предпочтительными лекарственными средствамиантагонистами NMDA по данному изобретению являются производные 1-аминоциклогексана, такие как мемантин и нерамексан. Эти соединения имеют также 5 НТ 3-антагонистическую активность и/или антагонистическую активность в отношении нейронного никотинового рецептора. Термин "аналог" или "производное" используется в данном контексте в общепринятом фармацевтическом смысле для обозначения молекулы, которая структурно напоминает ссылочную молекулу (такую как 1-аминоциклогексан), но была модифицирована нацеленным и контролируемым образом для замены одного или нескольких заместителей этой ссылочной молекулы другим заместителем с получением посредством этого молекулы, которая является структурно сходной со ссылочной молекулой. Синтез и скрининг аналогов (например, с использованием структурного и/или биохимического анализа) для идентификации слегка модифицированных версий известного соединения, которые могут иметь улучшенные или неоднозначные признаки (такие как более высокая активность и/или селективность при специфическом типе рецептора-мишени, большая способность пересечения гематоэнцефалических барьеров, меньшие побочные эффекты и т.д.), являются подходом к созданию лекарственных средств, который хорошо известен в фармацевтической химии. Термин "производное 1-аминоциклогексана" используется здесь для описания соединения, которое произведено из 1-аминоциклогексана (или его доступного производного, такого как нерамексан или мемантин) в способе, используемом для создания сходного, но слегка отличающегося лекарственного средства.-6 008863 Производные 1-аминоциклогексана по данному изобретению могут быть представлены общей формулой (I)N+m=0, 1 или 2; А выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного низшего алкила C1-С 6, линейного или разветвленного низшего алкенила С 2-С 6 и линейного или разветвленного низшего алкинила С 2-С 6;R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного низшего алкила C1-С 6, линейного или разветвленного низшего алкенила С 2-С 6, линейного или разветвленного низшего алкинила С 2-С 6, арила, замещенного арила и арилалкила,R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного низшего алкила C1-C6, линейного или разветвленного низшего алкенила С 2-С 6 и линейного или разветвленного низшего алкинила С 2-С 6 или вместе образуют алкилен С 2-C10 или алкенилен С 2-C10, или вместе с N образуют 3-7-членный азациклоалкан или азациклоалкен, в том числе замещенный (алкил C1-С 6, алкенил С 2-С 6) 3-7-членный азациклоалкан или азациклоалкен; или независимо R3 или R4 могут соединяться с Rp,Rq, Rr или Rs с образованием алкиленовой цепи -СН(R6)-(СН 2)t-, где t=0 или 1, левая сторона которой присоединена к U или Y, правая сторона - к N, a R6 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного низшего алкила C1-С 6, линейного или разветвленного низшего алкенила С 2-С 6, линейного или разветвленного низшего алкинила С 2-С 6, арила, замещенного арила и арилалкила; или независимо R3 или R4 могут соединяться с R5 с образованием алкиленовой цепи, представленной формулой -СН 2-СН 2-СН 2-(СН 2)t-, или алкениленовой цепи, представленной формулами -CH=CH-CH2(CH2)t-, -СН=С=СН-(СН 2)t- или -СН 2-СН=СН-(CH2)t-, где t=0 или 1, и левая сторона этой алкиленовой или алкениленовой цепи присоединена к W, а правая часть алкиленового кольца - к N;R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного низшего алкила C1-C6, линейного или разветвленного низшего алкенила С 2-С 6 и линейного или разветвленного низшего алкинила С 2-С 6, или R5 объединяется с углеродом, к которому он присоединен, и следующим соседним углеродом кольца с образованием двойной связи,Rp, Rq, Rr и Rs независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного низшего алкила C1-С 6, линейного или разветвленного низшего алкенила С 2-С 6, линейного или разветвленного низшего алкинила С 2-С 6, циклоалкила С 3-С 6 и арила, замещенного арила и арилалкила, или Rp,Rq, Rr и Rs независимо могут образовывать двойную связь с U или с Y, к которому он присоединен, илиRp, Rq, Rr и Rs могут соединяться вместе для представления низшего алкиленового -(СН 2)x- или низшего алкениленового мостика, где х равно 2-5 включительно, причем алкиленовый мостик может, в свою очередь, объединяться с R5 с образованием дополнительного низшего алкиленового -(СН 2)у- или низшего алкениленового мостика, где у равно 1-3 включительно, символы U, V, W, X, Y, Z представляют атомы углерода и включают в себя оптические изомеры, диастереомеры, полиморфы, энантиомеры, гидраты,фармацевтически приемлемые соли и смеси соединений в пределах формулы (I). Кольцо, определяемое U-V-W-X-Y-Z, предпочтительно выбрано из группы, состоящей из циклогексана, циклогекс-2-ена, циклогекс-3-ена, циклогекс-1,4-диена, циклогекс-1,5-диена, циклогекс-2,4-диена и циклогекс-2,5-диена. Репрезентативные C1-С 6 алкильные группы включают в себя метильные, этильные, пропильные и бутильные группы, тогда как репрезентативные C2-С 6 алкенильные и алкинильные группы включают в себя этенил, пропенил, этинил и пропинил. Арильные группы, которые могут присутствовать, включают в себя C6-C12 группы, такие как фенил или нафтил, необязательно замещенные, например, одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-С 6 алкильных групп, таких как метил или этил, C1 С 6 алкоксигрупп, таких как метокси или этокси, гидроксигрупп и атомов галогена, таких как хлор или бром. Аралкильные группы, которые могут присутствовать, включают в себя C6-C12 арил-C1-С 4 алкильные группы, такие как бензил или фенетил. Неограничивающие примеры производных 1-аминоциклогексана, используемых в соответствии с данным изобретением, включают в себя производные 1-аминоциклогексана, выбранные из группы,включающей в себя 1-амино-1,3,5-триметилциклогексан,1-амино-1(транс),3(транс),5-триметилциклогексан,1-амино-1(цис),3(цис),5-триметилциклогексан,1-амино-1,3,3,5-тетраметилциклогексан,-7 008863 1-амино-1,3,3,3,5-пентаметилциклогексан (нерамексан),1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексан,1-амино-1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексан,1-амино-1,5,5-триметил-цис-3-этилциклогексан,1-амино(1S,5S)цис-3-этил-1,5,5-триметилциклогексан,1-амино-1,5,5-триметилтранс-3-этилциклогексан,1-амино-(1R,5S)транс-3-этил-1,5,5-триметилциклогексан,1-амино-1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,1-амино-1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,N-метил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,N-этил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирроллидин,3,3,5,5-тетраметилциклогексилметиламин,1-амино-1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,1-амино-1,3,3,5(транс)тетраметилциклогексан (аксиальная аминогруппа),полугидрат 3-пропил-1,3,5,5-тетраметилциклогексиламина,1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексан,1-амино-1,3,5-триметилциклогексан,1-амино-1,3-диметил-3-пропилциклогексан,1-амино-1,3(транс),5(транс)триметил-3(цис)пропилциклогексан,1-амино-1,3-диметил-3-этилциклогексан,1-амино-1,3,3-триметилциклогексан,цис-3-этил-1(транс)-3(транс)-5-триметилциклогексамин,1-амино-1,3(транс)диметилциклогексан,1,3,3-триметил-5,5-дипропилциклогексиламин,1-амино-1-метил-3(транс)пропилциклогексан,1-метил-3(цис)пропилциклогексиламин,1-амино-1-метил-3(транс)этилциклогексан,1-амино-1,3,3-триметил-5(цис)этилциклогексан,1-амино-1,3,3-триметил-5(транс)этилциклогексан,цис-3-пропил-1,5,5-триметилциклогексиламин,транс-3-пропил-1,5,5-триметилциклогексиламин,N-этил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламин,N-метил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,1-амино-1-метилциклогексан,N,N-димeтил-l-aминo-l,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этиламин,2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пропил-2-амин,полугидрат 2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)-1-этиламина,N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин,1-амино-1,3(транс),5(транс)триметилциклогексан,1-амино-1,3(цис),5(цис)триметилциклогексан,1-амино-(1R,SS)транс-5-этил-1,3,3-триметилциклогексан,1-амино-(1S,SS)цис-5-этил-1,3,3-триметилциклогексан,1-амино-1,5,5-триметил-3(цис)изопропилциклогексан,1-амино-1,5,5-триметил-3(транс)изопропилциклогексан,1-амино-1-метил-3(цис)этилциклогексан,1-амино-1-метил-3(цис)метилциклогексан,1-амино-5,5-диэтил-1,3,3-триметилциклогексан,1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,1-амино-1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексан,1-амино-1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,N-этил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,N-(1,3,5-триметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,N-[1,3(транс),5(транс)триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,N-[1,3(цис),5(цис)триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,N-(1,3,3,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,N-(1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин,N-(1,5,5-триметил)-3,3-диэтилциклогексил)пирролидин или пиперидин,N-(1,3,3-триметил-цис-5-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин,N-[(1S,SS)цис-5-этил-1,3,3-триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,N-(1,3,3-триметил-транс-5-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин,-8 008863N-[(1R,SS)транс-5-этил-1,3,3-триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,N-(1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,N-(1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин,и их оптические изомеры, диастереомеры, энантиомеры, гидраты, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси. Нерамексан (1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан) описан, например, в зявке на патент США 09/597102 и в патенте США 6034134. Некоторые производные 1-аминоциклогексана общей формулы (I) включают в себя случай, когда три аксиальных алкильных заместителя, например Rp, Rr и R5, вместе образуют головную часть мостика с образованием соединений (так называемых 1-аминоадамантанов), иллюстрированных формулами IIb и IId: Некоторые производные 1-аминоциклогексана формулы (I), где n+m=0, U, V, W, X, Y и Z образуют циклогексановое кольцо и один или оба из R3 и R4 независимо соединены с указанным циклогексановым кольцом через алкиленовые мостики, образованные посредством Rp, Rq, Rr, Rs или R5, представлены следующими формулами IIIa-IIIc: где Rp, Rq, Rr, Rs и R5 имеют указанные выше для формулы (I) значения;R6 обозначает водород, линейный или разветвленный низший алкил C1-С 6, линейный или разветвленный низший алкенил С 2-С 6, линейный или разветвленный низший алкинил С 2-С 6, арил, замещенный арил или арилалкил;Y является насыщенным или может объединяться с R6 с образованием связи углерод-водород с углеродом кольца, к которому он присоединен;l=0 или 1 и k=0, 1 или 2;обозначает простую или двойную связь. Неограничивающие примеры производных 1-аминоциклогексана, используемых в соответствии с данным изобретением, включают в себя 1-аминоадамантан и его производные, выбранные из группы,включающей в себя 1-амино-3-фениладамантан,1-аминометиладамантан,1-амино-3,5-диметиладамантан (мемантин),1-амино-3-этиладамантан,1-амино-3-изопропиладамантан,1-амино-3-н-бутиладамантан,1-амино-3,5-диэтиладамантан,1-амино-3,5-диизопропиладамантан,1-амино-3,5-ди-н-бутиладамантан,1-амино-3-метил-5-этиладамантан,1-N-метиламино-3,5-диметиладамантан,1-N-этиламино-3,5-диметиладамантан,1-N-изопропиламино-3,5-диметиладамантан,1-N,N-диметиламино-3,5-диметиладамантан,1-N-метил-N-изопропиламино-3-метил-5-этиладамантан,-9 008863 1-амино-3-бутил-5-фениладамантан,1-амино-3-пентиладамантан,1-амино-3,5-дипентиладамантан,1-амино-3-пентил-5-гексиладамантан,1-амино-3-пентил-5-циклогексиладамантан,1-амино-3-пентил-5-фениладамантан,1-амино-3-гексиладамантан,1-амино-3,5-дигексиладамантан,1-амино-3-гексил-5-циклогексиладамантан,1-амино-3-гексил-5-фениладамантан,1-амино-3-циклогексиладамантан,1-амино-3,5-дициклогексиладамантан,1-амино-3-циклoгeксил-5-фениладамантан,1-амино-3,5-дифениладамантан,1-амино-3,5,7-триметиладамантан,1-амино-3,5-диметил-7-этиладамантан,1-амино-3,5-диэтил-7-метиладамантан,1-N-пирролидино- и 1-N-пиперидино-производные,1-амино-3-метил-5-пропиладамантан,1-амино-3-метил-5-бутиладамантан,1-амино-3-метил-5-пентиладамантан,1-амино-3-метил-5-гексиладамантан,1-амино-3-метил-5-циклогексиладамантан,1-амино-3-метил-5-фениладамантан,1-амино-3-этил-5-пропиладамантан,1-амино-3-этил-5-бутиладамантан,1-амино-3-этил-5-пентиладамантан,1-амино-3-этил-5-гексиладамантан,1-амино-3-этил-5-циклогексиладамантан,1-амино-3-этил-5-фениладамантан,1-амино-3-пропил-5-бутиладамантан,1-амино-3-пропил-5-пентиладамантан,1-амино-3-пропил-5-гексиладамантан,1-амино-3-пропил-5-циклогексиладамантан,1-амино-3-пропил-5-фениладамантан,1-амино-3-бутил-5-пентиладамантан,1-амино-3-бутил-5-гексиладамантан,1-амино-3-бутил-5-циклогексиладамантан,их оптические изомеры, диастереомеры, энантиомеры, гидраты, N-метил-, N,N-диметил-, N-этил-, Nпропилпроизводные, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси. Мемантин (1-амино-3,5-диметиладамантан), например, описан в патентах США 4122193 и 4273774. Производные 1-аминоадамантана формул IIb и IId, в том числе мемантин, получают обычно алкилированием галогенированных адамантанов, предпочтительно бром- или хлорадамантанов. Ди- и тризамещенные адамантаны получают дополнительными процедурами галогенирования и алкилирования. Аминогруппу вводят либо окислением триоксидом хрома и бромированием НВr,либо бромированием бромом и реакцией с формамидом с последующим гидролизом. Аминогруппа может быть алкилирована в соответствии с общепринятыми способами. Метилирование может, например,выполняться реакцией с хлорметилформиатом и последующим восстановлением. Этильная группа может быть введена восстановлением соответствующего ацетамида. Более подробное описание синтеза см.,например, в патентах США 5061703 и 6034134. Дополнительные способы синтеза для предыдущих соединений могут быть найдены в предварительных заявках с регистрационными номерами 60/350974,поданной 7 ноября 2001 г., 60/337858, поданной 8 ноября 2001 года и 60/366386, поданной 21 марта 2002 года, которые включены здесь в качестве ссылки, а также в примерах синтеза, приведенных ниже. В соответствии с данным изобретением производные 1-аминоциклогексана формулы (I) могут быть применены или использованы в форме их фармацевтически приемлемых солей, в том числе, например,кислотно-аддитивных солей, таких как гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, ацетаты, сукцинаты или тартраты, или их кислотно-аддитивных солей с фумаровой, малеиновой, лимонной или фосфорной кислотами. Кроме того, с использованием способов, известных квалифицированным специалистам в данной области, могут быть созданы аналоги и производные соединений по данному изобретению, которые имеют улучшенную терапевтическую эффективность в контроле деменции, т.е. более высокую актив- 10008863 ность и/или селективность при специфическом типе рецептора-мишени, либо более высокую, либо более низкую способность проникать через гематоэнцефалические барьеры млекопитающих (например, либо более высокую, либо более низкую скорость проникновения через гематоэнцефалический барьер),меньшие побочные действия и т.д. Могут быть использованы различные соли и изомеры (в том числе стереоизомеры и энантиомеры) лекарственных средств, перечисленных здесь. Термин "соли" может включать в себя аддитивные соли свободныхкислот или свободных оснований. Примеры кислот, которые могут быть использованы для образования фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают в себя неорганические кислоты, такие как хлористоводородная, серная или фосфорная кислота, и органические кислоты,такие как уксусная, малеиновая, янтарная или лимонная кислота, и т.д. Все эти соли (или другие подобные соли) могут быть получены общепринятыми способами. Природа соли или изомера не является решающей при условии, что она является нетоксичной и, по существу, не препятствует желаемой фармакологической активности. Термин терапевтически эффективные, применяемый к дозе или количеству, обозначает количество соединения или фармацевтической композиции, которое является достаточным для получения желаемой активности после введения млекопитающему, нуждающемуся в этом. При использовании в отношении фармацевтических композиций, содержащих производное 1-аминоциклогексана и/или AChEI,термин "терапевтически эффективное количество/терапевтически эффективная доза" используется взаимозаменяемо с термином "неврологически эффективное количество/неврологически эффективная доза" и обозначает количество/дозу соединения или фармацевтической композиции, которые являются достаточными для получения эффективной неврологической реакции после введения млекопитающему. Следует также обратить внимание на то, что при введении комбинации активных ингредиентов, эффективное количество этой комбинации может включать в себя или может не включать в себя количества каждого ингредиента, которые являются индивидуально эффективными. Термин "субпороговое", относящийся к количеству активного ингредиента, обозначает количество,недостаточное для получения реакции, т.е. количество ниже минимального эффективного количества. Термин "субоптимальное" в том же самом контексте обозначает количество активного ингредиента, которое вызывает реакцию, но не до ее полной степени, которая могла бы быть достигнута с более высоким количеством. Фраза "фармацевтически приемлемые", в контексте с композициями по данному изобретению, обозначает молекулярные частицы и другие ингредиенты таких композиций, которые являются физиологически переносимыми и обычно не вызывают неблагоприятных реакций при введении млекопитающему(например, человеку). Предпочтительно, в данном контексте термин "фармацевтически приемлемые" обозначает одобренные регулирующим учреждением Федерального правительства или правительства штата или находящиеся в списках фармакопеи США или других общепризнанных фармакопей для использования у млекопитающих и, более конкретно, у людей. Термин "носитель", в применении к фармацевтическим композициям по данному изобретению,обозначает разбавитель, эксципиент или наполнитель, с которыми вводят активное соединение (например, производное 1-аминоциклогексана и/или AChEI). Такими фармацевтическими носителями могут быть стерильные жидкости, такие как вода, солевые растворы, водные растворы декстрозы, водные растворы глицерина, и масла, в том числе масла на основе нефтяного сырья, масла животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Подходящие фармацевтические носители описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences" E.W.Martin, 18th Edition. Термин субъект в данном контексте относится к млекопитающему (например, грызуну, такому как мышь или крыса). В частности, этот термин относится к людям. Термин около или приблизительно обычно означает в пределах 20%, более предпочтительно в пределах 10% и наиболее предпочтительно в пределах 5% указанной величины или указанного диапазона. Альтернативно, в частности, в биологических системах термин около означает в пределах околоlog (т.е. порядка (степени) величины, предпочтительно в пределах фактора два указанной величины. Фармацевтические композиции Вместе со способами по данному изобретению обеспечены также фармацевтические композиции,содержащие терапевтически эффективное количество производного 1-аминоциклогексана (такого как мемантин или нерамексан) и/или терапевтически эффективное количество ингибитора ацетилхолинэстеразы (AChEI) (такого как галантамин, такрин, донепезил или ривастигмин), а также дополнительный носитель или эксципиент (все фармацевтически приемлемые). Указанные производное 1-аминоциклогексана и AChEI могут быть приготовлены либо в виде единой композиции, либо в виде двух отдельных композиций, которые могут вводиться совместно. Предпочтительно их готовят в виде единой композиции или в виде двух отдельных композиций, которые предпочтительно вводят одновременно. Эти композиции могут быть приготовлены для введения 1 или 2 раза в день. Таким образом, производное аминоциклогексана может вводиться 2 раза в день и AChEI может вводиться 2 раза в день в виде одной или двух различных композиций для каждого введения или производное аминоциклогексана- 11008863 может вводиться 2 раза в день, а AChEI может вводиться 1 раз в день (или наоборот), или каждый из них может вводиться 1 раз в день в виде одной или в виде двух различных композиций. Предпочтительно, в описанных композициях как производное 1-аминоциклогексана, так и AChEI присутствуют в терапевтически эффективных количествах. Оптимальное терапевтически эффективное количество должно определяться экспериментально, с учетом точного способа введения, формы,в которой вводят лекарственное средство, показания, на которое нацелено это введение, участвующего субъекта (например, массы тела, здоровья, возраста, пола и т.д. этого субъекта) и предпочтения и опыта лечащего врача или ветеринара. Как описано здесь, для введения человеку как производное 1-аминоциклогексана, так и AChEI вводят в подходящей форме в дозах в диапазоне приблизительно 1 - приблизительно 200 мг в день для каждого лекарственного средства. Более конкретно, производные 1-аминоциклогексана предпочтительно вводят в дозах 5-60 мг/день и, в частности, 10-40 мг/день; AChEI предпочтительно вводят в дозах 1-40 мг/день и, в частности, 5-24 мг/день. В определенных случаях может быть желательным введение одного или другого из активных ингредиентов в субоптимальных или субпороговых количествах, и такое введение также находится в пределах по данному изобретению. Данное изобретение включает также способ приготовления фармацевтических композиций, предусматривающий смешивание производного 1-аминоциклогексана и/или AChEI в терапевтически приемлемых количествах и необязательно одного или нескольких физиологически приемлемых носителей и/или эксципиентов, и/или вспомогательных веществ. Введение Активные агенты по данному изобретению могут быть введены перорально, местно, парентерально или через слизистую оболочку (мукозно) (например, буккально, ингаляцией или ректально) в дозированных унифицированных формах, содержащих общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители. Обычно желательным является пероральный способ введения. Активные агенты могут быть введены перорально в форме капсулы, таблетки или т.п. (см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack 5Publishing Co., Easton, PA). Перорально вводимые лекарственные средства могут быть введены в форме носителя, регулирующего время высвобождения, в том числе систем с регулируемой диффузией, осмотических устройств, регулирующих растворение матриц и разрушаемых/деградируемых матриц. Для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связывающие агенты (например, предварительно желатинированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнителями (например, лактозой, сахарозой, глюкозой, маннитом, сорбитом и другими редуцирующими и нередуцирующими сахарами, микрокристаллической целлюлозой, сульфатом кальция или гидрофосфатом кальция); смазывающими веществами(например, стеаратом магния, тальком или диоксидом кремния, стериновой кислотой, стеарилфумаратом натрия, глицерилбегенатом, стеаратом кальция и т.п.); дезинтегрирующими агентами (например, картофельным крахмалом или натрий-крахмалгликолатом); или смачивающими агентами (например лаурилфосфатом натрия), красителями или ароматизаторами, желатином, подсластителями, натуральными и синтетическими камедями, такими как аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинаты), буферными солями, карбоксиметилцеллюлозой, полиэтиленгликолем, восками и т.п. Для перорального введения в жидкой форме лекарственные компоненты могут быть объединены с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми инертными носителями (например, этанолом, глицерином, водой), суспендирующими агентами (например, сиропом из сорбита, производными целлюлозы или гидрогенизированными годными в пищу жирами), эмульгирующими агентами (например, лецитином или аравийской камедью),неводными носителями (например, минеральным маслом, маслообразными сложными эфирами, этиловым спиртом или фракционированными растительными маслами), консервантами (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоатами или сорбиновой кислотой) и т.п. Для стабилизации этих дозированных форм могут быть также добавлены стабилизирующие агенты, такие как антиоксиданты (ВНА, ВНТ, пропилгаллат, аскорбат натрия, лимонная кислота). Таблетки могут иметь покрытие, нанесенное способами, хорошо известными в данной области. Композиции по данному изобретению могут быть также введены в микросферах или микрокапсулах,например, изготовленных из полимера полигликолевой кислоты/молочной кислоты (PGLA) (см., например, патенты США 5814344; 5100669 и 4849222; публикации РСТWO 05/11010 и WO 93/078 61). Жидкие препараты для перорального введения могут также иметь форму, например, растворов, сиропов,эмульсий или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим растворителем перед использованием. Препараты для перорального введения могут быть приготовлены подходящим образом с получением регулируемого или задержанного высвобождения активного соединения. Конкретный пример пероральной фармацевтической композиции с регулируемым временем высвобождения описан в патенте США 5366738. Эти активные лекарственные средства могут быть также введены в форме систем липосомальной доставки, таких как малые однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из разнообразных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины, как это хорошо известно.- 12008863 Лекарственные средства по данному изобретению могут также доставляться с использованием моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми связаны молекулы соединений. Активные лекарственные средства могут быть также связаны с растворимыми полимерами в качестве носителей нацеливаемого лекарственного средства. Такие полимеры могут также включать в себя поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, активное лекарственное средство может быть связано с классом биодеградируемых полимеров,применимых в достижении регулируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислоты,полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортозфирами, полиацеталями, полигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Для введения ингаляцией терапевтические средства в соответствии с данным изобретением могут удобным образом доставляться в форме предоставления в виде аэрозольного спрея из находящихся под давлением упаковок или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае находящегося под давлением аэрозоля дозированная единица может определяться посредством обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Могут быть приготовлены капсулы и картриджи, например из желатина, для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошкообразную смесь соединения и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал. Готовые формы по данному изобретению могут доставляться парентерально, т.е. внутривенным(i.v.), интрацеребровентрикулярным (i.c.v.), подкожным (s.c), внутрибрюшинным (i.p.), внутримышечным (i.m.), субдермальным (s.d.) или интрадермальным (i.d.) введением, прямой инъекцией, например болюсной инъекцией или непрерывным вливанием. Композиции для инъекции могут быть представлены в унифицированной дозированной форме, например в ампулах или многодозовых контейнерах, с добавленным консервантом. Эти композиции могут принимать такие формы, как эксципиенты, суспензии,растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать используемые для приготовления лекарственных средств агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть в порошкообразной форме для восстановления подходящим носителем, например, апирогенной водой, перед использованием. Композиции по данному изобретению могут быть также приготовлены для ректального введения,например, в виде суппозиториев или удерживающих клизм (например, содержащих общепринятые основы для суппозиториев, такие как какао-масло или другие глицериды). Как описано здесь, производное 1-аминоциклогексана и AChEI могут быть смешаны с эксципиентами, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с этими активными ингредиентами. Кроме того, если желательно, эти препараты могут также включать в себя минорные количества вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты, рН-буферные агенты и/или агенты, которые усиливают эффективность этой фармацевтической композиции. Эти вспомогательные молекулы могут доставляться системно или местно в виде белков или посредством экспрессии вектора, который кодирует экспрессию данной молекулы. Приведенные выше способы для доставки производных 1-аминоциклогексана и AChEI могут быть также использованы для доставки вспомогательных молекул. Хотя активные агенты по данному изобретению могут вводиться в разделенных дозах, например,два или три раза в день, предпочтительной является единственная доза в день каждого из производного 1-аминоциклогексана и AChEI, причем наиболее предпочтительной является единственная доза в день обоих агентов в одной композиции или в двух отдельных композициях, вводимых одновременно. Данное изобретение включает в себя также способ приготовления фармацевтических композиций,предусматривающий объединение производного 1-аминоциклогексана и/или AChEI с фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом. Предпочтительные конкретные количества производного 1-аминоциклогексана, которые могут быть использованы в унифицированных дозированных количествах по данному изобретению, включают в себя, например, 5, 10, 15 и 20 мг для мемантина и 5, 10, 20, 30 и 40 мг для нерамексана. Предпочтительные конкретные количества AChEI, которые могут быть использованы в унифицированных дозированных количествах по данному изобретению, включают в себя, например, 1,5, 3, 4,5 и 6 мг для ривастигмина, 4, 8 и 12 мг для галантамина и 5 и 10 мг для донепезила. Данное изобретение включает также фармацевтическую упаковку или набор, содержащий один или несколько контейнеров, содержащих один или несколько ингредиентов композиций по данному изобретению. В родственном варианте осуществления данное изобретение включает набор для приготовления фармацевтических композиций по данному изобретению, причем указанный набор содержит в первом контейнере производное 1-аминоциклогексана, а во втором контейнере AChEI и, необязательно, инструкции для смешивания этих двух лекарственных средств и/или для введения этих композиций. Каждый- 13008863 контейнер этого набора включает в себя также один или несколько физиологически приемлемых носителей и/или эксципиентов и/или вспомогательных веществ. К такому контейнеру (контейнерам) может прилагаться уведомление в форме, предписанной правительственным учреждением, регулирующим приготовление, применение или продажу фармацевтических веществ или биологических продуктов, причем это уведомление отражает одобрение этим учреждением приготовления, применения или продажи для введения человеку. Эти композиции могут быть, если желательно, представлены в упаковке или распределительном устройстве, которые могут содержать одну или несколько унифицированных дозированных форм, содержащих активный ингредиент. Эта упаковка может, например, содержать металлическую фольгу или пластиковую пленку, такую как блистерная упаковка. Эта упаковка или распределительное устройство могут быть снабжены инструкциями для введения. Композиции по данному изобретению, приготовленные в совместимом фармацевтическом носителе, могут быть также приготовлены, помещены в подходящий контейнер и снабжены ярлыками для лечения указанного состояния. Эффективная доза и оценки безопасности В соответствии со способами по данному изобретению фармацевтические композиции, описанные здесь, вводят пациенту в терапевтически эффективных дозах, предпочтительно с минимальной токсичностью. В разделе Определения даны определения для терминов неврологически эффективная доза и терапевтически эффективная доза. Предпочтительно, каждый из производного 1-аминоциклогексана и AChEI используют в дозах, которые при объединении обеспечивают усиленное действие, наиболее предпочтительно - действие, не наблюдаемое при введении каждого агента отдельно. Эффективность производных 1-аминоциклогексана по данному изобретению может быть определена с использованием таких фармакологических тестов in vitro, как измерения вытеснения связывания[3 Н]МК-801 в ткани головного мозга крысы или человека, блокирования каналов NMDA-рецепторов в культивируемых нейронах и гетерологичных системах экспрессии, противосудорожных эффектов invivo, корреляции между блокированием каналов и противосудорожным действием, защиты против церебральной ишемии, защиты против NMDA-индуцируемой смертности и т.д. (см., например, патент США 5061703). Эффективность AChEI по данному изобретению может быть определена in vitro с использованием таких хорошо известных способов, как спектрофотометрический анализ активности АChЕ, описанныйEllman et al., (Biochem. Pharmacol., 7:86-95, 1961; см. также Wenk et al., Life Sci., 2000, 66:1079-1083). С использованием методологий, хорошо разработанных в данной области, эффективные дозы и токсичность соединений и композиций по данному изобретению, которые работали хорошо в тестах invitro, определяют затем в преклинических исследованиях с использованием моделей небольших животных (например, мышей или крыс), в которых было обнаружено, что как производные 1-аминоциклогексана, так и AChEI являются терапевтически эффективными, и в которых эти лекарственные средства могут вводиться способом, предполагаемым для клинических испытаний на человеке. Предпочтительными моделями-животными по данному изобретению являются трансгенные модели AD,описанные ниже в примере 2. Для любой фармацевтической композиции, используемой в способах по данному изобретению,терапевтически эффективная доза может быть приближенно определена сначала из животных-моделей для получения диапазона циркулирующей концентрации в плазме, который включает в себя IC50(т.е. концентрацию тест-соединения, которая дает полумаксимальное ингибирование активности NMDAрецептора и/или ферментативной активности AChE в релевантных зонах головного мозга). Затем кривые доза-ответ, полученные из систем-животных, используют для определения тест-доз для начальных клинических испытаний на людях. В определении безопасности для каждой композиции доза и частота введения должна удовлетворять или превосходить дозу и частоту, допустимые для использования в этом клиническом испытании. Как описано здесь, дозу компонентов в композициях по данному изобретению определяют для гарантии того, что эта доза, вводимая непрерывно или периодически, не будет превышать количество, определенное после рассмотрения результатов, полученных в тест-животных, и индивидуальных обстоятельств пациента. Разумеется, конкретная доза варьируется в зависимости от возраста, массы тела,пола, чувствительности, питания, периода введения дозы, лекарственных средств, используемых в комбинации, тяжести заболевания. Подходящая доза и количество введений дозы в определенных условиях могут быть определены при помощи теста, основанного на вышеуказанных показаниях, но могут быть уточнены и в конечном счете установлены в соответствии с оценкой лечащего врача и обстоятельствами каждого пациента (возрастом, общим состоянием, тяжестью симптомов, полом и т.д.) в соответствии со стандартными клиническими способами. Как описано здесь, подходящая доза производного 1-аминоциклогексана находится обычно в диапазоне 0,05-1,00 мг/кг массы тела, а подходящая дозаAChEI - в диапазоне 0,015-0,57 мг/кг массы тела. Токсичность и терапевтическая эффективность композиций по данному изобретению могут быть определены стандартными фармацевтическими процедурами в экспериментальных животных, например,определением LD50 (дозы, летальной для 50% популяции) и ED50 (дозы, терапевтически эффективной в- 14008863 50% популяции). Отношение доз между терапевтическим и токсическим действием является терапевтическим индексом, и он может быть выражен как отношение ED50/LD50. Предпочтительными являются композиции, которые обнаруживают большие терапевтические индексы. Результаты, полученные из исследований на животных, могут быть использованы в приготовлении диапазона доз для применения в людях. Терапевтически эффективные дозы производных 1-аминоциклогексана и AChEI в людях лежат приблизительно в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают в себя ED50 и имеют низкую токсичность или являются нетоксичными. Например, такой терапевтически эффективной циркулирующей концентрацией для мемантина является 1 мкМ,а для такрина (AChEI) 8-30 нМ (Roberts et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 1998, 54:721-724). Эта доза может варьироваться в пределах этого диапазона в зависимости от используемой дозированной формы и используемого способа введения. В идеале, должна использоваться единственная доза каждого лекарственного средства в день. Комбинации лекарственных средств по данному изобретению не только являются высокоэффективными в относительно низких дозах, но также обладают низкой токсичностью и производят мало побочных эффектов. Действительно, единственным обычным побочным эффектом для AChEI, используемым в данном изобретении, является небольшое раздражение кишечника (выражающегося, например, в тошноте, диарее или рвоте), тогда как наиболее обычным побочным эффектом, наблюдаемым при использовании производных 1-аминоциклогексана в данном изобретении, являются минорное двигательное и когнитивное нарушение (выражающееся, например, в тошноте, рвоте, головокружении или спутанном сознании). Примеры А. Примеры синтеза Следующие примеры синтеза приведены только в качестве иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничение изобретения. Примеры синтеза 1 и 2 Схема Пример синтеза 1 Гидрохлорид 3,3,5,5-тетраметил-1-винилциклогексанамина (5). а) Этил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)ацетат (2). К перемешиваемому раствору триэтилфосфоноацетата (49,32 г, 222 ммоль) в сухом ТГФ (180 мл) в атмосфере аргона добавляли NaH (8,8 г, 222 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) небольшими порциями при охлаждении ледяной водой. Перемешивание продолжали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляли раствор 3,3,5,5-тетраметилциклогексанона (30,85 г, 200 ммоль) на протяжении 10 мин и полученную смесь нагревали с обратным холодильником при дефлегмации в течение 22 ч. Затем ее выливали на лед (400 г), и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (4150 мл), и экстракты сушили над MgSO4. После выпаривания растворителя в вакууме масляный остаток дистиллировали при 145 С (11 мм рт.ст.) с получением 36,8 г (86%) 2 в виде масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, TMC) : 0,96 и 0,98 (всего 12 Н, оба с, 3,5-СН 3); 1,27 (3 Н, т, СН 3-этил); 1,33 (2 Н, м,4-СН 2); 1,95 и 2,65 (всего 4 Н, оба с, 2,6-СН 2); 4,14 (2 Н, кв, СН 2-этил) и 5,69 м.д. (1 Н, с, =С-Н).b) 2-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилиден)этанол (3). К перемешиваемому раствору LiAlH4 (1,7 г, 4 5 ммоль) в сухом эфире (60 мл) добавляли по каплям раствор ацетата 2 (3,2 г, 15 ммоль) в эфире (20 мл) при охлаждении ледяной водой. Перемешивание- 15008863 продолжали в течение 1 ч и оставшийся LiAlH4 разрушали водой. Водный слой отделяли и дважды экстрагировали эфиром (30 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над MgSO4. После концентрирования в вакууме масляный остаток очищали перегонкой с коротким шариковым холодильником (150-170 С, 11 мм рт.ст.) с получением 3 (2,3 г, 89%) в виде масла. М.,1 Н ЯМР (CDCl3, TMC) : 0,92 (6 Н, с, 3,5-СН 3); 1,10 (1 Н, ушир. с, ОН); 1,28 (2 Н, с, 4-СН 2); 1,87 и 1,94 (всего 4 Н, оба с, 2,6-СН 2); 4,16 (2 Н, д, 7 Гц, СН 2O) и 5,50 м.д. (1 Н, т, 7 Гц, =С-Н).c) 2,2, 2-Трихлор-N-(3,3,5, 5-тетраметил-1-винилциклогексил)ацетамид (4). К раствору спирта 3 (0,8 г, 4,7 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл) добавляли NaH (0,22 г, 55% дисперсия в минеральном масле, 0,22 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -10 С и добавляли по каплям раствор трихлорацетонитрила (0,68 г, 4,7 ммоль) в диэтиловом эфире (3 мл). Раствору давали нагреться до комнатной температуры и растворитель выпаривали. К этому остатку добавляли пентан(8 мл), содержащий метанол (0,016 мл). Полученную смесь фильтровали через подушку целлита и упаривали. Оставшееся масло растворяли в ксилоле (10 мл) и нагревали с обратным холодильником при дефлегмации в течение 10 ч. Основное количество ксилола отгоняли при пониженном давленииd) Гидрохлорид 3,3,5,5-тетраметил-1-винилциклогексанамина (5). Смесь амида 4 (0,32 г, 1 ммоль) и порошкообразного NaOH (0,4 г, 10 ммоль) в ДМСО (3 мл) перемешивали в течение 7 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли Н 2O (20 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Продукт экстрагировали гексаном (310 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над NaOH и фильтровали через подушку целита. К полученному раствору добавляли 4 М НСl в сухом этиловом эфире (0,5 мл) и растворитель выпаривали. Остаток обрабатывали ацетонитрилом (10 мл) и осадок собирали на фильтре и сушили над Р 2O5 в вакууме с получением 5 (0,12 г, 53%) в виде бесцветного твердого вещества. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,98 и 1,01 (всего 12 Н, оба с, 3,5-СН 3); 1/19 и 1,29 (всего 2 Н, оба д, 14 Гц,4-СН 2); 1,62 (2 Н, д, 13,5 Гц, 2, 6-СН 2); 1,72 (2 Н, ушир. с, Н 2O); 2,16 (2 Н, д, 13,5 Гц, 2,6-СН 2); 5,46 и 5,73(2 Н, оба д, 18 и 11 Гц, =СН 2); 6,16 (1 Н, дд, 18 и 11 Гц, =СН) и 8,24 м.д. (3 Н, ушир. с, NH3+). Пример синтеза 2 Гидрохлорид N, 3,3,5,5-пентаметил-1-винилциклогексиламина (7). а) Метил-3, 3, 5,6-тетраметил-1-винилциклогексилкарбамат (6). Смесь гидрохлорида амина 5 (0,25 г, 1,2 ммоль) и Na2 СО 3 (0,73 г, 6,9 ммоль) в ТГФ (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли метилхлорформиат (0,27 мл, 3,45 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Эту смесь разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл), фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали флешхроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат, 10:1) с получением 6 (0,24 г, 87%) в виде бесцветного твердого вещества с т. пл. 61-63 С. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,92 и 1,15 (всего 12 Н, оба с, 3,5-СН 3); 1,00-1,40 (4 Н, м, 4-СН 2 и 2,6-СН); 2,00 (2 Н, д, 14 Гц, 2,6-СН); 3,62 (3 Н, с, CH3N); 4,72 (1 Н, ушир. с, NH); 5,00 и 5,06 (всего 2 Н, оба д, 10,5 и 17 Гц, =СН 2) и 5,83 м.д. (1 Н, дд, 10,5 и 17 Гц, =СН).b) Гидрохлорид N,3,3,5,5-пентаметил-1-винилциклогексиламина (7). Смесь LiAlH4 (0,28 г, 7,44 ммоль) и карбамата 6 (0,22 г, 0,92 ммоль) в ТГФ (22 мл) нагревали с обратным холодильником при дефлегмации в течение 12 ч. Затем ее охлаждали на бане со льдом и добавляли по каплям воду (20 мл). Полученную суспензию экстрагировали гексаном (320 мл) и объединенные экстракты промывали солевым раствором (20 мл). Экстракт сушили над NaOH, фильтровали и обрабатывали 2,4 М раствором НСl в диэтиловом эфире (1 мл). Полученную суспензию упаривали досуха. Обрабатывали диэтиловым эфиром (10 мл) и ацетонитрилом (1 мл). Осадок собирали на фильтре и сушили в вакууме над Р 2O5 с получением 7 (0,11 г, 52%) в виде бесцветного твердого вещества. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 1,00 и 1,02 (всего 12 Н, оба с, 3,5-СН 3); 1,23 и 1,32 (всего 2 Н, оба д, 15 Гц,4-СН 2); 1,72 (2 Н, д, 13 Гц, 2,6-СН); 2,15 (2 Н, д, 13 Гц, 2,6-СН); 2,45 (3 Н, т, 5 Гц, CH3N); 5,64 и 5,69 (всего 2 Н, оба д, 11 и 17 Гц, =СН); 5,98 (1 Н, дд, 11 и 17 Гц, =СН) и 9,30 м.д. (2 Н, ушир. с, NH3+). Пример синтеза 3 Гидрохлорид 1-аллил-3,3,5,5-тетраметилциклогексанамина (11). а) 1-Аллил-3,3,5,5-тетраметилциклогексанол (8). К перемешиваемому 1 М эфирному раствору аллилмагнийбромида (60 мл, 60 ммоль) добавляли по каплям раствор 3,3,5,5-тетраметилциклогексанона (3,86 г, 25 ммоль) в сухом эфире (20 мл). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды и кипятили с обратным холодильником при дефлегмации в течение 10 мин. Затем ее охлаждали ледяной водой и осторожно обрабатывали насыщенным водным NH4Cl (40 мл). Органический слой отделяли и промывали водой и солевым раствором. После сушки над безводным MgSO4 этот раствор концентрировали в вакууме. Остаток фракционно перегоняли при пониженном давлении с получением 3,5 г (72%) 8 с т. кип. 98-100 С/12 мм рт. ст. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,88 (6 Н, с, 3,5-СН 3eq); 1,20 (6 Н, с, 3,5-СН 3ax); 0,95-1,60 (6 Н, м, 2, 4, 6-СН 2); 2,15 (2 Н, д, 7,5 Гц, СН 2 С=); 4,95-5,30 (2 Н, м, =СН 2 и 5,65-6,20 м.д. (1 Н, м, =СН).b) 1-Аллил-1-азидо-3,3,5,5-тетраметилциклогексан (9) и 1-метил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)этилазид (10). К раствору циклогексанола 8 (1,96 г, 10 ммоль) в сухом бензоле (20 мл) в атмосфере аргона добавляли азидотриметилсилан (12 ммоль). К нему медленно добавляли охлажденный (5 С) раствор BF3OEt2(12 ммоль) через шприц в пределах 20 мин. Эту смесь перемешивали в течение 6 ч, затем медленно добавляли воду. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым растворами и сушили над MgSO4. Фильтрование и упаривание растворителя при поддержании температуры ниже 25 С давало масло, которое разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфир). Фракцию с Rf 0,85 (гексан) собирали. Упаривание растворителя давало бесцветное масло(0,26 г, 11,7%). 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,89 (6 Н, с, 3,5-CH3eq), 0,90 (1 Н, д, 14 Гц, 4-СНах); 1,05 (2 Н, д, 14 Гц, 2,6 СНах); 1,18 (6 Н, с, 3,5-СН 3 ах); 1,37 (1 Н, д, 14 Гц, 4-CHeq); 1-60 (2 Н, д, 14 Гц, 2,6-СНeq), 2,29 (2 Н, д, 7 Гц,СН 2 С=); 4,95-5,25 (2 Н, м, =СН 2) и 5,65-6,15 м.д. (1 Н, м, =СН). Упаривание дополнительной фракции (Rf 0,65 (гексан давало 0,425 г (20,3%) азида 10 в виде бесцветного масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,91 (6 Н, с), 0,94 (3 Н, с) и 0,96 (3 Н, с, 3',5'-СН 3); 1,23 (3 Н, д, 6,5 Гц, 1-СН 3); 1,26 (2 Н, с, 4'-СН 2); 1,89 (2 Н, с) и 1,96 (2 Н, с, 2',6'-СН 2); 4,31 (1 Н, дкв, 6,5 и 9,5 Гц, 1-СН) и 5,21 м.д. (1 Н,дм, 9,5 Гц, =СН).c) Гидрохлорид 1-аллил-3,3,5,5-тетраметилциклогексанамина (11). Раствор азида 9 (0,221 г, 1,0 ммоль) в сухом эфире (4 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии литийалюминийгидрида (0,152 г, 4 ммоль) в эфире (10 мл в пределах 10 мин.). Эту смесь перемешивали в течение 4 ч, затем ее обрабатывали 20% водным NaOH (8 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали диэтиловым эфиром (215 мл). Комбинированный органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над NaOH. Отфильтрованный раствор обрабатывали раствором сухой НСl в диэтиловом эфире и упаривали. Сухой диэтиловый эфир добавляли к твердому остатку, собирали на- 17008863 фильтре и промывали сухим эфиром с получением 11 (0,105 г, 47%) в виде бесцветного твердого вещества. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 1,03 (6 Н, с, 3,5-CH3eq); 1 06 (6 Н, с, 3,5-СН 3 ах); 1,29 (2 Н, с, 4-СН 2); 1,63 (2 Н,д, 13 Гц, 2,6-СНах); 1,80 (2 Н, д, 13 Гц, 2,6-CHeq), 2,71 (2 Н, д, 7 Гц, СН 2 С=); 5,10-5,40 (2 Н, м, =СН 2); 5,756,25 (1 Н, м, =СН) и 8,25 м.д. (3 Н, ушир. с, NH3+). Пример синтеза 4 Гидрохлорид 1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-2-пропанамина (24). Раствор 1-метил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)этилазида (10) (0,33 г, 1,5 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (4 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии литийалюминийгидрида(0,152 г, 4 ммоль) в эфире (15 мл) на протяжении 10 мин. Эту смесь перемешивали в течение 4 ч, затем ее обрабатывали 20% водным NaOH (8 мл). Водный слой экстрагировали эфиром (215 мл). Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором и сушили над NaOH. Отфильтрованный раствор обрабатывали сухим раствором НСl в эфире и упаривали в вакууме. К твердому остатку добавляли сухой эфир и его собирали на фильтре и промывали сухим эфиром с получением 24 (0,18 г, 54%) в виде бесцветного твердого вещества. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,89 (6 Н, с), 0,92 (3 Н, с) и 0,98 (3 Н, с, 3',5'-СН 3); 1,27 (2 Н, с, 4'-СН 2); 1,47a) 1-(3,3,5,5-Тетраметил-1-циклогексенил-1)пиперадин (12). Получали конденсацией пиперидина (1,2 экв.) и 3,3,5,5-тетраметилциклогексанона нагреванием в бензоле с азеотропным удалением воды. Неочищенный продукт получали удалением исходных материалов в условиях вакуумной перегонки (100 С/10 мм рт.ст.). Масло янтарного цвета. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,94 (6 Н, с) и 0,97 (6 Н, с, 3',5'-СН 3); 1,25 (2 Н, с, 4'-СН 2); 1,40-1,70 (6 Н, м,пиперидин 3,4,5-СН 2); 1,76 (2 Н, с, 6'-СН 2); 2,60-2,85 (4 Н, м, пиперидин 2,6-СН 2) и 4,40 м.д. (1 Н, с,=СН).b) Гидрохлорид 1-(1-аллил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пиперидина (13). К раствору енамина 12 (2,1 г, 9 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли уксусную кислоту (0,675 г,11,25 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 5 мин, и добавляли порошок цинка (0,74 г,11,25 ммоль). Затем добавляли по каплям раствор аллилбромида (1,63 г, 13,5 ммоль) в ТГФ (5 мл), и эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Добавляли водный Na2CO3, и полученную смесь экстрагировали эфиром. Экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (гексан, 5% EtOAC в гексане). Фракцию с Rf 0,85 (гексан-EtOAC, 13:2) собирали, упаривали и обрабатывали сухим раствором НCl в эфире. Осадок фильтровали и промывали смесью гексан-EtOAC с получением 13 (0,79 г, 29%) в виде бесцветного твердого вещества. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 1,07 (6 Н, с, 3', 5'-CH3eq), 1,10 (6 Н, с, 3',5'-СН 3ax); 1,34 (1 Н, д, 12,2 Гц) и 1,45- 18008863 Пример синтеза 6 Гидрохлорид 1-[3,3,5,5-тетраметил-1-(3-метил-2-бутенил)циклогексил]пиперидина (14). Получали из пиперидина 12 в соответствии с процедурой для соединения 13 (пример синтеза 5b) с использованием 4-бром-2- метил-2-бутена вместо аллилбромида. Выход: 20%. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 1,07 и 1,08 (всего 12 Н, оба с, 3',5'-СН 3), 1,32 и 1,44 (2 Н, оба д, 14,2 Гц,4'-СН 2); 1,69 и 1,76 (6 Н, оба с, =С(СН 3)2); 1,68-1,96 (4 Н, м, 3,5-СН и 4-СН 2; 1,84 (2 Н, д, 13,4 Гц,2',6'- СНах); 2,31 (2 Н, д, 13,4 Гц, 2',6' -CHeq); 2,40-2,80 (4 Н, м, N(CH)2, 3,5-СН); 2,60 (2 Н, д, 7,2 Гц, СН 2 С=); 3,63 (2 Н, д, 10,4 Гц, N(CH)2); 5,31 (1 Н, т, 6,8 Гц, =СН) и 10,55 м.д. (1 Н, ушир. с, NH). Пример синтеза 7 Гидрохлорид 1-[3,3,5,5-тетраметил-1-(2-пропинил)циклогексил]пиперидина (15). Получали из пиперидина 12 в соответствии с процедурой для соединения 13 (пример синтеза 5b) с использованием 3-бромпропина вместо аллилбромида. Выход: 6%. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 1,07 (6 Н, с, 3',5'-CH3eq), 1,11 (6 Н, с, 3',5'-СН 3 ах); 1,23 и 1,44 (всего 2 Н, оба д,14,3 Гц, 4'-СН 2); 1,75-2,00 (4 Н, м, пиперидин 3,5-СН, 4-СН 2); 1,91 (2 Н, д, 13,2 Гц, 2',6'-СНах); 2,28 (1 Н, с,НСС); 2,34 (2 Н, д, 13,2 Гц, 2',6'-CHeq); 2,40-2,70 (2 Н, м, пиперидин 3,5-СН); 2,81 (2 Н, с, СН 2 СС); 2,85-3,10(4,63 г, 25,4 ммоль) и пропионовой кислоты (0,19 мл, 2,5 ммоль) нагревали при 145 С в течение 10 ч. Этанол отгоняли из этой смеси в ходе реакции. Реакционную смесь охлаждали и выливали в воду(100 мл). Водную фазу экстрагировали гексаном (250 мл) и объединенные органические фазы промывали 5% водным KHSO4 (50 мл). Экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфир и смесь легкий петролейный эфирэтилацетат, 100:2) с получением 16 (4,64 г, 73%) в виде масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,91 (6 Н, с, 3,5-СН 3); 1,01 (6 Н, с, 3,5-СН 3); 1,23 (3 Н, т, 7 Гц, этил СН 3); 1,00-1,30 (4 Н, м, 4-СН 2 и 2,6-СН); 1,86 (2 Н, д, 13 Гц, 2,6-СН); 2,22 (2 Н, с, СН 2 С=0); 4,08 (2H, кв, 7 Гц,этил СН 2); 5,06 и 5,07 (всего 2 Н, оба д, 11 и 17,5 Гц, =СН 2) и 5,95 м.д. (1 Н, дд, 11 и 17,5 Гц, -СН=).b) 2-(3,3,5,5-Тетраметил-1-винилциклогексил) уксусная кислота (17). Раствор NaOH (1,03 г, 25,8 ммоль) и ацетат 16 (1,3 г, 5,15 ммоль) в метаноле (26 мл) нагревали с обратным холодильником при дефлегмации в течение 3 ч. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (100 мл). Водную фазу подкисляли концентрированной водной НСl и экстрагировали гексаном (330). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили над СаСl2, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат, 10:1) с получением 17 (0,7 г, 71%) в виде бесцветного твердого вещества с т. пл. 92-94 С. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,92 (6 Н, с, 3,5-СН 3); 1,02 (6 Н, с, 3,5-СН 3); 1,00-1,30 (4 Н, м, 4-СН 2 и 2,6 СН); 1,90 (2 Н, д, 14 Гц, 2,6-СН); 2,27 (2 Н, с, СН 2 С=0); 5,11 и 5,13 (всего 2H, оба д, 11 и 18 Гц, =СН 2); 5,99N-Гидроксисукцинимид (0,25 г, 2,2 ммоль) и N,N'-дициклогексилкарбодиимид (0,45 г, 2,2 ммоль) добавляли к раствору циклогексилуксусной кислоты 17 (0,45 г, 2 ммоль) в ТГФ (5 мл). Эту смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и охлаждали на бане со льдом. Добавляли 25% водный NH4Cl (2 мл) в виде одной порции и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Осадок отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (30 мл). Органическую фазу фильтрата отделяли и промывали 5% водным KHSO4 (10 мл) и солевым раствором. Экстракт сушили надMgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат, 4:1-1:1) с получением 18 (0,34 г, 76%) в виде бесцветного твердого вещества с т. пл. 44-46 С. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,91 (6 Н, с, 3,5-СН 3); 1,02 (6 Н, с, 3,5-СН 3); 1,00-1,30 (4 Н, м, 4-СН 2 и 2,6 СН); 1,85 (2 Н, д, 14 Гц, 2,6-СН); 2,13 (2 Н, с, СН 2 С=0); 5,18 и 5,19 (всего 2H, оба д, 18 и 11 Гц, =СН 2); 5,40 и 5,60 (всего 2 Н, оба ушир. с, NH2) и 6,03 м.д. (1 Н, дд, 18 и 11 Гц, =СН).d) Гидрохлорид 2-(3,3,5,5-тетраметил-1-винилциклогексил)этанамина (19). Смесь LiAlН 4 (0,41 г, 11 ммоль) и амида 18 (0,30 г, 1,4 ммоль) в ТГФ (18 мл) нагревали с обратным холодильником при дефлегмации в течение 17 ч. Затем ее охлаждали на бане со льдом и добавляли по каплям воду (30 мл). Полученную суспензию экстрагировали гексаном (330 мл) и объединенные органические фазы промывали солевым раствором. Экстракт сушили над NaOH, фильтровали и концентрировали до объема 10 мл. 4,8 М раствор НСl в диэтиловом эфире (1 мл) добавляли и полученную суспензию упаривали досуха. Осадок обрабатывали ацетонитрилом (5 мл) и осадок собирали на фильтре и сушили в вакууме над NaOH с получением 19 (0,16 г, 50%) в виде бесцветного твердого вещества. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,89 (6 Н, с, 3,5-СН 3); 1,02 (6 Н, с, 3,5-СН 3); 0,90-1,80 (8 Н, м, протоны кольца и этанамин -2-СН 2); 2,92 (2 Н, ушир. с, CH2N); 5,05 и 5,15 (2 Н, оба д, 18 и 11 Гц, =СН 2); 5,77 (1 Н, дд, 18 и 11 Гц, =СН) и 8,10 м.д. (3 Н, ушир. с, NH3+). Пример синтеза 9 Гидрохлорид 3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)пропанамина 32. Триэтиламин (0,25 мл, 1,76 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,38 мл, 1,76 ммоль) добавляли к раствору кислоты 17 (0,36 г, 1,6 ммоль) в бензоле (6 мл). Эту смесь нагревали с обратным холодильником при дефлегмации в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. К остатку добавляли холодную (5 С) концентрированную водную НСl (3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и делали сильнощелочной добавлением 10% водного NaOH. К этой смеси добавляли гексан (20 мл) и обе фазы фильтровали. Осадок промывали гексаном (25 мл) и водой (25 мл). Органическую фазу фильтрата отделяли. Водную фазу промывали гексаном (210 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (10 мл), сушили над NaOH и фильтровали. 4,8 М раствор НСl в диэтиловом эфире (1 мл) добавляли и полученную суспензию упаривали. Осадок перекристаллизовывали из ацетонитрила и сушили в вакууме над Р 2 О 5 с получением 32 (0,1 г, 43%) в виде бесцветного твердого вещества. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,90 и 0,92 (всего 12 Н, оба с, с-Нех-3,5-СН 3); 1,23 (2 Н, с, с-Нех-4-СН 2); 1,86 и 1,92 (всего 4 Н, оба с, с-Нех-2,6 -СН 2); 2,49 (2 Н, кв, 7 Гц, пропанамин-2-СН 2); 2,98 (2 Н, т, 7 Гц,пропанамин-1-СН 2); 5,15 (1 Н, т, 7 Гц, =СН-) и 8,30 м.д. (3 Н, ушир. с, NH3+). Примеры синтеза 10 и 11 Схемаa) 3,3,5,5-Тетраметилциклогексилиденацетонитрил (20). 60% дисперсию NaH в минеральном масле (0,96 г, 24 ммоль) добавляли к раствору диэтилцианометилфосфоната (4,25 г, 24 ммоль) в ТГФ (30 мл) при охлаждении ледяной водой. Эту смесь перемешивали- 20008863 в течение 30 мин и добавляли по каплям раствор 3,3,5,5-тетраметилциклогексанона (3,08 г, 20 ммоль) в ТГФ (10 мл). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Ее выливали в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (350 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали флеш-хроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфирэтилацетат, 10:1) с получением 20 (2,38 г, 71%) в виде бесцветного масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,97 и 1,01 (всего 12 Н, оба с, 3',5'-СН 3); 1,36 (2 Н, с, 4'-СН 2); 2,01 (2 Н, с, 2'СН 2); 2,26 (2 Н, с, 6'-СН 2) и 5,14 м.д. (1 Н, с, =СН).b) Гидрохлорид 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)этанамина (22). Суспензию LiAlH4 (0,68 г, 18 ммоль) в диэтиловом эфире (30 мл) охлаждали на бане со льдом и добавляли 1 М раствор ZnCl2 в диэтиловом эфире (9 мл, 9 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли по каплям раствор нитрила 20 (1 г, 6 ммоль) в диэтиловом эфире (30 мл) при поддержании температуры 0-5 С. Затем баню со льдом удаляли, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли воду (30 мл) и 20% водный NaOH (20 мл) при охлаждении на бане со льдом. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (450 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над NaOH, фильтровали и упаривали. Осадок очищали перегонкой с коротким шариковым холодильником при 160 С/20 мм рт. ст. Дистиллят разбавляли диэтиловым эфиром и добавляли 4,8 М раствор НСl в диэтиловом эфире (3 мл). Полученный осадок собирали на фильтре, промывали диэтиловым эфиром (35 мл) и сушили в вакууме над NaOH с получением 22 в виде бесцветного твердого вещества. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,91 и 0,92 (всего 12 Н, оба с, 3',5'-СН 3); 1,28 (2 Н, с, 4'-СН 2); 1,89 и 1,93a) 2-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилиден)пропионитрил (21). Получали в соответствии с процедурой для соединения 20 (пример синтеза 10 а) с использованием диэтил(1-цианоэтил)фосфоната. Нитрил 21 получали в виде бесцветного масла с выходом 41%. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,96 и 1,00 (всего 12 Н, оба с, с-Нех-3,5-СН 3); 1,34 (2 Н, с, с-Нех-4-СН 2); 1,91 (3 Н, с, пропионитрил -3-СН 3); 2,04 и 2,28 м.д. (всего 4 Н, оба с, с-Нех-2,6-СН 2).b) Гидрохлорид 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)пропанамина (23). Получали из нитрила 21 в соответствии с процедурой для соединения 22 (пример синтеза 10 b). Гидрохлорид амина 23 получали в виде бесцветного твердого вещества. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,92 и 0,93 (всего 12 Н, оба с, с-Нех-3,5-СН 3); 1,27 (2 Н, с, с-Нех-4-СН 2); 1,89 (3 Н, с, пропанамин-3-СН 3); 1,99 и 2,01 (всего 4 Н, оба с, с-Нех-2,6-СН 2); 3,64 (2 Н, ушир. с, пропанамин 4-СН 2) и 8,40 м.д. (3 Н, ушир. с, NH3+). Пример синтеза 12 Схема- 21008863 Пример синтеза 12 Гидрохлорид (Е, Z)-1-(3,3-диэтил-5,5-диметилциклогексилиден)-2-пропанамина (28). а) 1-аллил-3,3-диэтил-5,5-диметилциклогексанол (26). К перемешиваемому 1 М эфирному раствору аллилмагнийбромида (20 мл, 20 ммоль) добавляли по каплям раствор 3,3-диэтил-5,5-диметилциклогексанона (25) (1,47 г, 8,06 ммоль) в сухом эфире (5 мл). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды и кипятили с обратным холодильником при дефлегмации в течение 10 мин. Затем ее охлаждали ледяной водой и обрабатывали насыщенным водным NH4Cl (40 мл). Органический слой отделяли и промывали водой и солевым раствором. После сушки над безводным MgSO4 раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфир). Фракцию с Rf 0,7 (гексан:EtOAC,13:2) собирали. Выпаривание растворителя давало 26 (1,35 г, 74%) в виде бесцветного масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,74 (6 Н, т, 7 Гц, 2 СН 3 этил); 0,88 (3 Н, с, 5-СН 3eq); 1,19 (3 Н, с, 5-СН 3 ах); 0,80-2,05 (10 Н, м, 2,4,6-СН 2 и 2 СН 2 этил); 2,14 (2 Н, д, 7 Гц, СН 2 С=); 4,95-5,30 (2 Н, м, =СН 2) и 5,65-6,20 м.д. (1 Н, м, =СН).b) (E,Z)-1-Метил-2-(3,3-диэтил-5,5-диметилциклогексилиден)этилазид (27). Получали из циклогексанола 26 в соответствии с процедурой для соединений 9 и 10 (пример синтеза 3, b). Азид 27 получали в виде бесцветного масла с выходом 15%. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,73 и 0,74 (всего 6 Н, оба т, 7 Гц, 2 СН 3 этил); 0,91, 0,94 и 0,97 (всего 6 Н,все с, 5',5'-СН 3); 1,10-1,45 (4 Н, м, 2 СН 2 этил); 1,22 (3 Н, д, 6,5 Гц, 1-СН 3); 1,26 (2 Н, с, 4'-СН 2); 1,89 (2 Н, с) и 1,97 (2 Н, м, 2',6'-СН 2); 4,08-4,48 (1 Н, м, 1-СН) и 5,18 м.д. (1 Н, дм, 9,5 Гц, =СН).c) Гидрохлорид (Е,Z)-1-(3,3-диэтил-5,5-диметилциклогексилиден)-2-пропанамина (28). Получали из азида 27 в соответствии с процедурой для соединения 24 (пример синтеза 4). Гидрохлорид амина 28 получали в виде бесцветного твердого вещества с выходом 16%. 1 Н ЯМР (CDCl3, TMC) : 0,72 (6 Н, ушир. т, 7 Гц, 2 СН 3 этил), 0,90, 0,92 и 0,98 (всего 6 Н, все с, 5',5'СН 3); 1,25 (6 Н, м, 4' -СН 2 и 2 СН 2 этил); 1,47 (3 Н, д, 6,5 Гц, 2-СН 3); 1,70-2,25 (2 Н, ушир. АВ кв, 13 Гц, 2'СН 2); 1,87 (2 Н, с, 6'-СН 2), 4,18 (1 Н, м, 2-СН); 5,34 (1 Н, ушир. д, 9,5 Гц, =СН) и 8,38 м.д. (3 Н, ушир. с,NH3+). Схема Пример синтеза 13 Пример синтеза 13 Гидрохлорид 2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-2-пропанамина (31). а) 2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-2-пропанол (29). Раствор ацетата 2 (2,14 г, 10 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) добавляли к 1,6 М раствору MeLi в диэтиловом эфире (26 мл, 40 ммоль) при охлаждении на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем ее охлаждали на бане со льдом и добавляли по каплям насыщенный водный NH4Cl (20 мл). Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром(230 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (30 мл), сушили надMgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали перегонкой с коротким шариковым холодильникомb) 2-Азидо-2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)пропан (30) BF3Et2O (0,3 мл, 2,4 ммоль) добавляли к раствору спирта 29 (0,42 г, 2 ммоль) и TMSN3 (0,31 мл, 2,4 ммоль) в бензоле (4,5 мл) в течение 3 мин при охлаждении на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при 5-10 С в течение 1 ч и фильтровали через короткую колонку с силикагелем. Раствор упаривали и остаток очищали флешхроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфир) с получением 30 (0,30 г, 64%) в виде бесцветного масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,92 и 0,98 (всего 12 Н, оба с, с-Нех-3, 5-СН 3); 1,27 (2 Н, с, с-Нех- 4-СН 2); 1,40 (6 Н, с, -C(CH3)2N3); 1,85 и 2,23 (оба 2 Н, оба с, с-Нех-2, 6-СН 2) и 5, 27 м.д. (1 Н, с, =СН-).c) Гидрохлорид 2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-2-пропанамина (31). Получали из азида 30 с использованием процедуры для амина 24 (пример синтеза 14). Гидрохлорид амина 31 получали в виде бесцветного твердого вещества с выходом 69%.a) 3-Азидо-1,5,5-триметил-1-циклогексен (34). К охлажденной (0 С) суспензии азида натрия (0,81 г, 12,5 ммоль) в СН 2 Сl2 (5 мл) добавляли по каплям 53% водную H2SO4 (8 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли раствор 3,5,5-триметил-2-циклогексанола (33) (0,70 г, 5 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл). Эту смесь перемешивали в течение 20 ч, выливали в ледяную воду, нейтрализовали водным NH4OH и экстрагировали СН 2 Сl2. Экстракт промывали солевым раствором и сушили над MgSO4. Фильтрование и выпаривание растворителя при поддержании температуры ниже 25 С давали масло, которое разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфир). Фракцию с Rf 0,8 (гексан) собирали. Выпаривание растворителя давало 34 в виде бесцветного масла (0,365 г, 44%). 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,89 и 1,01 (всего 6 Н, оба с, 5,5-СН 3); 1,34 (1 Н, м, с-4-СН); 1,55-1,95 (3 Н,м, 4-СН, 6-СН 2); 1,71 (3 Н, с, 1-СН 3); 3,90 (1 Н, м, 3-СН) и 5,39 м.д. (1 Н, с, ОСH).b) Гидрохлорид 3,5,5-триметил-2-циклогексен-1-амина (35). Получали из азида 34 в соответствии с процедурой для соединения 11 (пример синтеза 13 с). Гидрохлорид амина 35 получали в виде бесцветного твердого вещества с выходом 57%. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,89 и 1,03 (всего 6 Н, оба с, 5,5-СН 3); 1,25-2,15 (4 Н, м, 4,6-СН 2); 1,72 (3 Н,с, 3-СН 3); 3,88 (1 Н, м, 1-СН); 5,41 (1 Н, с, С=СН) и 8,40 м.д. (3 Н, ушир. с, NH3+). Пример синтеза 15 Гидрохлорид 1,3,5,5-тетраметил-2-циклогексен-1-амина (40).(38). К перемешиваемому 2 М эфирному раствору метилмагнийиодида (15 мл, 30 ммоль) добавляли по каплям раствор 3,5,5-триметил-2-циклогексен-1-она (36) (1,38 г, 10 ммоль) в сухом эфире (15 мл). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, охлаждали ледяной водой и осторожно обрабатывали 15% водной СН 3 СООН (15 мл). Смесь перемешивали в течение дополнительного часа. Органический слой отделяли и промывали водой и насыщенным водным NaHCO3. После сушки над MgSO4 раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали флеш-хроматографией (легкий петролейный эфир, Rf 0,95 (гексан с получением смеси 37 и 38 (0,955 г, 70%) (7:10, в расчете на GC) в виде масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,89, 0,98 и 1,03 (всего 10,2 Н, все с, 5,5-СН 3); 1,55-2,20 (всего 12, 6 Н, м,СН 2 С= и СН 3 С=); 4,69 (2 Н, дм, 4 Гц, =СН 2); 5,06 (0,7 Н, м, =СН); 5,50 (0,7 Н, серт, 1,5 Гц, =СН) и 5,92 м.д.b) 3-Азидо-1,5,5,5-тетраметил-1-циклогексен (39). Получали из смеси 37 и 38 в соответствии с процедурой для соединения 34 (пример синтеза 14 а). Азид 39 получали в виде бесцветного масла с выходом 43%. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,93 и 0,99 (всего 6 Н, оба с, 5,5-СН 3); 1,31 (3 Н, с, 1-СН 3); 1,36 и 1,62 (всего 2 Н, оба д, 13 Гц, 4-СН 2); 1,72 (5 Н, с, 1-СН 3, 6-СН 2); 5,32 (1 Н, с, С=СН).c) Гидрохлорид 1,3,5,5-тетраметил-2-циклогексен-1-амина (40) Получали из азида 39 в соответствии с процедурой для соединения 11 (пример синтеза 13 с). Гидрохлорид амина 40 получали в виде бесцветного твердого вещества с выходом 60%. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,96 и 1,07 (всего 6 Н, оба с, 5,5-СН 3); 1,56 (3 Н, с, 1-СН 3); 1,73 (3 Н, с, 3 СН 3); 1,60-2,05 (4 Н, м, 4,6-СН 2); 5,49 (1 Н, с, С=СН) и 8,27 м.д. (3 Н, ушир. с, NH3+).a) 3,5-Диметил-3-винилциклогексанон (42). 1 М раствор винилмагнийбромида в ТГФ (90 мл, 90 ммоль) охлаждали на бане со смесью ледацетон до -20 С в инертной атмосфере и добавляли в виде одной порции CuCl (4,45 г, 45 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, и добавляли по каплям раствор 3,5-диметил-2-циклогексен-1-она (41)(3,73 г, 30 ммоль) в ТГФ (40 мл) при поддержании температуры реакции при -20 С. Охлаждающую баню удаляли и реакционной смеси давали достичь комнатной температуры в течение 2 ч. Добавляли осторожно насыщенный водный NH4Cl (50 мл) при охлаждении на бане со льдом. Затем добавляли гексан(150 мл) и водный слой отделяли и экстрагировали гексаном (2100 мл). Объединенные органические экстракты промывали 20% водной уксусной кислотой (100 мл) и насыщенным водным NaHCO3(3200 мл). Экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали флеш-хроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат, 20:1) с получением 42 (2,4 г,52%) в виде бесцветного масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,99 (3 Н, д, 6 Гц, 5-СН 3); 1,11 (3 Н, с, 3-СН 3); 1,2-2,6 (7 Н, м, протоны кольца); 4,94 и 5,01 (всего 2 Н, оба д, 17 и 10,5 Гц, СН 2=) и 5,64 м.д. (1 Н, дд, 17 и 11 Гц, =СН).b) 1,3,транс-5-Триметил-цис-3-винилциклогексанол (43). Раствор кетона 42 (1 г, 6,6 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляли к 1,6 М раствору метиллития в диэтиловом эфире (12 мл, 19,6 ммоль) при охлаждении на бане со льдом. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0-5 С и осторожно добавляли насыщенный водный NH4Cl (10 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали диэтиловым эфиром (215 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл) и сушили над MgSO4. Экстракт фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали флеш-хроматографией на силикагеле (3% этилацетат в легком петролейном эфире). Циклогексанол 43 (0,82 г, 74%) получали в виде бесцветного масла, которое использовали в следующей стадии без его характеристики. с) 1-Азидо-1,3, транс-5-триметил-цис-3-винилциклогексан (44). Получали из циклогексанола 43 в соответствии с процедурой для соединения 9 (пример синтеза 13b). Азид 44 получали в виде бесцветного масла с выходом 17%. М.,1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,94 (3 Н, д, 6,5 Гц, 5-СН 3); 0,97 (3 Н, с, 3-СН 3); 1,27 (3 Н, с, 1-СН 3); 0,7-2,0d) Гидрохлорид 1,3,транс-5-триметил-цис-3-винилциклогексанамина (45). Получали из азида 44 в соответствии с процедурой для соединения 11 (пример синтеза 13 с). Гидрохлорид амина 45 получали в виде бесцветного твердого вещества с выходом 32%. 1 Н ЯМР (CDCl3, TMC) : 0,92 (3 Н, д, 6,5 Гц, 5-СН 3); 0,96 (3 Н, с, 3-СН 3); 1,45 (3 Н, с, 1-СН 3); 0,8-2,1 Пример синтеза 17 Гидрохлорид 2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)-4-пентениламина(49). а) Этил-2-циано-2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил) ацетат (47). Хлорид меди (I) (0,05 г, 0,5 ммоль) добавляли к охлажденному (-10 С) в атмосфере аргона 1 М метилмагнийиодиду в этиловом эфире (15 мл, 15 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли по каплям раствор ацетата 46 (2,5 г, 10 ммоль) в ТГФ (25 мл) на протяжении 20 мин при поддержании температуры ниже 0 С. Смесь перемешивали в течение 1 ч, реакцию гасили насыщенным водным NH4Cl и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводнымb) Этил-2-циано-2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)-4-пентеноат (48). К раствору цианоацетата 47 (1,25 г, 4,71 ммоль) в безводном ДМСО (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,284 г, 7,09 ммоль; 60% дисперсия в минеральном масле). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 50 С и охлаждали до 20 С. Добавляли аллилбромид (0,86 г, 7,1 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем 30 мин при 50 С. Смесь охлаждали, обрабатывали водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфирэтилацетат, 20:1) с получением 48 (0,92 г, 63,7%) в виде бесцветного масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,98 (6 Н, с, 3',5'-СН 3 екв); 1,11 (6 Н, с, 3',5'-СН 3 ах); 1,00-1,85 (6 Н, м, СН кольца); 1,31 (3 Н, т, 7 Гц, СН 3-этил); 1,33 (3 Н, с, 1'-СН 3); 2,42 и 2,86 (всего 2 Н, оба дд, 13 и 7 Гц, 3-СН 2); 4,02(2 Н, кв, 7 Гц, ОСН 2); 5,05-5,37 (2 Н, м, =СН 2) и 5,55-6,05 м.д. (1 Н, м, =СН). с) Гидрохлорид 2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)-4-пентениламина (49). К раствору эфира 48 (0,9 г, 2,95 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли воду (0,53 мл, 2,95 ммоль) и хлорид лития (0,25 г, 5,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 175-180 С, затем ее охлаждали и добавляли воду (30 мл). Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали до объема 10 мл. Полученный раствор добавляли по каплям к суспензии литийалюминийгидрида (0,25 г, 6,6 ммоль) в диэтиловом эфире (15 мл) и перемешивали с обратным холодильником при дефлегмации в течение 3 ч. Смесь охлаждали и обрабатывали 20% водным NaOH и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали солевым раствором, сушили над NaOH, фильтровали и обрабатывали безводным раствором НСl в диэтиловом эфире. После выпаривания растворителя остаток очищали хроматографией на силикагеле(хлороформ-метанол, 20:1) с получением 49 (0,24 5 г, 31%) в виде бесцветного твердого вещества. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, ТМС) : 0,92, 0,96 и 1,04 (всего 15 Н, все с, 3',5'-СН 3 и 1'-СН 3), 1,00-1,65 (всего 6 Н, м, СН 2 кольца); 1,85-2,40 (3 Н, м, 3-СН 2, 4-СН); 2,60-3,10 (2 Н, м, CH2N); 4,90-5,25 (2 Н, м, =СН 2); 5,626,10 (1 Н, м, =СН) и 7,92 м.д. (3 Н, ушир. С, NH3+). Пример синтеза 18 Гидрохлорид 1,экзо-3,5-триметил-6-азабицикло[3.2.1]октана (1-1).a) 1,экзо-3,5-Триметил-6-азабицикло[3.2.1]окт-6-ен (5-1). Смесь 1,3,3,транс-5-тетраметилциклогексанамина (4-1) (3,88 г, 25 ммоль), K2 СO3 (28 г, 0,2 ммоль) и тетраацетата свинца (22,2 г, 50 ммоль) в сухом бензоле (125 мл) перемешивали в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником при дефлегмации. Затем смесь охлаждали ледяной водой и фильтровали. Осадок промывали диэтиловым эфиром и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Маслянистый остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан-изопропиловый спирт, 20:1,10:1). Фракцию с Rf 0,7 (EtOAC) собирали с получением после концентрирования при пониженном дав- 25008863 лении 1,0 г (26%) имина 5-1 в виде масла янтарного цвета. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,86 (3 Н, д, 6 Гц, 3-СН 3), 0,90-1,80 (7 Н, м, СН кольца); 1,12 (3 Н, с, 1-СН 3); 1,34 (3 Н, с, 5-СН 3) и 7,36 м.д. (1 Н, с, НС=).b) Гидрохлорид 1,экзо-3,5-триметил-6-азабицикло[3.2.1]октана (1-1). Раствор имина 5-1 (0,8 г, 5,3 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли по каплям к суспензии боргидрида натрия (0,4 г, 10,6 ммоль) в МеОН (6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем добавляли 10 мл 5% водного NaOH. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали насыщенным водным NaCl и сушили над шариками NaOH. Отфильтрованный раствор обрабатывали сухим раствором НСl в диэтиловом эфире, упаривали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из сухого CH3CN с получением соединения 1-1 в виде бесцветного твердого вещества (0,33 г, 35%). 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,96 (3 Н, д, 6 Гц, 3-СН 3), 0,95-1,15 (1 Н, м, 2-СН); 1,11 (3 Н, с, 1-СН 3); 1,41(1 Н, д, 12,4 Гц, 8-СН); 1,55-1,70 (1 Н, м, 2-СН); 1,57 (3 Н с, 5-СН 3); 1,70-1,90 (2 Н, м, 4-СН и 8-СН); 2,002,30 (2 Н, м, 3-СН и 4-СН); 3,00-3,25 (2 Н, м, 7-СН 2) и 9,30-9,85 м.д. (2 Н, ушир. с, NH2+). Пример синтеза 19 Гидрохлорид 5-этил-1,экзо-3-диметил-6-азабицикло[3.2.1]октана (1-2). а) 1-Азидо-1-этил-3,3,транс-5-триметилциклогексан (7). Охлажденную (0 С) смесь 1-этил-3,3,транс-5-триметилциклогексанола (6) (3,3 г, 18,1 ммоль), азида натрия (2,36 г, 36,3 ммоль) и трифторуксусной кислоты (10,7 мл) в хлороформе (50 мл) перемешивали в течение 24 ч. Затем смесь делали щелочной добавлением разбавленного водного аммиака. Органическую фазу отделяли, промывали водой и сушили над K2CO3. Фильтрование и выпаривание растворителя при пониженном давлении давали маслянистый остаток, которые разделяли флеш-хроматографией на силикагеле с элюцией легким петролейным эфиром с получением азида 7 (2,0 г, 56%) в виде бесцветного масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,64 (1 Н, д, 14 Гц, СН кольца); 0,85-2,15 (8 Н, м, СН кольца и Et-CH2); 0,90 (3 Н, д, 7 Гц, 5-СН 3); 0,92 (3 Н, с, 3-CH3eq); 0,97 (3 Н, т, 7,5 Гц, Et-CH3) и 1,10 м. д. (3 Н, с, 3-СН 3 ах).b) 1-Этил-3,3,транс-5-триметилциклогексанамин (4-2). Раствор азида 7 (1,97 г, 10 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляли по каплям к суспензии литийалюминийгидрида (1,13 г, 30 мл) в диэтиловом эфире (30 мл). Смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем реакцию осторожно гасили 10% водным NaOH. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным NaCl и сушили над NaOH. Фильтрование и выпаривание растворителя при пониженном давлении давали амин 4-2 (1,36 г, 80%) в виде масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,55-2,15 (9 Н, м, СН кольца и Et-CH2); 0,88 (3 Н, с, 3-CH3eq); 0,89 (3 Н, д,6,5 Гц, 5-СН 3); 0,89 (3 Н, т, 7 Гц, Et-СН 3) и 1,12 м.д. (3 Н, с, 3-СН 3 ах).c) Гидрохлорид 5-этил-1,экзо-3-диметил-6-азабицикло[3.2.1]октана (1-2) Получали с 30% выходом из имина 5-2 в соответствии с процедурой, описанной в примере 18b. Бесцветное твердое вещество. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,95-1,15 (7 Н, м, СН кольца, 3-СН 3 и СН 3-Et); 1,12 (3 Н, с, 1-СН 3); 1,48 (1 Н,д, 13,6 Гц, 8-СН); 1,55-1,76 (3 Н, м, СН кольца и CH2Et); 1,84-2,04 (2 Н, м, СН кольца) и 2,04-2,28 (2 Н, м,4,8-СН); 3,14 (2 Н, м, 7-СН 2) и 9,40 м.д. (2 Н, ушир. с, NH2+).d) 5-Этил-1,экзо-3-диметил-6-азабицикло[3.2.1]окт-6-ен (5-2). Получали с 32% выходом из амина 4-2 в соответствии с процедурой, описанной в примере 18 а. Масло. 1 Н ЯМР (CDCl3, TMC) : 0,82-0,95 (1 Н, м, СН кольца); 0,91 (3 Н, д, 6 Гц, 3-СН 3), 0,94 (3 Н, т, 7,5 Гц,Et-CH3); 1,15-1,75 (6 Н, м, СН кольца); 1,15 (3 Н, с, 1-СН 3); 1,71 (2 Н, кв, 7,5 Гц, Et-CH2) и 7,38 м.д. (1 Н, с,НС=). Пример синтеза 20 Гидрохлорид экзо-3-этил-1,5-диметил-6-азабицикло [3.2.1] октана (1-3).a) Трет-бутил-транс-5-этил-1,3,3-триметилциклогексилкарбамат (8-1). К раствору гидрохлорида 1, 3,3-триметил-транс-5-этилциклогексанамина (4-3) (1,54 г, 7,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли Na2CO3 (3,18 г, 30 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем ее охлаждали ледяной водой, добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,7 г, 7,65 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 20 ч. Добавляли воду и смесь дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4 и упаривали. Твердый остаток обрабатывали гексаном, фильтровали и промывали гексаном с получением карбамата 8-1. Дополнительное количество 8-1 выделяли после упаривания фильтрата и обработки ацетонитрилом. Карбамат 8-1 (1,18 г, 57%) получали в виде бесцветного твердого вещества с т. пл. 70-71 С. 1 Н ЯМР (CDCl3, TMC) : 0,65-1,65 (7 Н, м, CH2-Et и СН кольца); 0,88 (3 Н, т, 6,5 Гц, СН 3-Et); 0,88 и 0,99 (оба 3 Н, с, 3,3-СН 3); 1,42 (9 Н, с, t-Bu); 1,85 (1 Н, дкв, 13,5 и 2,5 Гц, 6-CHeq); 2,24 (1 Н, д, 14 Гц, 2-CHeq) и 4,30 м.д. (1 Н, ушир.с, NH).b) Трет-бутил-экзо-3-этил-1,5-диметил-6-азабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксилат (9-1). К смеси карбамата 8-1 (1,05 г, 3,85 ммоль) и иода (1,95 г, 7,7 ммоль) в сухом бензоле (35 мл) добавляли тетраацетат свинца (3,92 г, 8,85 ммоль) в виде одной порции. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником при дефлегмации в течение 4 ч, затем охлаждали ледяной водой и фильтровали. Осадок промывали диэтиловым эфиром и фильтрат осторождно промывали насыщенным водным метабисульфитом калия и затем насыщенным водным NaHCO3. Органическую фазу промывали насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4 и упаривали. Остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат, 20:1) с получением соединения 9-1 (0,76 г, 73%) в виде бесцветного масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,86 (3 Н, т, 6,5 Гц, СН 3-Et); 1,00 (3 Н, с, 1-СН 3); 1,00-1,80 (7 Н, м, СН 2-Et и СН кольца); 1,46 (12 Н, с, t-Bu и 5-СН 3); 1,95-2,45 (2 Н, м, СН кольца); 3,06 и 3,36 м.д. (оба 1 Н, д, 11 Гц, 7 СН 2). с) Гидрохлорид экзо-3-этил-1,5-диметил-6-азабицикло[3.2.1]октана (1-3). Карбамат 9-1 (0,73 г, 2,7 ммоль) добавляли к раствору трифторуксусной кислоты (3 мл) в дихлорметане (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Раствор упаривали при пониженном давлении и остаток обрабатывали 10% водным NaOH (5 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным водным NaCl и сушили над NaOH. Отфильтрованный раствор обрабатывали безводным раствором НСl в диэтиловым эфире. Отфильтрованный раствор упаривали при пониженном давлении и остаток обрабатывали сухим ацетонитрилом с получением гидрохлорида амина 1-3 в виде бесцветного твердого вещества (0,34 г, 62%). 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,85-2,45 (9 Н, м, 2,4,8-СН 2, 3-СН и CH2-Et); 0,90 (3 Н, т, 7 Гц, CH3-Et); 1,12(3 Н, с, 1-СН 3); 1,59 (3 Н, с, 5-СН 3); 3,13 (2 Н, т, 6 Гц, 7 -СН 2) и 9,55 м.д. (2 Н, ушир. с, NH2+). Пример синтеза 21 Гидрохлорид 1,3,3,5-тетраметил-6-азабицикло[3.2.1]октана (1-4). а) трет-Бутил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексилкарбамат (8-2). Получали с 70% выходом из гидрохлорида 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанамина (4-4) в соответствии с процедурой, описанной в примере 20 а. Очищали флеш-хроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат, 20:1). Бесцветное масло. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,87 (6 Н, с, 3,5-CH3eq); 0,90-1,45 (4 Н, м, 4-СН 2 и 2,6-СНах); 1,12 (6 Н, с, 3,5 СН 3 ах); 1,27 (3 Н, с, 1-СН 3); 1,42 (9 Н, с, t-Bu); 2,24 (2 Н, д, 15 Гц, 2,6-CHeq) и 4,30 м.д. (1 Н, ушир. с, NH).b) трет-Бутил-1,3,3,5-тетраметил-6-азабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксилат (9-2). Получали с 48% выходом из карбамата 8-2 в соответствии с процедурой, описанной в примере 20b. Бесцветное масло. 1 Н ЯМР (CDCl3, TMC) : 0,91, 0,94 и 0,99 (всего 9 Н, все с, 1,3,3-СН 3); 0,80-1,75 (5 Н, м, СН кольца); 1,34 и 1,52 (всего 3 Н, оба с, 5-СН 3); 1,41 и 1,44 (всего 9 Н, оба с, t-Bu); 1,91 и 2,09 (всего 1 Н, оба д, 1 14,5 Гц, 6-СН); 3,00 и 3,28 (один ротамер); и 3,03 и 3,33 (другой ротамер; всего 2 Н, все дд, 11 и 2 Гц, 7-СН 2).c) Гидрохлорид 1,3,5,5-тетраметил-6-азабицикло[3.2.1]октана (1-4). Получали с 68% выходом из карбамата 9-2 в соответствии с процедурой, описанной в примере 20 с. Бесцветное твердое вещество. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 1,00, 1,13 и 1,29 (всего 9 Н, с, 1,3,3-СН 3); 1,25-1,65 (4 Н, м, 2-СН 2 и 4,8-СН); 1,64 (3 Н, с, 5-СН 3); 1,81 (1 Н, дт, 12,4 и 2,3 Гц, 4-СН); 2,21 (1 Н, д, 14,5 Гц, 8-СН); 3,10-3,40 (2 Н, м, 7-СН 2); 9,10 и 9,90 м.д. (всего 2 Н, оба ушир. с, NH2+). Пример синтеза 22 Гидрохлорид 1,3,3,5,5-пентаметил-6-азабицикло[3.2.1]октана (1-5). а) Метил 1,3,3,5,5-тетраметил-6-азабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксилат (11). Получали с 50% выходом из метил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексилкарбамата (10) в соответствии с процедурой, описанной в примере 20b. Бесцветное масло. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,87 и 0,96 (всего 9 Н, оба с, 1,3,3-СН 3); 1,00-1,70 (4 Н, м, 2-СН 2 и 4,8-СН); 1,33 и 1,46 (всего 3 Н, оба с, 1-СН 3); 1,70-1,20 (2 Н, м, 4,8-СН); 3,04 и 3,34 (основной ротамер) и 3,10 и 3,39 (минорный ротамер; всего 2 Н, все дд, 11,5 и 1,5 Гц, 7-СН 2); 3,59 (основной) и 3,64 (всего 3 Н, оба с,ОСН 3).b) Гидрохлорид 1,3,3,5,5-пентаметил-6-азабицикло[3.2.1]октана (1-5). Раствор карбамата 11 (1,0 г, 4,44 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляли к суспензии литийалюминийгидрида (0,34 г, 9 ммоль) в диэтиловом эфире (25 мл). Смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем ее охлаждали ледяной водой и реакцию осторожно гасили 10% воднымNaOH. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным NaCl и сушили над NaOH. Отфильтрованный раствор обрабатывали избыточным количеством сухого раствора НСl в диэтиловом эфире. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток обрабатывали сухим ацетонитрилом и диэтиловым эфиром (2:1) и охлаждали в холодильнике в течение 24 ч. Осадок фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением гидрохлорида амина 1-5 (0,25 г, 26%) в виде бесцветного твердого вещества.b) Гидрохлорид 5-этил-1,3,3-триметил-6-азабицикло[3.2.1]октана (1-6). Получали с 33% выходом из имина 5-3 в соответствии с процедурой, описанной в примере 18b. Бесцветное твердое вещество. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 1,01 (3 Н, с, 3-СН 3); 1,03 (3 Н, т, 7,5 Гц, СН 3-Et); 1,13 и 1,31 (оба 3 Н, с, 1,3 СН 3); 1,25-1,35 (1 Н, м, СН кольца); 1,35-1,65 (4 Н, м, CH2-Et и СН кольца); 1,69 (1 Н, д, 12 Гц, 2-СН); 1,922,12 (2 Н, м, 4,8-СН); 3,05-3,45 (2 Н, м, 7-СН 2): 9,05 и 9,65 м.д. (оба 1 Н, ушир. с, NH2+). Пример синтеза 24 Гидрохлорид 1,экзо-3,5,экзо,эндо-7-тетраметил-6-азабицикло[3.2.1]октана (1-7).a) трет-Бутил-цис-3-этил-1,3,транс-5-триметилциклогексилкарбамата (8-3). Получали с 81% выходом из гидрохлорида 1,3,5-триметил-цис-3-этилциклогексанамина (4-6) в соответствии с процедурой, описанной в примере 20 а. Очищали флеш-хроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат, 20:1). Бесцветное масло. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,63 (1 Н, д, 12,5 Гц, СН кольца); 0,70-0,90 (1 Н, м, СН кольца); 0,79 (3 Н, т,7,5 Гц, СН 3-Et); 0,86 (3 Н, д, 6,4 Гц, 5-СН 3); 1,28 (3 Н, с, 3-СН 3); 1,25-1,85 (6 Н, м, СН кольца и CH2-Et); 1,41b) трет-Бутил-1,экзо-3,5,экзо,эндо-7-тетраметил-6-азабицикло[3.2.1]октана (9-3). Получали с 57% выходом из карбамата 8-3 в соответствии с процедурой, описанной в примере 20b. Бесцветное масло. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,60-1,85 (6 Н, м, СН кольца); 0,85-1,15 (6 Н, м, 1,3-СН 3); 1,35-1,55 (6 Н, м,5,7-СН 3); 1,45 (9 Н, с, t-Bu); 2,06 и 2,27 (всего 1 Н, м, СН кольца); 3,36 и 3,51 м.д. (всего 1 Н, м, 7-СН).c) Гидрохлорид 1,экзо-3,5,экзо,эндо-7-тетраметил-6-азабицикло[3.2.1]октана (1-7). Получали с 70% выходом из карбамата 9-3 в соответствии с процедурой, описанной в примере 20 с. Бесцветное твердое вещество. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,96 (3 Н, д, 5,8 Гц, 3-СН 3); 1,00 (3 Н, с, 1-СН 3); 1,00-1,15 (1 Н, м, 2-СН); 1,36a) 3-Бензил-3,5-диметилциклогексанон (13). К охлажденному (-20 С) 1 М раствору бензилмагнийбромида в диэтиловом эфире (50 мл) в атмосфере аргона добавляли CuCl (0,52 г, 5,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли по каплям раствор 3,5-диметил-2-циклогексен-1-она (12) (4,4 г, 35,1 ммоль) в диэтиловом эфире (15 мл) при поддержании температуры ниже -10 С. Смесь перемешивали в течение 2 ч и реакцию гасили 10% водной уксусной кислотой (40 мл). Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным водным NaHCO и насыщенным водным NaCl и сушили над MgSO4. Фильтрование и концентрирование в вакууме давали маслянистый осадок, который разделяли флеш-хроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат, 10:1). Циклогексанон 13 (4,0 г, 53%) получали в виде бесцветного масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,92 (3 Н, с, 3-СН 3); 1,06 (3 Н, д, 6 Гц, 5-СН 3), 1,10-2,45 (7 Н, м, СН кольца); 2,42 и 2,56 (всего 2 Н, оба д, 13 Гц, CH2Ph) и 7,05-7,35 м.д. (5 Н, м, Ph).b) цис-3-Бензил-1,3,транс-5-триметилциклогексанол (14). Раствор кетона 13 (3,9 г, 18,1 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляли по каплям к 1 М MeMgI в диэтиловом эфире (40 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный эфирный экстракт после обычной обработки для реакций Гриньяра сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением маслянистого остатка, который очищали флеш-хроматографией на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат). Циклогексанол 14 (3,2 г, 76%) получали в виде бесцветного масла.c) N-(цис-3-Бензил-1,3,транс-5-триметилциклогексил)-2-хлорацетамид (15). Серную кислоту (2,1 мл, 3,83 г, 39 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору циклогексанола 14 (3,0 г, 13 ммоль) и хлорацетонитрила (4,0 г, 52 ммоль) в уксусной кислоте (2,1 мл) при охлаждении ледяной водой. Смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре и затем выливали в ледяную воду (10 мл). Смесь нейтрализовали 20% водным NaOH и экстрагировали диэтиловым эфиром (315 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным NaCl и сушили над MgSO4. Этот экстракт фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали флешхроматографией на силикагеле с элюцией смесью легкого петролейного эфира и этилацетата (10:1) с получением амида 15 (1,32 г, 33%) в виде бесцветного масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,73 (3H, с, 3-СН 3); 0,90-1,40 (3H, м, СН кольца); 0,98 (3H, д, 6,6 Гц,5-СН 3), 1,42 (3H, с, 1-СН 3); 1,63 (1 Н, м, СН кольца); 1,80-2,05 (1 Н, м, 5-СН); 2,12 (1 Н, дкв, 13,8 и 3 Гц,6-СН); 2,33 (1 Н, д, 12,7 Гц, CH2Ph); 2,51 (1 Н, дт, 15 и 2,2 Гц, 2-СН); 3,17 (1 Н, д, 12,7 Гц, CH2Ph); 3,95 и 3,96 (всего 2 Н, оба с, СН 2 СО); 6,52 (1 Н, ушир. с, NH) и 7,00-7,35 м.д. (5 Н, м, СН арила).d) Гидрохлорид цис-3-бензил-1,3,транс-5-триметилциклогексанамина (4-7). Раствор амида 15 (0,62 г, 2 ммоль) и тиомочевины (0,18 г, 2,4 ммоль) в смеси с этанолом (5 мл) и уксусной кислотой (1 мл) нагревали с обратным холодильником при дефлегмации в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 20 мл 10% водного NaOH при перемешивании. Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (310 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным NaCl, сушили над NaOH, фильтровали и обрабатывали сухим раствором НСl в диэтиловом эфире. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток обрабатывали сухим диэтиловым эфиром с получением гидрохлорида амина 4-7 (0,33 г, 35%) в виде бесцветного твердого вещества. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,68 (3H, д, 6,5 Гц, 5-СН 3); 0,70-1,30 (3H, м, СН кольца); 0,73 (3H, с,3-СН 3); 1,28 (3H, с, 1-СН 3); 1,50 (1 Н, д, 15,4 Гц, СН кольца); 1,60-1,85 (1 Н, м, СН кольца); 2,05 (1 Н, д,16 Гц, СН кольца); 2,15-2,50 (1 Н, м, 5-СН); 2,47 и 3,33 (оба 1 Н, д, 12,8 Гц, CH2Ph); 7,00-7,35 (5 Н, м, СН арила) и 8,42 м.д. (3H, ушир. с, NH3+).e) 1,экзо-3,5-Триметил-7-фенил-6-азабицикло[3.2.1]окт-6-ен (5-4). Получали с 40% выходом из свободного амина 4-7 в соответствии с процедурой, описанной в примере 18 а. Масло. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,94 (3H, д, 6,6 Гц, 3-СН 3); 0,90-1,15 (2 Н, м, СН кольца); 1,26 (3H, с,1-СН 3); 1,30-1,90 (5 Н, м, СН кольца); 1,43 (3H, с, 5-СН 3) и 7,30-7,62 м.д. (5 Н, м, СН арила).f) Гидрохлорид 1,экзо-3,5-триметил-экзо,эндо-7-фенил-6-азабицикло[3.2.1]октана (1-8). Получали с 33% выходом из имина 5-4 в соответствии с процедурой, описанной в примере 18b. Бесцветное твердое вещество. Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,75-1,95 (4 Н, м, СН кольца); 0,86 (3H, д, 5,8 Гц, 3-СН 3); 1,20 (3H, с, 1-СН 3); 1,56 (3H, с, 5-СН 3); 1,99 (1 Н, д, 14,4 Гц, 8-СН); 2,05-2,15 (1 Н, м, СН кольца); 2,20-2,30 (1 Н, м, СН кольца); 4,57 (1 Н, м, 7-СН); 7,24 и 7,65 (всего 5 Н, оба ушир. с, Ph); 9,15 и 10,40 м.д. (всего 2 Н, оба ушир. с, NH2+). Пример синтеза 26 Гидрохлорид 1,5,экзо-7-триметил-2-азабицикло[3.3.1]нонана (1-9). а) 3-цис-3-[(2-Хлорацетил)амино]-1,3,транс-5-триметилциклогексил уксусная кислота (16). К раствору 1,5 г (4,9 ммоль) N-(цис-3-бензил-1,3,транс-5-триметилциклогексил)-2-хлорацетамида(полученного из фракции с Rf 0,7-8 (гексаны-EtOAC, 2:1), отделенному после синтеза соединения 15 в примере 25 с) в смеси ацетонитрила (16 мл), тетрахлорметана (16 мл) и воды (23 мл) добавляли периодат натрия (10,5 г, 49 ммоль) и диоксид рутения (7 мг, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, затем ее фильтровали и фильтровальный осадок промывали дихлорметаном. Органическую фазу фильтрата отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над СаСl2, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флешхроматографией на силикагеле с элюцией хлороформом с получением кислоты 16 (0,55 г, 41%) в виде масла. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, ТМС) : 0,8-2,6 (7 Н, м, СН кольца); 0,84 и 0,85 (всего 3H, д, 6 Гц, 5-СН 3); 0,92 и 1,01 (всего 3H, с, 1-СН 3); 1,21 и 1,22 (всего 3H, с, 3-СН 3); 2,19 и 2,39 (всего 2 Н, оба д, 13,5 Гц, CH2CO); 3,97 м.д. (2 Н, с, СН 2 Сl); 7,57 и 7,70 (всего 1 Н, оба ушир. с, NH) и 12,05 м.д. (1 Н, ушир. с, СООН).b) Этил-2-цис-3-[(2-хлорацетил)амино]-1,3,транс-5-триметилциклогексилацетат (17). Тионилхлорид (0,73 г, 10 ммоль) добавляли по каплям к раствору кислоты 16 (0,55 г, 1,99 ммоль) в сухом этаноле (5 мл) при охлаждении ледяной водой. Полученный раствор перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, затем упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флешхроматографией на силикагеле с элюцией смесью петролейного эфира и этилацетата (6:1) с получением этилового эфира 17 (0,32 г, 54%) в виде масла.c) 1,5,экзо-7-Триметил-2-азабицикло[3.3.1]нонан-3-он (18). Раствор этилового эфира 17 (0,32 г, 1,07 ммоль) и тиомочевины (0,0 98 г, 1,3 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и уксусной кислоты (1,2 мл) нагревали с обратным холодильником при дефлегмации в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворители выпаривали. Добавляли 10% водный NaOH и смесь экстрагировали хлороформом (310 мл). Объединенные органические экстракты сушили над СаСl2, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью петролейного эфира и этилацетата (6:1, 3:1). Фракцию с Rf 0,4 (гексан-EtOAC,2:1) собирали с получением лактама 18 (0,12 г, 39%) в виде бесцветного твердого вещества с т. пл. 176177 С. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,89 (3H, д, 5,8 Гц, 7-СН 3); 0,75-1,05 (3H, м, СН кольца); 0,99 (3H, с, 5 СН 3); 1,20 (3H, с, 1-СН 3); 1,24-1,36 (1 Н, м, СН кольца); 1,45-1,60 (2 Н, м, СН кольца); 1,60-1,84 (1 Н, м, 7 СН); 2,14 (2 Н, с, 4-СН 2) и 5,40 м.д. (1 Н, ушир. с, NH).d) Гидрохлорид 1, 5, 7-триметил-2-азабицикло [3.3.1]нонана (1-9). 1 М раствор борана в тетрагидрофуране (2 мл, 2 ммоль) добавляли к раствору лактама 18 (0,07 г,0,38 5 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и нагревали с обратным холодильником при дефлегмации в течение 15 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли до кислой реакции концентрированной водной НСl. Растворители выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли гексан(10 мл) и 20% водный NaOH (10 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали гексаном (25 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным NaCl (10 мл) и сушили над NaOH. Экстракт фильтровали, и добавляли раствор сухой НСl в диэтиловом эфире. Растворитель выпаривали и остаток обрабатывали диэтиловым эфиром (5 мл). Осадок собирали на фильтре с получением гидрохлорида амина 1-9 (0,02 г, 25%) в виде бесцветного твердого вещества. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,80-1,85 (7 Н, м, СН кольца); 0,88 (3H, д, 6,5 Гц, 7-СН 3); 0,96 (3H, с, 5 СН 3); 1,50 (3H, с, 1-СН 3); 2,10-2,40 (2 Н, м, 7-СН и 8-СН); 3,15-3,35 и 3,30-3,55 (оба 1 Н, м, 3-СН 2); 9,15 и 9,55 м.д. (оба 1 Н, ушир. с, NH2+). Пример синтеза 27 Гидрохлорид 7,7,9,9-тетраметил-1-азаспиро [4.5]декана (3-1). а) 3,3,5,5-тетраметил-1-(2-фенилэтил)циклогексанол (20-1). Раствор 3,3,5,5-пентаметилциклогексанона (19) (1,54 г, 10 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляли к 0,85 М раствору фенилэтилмагнийбромида в диэтиловом эфире (25 мл, 20 ммоль) при охлаждении на бане со льдом. Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, и добавляли осторожно насыщенный водный NH4Cl (30 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу промывали диэтиловым эфиром (220 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным NaCl (20 мл) и сушили над MgSO4. Фильтрование и упаривание раствора давало остаток, который очищали флешхроматографией на силикагеле с элюцией смесью легкого петролейного эфира и этилацетата (10:1) с получением циклогексанола 20-1 (2,1 г, 82%) в виде масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,91 (6 Н, с, 3,5-СН 3); 1,23 (6 Н, с, 3,5-СН 3); 1,0-1,6 (7 Н, м, кольца протонов и ОН); 1,6-1,8 (2 Н, м, PhCH2 СН 2); 2,6-2,8 (2 Н, м, PhCH2CH2) и 7,0-7,4 м.д., (5 Н, м, Ph).b) 2-хлор-N-[3,3,5,5-тетраметил-1-(2-фенилэтил)циклогексил]ацетамид (21-1). Получали с 96% выходом из циклогексанола 20-1 в соответствии с процедурой, описанной в примере 25 с. Бесцветное масло. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,93 (6 Н, с, 3,5-СН 3); 1,17 (6 Н, с, 3,5-СН 3); 1,0-1,5 (4 Н, м, 4-СН 2, 2,6-СН); 2,0-2,2 (2 Н, м, PhCH2CH2); 2,24 (2 Н, д, 14 Гц, 2,6-СН); 2,5-2,6 (2 Н, м, PhCH2CH2), 3,90 (2 Н, с, СН 2 Сl); 6,60c) 3-1-[(2-хлорацетил)амино]-3,3,5,5-тетраметилциклогексилпропановая кислота (22-1). Получали с 53% выходом из амина 21-1 в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 а. Бесцветные кристаллы с т. пл. 130-131 С. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,92 (6 Н, с, 3,5-СН 3); 1,17 (6 Н, с, 3,5-СН 3); 1,0-1,5 (4 Н, м, 4-СН 2, 2,6-СН,); 2,0-2,4 (6 Н, м, ОССН 2 СН 2, 2,6-СН); 3,97 (2 Н, с, СН 2Cl) и 6,6 м.д (1 Н, ушир. с, NH).d) Этил-3-1-[(2-хлорацетил)амино]-3,3,5,5-тетраметилциклогексилпропаноат (23-1). Получали с 82% выходом из кислоты 22-1 в соответствии с процедурой, описанной в примере 26b. Масло. 1 Н ЯМР (CDCl3, ТМС) : 0,91 (6 Н, с, 3,5-СН 3); 1,14 (6 Н, с, 3,5-СН 3); 1,25 (3H, т, 7 Гц, СН 3 СН 2O); 0,8-1,6 (4 Н, м, 4-СН 2, 2,6-СН); 2,0-2,4 (6H, м, ОССН 2 СН 2, 2,6-СН); 3,95 (2 Н, с, СН 2 Сl); 4,11 (2 Н, кв, 7 Гц,СН 3 СН 2O) и 6,50 м.д. (1H, ушир. с, NH).