Комбинированная терапия для лечения психозов

1 Настоящее изобретение относится к областям фармакологии, медицины и медицинской химии и предлагает антипсихотические способы и составы. Психозы представляют собой серьезные психические заболевания, характеризуемые нарушением или утратой связи с реальностью. Пациенты с психозами могут также страдать от галлюцинаций и бреда как составной части их заболевания. Психозы приводят к огромным эмоциональным и экономическим потерям для пациентов, их семей и общества в целом. Хотя мы плохо понимаем механизмы, лежащие в основе этих разнообразных состояний болезни,недавно открытые способы лечения дают новую надежду при лечении страдающих психозами пациентов. Прогресс в лечении состояний психоза был достигнут посредством введения новых атипических нейролептических средств. Хотя характеристики побочного действия этих атипических нейролептических средств являются гораздо лучшими, чем у традиционных средств, прирост веса представляет собой побочный эффект, который наблюдался у пациентов, подвергавшихся лечению атипическими нейролептиками. Эти новые средства, хотя они и подают надежды на неизмеримое улучшение жизнедеятельности пациентов с психозами, могут быть недостаточными для лечения любого страдающего психозом пациента. Поскольку, как представляется, состояния психоза имеют сложную этиологию, некоторые больные шизофренией, у которых в ходе их болезни наблюдаются депрессивные эпизоды, или находящиеся в депрессии личности, у которых имеют место также эпизоды психотического характера, могут не получить в полной степени облегчения при использовании только атипического нейролептического средства. В данном изобретении предлагается способ лечения пациента, страдающего от психоза или подверженного психозу, острому маниакальному синдрому, состояниям умеренной тревожности и страха в легкой степени или депрессии в сочетании с эпизодами психотического характера, включающий введение указанному пациенту эффективного количества первого компонента, который представляет собой атипический нейролептик, в сочетании с эффективным количеством второго компонента, который представляет собой ингибитор повторного поглощения серотонина. В изобретении предлагается также фармацевтическая композиция, которая содержит первый компонент, который представляет собой атипическое нейролептическое средство, и второй компонент, который представляет собой ингибитор повторного поглощения серотонина. В настоящем документе все температуры даны в градусах Цельсия, а все количества, со 001317 2 отношения количеств и концентрации даны в массовых единицах, если не указано иначе. Соединения В общих выражениях согласно настоящему изобретению первый компонент представляет собой соединение, которое действует как атипическое нейролептическое средство. Существенным свойством атипического нейролептического средства являются менее острые экстрапирамидальные симптомы, в особенности дистонии, связанные с терапией, по сравнению с типичными нейролептическими средствами,такими как галоперидол. Являющийся прототипом атипических нейролептических средств клозапин отличается от типичных нейролептиков следующими характеристиками: (1) большей эффективностью при лечении общей психопатологии у пациентов с шизофренией, нечувствительных к типическим нейролептическим средствам; (2) большей эффективностью при лечении негативных симптомов шизофрении; и (3) менее частыми и меньшими в количественном выражении повышениями концентрации пролактина сыворотки, связанными с курсом терапии (Beasley, et al., Neuropsychopharmacology, 14(2), 111-123, (1996. Атипические нейролептические средства включают, но не ограничиваются указанными: Оланзапин (Olanzapine), представляющий собой 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10 Нтиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин, является известным соединением и описан в патенте США 5,229,382 как средство, пригодное для лечения шизофрении, расстройств в шизофренической форме, острого маниакального синдрома,состояний тревожности и страха в легкой степени и психоза. Патент США 5,229,382 во всей его полноте упомянут здесь для сведения; Клозапин (Clozapine), представляющий собой 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5 Ндибензо[b,е][1,4]диазепин, описан в патенте США 3,539,573, который во всей его полноте упомянут здесь для сведения. Описана клиническая эффективность при лечении шизофрении(1988; Рисперидон (Risperidone), представляющий собой 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3 ил)пиперидино]этил]-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, и его использование для лечения психических заболеваний описаны в патенте США 4,804,663,который во всей его полноте упомянут здесь для сведения; Сертиндол (Sertindole), представляющий собой 1-[2-[4-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-1Hиндол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-имидазолидин-2-он, описан в патенте США 4,710,500. Его использование для лечения шизофрении описано в патентах США 5,112,838 и 5,238,945. Патенты США 4,710,500, 5,112,838 3 и 5,238,945 во всей их полноте упомянуты здесь для сведения; Кветиапин (Quetiapine), представляющий собой 5-[2-(4-дибензо[b,f][1,4]тиазепин-11-ил-1 пиперазинил)этокси]этанол, и его активность в испытаниях, которые показывают его пригодность для лечения шизофрении, описаны в патенте США 4,879,288, который во всей его полноте упомянут здесь для сведения. Кветиапин обычно вводится в форме его соли - (Е)-2 бутендиоата (2:1); и Зипразидон (Ziprasidone), представляющий собой 5-[2-[4-(1,2-бензоизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]-этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2 Н-индол-2 он, обычно вводится в форме моногидрата гидрохлорида. Соединение описано в патентах США 4,831,031 и 5,312,925. Его активность в испытаниях, которые показывают его пригодность для лечения шизофрении, описана в патенте США 4,831,031. Патенты США 4,831,031 и 5,312,925 во всей их полноте упомянуты здесь для сведения. Аналогично, когда изобретение рассматривается в его самом широком смысле, соединение, являющееся вторым компонентом, представляет собой соединение, которое действует как ингибитор повторного поглощения серотонина. Измерение активности соединения в этой его функции в настоящее время является стандартной фармакологической пробой. См. Wong,et al., Neuropsychopharmacology, 8, 337-344,(1993). Многие соединения, включая соединения, подробно описанные выше, обладают такой активностью, и нет сомнений, что гораздо большее их число будет выявлено в будущем. Для практического применения настоящего изобретения предполагается включать ингибиторы повторного поглощения, у которых концентрация, обеспечивающая эффективность в 50%, составляет около 1000 нМ или менее, по методике, описанной в работе Wong, et al. (см. выше). Ингибиторы повторного поглощения серотонина включают, но не ограничиваются указанными: Флуоксетин (Fluoxetine), представляющий собой N-метил-3-(п-трифторметилфенокси)-3 фенилпропиламин, продается в форме соли хлористоводородной кислоты и в виде рацемической смеси его двух энантиомеров. В патенте США 4,314,081 имеется ранняя ссылка на это соединение. В работе Robertson, et al., J.Med.Chem. 31, 1412 (1988), описывалось разделение R- и S-энантиомеров флуоксетина и было показано, что по активности в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина они аналогичны друг другу. В данном документе слово флуоксетин будет использоваться для обозначения любой кислотно-аддитивной соли либо свободного основания, и будет включать либо рацемическую смесь, либо любой из R- и 4 Далоксетин (Duloxetine), представляющий собой N-метил-3-(1-нафталенилокси)-3-(2-тиенил)пропанамин, обычно вводится в форме соли хлористоводородной кислоты и в виде (+)энантиомера. О нм впервые сообщается в патенте США 4,956,388, в котором показана его высокая степень активности. Термин далоксетин будет здесь использоваться для ссылки на вещество в виде любой кислотно-аддитивной соли либо в виде свободного основания; Венлафаксин (Venlafaxine) известен в литературе и о способе его синтеза, и о его активности в качестве ингибитора повторного поглощения серотонина и норэпинефрина сообщается в патенте США 4,761,501. В этом патенте венлафаксин обозначается как соединение А; Милнаципран (Milnacipran), представляющий собой(N,N-диэтил-2-аминометил-1 фенилциклопропанкарбоксамид), описывается в Патенте США 4,478,836, в котором милнаципран получали в примере 4. Патент описывает представленные в нм соединения в качестве антидепрессантов. В работе Moret, et al., Neuropharmacology, 24, 1211-19, (1985), описывается его фармакологическая активность в качестве ингибитора повторного поглощения серотонина и норэпинефрина; Циталопрам (Citalopram), представляющий собой 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил, описывается в качестве ингибитора повторного поглощения серотонина в патенте США 4,136,193. Его фармакология была описана в работе Christensen, et al., Eur. J.Pharmacol. 41, 153 (1977), а сообщения о его клинической эффективности при депрессиях можно найти в работах Dufour, et al., Int. Clin.al., ibid., 239; Флувоксамин (Fluvoxamine), представляющий собой О-(2-аминоэтил)оксим 5 метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]-1-пентанона, описан в патенте США 4,085,225. Научные статьи об этом лекарственном препарате были опубликованы в работе Claassen et al., Brit.-пиперидин могут быть найдены в Патентах США 3,912,743 и 4,007,196. Сообщения об активности лекарственного препарата имеются в работах Lassen, Eur. J. Pharmacol. 47, 351(1978); Hassan et al. , Brit. J. Clin. Pharmacol. 19,705 (1985); Laursen et al., Acta Psychiat. Scand. 71, 249 (1985); и Battegay et al., Neuropsychobiology 13, 31 (1985); и Сетралин (Setraline), представляющий собой гидрохлорид (1S-цис)-4-(3,4-дихлорфенил)1,2,3,4-тетрагидро-N-метил-1-нафтиламина, 5 представляет собой ингибитор повторного поглощения серотонина, который продается в качестве антидепрессанта. Он описан в патенте США 4,536,518. Все патенты США, которые были упомянуты выше в связи с соединениями, используемыми в настоящем изобретении, упомянуты здесь для сведения. Следует понимать, что, хотя использование единственного атипического нейролептического средства в качестве соединения, являющегося первым компонентом, является предпочтительным, в качестве первого компонента могут использоваться сочетания двух или нескольких атипических нейролептиков, если это необходимо или желательно. Подобно этому, хотя использование единственного ингибитора повторного поглощения серотонина в качестве соединения, являющегося вторым компонентом, является предпочтительным, в качестве второго компонента могут использоваться сочетания двух или нескольких ингибиторов повторного поглощения серотонина, если это необходимо или желательно. Хотя все сочетания соединений, представляющих первый и второй компоненты, являются полезными и ценными, определенные представленные ниже сочетания являются особенно ценными и являются предпочтительными: оланзапин / флуоксетин оланзапин / венлафаксин оланзапин / цитралопрам оланзапин / флувоксамин оланзапин / пароксетин оланзапин / сертралин оланзапин / милнаципран оланзапин / далоксетин клозапин / флуоксетин рисперидон / флуоксетин сертиндол / флуоксетин кветиапин / флуоксетин зипразидон / флуоксетин В общем случае, сочетания и способы лечения с использованием оланзапина в качестве первого компонента являются предпочтительными. Кроме того, предпочтительными являются сочетания и способы лечения с использованием флуоксетина в качестве второго компонента. Особенно предпочтительными являются сочетания и способы лечения с использованием оланзапина в качестве первого компонента и флуоксетина в качестве второго компонента. Является особенно предпочтительным,чтобы в том случае, когда первым компонентом является оланзапин, он представлял собой полиморфную модификацию оланзапина ФормыII, имеющую типичную рентгенограмму порошка в соответствии со следующими межплоскостными расстояниями:d 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 Типичный пример рентгенограммы для Формы II приведен ниже, где d обозначает межплоскостное расстояние, a I/I1 обозначает типичные значения относительной интенсивности: Представленные здесь рентгенограммы были получены с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра Siemens D5000,имеющего в качестве источника излучения медь К с длиной волны= 1,541 . Кроме того, является предпочтительным,чтобы полиморфная модификация оланзапина Форма II вводилась как практически чистая полиморфная модификация оланзапина ФормаII. Термин практически чистая, как он употребляется в настоящем описании, относится к Форме II, соединенной с менее чем около 5% Формы I, предпочтительно с менее чем около 1% Формы I, и более предпочтительно менее чем с приблизительно 1% Формы I. Кроме того,практически чистая Форма II должна содержать менее чем около 0,5% сопутствующих веществ, где термин сопутствующие вещества относится к нежелательным химическим примесям или к остаточному растворителю либо воде. В частности, практически чистая Форма II должна содержать менее чем около 0,05% ацетонитрила, более предпочтительно менее чем около 0,005% ацетонитрила. К тому же, полиморфная модификация согласно изобретению должна содержать менее чем 0,5% ассоциированной воды. Полиморфная модификация, которая может быть получена посредством процесса, описанного в патенте 5,229,382, будет обозначена как Форма I и имеет типичную рентгенограмму порошка в существенной степени такую, как показанная ниже рентгенограмма, полученная с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра Siemens D5000, где d обозначает межплоскостное расстояние: 3.8254 3.7489 3.6983 3.5817 3.5064 3.3392 3.2806 3.2138 3.1118 3.0507 2.948 2.8172 2.7589 2.6597 2.6336 2.5956 Типичный пример рентгенограммы для Формы I приведен ниже, где d обозначает межплоскостное расстояние, a I/I1 обозначает типичные значения относительной интенсивности:I/I1 9.9463 100.00 8.5579 15.18 8.2445 1.96 6.8862 14.73 6.3787 4.25 6.2439 5.21 5.5895 1.10 5.3055 0.95 4.9815 6.14 4.8333 68.37 4.7255 21.88 4.6286 3.82 4.533 17.83 4.4624 5.02 4.2915 9.19 4.2346 18.88 4.0855 17.29 3.8254 6.49 3.7489 10.64 3.6983 14.65 3.5817 3.04 3.5064 9.23 3.3392 4.67 3.2806 1.96 3.2138 2.52 3.1118 4.81 3.0507 1.96 2.948 2.40 2.8172 2.89 2.7589 2.27 2.6597 1.86 2.6336 1.10 2.5956 1.73 Представленные здесь рентгенограммы были получены с использованием меди К с длиной волны= 1,541 . Межплоскостные расстояния в колонке, обозначенной d, даны в ангстремах. Типичные значения относительнойI/I1. Хотя Форма II оланзапина является предпочтительной, следует понимать, что термин оланзапин, как он используется в настоящем описании, охватывает все сольваты и полиморфные формы, если не указано иначе. Синтез 1. Оланзапин технической чистоты. В подходящую трехгорлую колбу добавляли следующие реагенты: Диметилсульфоксид(химической чистоты) 6 эквивалентов Интермедиат 1 может быть получен с использованием способов, известных квалифицированным специалистам. Например, получение Интермедиата 1 изложено в патенте 5,229,382. Присоединяли линию подповерхностного барботажа азота для удаления аммиака, образующегося в ходе реакции. Реакционную смесь нагревали до 120 С и выдерживали при этой температуре в течение всей реакции. Проведение реакции сопровождалось последующим проведением жидкостной хроматографии высокого разрешения до тех пор, пока не оставалось 5% непрореагировавшего интермедиата 1. После того, как реакция завершалась, смеси давали медленно остыть до 20 С (около 2 ч). Затем реакционную смесь переносили в подходящую трехгорлую круглодонную колбу и помещали на водяную баню. К этому раствору добавляли при взбалтывании 10 объмов метанола химической чистоты и реакционную смесь перемешивали при 20 С в течение 30 мин. Три объма воды медленно добавляли в течение около 30 мин. Реакционную взвесь охлаждали до температуры от нуля до 5 С и перемешивали в течение 30 мин. Продукт фильтровали и сырой осадок на фильтре промывали охлажденным метанолом. Осадок сушили в вакууме при 45 С в течение ночи. Продукт был идентифицирован как оланзапин технической чистоты. Выход: 76,7%. Содержание действующего вещества: 98,1%. Синтез 2. Полиморфная модификация оланзапина - Форма II. 270 мг образца 2-метил-4-(4-метил-1 пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина технической чистоты суспендировали в безводном этилацетате (2,7 л). Смесь нагревали до 76 С и выдерживали при 76 С в течение 30 мин. Смеси давали остыть до 25 С. Получившийся продукт выделяли с использованием вакуумного фильтрования. Продукт был идентифицирован как Форма II с использованием рент 001317 10 генографического анализа порошков. Выход: 197 г. Описанный выше способ получения Формы II обеспечивает высококачественный в фармацевтическом отношении продукт, имеющий содержание действующего вещества 97%, общее содержание сопутствующих веществ 0,5% и конкретный выход 73%. Квалифицированному пользователю следует понимать, что большинство или все соединения, используемые в настоящем изобретении,способны к образованию солей, и что фармацевтические препараты в форме солей формы являются широко используемыми, часто в связи с тем, что их легче подвергнуть кристаллизации и очистке, чем свободные основания. Во всяком случае, использование описанных выше фармацевтических препаратов в виде солей предполагается и часто является предпочтительным в данном описании, и фармацевтически приемлемые соли всех соединений включаются в их наименования. Многие из соединений, используемых в настоящем изобретении, представляют собой амины и, соответственно, взаимодействуют с любыми из ряда неорганических и органических кислот и оснований с образованием фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот. Поскольку некоторые из соединений согласно настоящему изобретению в форме свободных аминов обычно представляют собой масла при комнатной температуре, является предпочтительным превратить свободные амины в их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот для удобства работы с ними и их введения, так как эти соли при комнатной температуре обычно представляют собой тврдые вещества. Кислоты, обычно применяемые для того, чтобы образовать такие соли,представляют собой неорганические кислоты,такие как хлористоводородная (соляная) кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органические кислоты, такие как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, пбромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и тому подобное. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются, таким образом, сульфат,пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит,фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид,ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат,формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат,себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат,фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, 11 цитрат, лактат, -гидроксибутират, гликолят,тартрат, метансульфонат, пропансульфонат,нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат,манделат и тому подобное. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, образуемые с хлористоводородной кислотой, щавелевой кислотой или фумаровой кислотой. Введение в организм Дозировки лекарственных препаратов, используемых в настоящем изобретении, должны быть установлены, в конечном счте, лечащим врачом, с использованием сведений о лекарственных препаратах, о свойствах лекарственных препаратов в сочетании, определенных при клинических испытаниях, и о характерных особенностях пациента, включая его заболевания,иные чем то, от которого врач лечит пациента. Общие принципы дозировки и некоторые предпочтительные дозировки могут быть и будут предложены в данном описании. Нормы дозировки для некоторых из лекарственных препаратов будут вначале даны в отдельности; для того чтобы создать норму для любого желательного сочетания, следует выбрать нормы для каждого из являющихся компонентами лекарственных препаратов. Оланзапин: от около 0,25 мг до 50 мг один раз в день; предпочтительно от 1 до 30 мг один раз в день; и наиболее предпочтительно от 1 до 25 мг один раз в день; Клозапин: от около 12,5 до 900 мг в день; предпочтительно от около 150 до 450 мг в день; Рисперидон: от около 0,25 до 16 мг в день; предпочтительно около 2-8 мг в день; Сертиндол: от около 0,0001 до 1,0 мг/кг в день; Кветиапин: от около 1,0 до 40 мг/кг, принимаемых один раз в день или дробными дозами; Зипразидон: от около 5 до 500 мг в день; предпочтительно от около 50 до 100 мг в день; Флуоксетин: от около 1 мг до около 80 мг один раз в день; предпочтительно от около 10 до около 40 мг один раз в день; предпочтительно при булимии и навязчиво-маниакальных заболеваниях от около 20 до около 80 мг один раз в день; Далоксетин: от около 1 до около 30 мг один раз в день; предпочтительно от около 5 до около 20 мг один раз в день; Венлафаксин: от около 10 до около 150 мг один-три раза в день; предпочтительно от около 25 до около 125 мг трижды в день; Милнаципран: от около 10 до около 100 мг один-два раза в день; предпочтительно от около 25 до около 50 мг дважды в день; Циталопрам: от около 5 до около 50 мг один раз в день; предпочтительно от около 10 до около 30 мг один раз в день; 12 Флувоксамин: от около 20 до около 500 мг один раз в день; предпочтительно от около 50 до около 300 мг один раз в день; Пароксетин: от около 20 до около 50 мг один раз в день; предпочтительно от около 20 до около 30 мг один раз в день; Сертралин: от около 20 до около 500 мг один раз в день; предпочтительно от около 50 до около 200 мг один раз в день. Говоря в общем, можно было бы создать комбинацию согласно настоящему изобретению путм выбора дозировки соединений, являющихся первым и вторым компонентами, в соответствии с вышеприведенными нормами. Вспомогательная дополнительная терапия согласно настоящему изобретению проводится посредством введения первого компонента совместно со вторым компонентом любым способом, который обеспечивает эффективные уровни содержания соединений в организме в одно и то же время. Все рассматриваемые соединения пригодны для перорального введения и обычно вводятся перорально и, таким образом, пероральное введение вспомогательной комбинации является предпочтительным. Они могут вводиться совместно в формах единичной дозы или могут вводиться раздельно. Однако пероральное введение является не единственным способом применения и даже не единственным предпочтительным способом применения. Например, чрескожное введение может быть весьма желательным для пациентов,которые страдают забывчивостью или у которых вызывают недовольство пероральные медикаменты. Один из лекарственных препаратов может вводиться одним из путей, например,перорально, а другие могут вводиться, в конкретных обстоятельствах, чрескожным, подкожным, внутривенным, внутримышечным,интраназальным или перректальным путм. Способ введения может видоизменяться любым образом, ограничиваясь физическими свойствами лекарственных препаратов и удобством пациента и того, кто за ним ухаживает. Вспомогательная комбинация может быть введена в виде единственной фармацевтической композиции, и, таким образом, фармацевтические композиции, в состав которых входят оба соединения, являются важными вариантами реализации настоящего изобретения. Такие композиции могут иметь любую физическую форму, которая является фармацевтически приемлемой, однако фармацевтические композиции для перорального применения являются особенно приемлемыми. Такие вспомогательные фармацевтические композиции содержат эффективное количество каждого из соединений, причм это эффективное количество связано с дневной дозой соединений, которые нужно ввести. Каждая единичная доза вспомогательной формы может содержать дневные дозы всех соединений либо может содержать некоторую часть 13 дневных доз, как, например, одну третью часть дневных доз. В альтернативном варианте, каждая форма дозировки может содержать полную дозу одного из соединений и некоторую часть дозы других соединений. В этом случае пациенту следует в течение дня принимать одну из комбинированных форм дозировки, содержащих сочетание веществ, и одну или несколько форм, содержащих только лишь другие соединения. Количество каждого из лекарственных препаратов, которое должно содержаться в каждой единичной дозированной форме, зависит от особенностей лекарственных препаратов, избранных для проведения терапии, и от других факторов, таких как показания, по которым назначается вспомогательная терапия. Инертные ингредиенты и способ составления вспомогательных фармацевтических композиций являются стандартными, за исключением наличия сочетания согласно настоящему изобретению. Обычные методы приготовления лекарственных форм, используемые в фармации,могут быть использованы в данном случае. Могут использоваться все обычные типы композиций, включая таблетки, жевательные таблетки,капсулы, растворы, парентеральные растворы,интраназальные спреи или порошки, пастилки,суппозитории, пластыри или повязки чрескожного действия и суспензии. В общем случае композиции содержат от около 0,5% до около 50% общего количества соединений, в зависимости от желаемых доз и типа композиций, которые будут использоваться. Однако наилучшим образом количество соединений определяется как эффективное количество, то есть, количество каждого соединения, которое обеспечивает желаемую дозу для пациента, нуждающегося в таком лечении. Активность вспомогательных сочетаний не зависит от природы композиций, так что композиции выбираются и составляются только из соображений удобства и экономии. Любое из сочетаний может быть приготовлено в форме любой желательной композиции. Далее будет представлено некоторое обсуждение различных композиций, а затем будут представлены некоторые типичные лекарственные формы. Капсулы готовят путм смешивания соединения с подходящим количеством разбавителя и заполнения капсул нужным количеством смеси. Типичные разбавители включают инертные порошкообразные вещества, такие как крахмал многих различных разновидностей,порошкообразная целлюлоза, в особенности кристаллическая и микрокристаллическая целлюлоза, сахара, такие как фруктоза, маннит и сахароза, мука из зерен и подобные им съедобные порошкообразные вещества. Таблетки готовят посредством прямого прессования, посредством мокрого гранулирования или посредством сухого гранулирования. Обычно в их состав входят, например, разбави 001317 14 тели, связующие вещества, смазывающие вещества и разрыхлители, а также действующее соединение. Типичные разбавители включают,например, различные разновидности крахмала,лактозу, маннит, каолин, фосфат или сульфат кальция, неорганические соли, такие как хлорид натрия и сахарную пудру. Также являются пригодными порошкообразные производные целлюлозы. Типичные связующие вещества в таблетках представляют собой такие вещества, как крахмал, желатин и сахара, такие как лактоза,фруктоза, глюкоза и тому подобное. Удобными являются также натуральные и синтетические смолы, включая гуммиарабик, альгинаты, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и тому подобное. Полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза и воски также могут служить в качестве связующих веществ. Смазывающее вещество является необходимым в приготовлении таблеток, чтобы предотвратить прилипание таблетки к штампу. Смазывающее вещество выбирается из таких скользящих веществ, как тальк, стеараты кальция и магния, стеариновая кислота и гидрированные растительные масла. Разрыхлители таблеток представляют собой вещества, которые разбухают при намокании, разрушая таблетку и высвобождая действующее соединение. Они включают крахмалы,глины, целлюлозы, альгинаты и смолы. Более конкретно, могут использоваться, например,кукурузный и картофельный крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, древесная целлюлоза, порошкообразная натуральная губка, ионообменные смолы, альгиновая кислота, гуаровая камедь, мякоть цитрусовых и карбоксиметилцеллюлоза, а также лаурилсульфат натрия. Энтеральные составы, предназначенные для введения через тонкий кишечник - лекарственные формы часто применяющиеся для того,чтобы защитить активный ингредиент от сильнокислотного содержимого желудка. Такие составы создаются путм покрытия тврдой формы дозировки плнкой полимера, который нерастворим в кислых средах и растворим в основных средах. Примерами плнок являются фталат ацетилцеллюлозы, (поливинилацетат) фталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и сукцинат ацетил(гидроксипропилметилцеллюлозы). Предпочтительно готовить далоксетин и содержащие далоксетин сочетания в виде энтеральных композиций и сверх того предпочтительно готовить их в виде энтеральных гранул. Предпочтительная содержащая далоксетин энтеральная лекарственная форма представляет собой лекарственную форму в виде гранулы,содержащей а) ядро, состоящее из далоксетина и фармацевтически приемлемого эксципиента; б) необязательный разделительный слой; в) энтеросолюбильный слой, содержащий сукцинат ацетил(гидроксипропилметилцеллюлозы)(HPMCAS) и фармацевтически приемлемый эксципиент; г) необязательный верхний покрывающий слой. Этот энтеральный состав описан в патенте США 5,508,276, упомянутом здесь для сведения во всей его полноте. Таблетки часто покрывают сахаром в качестве вкусовой добавки и уплотняющего слоя. Соединения могут также готовиться в виде жевательных таблеток, посредством использования в составе большого количества приятных на вкус веществ, как, например, маннит, что в настоящее время является прочно установившейся практикой. В настоящее время часто применяются также быстрорастворимые составы,имеющие вид таблеток, чтобы гарантировать,что форма дозировки будет принята пациентом,и избежать трудностей при глотании тврдых предметов, что беспокоит многих пациентов. Если является желательным ввести комбинацию в виде суппозитория, могут использоваться обычные основы. Масло какао является традиционной основой для суппозиториев, которая может модифицироваться посредством добавления восков, чтобы немного повысить е температуру плавления. Также широко используются смешивающиеся с водой основы для суппозиториев, содержащие, в частности, полиэтиленгликоли различной молекулярной массы. Недавно стали популярными пластыри или повязки чрескожного действия. Обычно они содержат смоловидный состав, в котором растворяют или частично растворяют лекарственные препараты, и который удерживается в контакте с кожей при помощи плнки, которая защищает композицию. В этой области в последнее время появилось много патентов. Также используются другие, более сложные композиции в виде пластырей, в частности, композиции,имеющие мембрану, пронизанную многочисленными порами, через которые под действием осмотических сил перекачиваются лекарственные препараты. Следующие типичные составы препаратов предлагаются с целью удовлетворения интереса и предоставления информации для учныхфармацевтов. Состав 1. Жесткие желатиновые капсулы готовили с использованием следующих ингредиентов: Количество(мг на капсулу) Оланзапин 10 Флуоксетин, рацемический,гидрохлорид 10 Целлюлоза микрокристаллическая 275 Двуокись кремния возогнан 10 ная Стеариновая кислота 5 Всего 310 мг Компоненты смешивали и спрессовывали с образованием таблеток массой 465 мг каждая. Состав 3. Готовили аэрозольный раствор,содержащий следующие компоненты: Масса Рисперидон 5 мг(хлордифторметан) 60,00 Всего 100,75 мг Активное соединение смешивали с этанолом и смесь добавляли к части пропеллента 22,охлажденного до -30 С, и помещали в устройство для заполнения. Затем требуемое количество подавали в баллон из нержавеющей стали и разбавляли остатком пропеллента. Затем баллон снабжали клапаном. Состав 4. Таблетки, содержащие 80 мг активного компонента каждая, готовили следующим образом: Сертиндол 60 мг(+)-Далоксетин, гидрохлорид 20 мг Крахмал 30 мг Микрокристаллическая целлюло 20 мг за Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) 4 мг Натрий-карбоксиметилкрахмал 4,5 мг Стеарат магния 0,5 мг Тальк 1 мг Всего 140 мг Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу просеивали через сито 45 меш США и тщательно смешивали. Водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, смешивали с полученным порошком, и затем смесь просеивали через сито 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушили при 50 С и просеивали через сито 18 меш США. Затем к гранулам добавляли натрий-карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно просеянные через сито 60 меш США, и после перемешивания гранулы прессoвали на 17 таблетировочной машине с получением таблеток массой 170 мг каждая. Состав 5. Капсулы, содержащие 130 мг активного ингредиента каждая, готовили следующим образом: Кветиапин 70 мг Флуоксетин, рацемический,гидрохлорид 30 мг Крахмал 39 мг Микрокристаллическая целлюлоза 39 мг Стеарат магния 2 мг Всего 180 мг Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния просеивали через сито 45 меш США и заполняли жесткие желатиновые капсулы смесью в количестве 250 мг. Состав 6. Суппозитории, содержащие 45 мг активного ингредиента каждый, готовили следующим образом: Зипразидон 75 мг(+)-Далоксетин, гидрохлорид 5 мг Глицериды предельных жирных кислот 2000 мг Всего 2080 мг Активный ингредиент просеивали через сито 60 меш США и суспендировали в глицеридах предельных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимально необходимого нагрева. Затем смесь выливали в форму для отливки суппозиториев с номинальной вместимостью 2 г и давали остыть. Состав 7. Суспензии, содержащие 70 мг активного ингредиента в расчете на дозу в 5 мл,готовили следующим образом: Оланзапин 20 мг Сертралин 100 мг Натрий-карбоксиметилцеллюлоза 50 мг Сироп 1,25 мл Раствор бензойной кислоты 0,10 мл Вкусовая добавкаq.v. Очищенная вода до общего объма 5 мл Активный ингредиент просеивали через сито 45 меш США и смешивали с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной тестообразной массы. Раствор бензойной кислоты, вкусовую добавку и краситель разбавляли частью воды и добавляли,при перемешивании. Затем добавляли воду в количестве, достаточном для получения требуемого объма. Состав 8. Внутривенный состав может быть приготовлен следующим образом: Оланзапин 20 мг Пароксетин 25 мг Изотонический солевой раствор 1000 мл 18 Преимущества изобретения Настоящее изобретение обеспечивает преимущества при лечении психотических состояний и умеренной тревожности и страха в лгкой степени атипическими нейролептическими средствами без сопутствующего увеличения массы тела, обычно наблюдающегося при таком лечении, что дат заметное и неожиданное преимущество для пациента. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает потенцирование повышения концентрации норэпинефрина, наблюдаемого как результат введения соединения-первого компонента, за счт введения соединения - второго компонента. Настоящее изобретение является особенно подходящим для лечения биполярных расстройств, маний (смешанное состояние), шизоаффективных расстройств, характеризуемых наличием депрессивных эпизодов в период протекания заболевания, и депрессии с признаками психоза. Такие заболевания часто могут не поддаваться лечению одним лишь нейролептическим средством. Настоящее изобретение пригодно также для лечения предменструального синдрома(ПМС) и неврастенической анорексии. Кроме того, настоящее изобретение пригодно для лечения склонности к агрессии, применению физической силы, которая может быть связанa с определнными расстройствами. Эти расстройства включают, но не ограничиваются ими, манию, шизофрению, шизоаффективные расстройства, злоупотребление определнными веществами, травму головы и умственную отсталость. Психотические состояния, которые лечатся в соответствии с представленным способом вспомогательной терапии, включают шизофрению, заболевания, имеющие форму шизофрении, острый маниакальный синдром, шизоаффективные расстройства и депрессии с признаками психоза. Названия, обозначающие эти состояния, представляют множество различных состояний заболевания. Следующий список иллюстрирует ряд этих состояний заболевания,многие из которых классифицируются в издании Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders, 4th Edition, published by American Psychiatric Association (Руководство по диагностике и статистике психических расстройств, 4-е издание, опубликовано Американской психиатрической ассоциацией) (DSM). Для удобства читателя ниже даны кодовые номера согласноDSM для этих состояний заболевания, если таковые имеются. Шизофрения параноидного типа 295.30; Шизофрения дезорганизованного типа 295.10; Шизофрения кататонического типа 295.20; Шизофрения недифференцированного типа 295.90; Шизофрения остаточного типа 295.60; 19 Расстройство в шизофренической форме 295.40; Шизоаффективное расстройство 295.70; Шизоаффективное расстройство депрессивного типа, большое депрессивное расстройство с признаками психоза 296.24, 296.34. Психозы часто являются связанными с другими состояниями и заболеваниями или вызываются этими другими состояниями. Например, они связаны с состояниями неврологических нарушений, эндокринных нарушений, метаболических нарушений, дисбалансами жидкости или электролита, заболеваниями печени или почек и с аутоиммунными расстройствами, затрагивающими центральную нервную систему. Психозы могут также быть связаны с использованием или злоупотреблением определнными веществами. Эти вещества включают, но не ограничиваются указанными, кокаин, метилфенидат, дексаметазон, амфетамин и родственные вещества, лекарственные формы для ингаляции,производные конопли, галлюциногены, опиаты,фенциклидин, седативные средства, снотворные и антифобические седативные средства. Психотические расстройства могут также встречаться в связи с отказом/отвыканием от определнных веществ. Эти вещества включают, но не ограничиваются указанными, седативные средства,снотворные и антифобические седативные средства. Варианты реализации настоящего изобретения пригодны для лечения психотических состояний, связанных с любым из этих состояний. Испытания на моноамины методом микродиализа Крысам линии Sprague-Dawley (Harlan илиCharles River) массой 270-300 г хирургически имплантировали зонды для микродиализа под наркозом с применением хлоралгидрата и пентобарбитала (170 и 36 мг/кг внутрибрюшинно в 30% пропиленгликоле, 14% этаноле) (Perry andFuller, Effect of fluoxetine on serotonin and dopamine concentration in rat hypothalamus after administration of fluoxetine plus L-5-hydroxytryptophan (Влияние флуоксетина на концентрацию серотонина и допамина в гипоталамусе крыс после введения флуоксетина с L-5 гидрокситриптофаном), Life Sci., 50, 1683-90(1992. Для одностороннего имплантирования зонда в гипоталамус с координатами -1,5 мм ростральная, -1,3 мм латеральная и -9,0 мм вентральная координата, использовали стереотаксический инструмент Давида Копфа (Paxinosand Watson, 1986). После восстановительного периода в 48 ч крыс помещали в большой пластиковый таз со смонтированной жидкостной шарнирной системой (система СМА/120 для свободно движущихся животных фирмы Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN). Отфильтрованную искусственную спинномозговую жидкость (150 мМ NaCl, 3,0 мМ КСl, 1,7 мМ 20 зонд со скоростью 1,0 мл/мин. Линия выхода диализата присоединялась к десятивходовому клапану жидкостного хроматографа высокого разрешения с петлй объмом 20 мкл. По окончании каждого периода отбора пробы продолжительностью в 30 мин собранный в петле диализат впрыскивали в аналитическую колонку(Spherisorb 3ODS2, 2 Х 150 mm, Keystone Scientific). Для измерения моноаминов использовался метод, описанный Перри и Фуллером (Perry andFuller (1992. Говоря вкратце, диализат, собранный в петле объмом 20 мкл, подвергали пробе на 5-НТ (5-гидрокситриптамин), NE (норэпинефрин) и DA (допамин). Инъекция объмом 20 мкл поступала в колонку с подвижной фазой, которая разделяет NE, DA и 5-НТ: 75 мМ ацетат калия, 0,5 мМ этилендиаминтетрауксусная кислота, 1,4 мМ натриевая соль октансульфоновой кислоты и 8% метанол, рН 4,9. Подвижную фазу для колонки анализа аминов подавали при помощи насоса с программируемым расходом с начальной скоростью расхода в 0,2 мл/мин, повышающейся до 0,3 мл/мин в продолжение 5 мин, а затем понижающейся обратно до 0,2 мл/мин в продолжение 26 мин при общем времени цикла 30 мин. Программирование потока использовали для того, чтобы элюировать 5-НТ в пределах периода времени в 25 мин. Электрохимический детектор (EGG, Model 400) для колонки определения аминов был установлен на значение потенциала в 400 мВ и чувствительности в 0,2 нА/В. Базовые уровни измеряли в продолжение, по меньшей мере, 90 мин перед введением лекарственных препаратов. Лекарственные препараты готовили в профильтрованной деионизированной воде (объм 0,25-0,3 мл) для введения в желаемых дозах. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения пациента, страдающего от психоза или подверженного психозу, острому маниакальному синдрому, состояниям легкой тревожности и страха или депрессии в сочетании с эпизодами психотического характера,включающий введение указанному пациенту эффективного количества первого компонента,который представляет собой атипическое нейролептическое средство, в сочетании с эффективным количеством второго компонента, который представляет собой ингибитор повторного поглощения серотонина. 2. Способ по п.1, в котором указанный первый компонент выбирается из группы, состоящей из оланзапина, клозапина, рисперидона, сертиндола, кветиапина и зипразидона; а указанный второй компонент выбирается из группы, состоящей из флуоксетина, венлафаксина, циталопрама, флувоксамина, пароксетина,сертралина, милнаципрана и далоксетина. 3. Способ по п.1, в котором первым компонентом является соединение, представляющее собой оланзапин. 4. Способ по п.1 или по п.2, в котором вторым компонентом является соединение, представляющее собой флуоксетин. 5. Способ по любому из пп.1, 2, 3 или 4, в котором введение соединений осуществляется перорально. 6. Способ лечения шизофрении, включающий введение пациенту эффективного количества первого компонента, который представляет собой атипическое нейролептическое средство, в сочетании с эффективным количеством второго компонента, который представляет собой ингибитор повторного поглощения серотонина. 7. Способ лечения шизоаффективного растройства, включающий введение пациенту эффективного количества первого компонента,который представляет собой атипическое нейролептическое средство, в сочетании с эффективным количеством второго компонента, который представляет собой ингибитор повторного поглощения серотонина. 8. Фармацевтическая композиция, которая содержит первый компонент, который представляет собой атипическое нейролептическое средство, и второй компонент, который представляет собой ингибитор повторного поглощения серотонина. 9. Композиция по п.8, которая содержит первый компонент, выбираемый из группы, состоящей из оланзапина, клозапина, рисперидона, сертиндола, кветиапина и зипразидона, в сочетании со вторым компонентом, выбирае 22 мым из группы, состоящей из флуоксетина,венлафаксина, циталопрама, флувоксамина, пароксетина, сертралина, милнаципрана и далоксетина. 10. Композиция по п.8, которая адаптирована для перорального введения. 11. Композиция по любому из пп.8, 9 или 10, в которой первым компонентом соединение представляет собой оланзапин. 12. Композиция по п.11, в которой первым компонентом является соединение, представляющее собой Форму II оланзапина. 13. Композиция по любому из пп.8, 9, 10,11 или 12, в которой вторым компонентом является соединение, представляющее собой флуоксетин или далоксетин. 14. Композиция по п.10, в которой первым компонентом является соединение, представляющее собой оланзапин в количестве от около 0,25 до около 50 мг. 15. Композиция по п.10, в которой первым компонентом является соединение, представляющее собой оланзапин в количестве от около 1 до около 30 мг. 16. Композиция по п.10, в которой первым компонентом является соединение, представляющее собой оланзапин в количестве от около 1 до около 25 мг. 17. Композиция по п.10, в которой вторым компонентом является соединение, представляющее собой флуоксетин в количестве от около 10 до около 40 мг. 18. Композиция по п.10, в которой вторым компонентом является соединение, представляющее собой флуоксетин в количестве от около 20 до около 80 мг.