Соединения, содержащие галоидалкил, как ингибиторы цистеиновых протеаз

011855 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами цистеиновых протеаз, в частности катепсинов В, K, L, F и S, и, таким образом, полезны при лечении заболеваний, опосредованных этими протеазами. Настоящее изобретение направлено также на фармацевтические композиции, включающие эти соединения, и способы их приготовления. Уровень техники Цистеиновые протеазы являются представителями класса пептидаз, для которых характерно присутствие цистеинового остатка в каталитическом центре фермента. Цистеиновые протеазы участвуют в нормальной деградации и процессинге белков. Однако аберрантная активность цистеиновых протеаз,например, вследствие повышенной экспрессии или усиленной активации, может иметь патологические последствия. В связи с этим определенные цистеиновые протеазы ассоциированы с рядом болезненных состояний, включая артриты, мышечную дистрофию, воспаление, опухолевую инвазию, гломерулонефриты, малярию, периодонтальные заболевания, метахроматическую лейкодистрофию и другие. Например, повышенные уровни катепсина В и перераспределение фермента были обнаружены при опухолях,таким образом, это предполагает, что фермент играет роль в опухолевой инвазии и развитии метастазов. Кроме того, аберрантная активность катепсина В предполагается при таких заболеваниях, как ревматоидные артриты, остеоартриты, инфекция, вызванная Pneumocystis carinii, острые панкреатиты, воспалительные заболевания дыхательных путей и костей и заболевания суставов. Значительная экспрессия катепсина K в остеокластах и родственных остеокластам мультинуклеарных клетках и его высокая коллагенолитическая активность позволяют предполагать, что фермент вовлечен в резорбцию кости, обеспечиваемую остеокластами, и, таким образом, в развитие таких патологических состояний, как те, что происходят при остеопорозе. Кроме того, экспрессия катепсина K в легких и их эластинолитическая активность позволяют считать, что фермент также играет роль в развитии пульмонологических заболеваний. Катепсин L вовлечен в лизосомальный протеолиз в нормальных условиях, а также при нескольких патологических состояниях, включая, но не ограничиваясь этим, в развитие метастазов при меланоме. Катепсин S связан с развитием болезни Альцгеймера и определенных аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь, юношеский диабет, множественный склероз, обыкновенную пузырчатку, болезнь Гравеса, астенический бульбарный паралич, системную красную волчанку, ревматоидные артриты,нейропатическую боль и тиреоидит Хашимото. Кроме того, катепсин S вовлечен в развитие аллергических расстройств, включая, но не ограничиваясь этим, астму, и аллергических иммунных ответов, включая, но не ограничиваясь этим, отторжение трансплантатов органов и тканей. Принимая во внимание количество заболеваний, где выявлено, что увеличение активности цистеиновых протеаз вносит вклад в развитие патологии и/или симптоматологии заболевания, молекулы, которые ингибируют активность этого класса ферментов, в частности молекулы, которые являются ингибиторами катепсинов B, K, L, F и/или S, будут, таким образом, полезными в качестве терапевтических агентов. Краткое описание изобретения В одном аспекте это изобретение направлено на соединение с формулой (I)R2 - водород, алкил, галоидалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циано, или алкиленX-R9 (где X - это -О-, -NR10-, -CONR11-, -S(O)n1, NR12CO-, -СО- или -С(О)О-, где n1 - это 0-2 и R9, R10, R11 и R12 являются независимо водородом, алкилом, галоидалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом,арилом, аралкилом, гетероарилом или гетероаралкилом), где ароматическое или алициклическое кольцо в R2 необязательно замещено 1, 2 или 3 Ra, независимо выбранными из алкила, галоидалкила, алкокси,гидрокси, галоидалкокси, галогена, карбокси, алкоксикарбонила, амино, монозамещенного амино, дизамещенного амино, нитро, арилокси, бензилокси, ацила или арилсульфонила, и, дополнительно, где ароматическое или алициклическое кольцо в Ra необязательно замещено 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, алкокси, галоидалкила, галоидалкокси, гидрокси, амино, алкиламино,диалкиламино, карбокси или алкоксикарбонила; илиR1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому присоединены обе группировки R1 и R2, образуют: (i) циклоалкилен, необязательно замещенный 1 или 2 группировками Rb, независимо выбранными из алкила, галогена, алкиламино, диалкиламино, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероарила, гетероаралкила, алкоксикарбонила или арилоксикарбонила, (ii) четырехатомное гетероциклилалкиленовое кольцо или (iii) гетероциклилалкилен, необязательно замещенный 1-4 Rc, независимо выбранными из алкила, галоидалкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкоксиалкилоксиаикила,арилоксиалкила, гетероарилоксиалкила, аминоалкила, ацила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралки-1 011855 ла, гетероциклила, гетероциклилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, -S(O)n2R14, -алкилен-S(O)n2-R15,-COOR16, -алкилен-COOR17, -CONR18R19 или -алкилен-CONR20R21 (где n2 - это 0-2 и R14-R17, R18 и R20 являются независимо водородом, алкилом, галоидалкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом или гетероциклилом, и R19 и R21 являются независимо водородом или алкилом), где ароматическое или алициклическое кольцо в группах, присоединенных к цилоалкилену или гетероциклилалкилену, необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, галоидалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, аралкила, арилоксикарбонила,алкокси, гидрокси, галоидалкокси, галогена, карбокси, алкоксикарбонила, амино, монозамещенного амино, дизамещенного амино или ацила;R3 является водородом или алкилом;X1 - это -NR23-, -О-, -S(O)n3-, -CO-, -СОО-, -ОСО-, -NR23CO, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, NR23COO-,-OCONR23-, -NR23CONR24- или -NR23SO2NR24-, где R23 и R24 являются независимо водородом, алкилом или ацилом, n3 - это 0-2 и R22 - это водород, алкил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, или гетероциклилалкил), где алкиленовая цепь в R4 необязательно замещена 1-6 галогенгруппировками и где ароматическое или алициклическое кольцо в R4 необязательно замещено 1, 2 или 3 Rd, независимо выбранными из алкила, галоидалкила, алкокси, гидрокси, галоидалкокси, галогена, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонила, арила, гетероарила, циклоалкила, циклоалкилалкила, аралкила, гетероаралкила, амино, монозамещенного амино,дизамещенного амино или ацила;R5 является водородом или алкилом;R6 - водород, алкил, галоидалкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или -алкилен-Х 2-R25- (где X2 представляет собой -NR26-, -О-, -S(O)n4-, -СО-, -СОО-, -ОСО-, -NR26CO-,-CONR26-, -NR26SO2-, -SO2NR26-, -NR26COO-, -OCONR26-, -NR26CONR27- или -NR26SO2NR27-, где R26 и R27 являются независимо водородом, алкилом или ацилом, n4 - это 0-2 и R25 - водород, алкил, галоидалкил,циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил), где вышеупомянутая алкиленовая цепь в R6 необязательно замещена 1-6 галогенами и ароматическое или алициклическое кольцо в R6 необязательно замещено 1, 2 или 3 Re, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, гидроксиалкокси, алкокси, алкоксиалкила, алкоксиалкилокси,галоидалкила, галоидалкокси, оксо, циано, нитро, ацила, арила, аралкила, арилокси, аралкилокси, арилсульфонила, гетероарила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкилокси, гетероарилсульфонила,гетероциклила, гетероциклилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, карбокси, алкоксикарбонила, алкилсульфонила, аминосульфонила или аминоалкила, и, дополнительно, где ароматическое или алициклическое кольцо в Re необязательно замещено 1, 2 или 3 Rf, независимо выбранными из алкила, алкокси,галоидалкила, галоидалкокси, галогена, гидрокси, карбокси, циано, нитро, арила или циклоалкила;R7 является галоидалкилом, необязательно замещенным алкокси или алкоксиалкокси; иR6 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют цилоалкилен или гетероциклилалкилен, где вышеупомянутый циклоалкилен необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, галоидалкила, гидрокси или алкокси; и гетероциклилалкилен необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, галоидалкила, циклоалкила, гидрокси или алкокси; или его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительны соединение с формулой (I), гдеR1 является водородом или алкилом;R2 - это водород, алкил, галоидалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циано, -алкиленX-R9 (где X - это -О-, NR10-, -CONR11-, S(O)n1-, -NR12CO-, -СО- или -С(О)О-, где n1 - это 0-2 и R9, R10, R11 и R12 являются независимо водородом, алкилом, галоидалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом,арилом, аралкилом, гетероарилом или гетероаралкилом), где ароматическое или алициклическое кольцо в R2 необязательно замещено 1, 2 или 3 Ra, независимо выбранными из алкила, галоидалкила, алкокси,гидрокси, галоидалкокси, галогена, карбокси, алкоксикарбонила, амино, монозамещенного амино, дизамещенного амино, нитро, арилокси, бензилокси, ацила или арилсульфонила, и, дополнительно, где ароматическое или алициклическое кольцо в Ra необязательно замещено 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, алкокси, галоидалкила, галоидалкокси, гидрокси, амино, анкиламино,диалкиламино, карбокси, алкоксикарбонила; илиR1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому присоединены обе группировки R1 и R2, образуют: (i) циклоалкилен, необязательно замещенный 1 или 2 Rb, независимо выбранными из алкила, галогена, алкиламино, диалкиламино, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероарила, гетероаралкила, алкоксикарбонила или арилоксикарбонила, или (ii) гетероциклилалкилен, необязательно замещенный 1-4 Rc, которые независимо выбраны из алкила, галоидалкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкок-2 011855 сиалкила, алкоксиалкилоксиалкила, арилоксиалкила, гетероарила, гетероарилоксиалкила, аминоалкила,ацила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, циклоалкила,циклоалкилалкила, -S(O)n2-R14, -алкилен-S(O)n2-R15, -COOR16, -алкилен-COOR17, -CONR18R19 или -алкилен-CONR20R21 (где n2 - это 0-2, и Rl4-R17, R18 и R20 независимо являются водородом, алкилом, галоидалкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом или гетероциклилом, и R19 и R21 независимо являются водородом или алкилом), где ароматическое или алициклическое кольцо в группах, присоединенных к циклалкилену или гетероциклоалкилену, необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, галоидалкила, алкокси, гидрокси, галоидалкокси, галогена, карбокси, алкосикарбонила, амино, монозамещенного амино, дизамещенного амино или ацила;R3 является водородом или алкилом;X1 - это -NR23, -О-, -S(O)n3-, -CO-, -СОО-, -ОСО-, -NR23CO-, -CONR23-,-NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-,-OCONR23, -NR23CONR24 или -NR23SO2NR24, где R23 и R24 являются независимо водородом, алкилом или ацилом, n3 - это 0-2 и R22 - это водород, алкил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил), где вышеупомянутая алкиленовая цепь в R4 необязательно замещена 1-6 галогенами и где ароматическое или алициклическое кольцо в R4 необязательно замещено 1, 2 или 3 Rd, независимо выбранными из алкила, галоидалкила, алкокси, гидрокси, галоидалкокси, галогена, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонила, арила, гетероарила, циклоалкила, циклоалкилалкила, аралкила, гетероаралкила, амино, монозамещенного амино,дизамещенного амино или ацила;R5 - это водород или алкил;R6 - это водород, алкил, галоидалкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или -алкилен-Х 2-R25 (где X2 - это -NR26-, -О-, -S(O)n4-, -CO-, -СОО-, -ОСО-, -NR26CO-, -CONR26,-NR26SO2-, -SO2NR26-, -NR26COO-, -OCONR26- или NR26CONR27-, где R26 и R27 независимо являются водородом, алкилом или ацилом, n4 - это 0-2, и R25 является водородом, алкилом, галоидалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом или гетероаралкилом), где вышеупомянутая алкиленовая цепь в R6 необязательно замещена 1-6 галогенами и ароматическое или ациклическое кольцо в R6 необязательно замещено 1, 2 или 3 Re, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, алкокси, галоидалкила, галоидалкокси, оксо, циано, нитро,ацила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила, циклоалкила, циклоалкилалкила,карбокси или алкоксикарбонила, и, дополнительно, где ароматическое или ациклическое кольцо в Re необязательно замещено 1, 2 или 3 Rf, независимо выбранными из следующих группировок: алкила, алкокси, галоидалкила, галоидалкокси, галогена, гидрокси, карбокси, циано, нитро, арила или циклоалкила;R8 является водородом, алкилом, алкоксиалкилом или галоидалкилом илиR6 и R8 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкилен или гетероциклилалкилен, где вышеупомянутый циклоалкилен необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из алкила, галоидалкила, гидрокси или алкокси, и гетероциклилалкилен необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из алкила, галоидалкила, гидрокси или алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль. Предпочтительно R1 является водородом или алкилом;R1 является водородом, алкилом, галоидалкилом, карбоксиалкилом, алкоксикарбонилалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, гетероциклилом,гетероциклилалкилом, циано, -алкилен-Х-R9 (где X - это -О-, -NR10-, -CONR11-, -S(O)n1-, -NR12CO-, -СОили -С(О)-О-, где n1 - это 0-2 и R9, R10, R12 независимо являются водородом, алкилом, галоидалкилом,циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом или гетероалкилом), где ароматическое или ациклическое кольцо R2 необязательно замещено 1, 2 или 3 Ra, независимо выбранными из алкила, галоидалкила, алкокси, гидрокси, галоидалкокси, галогена, карбокси, алкоксикарбонила, амино,монозамещенного амино, дизамещенного амино, нитро, арилокси, бензилокси, ацила или арилсульфонила, и, дополнительно, где ароматическое или алициклическое кольцо в Ra необязательно замещено 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, алкокси, галоидалкила, галоидалкокси,гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси или алкоксикарбонила, илиR1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому обе группировки R1 и R2 присоединены, образуют: (i) циклоалкилен, необязательно замещенный 1-2 Rb, независимо выбранными из алкила, галогена,алкиламино, диалкиламино, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероарила, гетероаралкила, алкоксикарбонила или арилоксикарбонила, или (ii) гетероциклилалкилен, необязательно замещенный 1-4 Rc, независимо выбранными из алкила, галоидалкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила,алкоксиалкилоксиалкила, арилоксиалкила, гетероарилоксиалкила, аминоалкила, ацила, арила, аралкила,гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила,-3 011855-S(O)n2R14, -алкилен-S(O)n2R15, -COOR16, -алкилен-COOR17, -CONR18R19 или -алкилен-CONR20R21 (где n2 это 0-2 и R14-R17, R18 и R20 независимо являются водородом, алкилом, галоидалкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом или гетероциклилом и R19 и R21 независимо являются водородом или алкилом), где ароматическое или алициклическое кольцо в группах,присоединенных к циклоалкилену или гетероциклилалкилену, необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, галоидалкила, алкокси, гидрокси, галоидалкокси, галогена, карбокси, алкоксикарбонила, амино, монозамещенного амино, дизамещенного амино или ацила;R3 - это водород или алкил;R4 - это арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклилалкил или -алкилен-X1-R22 (где X1 это -NR23-, -О-, -S(O)n3-, -СО-, - СОО-, -ОСО-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-,-OCONR23-, -NR23CONR24- или -NR23SO2NR24, где R23 и R24 являются независимо водородом, алкилом или ацилом, n3 равен 0-2 и R22 является водородом, алкилом, галоидалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклилом, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, гетероциклилом или гетероциклилалкилом), где вышеназванная алкиленовая цепь в R4 необязательно замещена 1-6 галогенами и где ароматическое или алициклическое кольцо в R4 необязательно замещено 1, 2 или 3 Rd, независимо выбранными из алкила, галоидалкила, алкокси, гидрокси, галоидалкокси, галогена, нитро, циано,карбокси, алкоксикарбонила, арила, гетероарила, циклоалкила, циклоалкилалкила, аралкила, гетероаралкила, амино, монозамещенного амино, дизамещенного амино или ацила;R5 является водородом или алкилом;R6 является водородом, алкилом, галоидалкилом, циклоалкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом,гетероаралкилом, гетероциклилом или -алкилен-X2R25 (где X2 - это -NR26-, -О-, -S(O)n4-, -СО-, -СОО-, -ОСО-,-NR26CO-, -CONR26-, -NR26SO2-, -SO2NR26-, -NR26COO-, -OCONR26-, -NR26CONR27- или -NR26SO2NR27-,где R26 и R27 являются независимо водородом, алкилом или ацилом, n4 - это 0-2, и R25 является водородом, алкилом, галоидалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом или гетераралкилом), где вышеназванная алкиленовая цепь в R6 необязательно замещена 1-6 галогенами и ароматическое или ациклическое кольцо в R6 необязательно замещено 1, 2 или 3 Re, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, алкокси, галоидалкила,галоидалкокси, оксо, циано, нитро, ацила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила,циклоалкила, циклоалкилалкила, карбокси или алкоксикарбонила, и, дополнительно, где ароматическое или алициклическое кольцо в Re необязательно замещено 1, 2 или 3 Rf, независимо выбранными из алкила,алкокси, галоидалкила, галоидалкокси, галогена, гидрокси, карбокси, циано, нитро, арила или циклоалкила;R8 является водородом, алкилом, алкоксилалкилом или галоидалкилом илиR6 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкилен или гетероциклилалкилен, где вышеназванный циклоалкилен необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из алкила, галоидалкила, гидрокси или алкокси, и гетероциклилалкилен необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из алкила, галоидалкила, гидрокси или алкокси. Во втором аспекте это изобретение направлено на фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I), индивидуальные стереоизомеры, или их смеси, или их фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или более подходящими эксципиентами. В третьем аспекте это изобретение направлено на способ лечения болезни животного, опосредованного цистеиновыми протеазами, в частности катепсином S, который включает введение животным фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы(I), индивидуальный стереоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или более подходящими эксципиентами. В четвертом аспекте это изобретение направлено на способы получения соединений формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей. В пятом аспекте это изобретение направлено на способ лечения пациента, подвергающегося терапии, где терапия вызывает иммунный ответ, предпочтительно вредоносный иммунный ответ, у пациента,включающий введение пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно иммунный ответ опосредован классом II молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС). Соединение этого изобретения может быть введено до, одновременно или после терапии. Предпочтительно терапия вовлекает лечение биологическим средством. Предпочтительно терапия вовлекает лечение малой молекулой. Предпочтительно биологическим средством является белок или антитело, предпочтительно моноклональное антитело. Более предпочтительно биологическим средством является Remicade, Refacto, Referon-A,фактор VIII, фактор VII, Betaseron, Epogen, Enbrel, интерферон-бета, Botox, Fabrazyme, Elspar,Cerezyme, Myobloc, Aldurazyme, Verluma, интерферон-альфа, Humira, Aranesp, Zevalin или OKT3. Предпочтительно лечение проводится с использованием гепарина, гепарина с низким молекулярным весом, прокаинамида или гидралазина. В шестом аспекте это изобретение направлено на способ лечения иммунного ответа у животных,-4 011855 который вызван путем введения биологического средства животному, который включает введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В седьмом аспекте это изобретение направлено на способ проведения клинического испытания биологического средства, включающего введение индивидууму, участвующему в клиническом испытании, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с биологическим средством. В восьмом аспекте это изобретение направлено на способ профилактического лечения индивидуума,который подвергается лечению биологическим средством, соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью для лечения иммунного ответа, вызванного у индивидуума биологическим средством. В девятом аспекте это изобретение направлено на способ определения потери эффективности биологического средства у животного, обусловленной иммунным ответом, вызванным биологическим средством, включающий введение биологического средства животному в присутствии или в отсутствие соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В десятом аспекте это изобретение направлено на способ улучшения эффективности биологического средства у животного, включающий введение биологического средства животному вместе с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью. В одиннадцатом аспекте это изобретение направлено на применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства медикамента. Предпочтительно медикамент применяется для лечения заболевания, опосредованного катепсином S. В двенадцатом аспекте это изобретение направлено на применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства медикамента для комбинированной терапии с биологическим средством, где соединение этого изобретения лечит иммунный ответ, вызванный биологическим средством. Предпочтительно соединение(я) изобретения вводится до введения биологического средства. Предпочтительно соединение(я) изобретения вводится одновременно с биологическим средством. Предпочтительно соединение(я) изобретения вводится после введения биологического средства. Осуществление изобретения Определения До тех пор, пока не утверждается другое, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, определяются для целей этой заявки и имеют следующие значения. Алициклический означает группировку, характеризуемую расположением атомов углерода в закрытых неароматических кольцевых структурах, например циклоалкильном или гетероциклильном кольце, как определяется здесь. Алкил сам по себе представляет прямой или разветвленный насыщенный алифатический радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, если не указано другое. Например, алкил включает метил,этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и подобное. Алкилен, если не указано другое, означает прямой или разветвленный, насыщенный алифатический двухвалентный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, например метилен (-СН 2-), этилен (-СН 2 СН 2-),триметилен (-СН 2 СН 2 СН 2-), тетраметилен (-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-), 2-метилтетраметилен (-СН 2 СН(СН 3)СН 2 СН 2-),пентаметилен (-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-) и подобное. Амино означает -NH2 радикал. Пока не указано другое, соединения изобретения, содержащие аминогруппы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминогруппировок включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и подобное. Алкиламино или диалкиламино относится к -NHR и -NRR' радикалам, соответственно, где R иR' являются независимо алкильной группой, как определено выше, например метиламино, диметиламино и подобному. Алкокси относится к -OR радикалу, где R является алкильной группой, как определено выше, например метокси, этокси и подобному. Алкоксикарбонил относится к -C(O)OR радикалу, где R является алкильной группировкой, как определено выше, например метоксикарбонилу, этоксикарбонилу и подобному. Алкоксикарбонилалкил означает -(алкилен)-С(О)OR радикал, где R является алкилом, как определено выше, например метоксикарбонилметил, 2- или 3-этоксикарбонилметил и подобное. Алкоксиалкил означает линейный одновалентный углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, состоящий из 3-6 атомов углерода, замещенный по меньшей мере 1 алкоксигруппой, предпочтительно от 1 до 2 алкоксигрупп, как определено выше, например 2-метоксиэтил, 1-, 2-, 3-метоксипропил, 2-этоксиэтил и подобное. Алкоксиалкокси относится к -OR радикалу, где R является алкоксиалкилом, как определено выше, например метоксиметилокси, метоксиметилокси и подобному. Алкоксиалкилоксиалкил относится к радикалу -(алкилен)-О-(алкилен)-OR, где R является алкильной группой, как определено выше, например 2-метоксиэтилоксиметилу, 3-метоксипропилоксиэтилу и подобному. Аминоалкил означает линейный одновалентный углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из 3-6 атомов углерода, замещенный по-5 011855 меньшей мере 1, предпочтительно 1 или 2, NRR', где R является водородом, алкилом или -CORa, где Ra является алкилом и R' является водородом или алкилом, как определено выше, например аминометил,метиламиноэтил, диметиламиноэтил, 1,3-диаминопропил, ацетиламинопропил и подобное, например аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил и подобное. Аминосульфонил относится к -SO2R радикалу, где R является -NRR', где R - водород, алкил илиCORa, где Ra является алкилом и R' - водородом или алкилом, как определено выше, например аминосульфонилу, метиламиносульфонилу, диметиламиносульфонилу и подобному. Алкилсульфонил относится к -SO2R радикалу, где R является алкильной группой, как определено выше, например метилсульфонилу, этилсульфонилу и подобному. Ацил относится к -COR радикалу, где R является водородом, алкилом, галоидалкилом, арилом,аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом или гетероциклилом, как определено здесь, например формилу, ацетилу, трифторацетилу, бензоилу, пиперазин-1-ил-карбонилу и подобному. Термин животное включает людей, млекопитающих (например, собак, кошек, кроликов, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, оленей и подобное) и не млекопитающих (например, птиц и подобное). Ароматический относится к структуре, где составляющие атомы образуют ненасыщенную кольцевую систему, все атомы в системе кольца находятся в состоянии sp2 гибридизации и общее число электронов равно 4n+2. Арил относится к моноциклической или конденсированной бициклической кольцевой системе,содержащей от 6 до 10 атомов углерода в кольцах, где каждое кольцо является ароматическим, например фенилу или нафтилу. Аралкил относится к -(алкилен)-R радикалу, где R является арилом, как это определено выше,например бензилу, фенэтилу и подобному. Арилокси относится к -OR радикалу, где R - арил, как это определено выше, например фенокси и подобному. Арилоксиалкил относится к (алкилен)-OR радикалу, где R является арилом, как это определено выше, например феноксиметилу, 2- или 3-феноксиметилу и подобному. Арилоксикарбонил относится к -C(O)OR радикалу, где R является арилом, как это определено выше, например фенилоксикарбонилу и подобному. Арилсульфонил относится к -SO2R радикалу, где R является арильной группой, как определено выше, например фенилсульфонилу и подобному. Биологическое средство означает терапевтический агент, первоначально происходящий из живых организмов, для лечения или коррекции болезни. Примеры включают, но не ограничиваются этим, белки(рекомбинантные и полученные из плазмы), моноклональные или поликлональные, человеческие или мышиные антитела, токсины, гормоны и подобное. Биологические средства в настоящее время доступны для лечения различных заболеваний, таких как рак, ревматоидный артрит и гемофилия. Карбокси относится к -С(О)ОН радикалу. Карбоксиалкил относится к радикалу -(алкилен)-С(О)ОН, например карбоксиметилу, карбоксиэтилу и подобному. Циклоалкил относится к одновалентному насыщенному или частично ненасыщенному одноциклическому кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода в кольце, например циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогексенилу, 2,5-циклогексадиенилу и подобному. Циклоалкилалкил относится к -(алкилен)-R радикалу, где R является циклоалкилом, как определено выше, например циклопропилметилу, циклобутилэтилу, циклобутилметилу и подобному. Циклоалкилен относится к двухвалентному насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода в кольце. Например, случай, где R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому оба R1 и R2 присоединены, образуют циклоалкилен, включает, но не ограничивается этим, следующее: соответственно; например, 1-метилциклопентилметил, 1-метилциклогексилметил и подобное. Дизамещенный амино относится к -NRR' радикалу, где R является алкилом, арилом, аралкилом,-6 011855 гетероарилом, гетероаралкилом или гетероциклилом и R' является алкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, циклоалкилалкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом или ацилом, как это определено здесь. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, диметиламино,метилфениламино, бензилметиламино, ацетилметиламино и подобное. Термин заболевание специфически включает любое состояние нездоровья животного или его части и включает состояние нездоровья, которое может быть вызвано или является свойственным медицинской или ветеринарной терапии, которую применяли к животному, то есть является побочным эффектом такой терапии. Вредноносный иммунный ответ означает иммунный ответ, который предотвращает эффективное лечение пациента или вызывает у пациента заболевание. Например, введение пациенту дозы мышиных антител в качестве либо терапии, либо диагностического агента вызывает производство у человека антимышиных антител, что предотвращает или мешает последующему лечению. Количество случаев образования антител против мышиных моноклональных антител может превышать 70% (см. Khazaeli, M.B., etHybridoma, 1995, 14, pp.205-208). Дополнительным примером известных агентов, которые страдают от возникновения вредоносных иммунных ответов, являются факторы свертывания крови, такие как факторVIII. При введении пациентам с гемофилией А фактор VIII восстанавливает способность крови сворачиваться. Хотя фактор VIII является белком человека, он, тем не менее, вызывает иммунный ответ у гемофиликов, поскольку эндогенный фактор VIII не присутствует в их крови и, таким образом, по-видимому,является чужеродным антигеном для иммунной системы. В среднем, 29-33% новых пациентов будут продуцировать антитела, которые связывают и нейтрализуют вводимый терапевтически фактор VIII (см.Lusher J.M., Semin. Thromb. Hemost. 2002, 28 (3), pp. 273-276). Эти нейтрализующие антитела требуют введения больших количеств фактора VIII для того, чтобы поддерживать нормальные параметры свертывания крови; режим лечения с целью индукции иммунной толерантности стоит догоро (см. Briet E. etal. Adv. Exp. Med. Bio. 2001, 489, pp. 89-97). Другим примером иммуногенности является аденовирусный вектор. Терапия с использованием ретровирусов остается экспериментальной и имеет ограниченную пользу. Одной из причин является то, что терапевтическое введение вируса вызывает иммунный ответ,способный блокировать любое последующее введение того же или подобного вируса (см. Yiping Yang etal. J. of Virology, 1995, 69, pp. 2004-2015). Это гарантирует, что ретровирусная терапия должна быть основана на транзиторной экспрессии белка или прямом включении вирусной последовательности в геном хозяина. Направленное исследование идентифицировало множество вирусных нейтрализующих эпитопов, распознаваемых антителами хозяина (см. Hanne, Gehary-Segard et al. J. of Virology, 1998, 72, pp. 2388-2397). Это позволяет предполагать, что модификаций вируса будет недостаточно, чтобы преодолеть это препятствие. Данное изобретение будет способно обеспечить способ, благодаря которому аденовирусная терапия будет полезной при повторных применениях. Другим примером иммуногенного агента,который вызывает выработку нейтрализующих антител, является хорошо известный косметический агент Botox. Белок ботулинического токсина очищается как продукт ферментации, осуществляемойClostridium botulinum. Как терапевтический агент (помимо косметических целей) он полезен при расстройствах мышечных сокращений, таких как цервикальная дистония. После повторных введений пациенты продуцируют нейтрализующие антитела к токсину, что приводит к снижению его эффективности (см. Birklein F. et al. Ann. Neurol. 2002, 2, pp. 68-73 and Rollnik, J.D.et al. Neurol. Clin. Neurophysiol. 2001, 2001 (3), pp. 2-4). Вредоносный иммунный ответ также заключает в себе болезни, вызванные терапевтическими агентами. Специфическим примером этого является иммунный ответ на терапию рекомбинантным человеческим эритропоэтином (ЕРО). Эритропоэтин используется для стимуляции роста эритроцитов и восстановления количества эритроцитов у пациентов, которые перенесли химиотерапию или диализ. Небольшой процент пациентов продуцирует антитела к ЕРО и впоследствии перестает отвечать на терапевтически вводимый и собственный эндогенный ЕРО (см.Casadevall, N. et al. NEJM. 2002, 346, pp. 469-475). У них возникает заболевание - истинная эритроцитарная аплазия, при котором производство эритроцитов значительно снижено (см. Gershon S.K. et al. NEJM 2002, 346, pp. 1584-1586). Если это осложнение ЕРО терапии не лечить, то оно приводит к летальному исходу. Другим специфическим примером являются мышиные антитела, OKT3 (также известные какOrthoclone), моноклональные антитела против CD-3 домена активированных Т-клеток. В клинических испытаниях 20-40% пациентов, которым вводят OKT3, вырабатывают антитела против терапевтических антител. Эти антитела, помимо того, что они нейтрализуют терапию, стимулируют сильную иммунную реакцию у хозяина. Иммунная реакция достаточно сильная, так что пациент с высокими титрами человеческих антимышиных антител специфически ограничен в принятии лекарства (см. ярлык на упаковкеOrthoclone). Последним примером являются человеческие антитела, используемые при терапии. Himura представляет собой моноклональные антитела, направленные против TNF (фактор некроза опухоли), и используется для лечения ревматоидного артрита. При введении одних антител около 12% пациентов вырабатывают нейтрализующие антитела. Кроме того, небольшой процент пациентов, которым дают лекарство, также приобретают признаки системной красной волчанки, которые являются обеспечиваемымIgG иммунным ответом, индуцированным терапевтическим агентом (см. ярлык на упаковке Himura).-7 011855 Другим примером вредоносного иммунного ответа является реакция хозяина на лекарственные средства с малыми молекулами. Специалистам известно, что определенные химические структуры будут конъюгировать с белками хозяина и стимулировать иммунное узнавание (см. Ju С. et al. 2002, Currentdrug Metabolism 3, pp. 367-377 and Kimber I. et al. 2002, Toxicologic Pathology 30, pp. 54-58). Значительная часть этих реакций хозяина обеспечивается IgG. Специфические вредоносные иммунные ответы, которые опосредованы IgG, включают гемолитическую анемию, синдром Стивена-Джонсона и вызванную лекарствами волчанку. Четырехатомный гетероциклилалкилен относится к насыщенному двухвалентному моноциклическому радикалу из 4 атомов углерода кольца, где один из атомов углерода кольца замещен гетероатомом, выбранным из -NR-, где R является водородом, алкилом, ацилом, алкилсульфонилом, аминосульфонилом, гидроксиалкилом или алкоксиалкилом, -О-, -S-, -SO- или S(O)2-. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, такие кольца, как и подобные. Галоген - это фтор, хлор, бром или йод. Галоидалкил - это алкил, как определено выше, замещенный 1 или более, предпочтительно от 1 до 5, атомами галогена, как эти термины определены в этой заявке. Галоидалкил включает моногалоидалкил, дигалоидалкил, тригалоидалкил, пергалоидалкил и подобное, например хлорметил, дихлорметил,дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, перфторэтил, 2,2,2-трифтор-1,1-дихлорэтил и подобное. Галоидалкокси относится к -OR радикалу, где R является галоидалкильной группой, как это определено выше, например трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, дифторметокси и подобному. Гетероарил как группа или часть группы обозначает ароматическую или мультициклическую структуру, содержащую от 5 до 10 кольцевых атомов, в которой 1 или более, предпочтительно 1, 2 или 3 атома кольца выбраны из азота, кислорода или серы, а оставшиеся атомы кольца являются углеродами. Репрезентативные гетероарильные кольца включают, но не ограничиваются этим, пирролил, фуранил,тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил,пиразинил, пиридазинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, пиразолил и подобное. Гетероаралкил относится к -(алкилен)-R радикалу, где R является гетероарилом, как определено выше, например пиридинилметилу, 1- или 2-фуранилэтилу, имидазолилметилу и подобному. Гетероарилоксиалкил относится к -(алкилен)-OR радикалу, где R является гетероарилом, как это определено выше, например фуранилоксиметилу, 2- или 3-индолилоксиэтилу и подобному. Гетероарилокси относится к -OR радикалу, где R является гетероарилом, как это определено выше. Гетероаралкилокси относится к -OR радикалу, где R является гетероаралкилом, как это определено выше. Гетероарилсульфонил относится к -SO2R радикалу, где R является гетероарильной группой, как это определено выше, например пиридинилсульфонилу и подобному. Гетероциклил относится к насыщенному или частично ненасыщенному, моно- или бициклическому радикалу из 5 или 6 атомов углерода в кольце, где 1 или более, предпочтительно 1, 2 или 3 атома углерода в кольце замещены гетероатомом, выбранным из -N=, -N-, -О-, -S-, -SO-, или -S(O)2-, и, дополнительно, где 1 или 2 атома кольца необязательно замещены кетогруппой (-СО-). Гетероциклильное кольцо необязательно конденсировано с циклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцами, как здесь определено. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, имидазолидинил,морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид, тетрагидропиранил,тетрагидротиопиранил, 1-оксо-тетрагидротиопиранил, 1,1-диоксотетратиопиранил, индолинил, пиперазинил, пиперидил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил и подобное. Гетероциклилалкил относится к -(алкилен)гетероциклилрадикалу, как определено в этой заявке. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, имидазолидин-1-илметил, морфолин 4-илметил, тиоморфолин-4-илметил, тиоморфолин-4-илметил-1-оксид, индолинилэтил, пиперазинилметил или этил, пиперидилметил или этил, пирролидинилметил или этил и подобное. Гетероциклилалкилен относится к двухвалентной гетероциклильной группе, как определено в этой заявке, например, случай, где R1 и R2 совместно с атомом углерода, к которому оба R1 и R2 присоединены, образуют гетероциклилалкилен, включает, но не ограничиваясь этим, следующие:-8 011855 Гидрокси означает -ОН радикал. Если не указано другое, соединения изобретения, содержащие гидроксирадикалы, включают его защищенные производные. Подходящие защитные группы для гидроксила включают бензил и подобное. Гидроксиалкил означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из 3-6 атомов углерода,замещенных 1 или 2 гидроксильными группами таким образом, что если представлены 2 гидроксильные группы, то не обе они находятся у одного и того же атома углерода. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, предпочтительно 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил. Гидроксиалкилокси или гидроксиалкокси относится к -OR радикалу, где R является гидроксиалкилом, как это определено выше, например гидроксиметокси, гидроксиэтокси и подобному. Изомеры означает соединения формулы (I), имеющие идентичную молекулярную формулу, но отличающиеся по природе или последовательности связывания их атомов или по расположению их атомов в пространстве. Изомеры, которые различаются по расположению атомов в пространстве, называют стереоизомерами. Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, называют диастереоизомерами, а стереоизомеры, которые являются несовмещаемыми зеркальными отражениями, называются энантиомерами или иногда оптическими изомерами. Атом углерода, связанный с 4 неидентичными заместителями, называют хиральным центром. Соединение с одним хиральным центром имеет две энантиомерные формы противоположной хиральности и называется рацемической смесью. Для соединения, которое имеет более чем один хиральный центр, существует 2n-1 энантиомерных пар, где n - число хиральных центров. Соединения с числом хиральных центров более одного могут существовать либо как индивидуальный диастереоизомер, либо как смесь диастереоизомеров, которая называется диастереоизомерной смесью. Когда у соединения имеется один хиральный центр,стереоизомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией этого хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Энантиомеры характеризуются абсолютной конфигурацией их хиральных центров и правилом установления R- или S-последовательности Кана, Ингольда и Прелога. Соглашения по стереохимической номенклатуре, методы определения стерохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны специалистам в этой области (например, см. Advanced Organic Chemistry, 4-е издание, March,Jerry, John WileySons, New York, 1992). Понятно, что названия и иллюстрации, используемые в этой заявке для описания соединений формулы (I), предназначены для того, чтобы включить все возможные стереоизомеры. Кето или оксо означает (=O) радикал. Монозамещенный амино относится к NHR радикалу, где R является алкилом, арилом, аралкилом,гетероарилом, гетероаралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом или ацилом, как определено выше. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются, метиламино, фениламино, бензиламино, циклоалкилметиламино, ацетиламино, трифторацетил и тому подобные. Нитро означает -NO2 радикал. Необязательный, или необязательно, или может быть означает, что описываемое впоследствии событие или обстоятельство может иметь или может не иметь место и что описание включает примеры, где событие или обстоятельство имеет место, и примеры, в которых оно не имеется. Например,фраза где ароматическое кольцо в Ra необязательно замещено 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из алкила означает, что ароматическое кольцо может быть или может не быть замещено алкилом для того, чтобы находиться в рамках изобретения. Настоящее изобретение включает также N-оксидные производные соединения формулы (I). N-Оксидное производное означает соединение формулы (I), в котором атом азота находится в окисленном состоянии (то есть NO), например пиридин N-оксид, и которое обладает желаемой фармакологической активностью. Патология болезни означает неотъемлемую природу, причину и развитие болезни, а также структурные и функциональные изменения, которые являются результатом болезни. Фармацевтически приемлемый означает то, что полезно при приготовлении фармацевтической композиции, является, в целом, безопасным, нетоксичным и ни биологически, ни иным образом нежелательным, и включает то, что является приемлемым для использования в ветеринарии и для фармацевтического использования у людей. Фармацевтически приемлемые соли означает соли соединения формулы (I), которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено выше, и которые обладают желаемой фармакологической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота,фосфорная кислота и подобные; или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионо-9 011855 вая кислота, гексановая кислота, гектановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, щавелевоуксусная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота,бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота,метилсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2,2,2]окт 2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метилен-бис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота,лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтиловая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобное. Фармацевтически приемлемые соли включают также основно-аддитивные соли, которые могут быть образованы, когда присутствующие кислотные протоны способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроокись натрия,карбонат натрия, гидроокись калия, гидроокись алюминия и гидроокись кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и подобное. Настоящее изобретение включает также пролекарства соединения формулы (I). Пролекарство означает соединение, которое in vivo превращается метаболическим путем (например, гидролизом) в соединение формулы (I). Например, сложный эфир соединения формулы (I), содержащего гидроксигруппу,может быть in vivo путем гидролиза превращен в исходную молекулу. Альтернативно, сложный эфир соединения формулы (I), содержащего карбоксигруппу, может быть in vivo путем гидролиза превращен в исходную молекулу. Подходящими сложными эфирами соединений формулы (I), содержащих гидроксигруппу, являются, например, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты,пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентисаты, изотионаты,ди-п-толуоилтартраты, метилсульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты,циклогексилсульфаматы и хинаты. Подходящими сложными эфирами соединений формулы (I), содержащих карбоксильную группу, являются, например, те, что описаны Leinweber, F.J. Drug Metab. Res. 1987, 18, 379. Особенно полезный класс эфиров соединений формулы (I), содержащих гидроксильную группу, может быть образован из кислотных групп, выбранных из таковых, описанных Bundgaard et al., J.Med. Chem., 1989, 32, pp. 2503-2507, и включает замещенные (аминометил)бензоаты, например диалкиламинометилбензоаты, в которых две алкильные группы могут быть соединены вместе и/или разделены атомом кислорода или необязательно замещенным атомом азота, например алкилированным атомом азота, более конкретно (морфолинометил)бензоаты, например 3- или 4-(морфолинометил)бензоаты, и (4 алкилпиперазин-1-ил)бензоаты, например 3- или 4-(4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты. Защищенные производные означает производные формулы (I), в которых реакционный центр или центры блокированы защитными группами. Защищенные производные соединений формулы (I) полезны при получении соединений формулы (I), или сами они могут быть активными ингибиторами катепсина S. Полный список подходящих защитных групп можно найти в T.W. Greene, Protective Groups in OrganicSynthesis, 3rd edition, John WilleySons, Inc. 1999. Выражение где названные алкиленовые цепи в R4 или R6 необязательно замещены 1-6 галогенами в разделе Раскрытие изобретения относится к алкиленовой цепи в -алкилен-Х 1-R22 и -алкиленX2R25, соответственно, необязательно замещенной галогеном. Выражение где ароматическое или алициклическое кольцо в R2, R4 или R6 необязательно замещено 1-6 Ra, Rd или Re, соответственно относится ко всем группам, присоединенным к R2, R4 или R6,которые содержат ароматическое или алициклическое кольцо, необязательно замещенное 1-6 Ra, Rd илиRe, соответственно. Ароматическое или алициклическое кольцо может быть непосредственно присоединено к R2, R4 или R6 или быть частью группы, которая непосредственно прикреплена к R2, R4 или R6. Например, для R4 это включает ароматическое или алициклическое кольцо в 1-алкилциклопентилметил, 1-алкилциклопентилэтил, 1-алкилциклогексилметил, 1-алкилциклогексилэтил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклилалкил или -алкилен-Х 1-R22 (где X1 - это -NR23-, -О-, -S(O)n3-, -CO-, -СОО-, -ОСО-,-NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCOONR23-, -NR23CONR24- или -NR23SO2NR24-,где R23 и R24 являются независимо водородом, алкилом или ацилом, n3 - это 0-2 и R22 является циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклилом, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, гетероциклилом или гетероциклилалкилом), необязательно замещенные Rd. Терапевтически эффективное количество означает такое количество, которое при введении животному для лечения болезни достаточно для обеспечения лечения болезни. Лечение или лечить означает любое введение соединения настоящего изобретения и включает:(1) предотвращение развития заболевания у животного, которое может быть предрасположено к болезни, но еще не испытывает или не проявляет патологии или симптоматологии заболевания;(2) подавление заболевания у животного, которое испытывает или проявляет патологию или симптоматологию заболевания (то есть остановку дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии),- 10011855 или(3) улучшение течения заболевания у животного, которое испытывает или проявляет патологию или симптоматологию заболевания (то есть обращение патологии и/или симптоматологии). Лечение или лечить по отношению к комбинированной терапии, то есть применение с биологическим агентом, означает любое введение соединения настоящего изобретения и включает:(1) предотвращение развития иммунного ответа у животного, которое может быть предрасположено к иммунному ответу, но которое еще не испытывает или не проявляет патологии или симптоматологии иммунного ответа;(2) подавление иммунного ответа у животного, которое испытывает или проявляет патологию или симптоматологию иммунного ответа (то есть остановку дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), или(3) улучшение иммунного ответа у животного, которое испытывает или проявляет патологию или симптоматологию иммунного ответа (то есть уменьшение степени или тяжести, или протяженности, или длительности, явные проявления иммунного ответа или обращение патологии и/или симптомалогии, например снижение связывания и презентации антигенных пептидов молекулами класса II МНС, снижение активации Т- или В-лимфоцитов, снижение гуморального или опосредованного клетками ответов и, как соответствует определенному иммунному ответу, снижение воспаления, гиперемии, боли, некроза, снижение потери эффективности биологического средства и подобное). Предпочтительные воплощения Определенные соединения формулы (I) в самых широких рамках и предпочтительном наборе воплощений, описанных в разделе Раскрытие изобретения, являются предпочтительными. Например:A. одной предпочтительной группой соединений является та, где R1 и R2 являются атомами водорода;B. другой предпочтительной группой соединений является та, где R1 и R2 вместе с атомом углерода,к которому они присоединены, образуют циклоалкилен, необязательно замещенный 1 или 2 Rb, независимо выбранными из алкила, галогена, диалкиламино, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила,гетероарила, гетероаралкила, алкоксикарбонила или арилоксикарбонила. Предпочтительно R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен или циклогексилен, необязательно замещенные группами, описанными только что выше. Более предпочтительно R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогептилен, 3-бензилциклопентилен, 3-циклогексилметилциклопентилен, 3-циклопентилметилциклопентилен, 3-фенилциклопентилен, 3-циклогексилциклопентилен, 3-циклопентилциклопентилен, 3-пиридин-2-илметилциклопентилен, 3-пиридин-3-илметилциклопентилен, 3-пиридин-4-илметилциклопентилен, 2-метилциклоциклопропилен, 2,3-диметилциклопропилен, 3-бензилциклобутилен, 3-метилциклопентилен, 3,4-диметилциклопентилен, 3-этилциклопентилен, 3-(1,1-диметилпропил)циклопентилен, 3-н-бутилциклопентилен, 3-этоксикарбонилциклопентилен, 3,4-диэтоксикарбонилциклопентилен или 3-бензил-4-диметиламиноциклопентилен. Наиболее предпочтительно R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропилен; С. другой предпочтительной группой соединений являются те, где R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклилалкилен, необязательно замещенный 1-4 Rc,которые независимо выбраны из алкила, галоидалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкоксиалкилоксиалкила, арилоксиалкила, гетероарилоксиалкила, аминоалкила, ацила, арила, аралкила, гетероарила,гетероаралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, -S(O)n2R14, -алкилен-S(O)n2-R15, -COOR16, -алкилен-COOR17-, -CONR18R19 или -алкилен-CONR20R21 (где n - это 0-2, и R14R17, R18 и R20 независимо являются водородом, алкилом, галоидалкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом или гетероциклилом, и R19 и R21 являются независимо водородом или алкилом), где ароматическое или алициклическое кольцо в группах, присоединенных к гетероциклилалкилену, необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, галоидалкила, алкокси, галоидалкокси, галогена, карбокси, алкоксикарбонила, амино, монозамещенного амино, дизамещенного амино или ацила. Предпочтительно R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиопиран-4-ил-1-оксид, тетрагидротиопиран-4-ил-1,1-диоксид, гексагидропиримидинил или гексагидропиридазинил, необязательно замещенные, как описано выше. Более предпочтительно R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пиперидин-4-ил, замещенный 1 или 2 алкилом,галоидалкилом, аминоалкилом, алкоксикарбонилом, алкоксиалкилом, алкоксиалкилоксиаикилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, -алкилен-CONR20R21 или циклоалкилом. Наиболее предпочтительно(а) Среди вышеперечисленных предпочтительных групп (А-С) и более предпочтительных групп,содержащихся там, еще более предпочтительными группами соединений являются те, в которыхR4 - это аралкил, гетероаралкил, гетероциклилалкил или -алкилен-X1R22 (где X1 - это -NR23-, -О-, -S(O)n3-,-СО-, -СОО-, -ОСО-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCONR23-, -NR23CONR24 или -NR23SO2NR24-, где R23 и R24 являются независимо водородом, алкилом или ацилом, n3 - это 0-2, R22 это водород, алкил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил), где названная алкиленовая цепь в R4 необязательно замещена 1-6 галогенами и где ароматическое или алициклическое кольцо в R4 необязательно замещено 1, 2 или 3 Rd, независимо выбранными из алкила, галоидалкила, алкокси, гидрокси, галоидалкокси, галогена, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонила, арила, гетероарила, циклоалкила, циклоалкилалкила, аралкила, гетероаралкила, амино, монозамещенного амино, дизамещенного амино или ацила; и(b) В пределах упомянутых выше предпочтительных групп (А-С) и более предпочтительных групп,включенных в них, другой еще более предпочтительной группой соединений является та, где(c) В пределах перечисленных выше предпочтительных групп (А-С) и более предпочтительных групп, включенных в них, еще одной еще более предпочтительной группой соединений является та, гдеR4 - гетероалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 Rd, независимо выбранными из следующих группировок: алкила, галоидалкила, алкокси, гидрокси, галоидалкокси, галогена, нитро, циано, карбокси,алкоксикарбонила, арила, гетероарила, циклоалкила, циклоалкилалкила, аралкила, гетероаралкила, амино, монозамещенного амино, дизамещенного амино или арила. Предпочтительно пиримидинилметансульфанилметил, пиримидинилметансульфинилметил, пиримидинилметансульфонилметил, пиразинилметансульфанилметил, пиразинилметансульфинилметил, пиразинилметансульфонилметил, пиразинилметансульфанилметил, пиразинилметансульфинилметил или пиразинилметансульфонилметил, предпочтительно пиразин-2-илметансульфонилметил; и(1) В пределах вышеупомянутых предпочтительных, более предпочтительных и еще более предпочтительных групп, то есть А, А(а-с), В, В(а-с), С и С(а-с), и предпочтительных групп, включенных в них, особенно предпочтительной группой соединений является та, гдеR6 - это алкил, галоидалкил, циклоалкил, фенил, бензил, нафтил, алкилSO2 алкил, циклоалкилSO2 алкил, арилSO2 алкил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил,изоксазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензотиенил,бензимидазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоксазолил или амино, где ароматическое или алициклическое кольцо в R6 необязательно замещено 1, 2 или 3 Re; каждая группировка Re - это независимо алкил, галоген, гидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро,циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил,фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил,пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, алкокси, -COR (где R - алкил), алкоксикарбонил,арилоксикарбонил, где ароматическое или ациклическое кольцо в Re може быть дополнительно необязательно замещено 1, 2 или 3 радикалами Rf, независимо выбранными из алкила, алкокси, галоидалкила,галоидалкокси, галогена, гидрокси, карбокси, циано, нитро, арила или циклоалкила. Предпочтительно R6 - это метил, этил, изопропил, трифторметил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиразинил, где ароматическое или алициклическое кольцо в R6 необязательно замещено 1, 2 или 3 группировками R6, независимо выбранными из метила, этила, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, циклопропила, фенила,пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперазинила, тиенила, имидазолила,метокси, ацетила или метоксикарбонила, где ароматическое или алициклическое кольцо в Re дополнительно необязательно замещено 1, 2 или 3 группировками Rf, независимо выбранными из метила, циклопропила, фенила, метокси, фтора, хлора, гидрокси или карбокси. Предпочтительно R6 - это метил. Даже более предпочтительно R6 - это фенил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил,- 13011855 тиоморфолинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиразинил, где ароматическое или алициклическое кольцо в R6 необязательно замещено 1, 2 или 3 группировками Re, независимо выбранными из метила, фтора, хлора, фенила, тиенила, метокси, ацетила или метоксикарбонила. Предпочтительно R6 - это фенил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил,пиридинил или пиразинил, где ароматическое или алициклическое кольцо в R6 необязательно замещено 1, 2 или 3 группировками Re, независимо выбранными из метила, фтора, хлора, фенила, тиенила, метокси, ацетила или метоксикарбонила. Наиболее предпочтительно, если R6 - это фенил, 4-метоксифенил, 4 хлорфенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, нафтил, пиперидин-4-ил, фуранил, тиенил,пиридин-4-ил или пиразинил. Особенно предпочтительно, если R6 - это фенил, 4-фторфенил, тиофен-2 ил, фуран-2-ил, 2-гидроксифенил, 1-метилпиррол-2-ил или индол-3-ил, предпочтительно 4-фторфенил,тиофен-2-ил или фуран-2-ил.(2) В пределах вышеупомянутых предпочтительных, более предпочтительных и еще более предпочтительных групп, то есть А, А(а-с), В, В(а-с), С и С(а-с), и предпочтительных групп, включенных в них, особенно предпочтительной группой соединений является та, гдеR8 - это водород или галоидалкил, предпочтительно водород или трифторметил. В пределах вышеупомянутых предпочтительных, более предпочтительных и еще более предпочтительных групп, то есть А, А(а-с), А(а-с) (1), А(а-c) (2), В, В(а-с), В(а-с) (1), В(а-с) (2), С, С(а-с), С(а-с) (1),С(а-с) (2), и предпочтительных групп, включенных в них, особенно предпочтительной группой соединений является та, гдеR7 - это трифторметил или 2,2,2-трифторэтил, более предпочтительно трифторметил; и(3) В пределах вышеупомянутых предпочтительных, более предпочтительных и еще более предпочтительных групп, то есть А, А(а-с), В, В(а-с), В(а-с), С, С(а-с), другой особенно предпочтительной группой соединений является та, где(4) В пределах вышеупомянутых предпочтительных, более предпочтительных и еще более предпочтительных групп, то есть А, А(а-с), В, В(а-с), С, С(ас), еще одной особенно предпочтительной группой соединений является та, гдеR6 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкилен,предпочтительно тетрагидропиран-4-ил или 3,6-дигидро-2 Н-пиран-4-ил. В пределах вышеупомянутых предпочтительных, более предпочтительных и еще более предпочтительных групп, то есть А(а-с) (3), А(а-с) (4), В, В(а-с) (3), В(а-с) (4), С(а-с) (3), С(а-с) (4), и предпочтительных групп, включенных в них, наиболее предпочтительной группой соединений является та, гдеR7 является трифторметилом или 2,2,2-трифторэтилом, более предпочтительно трифторметилом.(d) В пределах вышеупомянутых предпочтительных, более предпочтительных групп, то есть (А-С),и более предпочтительных групп, включенных в них, другой еще более предпочтительной группой соединений является та, гдеR6 - это фенил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, фуранил, пиранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиразинил, где ароматическое или алициклическое кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 группировками Re, независимо выбранными из метила, фтора,хлора, фенила, тиенила, метокси, ацетила или метоксикарбонила. Наиболее предпочтительно, если R6 это фенил, 4-метоксифенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, нафтил, пиперидин-4-ил, фуранил, тиенил, пиридин-2-ил или пиразинил. В пределах вышеупомянутых предпочтительных, более предпочтительных и еще более предпочтительных групп, то есть Ad, Bd и Cd, и предпочтительных групп, включенных в них, более предпочтительной группой соединений является та, гдеR7 - это трифторфенил или 2,2,2-трифторэтил, более предпочтительно трифторфенил; и(D) Еще одной предпочтительной группой соединений формулы 1 является та, гдеR4 - это алкилен-S(О)2-R22, где R22- это аралкил, гетероаралкил или циклоалкилалкил, где алкиленовая цепь в R4 необязательно замещена 1-6 галогенами, и, дополнительно, где ароматическое или алициклическое кольцо в R4 необязательно замещено 1, 2 или 3 группировками Rd, независимо выбранными из алкила, галоидалкила, алкокси, гидрокси, галоидалкокси, галогена, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонила, арила, гетероарила, циклоалкила, циклоалкилалкила, аралкила, гетероаралкила, амино, монозамещенного амино, дизамещенного амино или ацила.(i) В пределах этой группы (D) более предпочтительной группой соединений является та, гдеR1 и R2 являются атомами водорода или R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкилен или гетероциклоалкилен;R4 - это алкилен-SO2-R22, где R22 - это аралкил, гетероаралкил или циклоалкилалкил, где ароматическое или алициклическое кольцо в R4 необязательно замещено 1, 2 или 3 группировками Rd, независимо- 14011855 выбранными из алкила, галоидалкила, алкокси, гидрокси, галоидалкокси, галогена, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонила, амино, монозамещенного амино, дизамещенного амино или ацила;R6 - это арил или гетероарил, где ароматическое или алициклическое кольцо в R6 необязательно замещено 1, 2 или 3 группировками Re, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, гидроксиалкокси, алкокси, алкоксиалкила, алкоксиалкилокси, галоидалкила, галоидалкокси, оксо, циано, нитро, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, арилсульфонила, алкилсульфонила, аминосульфонила или аминоалкила;(ii) В пределах этой группы (D) другой более предпочтительной группой соединений является та,гдеR1 и R2 являются атомами водорода или R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропилен, предпочтительно циклопропилен;R4 - это -CH2SO2-R22, где R22 - это аралкил, гетероаралкил или циклоалкилалкил, где ароматическое или алициклическое кольцо в R4 необязательно замещено 1, 2 или 3 группировками Rd, независимо выбранными из алкила, галоидалкила, алкокси, гидрокси, галоидалкокси, галогена, нитро, циано, карбокси,алкоксикарбонила, амино, монозамещенного амино, дизамещенного амино или арила, предпочтительно метила, этила, трифторметила, метокси, этокси, пропокси, гидроксила, трифторметокси, дифторметокси,хлора, фтора, нитро, циано, карбокси, метоксикарбонила;R6 - это арил или гетороарил, где ароматическое или алициклическое кольцо в R6 необязательно замещено 1, 2 или 3 группировками Re, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, гидроксиалкокси, алкокси, алкоксиалкила, алкоксиалкилокси, галоидалкила, галоидалкокси, оксо, циано, нитро, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, арилсульфонила, алкилсульфонила, аминосульфонила или аминоалкила;R8 - это атом водорода. В пределах группы (D), D(i) и D(ii) более предпочтительной группой соединений является та, где:R4 - это фенилметансульфонилметил, 4-трет-бутилфенилметансульфонилметил, 2-фторфенилметансульфонилметил, 3-фторфенилметансульфонилметил, 4-фторфенилметансульфонилметил, 2-хлорфенилметансульфонилметил, 3-хлорфенилметансульфонилметил, 4-хлорфенилметансульфонилметил, 2-метоксифенилметансульфонилметил, 4-метоксифенилметансульфонилметил, 2-трифторметоксифенилметансульфонилметил, 3-трифторметоксифенилметансульфонилметил, 4-трифторметоксифенилметансульфонилметил, 2-трифторметилфенилметансульфонилметил, 3-фторметилфенилметансульфонилметил, 4-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2-цианофенилметансульфонилметил, 3-цианофенилметансульфонилметил, 2-бромфенилметансульфонилметил, 2-нитрофенилметансульфонилметил, 2-метилфенилметансульфонилметил, 3-метилфенилметансульфонилметил, 4-метилфенилметансульфонилметил, 2-дифторметоксифенилметансульфонилметил, 3-дифторметоксифенилметансульфонилметил, 4-дифторметоксифенилметансульфонилметил, 3-хлор-2-фторметоксифенилметансульфонилметил, 3,5-диметилфенилметансульфонилметил, 3,5-бис-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2,5-дифторфенилметансульфонилметил, 2,6-дифторфенилметансульфонилметил, 2,3-дифторфенилметансульфонилметил, 3,4 дифторфенилметансульфонилметил, 2,4-дифторфенилметансульфонилметил, 2,5-дихлорфенилметансульфонилметил, 3,4-дихлорфенилметансульфонилметил, 2,6-дихлорфенилметансульфонилметил, 2 фтор-3-метилфенилметансульфонилметил, 4-фтор-2-трифторметоксифенилметансульфонилметил, 2 фтор-6-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2-фтор-3-трифторметилфенилметансульфонилметил,2-фтор-4-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2-фтор-5-трифторметилфенилметансульфонилметил, 4-фтор-3-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2-хлор-5-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2,4,6-трифторфенилметансульфонилметил, 2,4,5-трифторфенилметансульфонилметил, 2,3,4-трифторфенилметансульфонилметил, 2,3,5-трифторфенилметансульфонилметил, 2,5,6-трифторфенилметансульфонилметил, 3,4,5-триметоксифенилметансульфонилметил, пиридин-2-илметансульфонилметил, пиридин-3-ил-метансульфонилметил, пиридин-4-илметансульфонилметил, N-оксипиридин-2-илметансульфонилметил, 2-трифторпиридин-6-илметансульфонилметил, пиразин-2-илметансульфонилметил, циклогексилметансульфонилметил, циклогексилметансульфонилметил, циклопропилметансульфонилметил,тиофен-2-сульфонилметил, 5-хлортиен-2-илметансульфонилметил или 3,5-диметилизоксазол-4-илметансульфонилметил. В пределах группы D, D(i), D(ii), D(i)(a) и D(ii)(a) более предпочтительной группой соединений является та, гдеR6 - это фуран-2-ил, индол-3-ил, тиофен-2-ил, 2-метилпиррол-2-ил, 1-фенилсульфонилпиррол-2-ил,пиридин-2-ил или фенил, необязательно замещенные 1, 2 или 3 группировками Re, независимо выбранными из алкила, гидрокси или галогена. Предпочтительно R6 - это фуран-2-ил, индол-3-ил, тиофен-2-ил,1-метилпиррол-2-ил, 1-фенилсульфонилпиррол-2-ил, пиридин-2-ил, 2-гидроксифенил, 4-гидроксифенил,3-хлор-4-гидроксифенил, 3-бромфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил или 3,4,5-трифторфенил. Еще более предпочтительно, если R6 - это фенил, 2-гидроксифенил, 4-гидроксифенил или 4-фторфенил; иR7 - это 2,2,3,3,3-пентафторэтил, трифторметил или дифторметил, предпочтительно трифторметил. В пределах группы D, D(i), D(ii)(a) и D(ii)(a) более предпочтительной группой соединений является та, гдеR6 - это фуран-2-ил, индол-3-ил, тиофен-2-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-фенилсульфонилпиррол-2-ил,пиридин-2-ил или фенил, необязательно замещенные 1, 2 или 3 группировками Re, независимо выбранными из алкила, гидроксила или галогена. Предпочтительно R6 - это фуран-2-ил, индол-3-ил, тиофен-2 ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-фенилсульфонилпиррол-2-ил, пиридин-2-ил, фенил, 2-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 3-хлор-4-гидроксифенил, 3-бромфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил или 3,4,5-трифторфенил. Еще более предпочтительно, если R6 - это фенил, 2-гидроксифенил, 4-гидроксифенил или 4-фторфенил;R , - это (S), когда R6 представляет собой фенил, 2-гидроксифенил, 4-гидроксифенил или 4-фторфенил. Ссылка на предпочтительные воплощения, описанные выше, предназначена для включения всех комбинаций особенных и предпочтительных групп, пока не утверждается иное. Соединения формулы (I), где R3, R5 и R8 представляют собой атом водорода, R1, R2, R4, R6 и R7 являются группировками, которые определены ниже в табл. 1, являются следующими.- 19011855 Общая схема синтеза Соединения настоящего изобретения могут быть получены способами, описанными на реакционных схемах, представленных ниже. Исходные материалы и реагенты, использованные при получении этих соединений, либо доступны из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.) или Sigma (St. Louis, Mo.), либо были приготовлены с использованием методов, известных специалистам в этой области, в соответствии с процедурами, описанными в таких источниках, как Fieser and FiesersLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc. 1989). Эти схемы являются лишь иллюстрацией некоторых способов, с помощью которых могут быть синтезированы соединения настоящего изобретения, и могут быть сделаны различные модификации этих схем, которые будут предложены специалистам в данной области со ссылкой на раскрытие изобретения. Исходные материалы и промежуточные продукты реакции могут быть выделены и по желанию очищены с использованием стандартных методов, включая, но не ограничиваясь этим, фильтрацию, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и подобное. Такие вещества могут быть охарактеризованы с использованием подходящих способов, включая физические константы и спектральные данные. Если не указано специально, реакции, описанные здесь, происходят при атмосферном давлении и при температурах в диапазоне примерно от -78 до 150 С, более предпочтительно примерно от 0 до 125 С и наиболее предпочтительно при примерно комнатной температуре (или температуре внешней среды), например около 20 С. В реакциях, описанных ниже, может быть необходимо защищать реакционноспособные функциональные группы, например гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксигруппы, где это желательно в конечном продукте, с тем, чтобы предотвратить их нежелательное участие в реакциях. Подходящие защитные группы могут быть использованы в соответствии со стандартной практикой, см., например,T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1999. Соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 определены в разделе Раскрытие изобретения, a R8 - атом водорода, могут быть получены, как представлено ниже на следующей реакционной схеме 1. Схема 1 Реакция кетона формулы (I), где R6 определен в разделе Раскрытие изобретения и R7 - галоидалкил (предпочтительно трифторметил) с -аминоэфиром формулы 2, где R - защитная группа для карбоксила, предпочтительно алкильная, предпочтительно метил, и R3 и R4 определены в разделе Раскрытие изобретения, в условиях реакции восстановительного аминирования обеспечивает получение соединения формулы 3. Для получения имина эта реакция проводится в присутствии подходящего дегидратирующего агента, такого как TiCl4, сульфат магния, изопропилтрифторацетат, в присутствии основания,такого как диизопропилэтиламин, пиридин и подобные, и подходящего органического растворителя, такого как метиленхлорид. Имин восстанавливается с помощью подходящего восстанавливающего агента,такого как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и подобное, в подходящем органическом растворителе, таком как метанол, этанол и подобное. Соединения формулы (I), такие как 2,2,2-трифторметилацетофенон и 2,2,2-трифторметил-4-фенилфенилэтанон, являются коммерчески доступными. Другие могут быть получены с помощью методов,известных специалистам. -Аминоэфиры формулы 2 аланина, цистеина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, фенилаланина, гистидина и лизина коммерчески доступны. Другие могут быть получены с помощью методов, хорошо известных специалистам. Некоторые из этих методов описаны в публикациях заявок РСТWO 03075836, WO 00/55144, WO 01/19816, WO 02/20485, WO 03/029200,предварительной заявке США 60/422337, патентах США 6353017 В 1, 6492662 В 1, 353017 В 1 и 6525036 В 1, 6229011 В 1, 6610700, описание которых целиком включается в данную заявку путем отсылки. Гидролиз сложноэфирной группы обеспечивает получение соединения формулы 4. Условия гидро- 20011855 лиза зависят от природы защитной группы. Например, когда R является алкилом, гидролиз проводится в условиях реакции водного щелочного гидролиза для получения соответствующей кислоты формулы 4. Типично реакция проводится с карбонатом цезия, гидроксидом лития и подобными соединениями в водном спирте, таком как метанол, этанол и подобное. Альтернативно соединения формулы 4 могут быть получены, как показано ниже в способе (i). Способ (i) Конденсация альдегида формулы 6 с аминоэтанолом формулы 7 с использованием аппарата ДинаСтарка обеспечивает получение циклического амина формулы 8, который при реакции с реагентом Гриньяра формулы R6MgX (где X - галоген) или литий-органического реагента формулы R6Li обеспечивает получение соединения формулы 9. Окисление 9 подходящим окисляющим агентом, таким как окисляющий реагент Джонса или H5IO6/CrO3 и подобное, обеспечивает затем получение соединения формулы 4. Соединение 7 может быть получено путем восстановления соединения формулы 2, где R является атомом водорода, с подходящим восстанавливающим агентом, таким как литийалюминийгидрид и подобное, в условиях, хорошо известных специалистам. Соединение 4 затем вводят в реакцию с -аминоацетонитрилом формулы 5 с получением соединения формулы (I). Типично реакция проводится в присутствии подходящего конденсирующего агента, например бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфония гексафторфосфата (РуВОР), О-бензотриазол 1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (HBTU), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата (HATU), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида(EDC) или 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), необязательно в присутствии 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) и основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин, N-метилморфолин и подобное. Реакция типично проводится при примерно 20-30 С, предпочтительно примерно при 25 С, и для ее завершения требуется от 2 до 24 ч. Подходящими растворителями для реакции являются инертные органические растворители, такие как галогенированные органические растворители (например, метиленхлорид, хлороформ и подобные), ацетонитрил, N,N-диметилформамид, простые эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, диоксан и подобное. Альтернативно указанная выше стадия конденсации может быть проведена сначала путем превращения 4 в активное производное кислоты, такое как сукцинимидный эфир, а затем путем его реакции с амином формулы 5. Для завершения реакции типично требуется от 2 до 3 ч. Условия, используемые в этой реакции, зависят от природы активного производного кислоты. Например, если это хлорангидридное производное 4, реакция проводится в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина,диизопропилэтиламина, пиридина и подобного). Подходящие для реакции растворители - это полярные органические растворители, такие как ацетонитрил, N-диметилформамид, дихлорметан или любые подходящие их смеси. Описанный выше способ может быть также использован для получения соединений формулы (I),где R8 является иным, чем атом водорода, с использованием процедуры, описанной в способе (i) выше,путем замены R6COH кетоном формулы R6R7CO, и затем обработкой полученного циклического аминаляR8Li/ R8MgX с последующим окислением для получения свободной кислоты. Затем свободная кислота конденсируется с 5 в условиях, описанных выше, для получения соединения (I). Для специалиста очевидно, что соединения формулы (I) могут быть также приготовлены сначала путем конденсации 5 с N-защищенной аминокислотой формулы 2, где R является атомом водорода, с последующим удалением защитной группы с амина и реакцией свободного аминосоединения с соединением формулы 1, как описано на приведенной выше схеме 1. Подходящие защитные группы для аминокислоты и реакционные условия можно найти у Greene, T.W.; and Wuts, P.G.M.; Protecting Groups inOrganic Synthesis; John WileySons, Inc. 1999. Альтернативно соединение формулы (I) может быть получено, как проиллюстрировано и описано ниже на схеме 2. Реакция соединения формулы 7, где R3 и R4 определены в разделе Раскрытие изобретения, PG подходящая защитная группа для кислорода, с полуацеталем формулы 10, где R7 определен в разделе Раскрытие изобретения, обеспечивает получение иминосоединения формулы (I). Обработка 11 литийорганическим соединением формулы R6Li, где R6 определен в разделе Раскрытие изобретения, обеспечивает получение соединения 12. Удаление группы, защищающей кислород, и последующее окисление полученного спирта 9 дает соединение формулы 4, которое затем превращается в соединение формулы(I), как описано на схеме 1 выше. Подходящие защитные группы для кислорода и реакционные условия для их присоединения и удаления можно найти в Greene, T.W.; and Wuts, P.G.M.; Protecting Groups inOrganic Synthesis; John WileySons, Inc. 1999. Альтернативно соединение формулы (I), где R6 является арилом или гетероарилом, может быть получено, как проиллюстрировано и описано ниже на схеме 3. Схема 3 Реакция соединения формулы 2, где R - алкил, a R3 и R4 определены в разделе Раскрытие изобретения, с полуацеталем соединения формулы 10, где R7 определен в разделе Раскрытие изобретения,обеспечивает получение соединения 2-(1-гидроксиметиламино)ацетата формулы 13. Реакция проводится в присутствии каталитического количества кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота, и ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол и подобное. Обработка 13 соединением формулы 14, которое является арильным или гетероарильным кольцом,в условиях реакции Фриделя-Крафта, обеспечивает получение соединения формулы 3, которое затем превращается в соединение формулы (I), как описано выше. Альтернативно соединение формулы (I) может быть получено, как описано на схеме 4 ниже. Схема 4 Реакция соединения формулы 15, где LG является подходящей уходящей группой, такой как трифторметансульфонат и подобное, a R6, R7 и R8 определены в разделе Раскрытие изобретения, с соединением формулы 16, где R1-R5 определены в разделе Раскрытие изобретения, обеспечивает получение соединения формулы (I). Реакция проводится в подходящем органическом растворителе, включая, но не ограничиваясь этим, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, бензол, толуол, ксилол и подобное или их смеси, и необязательно в присутствии органического или неорганического основания. Предпочтительно, органическое основание - это триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, коллидин, диизопропилэтиламин и подобное. Предпочтительные неорганические основания - карбонат цезия, карбонат натрия, бикарбонат натрия и подобное. Реакция необязательно проводится в присутствии осушающего агента, такого как молекулярное сито. Предпочтительно реакция проводится при комнатной температуре.- 22011855 Соединение формулы 15 может быть получено методами, хорошо известными специалистам. Например, соединение формулы 15, где R6 - фенил или 4-фторфенил, R7 - трифторметил и R8 - атом водорода, может быть легко приготовлено из коммерчески доступного 2,2,2-трифторацетофенона или 2,2,2,4'тетрафторацетофенона, соответственно, путем восстановления кетогруппы до спиртовой с использованием подходящего восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия, литийалюминийгидрид и подобное. Используемые растворители будут зависеть от типа восстанавливающего агента. Например,когда используется боргидрид натрия, реакция проводится в органическом спирте, таком как метанол,этанол и подобное. Когда используется литийалюминийгидрид, реакция проводится в простом эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и подобное. Реакция 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанола или 2,2,2 трифтор-1-(4-фторфенилэтанола) с трифторметансульфоновым ангидридом обеспечивает желаемые условия. Оптически обогащенное соединение формулы 15 может быть получено путем восстановления соответствующего галогенированного ацетофенона подходящим восстанавливающим агентом, таким как катехолборан или комплекс BrH3-DMS, в присутствии подходящего катализатора, такого как (S)- или(R)-CBS катализатор или (S)- или (R)-,-дифенил-2-пирролидинметанол, в присутствии BBN для получения хирального спирта, который затем превращается в соединение (а), как описано выше. Соединения формулы 16 могут быть приготовлены путем реакции соединения формулы 2, где R является атомом водорода, с соединением формулы 5, как описано выше на схеме 1. Альтернативно соединение формулы (I) может быть получено, как проиллюстрировано и описано на схеме 5 ниже. Схема 5 Реакция соединения формулы 15, где LG является подходящей уходящей группой, такой как трифторметансульфонат и подобное, и R6, R7 и R8 определены в разделе Раскрытие изобретения, с соединением формулы 17, где R5 определен в разделе Раскрытие изобретения, предпочтительно атом водорода, R3 определен в разделе Раскрытие изобретения, Rz и R4 определены в разделе Раскрытие изобретения или -(алкилен)-Х 1-Z, где X1 определен в разделе Раскрытие изобретения, a Z является защитной группой, например тритилом и подобным, и R' - это атом водорода или подходящая группа, защищающая карбоксил, такая как алкил и подобное, в условиях протекания реакции, описанных на схеме 4 выше, обеспечивает получения формулы 18. Другие подходящие группы, защищающие карбоксил, и защитные группы Z, а также реакционные условия для этой реакции и удаления защитных групп можно найти в Greene, T.W.; and Wuts, P.G.M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John WileySons, Inc. 1999, цитирование которого целиком включено в данную заявку путем отсылки. Соединение формулы 18, где Rz - это -(алкилен)-Х 1-Z, может быть превращено в соответствующее соединение формулы 18, где R4 -это -(алкилен)-Х 1-R22, как это определено в разделе Раскрытие изобретения, с помощью метода, хорошо известного специалистам. Например, соединение формулы 18, где X1 это -S(O)n3, где n3 - это 0-2, а R2 - тритильная защитная группа, которая может быть легко превращена в соответствующее соединение формулы 18, где Rz - это R4, где R4 - это -(алкилен)-S(О)n3-R22, где R22 - это алкил, циклоалкил, гетероциклилалкил, аралкил или гетероалкил, путем удаления тритильной группы и реакции полученной тиольной группы с подходящим алкилирующим агентом формулы R22LG, где LG уходящая группа, такая как галоген, тозилат, мезилат, трифлат и подобное, в присутствии основания и необязательного окисления атома серы до сульфоксида или сульфона окисляющим агентом, таким какOXONE и подобное. Сходным образом, другие соединения формулы 18, где Rz - это R4, и где R4 - это -(алкилен)Х 1-R22,где X1 - это -NR23-, -О-, -S(O)n3-, -СО-, -СОО-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, NR23COO,-OCOONR23-, -NR23CONR24- или NR23SO2NR24-, где R22, R23 и R24 определены в разделе Раскрытие изобретения, могут быть приготовлены из коммерчески доступного соединения формулы 17, такого как лизин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, серин и гомоцистеин, с использованием методов,хорошо известных специалистам. Некоторые из таких методов описаны в патенте США 6136844, описание которого целиком включено в данную заявку путем отсылки. Соединения формулы 17 либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены спо- 23011855 собами, хорошо известными в данной области. Например, аланин, цистеин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, фенилаланин, гистидин и лизин являются коммерчески доступными. Другие могут быть получены методами, хорошо известными в этой области. Некоторые из таких методов описаны в публикациях заявок РСТWO 03/075836, WO 00/55144, WO 01/19816, WO 02/20485, WO 03/029200,предварительной заявке США 60/422337, патентах США 6353017 В 1, 6492662 В 1, 353017 В 1 и 6525036 В 1, 6229011 В 1, 6610700, содержание которых целиком включено в данную заявку путем отсылки. Удаление группы, защищающей карбоксил, из соединения формулы 18, где R' - защитная группа,обеспечивает получение соединения формулы 19. Условия, используемые для удаления группы, защищающей карбоксил, зависят от природы этой группы. Например, если R' - это алкил, он удаляется в условиях реакции щелочного гидролиза с использованием водного основания, такого как водные гидроксид лития, гидроксид натрия и подобное, в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол и подобное. Затем соединение 19 превращается в активированное производное кислоты 20 (X - уходящая группа), которое при реакции с аминоацетонитрильным соединением формулы 5 обеспечивает получение соединения формулы (I). Может быть получено активированное производное кислоты, которое затем вводят в реакцию с соединением 5 постадийно, или производное кислоты может быть получено in situ в присутствии соединения 5. Например, если активированное производное является галогенангидридом,оно сначала получается за счет реакции 19 с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид и подобное, а затем его вводят в реакцию с соединением 5. Альтернативно, активированное производное кислоты получают in situ путем реакции между соединениями 19 и 5 в присутствии подходящего конденсирующего агента, например бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфония гексафторфосфата (РуВОР), О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (HBTU), О(7-изабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата (HATU), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодилмида гидрохлорида (EDC), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC) и подобного,необязательно в присутствии 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) и в присутствии основания, такого какN,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин, N-метилморфолин и подобное. Подходящие для реакции растворители являются инертными органическими растворителями, такими как галогенированные органические растворители (например, метиленхлорид, хлороформ и подобное), ацетонитрил, N,N-диметилформамид, простые эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, диоксан и подобное. Альтернативно, активированная кислота может быть введена в реакцию с CR1R2(NH2)CONH2, где 1R и R2 описаны в разделе Раскрытие изобретения, с последующим превращением -CONH2 группы в цианогруппу с использованием метода, хорошо известного в данной области. Альтернативно соединение формулы (I) может быть получено, как это показано и описано ниже на схеме 6. Схема 6 Реакция соединения формулы 15, где LG - подходящая уходящая группа, такая как трифторметансульфонат и подобное, a R6, R7 и R8 определены в разделе Раскрытие изобретения, с соединением формулы 21, где R3-R8 определены в разделе Раскрытие изобретения и R" - подходящая группа, защищающая гидроксил, такая как триалкилсилил и подобное, в условиях реакции, описанных на схеме 4 выше, обеспечивает получение соединения формулы 22. Подходящую защитную группу для гидроксила и условия ее присоединения и снятия можно найти в Greene, T.W.; and Wuts, P.G.M.; Protecting Groups inOrganic Synthesis; John WileySons, Inc. 1999. Соединения формулы 21 могут быть получены из соответствующих природных и неприродных аминокислот с использованием методов, хорошо известных специалистам. Некоторые из этих процедур описаны в публикации заявки РСТWO 03/075836, описание которой целиком включено в данную заявку путем отсылки. Соединение 22, где R" - это группа, защищающая гидроксил, превращается затем в соответствующее соединение формулы 23, где R" является водородом, путем удаления группы, защищающей гидроксил. Подходящие условия реакции для удаления группы, защищающей гидроксил, можно найти вGreene, T.W.; and Wuts, P.G.M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John WileySons, Inc. 1999. Соединения 22, где R" - водород, и 23 превращаются затем в соединение формулы 24 с использова- 24011855 нием подходящего окисляющего агента, такого как окисляющий реагент Джонса, H5IO6/CrO3 и подобное. Соединение 24 превращается затем в соединение формулы (I), как описано выше. Соединение формулы (I) может быть превращено в другие соединения формулы (I). Например, соединение формулы (I), где R6 - ароматическое кольцо, замещенное галогеном, может реагировать с соответствующей борной кислотой в условиях реакции сочетания Сузуки, катализируемой палладием, для получения соответствующего соединения формулы (I), где R6 дополнительно замещен арильным или гетероарильным кольцом. Соединение формулы (I), содержащее гидроксильную группу, может быть получено путем деалкилирования/дебензилирования алкокси/бензилоксизаместителя; содержащее кислотную группу - гидролизом эфирной связи; содержащее цианогруппу - замещением атома брома в соответствующих соединениях формулы (I). Соединение формулы (I), содержащее галогеновую группу, такую как хлор, может быть превращено в соответствующее соединение формулы (I), содержащее метилтиогруппу, путем обработки триметоксидом натрия. Метилтиогруппа может быть окислена до метилсульфонильной с использованием подходящего окисляющего агента, такого как OXONE. Соединение формулы (I), содержащее цианогруппу, может быть превращено в соответствующее карбоксисодержащее соединение путем гидролиза цианогруппы. Карбоксигруппа, в свою очередь, может быть превращена в сложную эфирную группу. Соединение формулы (I) может быть приготовлено как фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль путем реакции соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль соединения формулы (I) может быть приготовлена путем реакции соединения в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, подходящие для приготовления фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), приведены в разделе Определения данной заявки. Альтернативно, солевые формы соединений формулы (I) могут быть приготовлены с использованием солей исходных материалов или промежуточных продуктов. Соединения формулы (I) в форме свободных кислот или свободных оснований могут быть приготовлены из соответствующих основно-аддитивных или кислотно-аддитивных солевых форм. Например,соединение формулы (I) в форме кислотно-аддитивной соли может быть превращено в соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и подобного). Соединение формулы (I) в форме основно-аддитивной соли может быть превращено в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотой (например, соляной кислотой и т.д.).N-Оксиды соединения формулы (I) могут быть приготовлены методом, известным средним специалистам в данной области. Например, N-оксиды могут быть приготовлены путем обработки неокисленной формы соединения формулы (I) окисляющим агентом (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, мета-хлорпероксибензойной кислотой или подобным) в подходящем инертном органическом растворителе (например, в галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) при температуре приблизительно 0 С. Альтернативно N-оксиды соединений формулы (I) могут быть приготовлены из N-оксида подходящего исходного вещества. Соединения формулы (I) в неокисленной форме могут быть получены из N-оксидов соединений формулы (I) путем обработки восстанавливающим агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом и подобным) в подходящем инертном органическом растворе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане и подобном) при температуре от 0 до 80 С. Производные, являющиеся пролекарствами соединений формулы (I), могут быть приготовлены методами, известными средним специалистам в этой области (например, для уточнения см. Saulnier et al.,(1994), Bioorganic and Medical Chemistry Letters, v. 4, p. 1985). Например, подходящие пролекарства могут быть приготовлены путем взаимодействия немодифицированного соединения формулы (I) с подходящим карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбонохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом и подобным). Защищенные производные соединений формулы (I) могут быть получены способом, известным средним специалистам в этой области. Подробное описание методов, которые можно использовать при создании защитных групп и их удалении, можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in OrganicSynthesis, 3rd edition, John WileySons, Inc. 1999. Соединения настоящего изобретения могут быть легко приготовлены или образованы в ходе осуществления способа изобретения в форме сольватов (например, гидраты). Гидраты соединений настоящего изобретения могут быть легко приготовлены путем перекристаллизации из смеси водного/органического растворителя с использованием органических растворителей, таких как диоксан, тетрагидрофуран или метанол. Соединения Формулы (I) могут быть приготовлены как их индивидуальные стереоизомеры за счет реакции рацематной смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием па- 25011855 ры диастереоизомерных соединений при разделении диастереоизомеров и с получением чистого энантиомера. Несмотря на то, что разделение энантиомеров может быть проведено с использованием ковалентных диастереоизомерных производных формулы (I), предпочтительными являются диссоциируемые комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Диастереоизомеры имеют различающиеся физические свойства (например, точку плавления, растворимость, реакционную способность и т.п.) и могут быть легко разделены с использованием этих различий. Диастереоизомеры могут быть разделены хроматографически или предпочтительно с использованием методов разделения/разрешения,основанных на различиях в их растворимости. Оптически чистый энантиомер получают затем вместе с разделяющим агентом любым удобным методом, который не будет приводить к рацемизации. Более подробное описание методов, приложимых к разделению стереоизомеров соединений из их рацемических смесей, можно найти в JeanJacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates andResolutions, John Wiley Sons, Inc. (1981). Получение биологических средств При осуществлении настоящего изобретения используется несколько способов получения и очистки используемых биологических средств. Способы приготовления биологических средств, хорошо известные специалистам, обсуждаются ниже. Моноклональные антитела получают с использованием стандартных методов, хорошо известных специалистам, таких как метод Kohler and Milstein, Nature 1975, 256: 495, или их модификации, такой как описана в Burk et al., 1982, In vitro 18: 377. Типично, мышь или крысу иммунизируют производным MenBPS, конъюгированным с белком-носителем, проводят бустерную инъекцию и селезенку (и необязательно несколько больших лимфатических узлов) удаляют и разделяют на единичные клетки. По желанию,клетки селезенки могут быть подвергнуты скринингу (после удаления неспецифически связанных клеток) путем помещения клеточной суспензии на планшет или лунку, покрытые антигеном. В-клетки, экспрессирующие мембраносвязанный иммуноглобулин, специфичный к антигену, будут связываться с планшетом и не будут вымываться с остальной суспензией. Затем индуцируется слияние полученных Вклеток или всех диссоциированных клеток селезенки с клетками миеломы с образованием гибридом. Репрезентативные линии мышиной миеломы для использования в гибридизации включают таковые,доступные от American Type Culture Collection (ATCC). Для снижения иммуногенности моноклональных антител мышей у людей могут быть образованы химерные антитела, состоящие из аминокислотных последовательностей человека и нечеловека (WinterVerhoeyen et al. Science 1988, 332: 323; публикация ЕР 519596, опубликована 23 декабря 1992; и публикация патента ВеликобританииGB 2276169, опубликованная 21 сентября 1994). Фрагменты молекулы антитела, например F(ab')2, FV и sFV молекулы, которые способны демонстрировать иммунологические связывающие свойства исходной молекулы моноклонального антитела, могут быть произведены с использованием известных методов. Inbar et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1972, 69: 2659; Hochman et al. Biochem. 1976, 15: 2706; Ehrlich et al. Biochem. 1980, 19: 4091; Huston et al. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 1988, 85 (16): 5879; и патенты США 5091513 и 5132405 и патент США 4946778. В альтернативном варианте для увеличения популяции молекул моноклональных антител может быть использована система фагового дисплея in vitro. Saki et al. Nature 1986, 324: 163; Scharf et al. Science 1986, 233: 1076; патент США 4683195 и 4683202; Yang et al. J. Mol. Biol. 1995, 254: 392; Barbas, III et al.Methods: Comp. Meth. Enzymol. 1995, 8: 94; Barbas, III et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88: 7978. Кодирующие последовательности для участков тяжелых и легких цепей Fab молекул, выбранных из библиотеки фагового дисплея, могут быть изолированы или синтезированы и клонированы в любой подходящий вектор или репликон для экспрессии. Может быть использована любая подходящая экспрессионная система, включая, например, системы бактерий, дрожжей, насекомых, амфибий и млекопитающих. Экспрессионные системы бактерий включают таковые, описанные у Chang et al. Nature 1978, 275: 615,Goeddel et al. Nature 1979, 281: 544, Goeddel et al. Nucleic Res. 1980, 8: 4057, European ApplicationEP 36776, патент США 4551433, de Boer et al. Proc. Natl. Sci. USA 1983, 80: 21-25 and Siebenlist et al. Cell 1980, 20: 269. Экспрессионные системы у дрожжей включают таковые, описанные Hinnen et al. Proc. Natl. Acad.Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81: 1470-1474, Kelly et al. EMBO J. 1985, 4 :475479; европейская заявкаЕР 244234 и международная публикацияWO 91/00357. Экспрессия гетерологичных генов в насекомых может быть осуществлена, как описано в патентеUSA 1985, 82: 8404, Miyajima et al. Gene 1987, 58: 273, Martin et al. DNA 1988, 7: 99. Многочисленные бакуловирусные штаммы и варианты и соответствующие пермиссивные клетки-хозяева насекомых описаны у Luckow et al. Bio/Technology 1988, 6: 47-55, Miller et al. GENETIC ENGINEERING, Setlow, J.K. etal. eds., vol. 8, Plenum Publishing, pp. 1986 277-279, и Maeda et al. Nature 1985, 315: 592-594. Экспрессия в млекопитающих может быть проведена, как описано у Dijkema et al. EMBO J. 1985, 4: 761, Gorman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1982, 79: 6777, Boshart et al. Cell 1985, 41: 521, и патенте США 4399216. Другие особенности экспрессии у млекопитающих можно облегчить, как это описано уHam et al. Meth. Enz. 1979, 58: 44, Barnes et al. Anal. Biochem. 1980, 102: 255, патентах США 4767704,4657866, 4927762, 4560655 и переизданных патентах СШАRE 30985 и международных публикацияхWO 90/103430, WO 87/00195. Продукция рекомбинантных аденовирусных векторов описана в патенте США 6485958. Ботулинический токсин типа А может быть получен путем культивации и роста культур Clostridiumbotulinum в ферментере и затем сбора и очистки ферментированной смеси в соответствии с известными процедурами. Любой описанный выше способ получения белков может быть использован для получения биологического средства, которое бы получило пользу от настоящего изобретения. Фармакология и полезность Соединения изобретения являются селективными ингибиторами протеаз, таких как катепсин S, K, В и/или F, и в частности катепсин S, и, соответственно, полезны при лечении заболеваний, в которых активность цистеиновых протеаз вносит вклад в патологию и/или симптоматологию заболевания. Например,соединения изобретения полезны при лечении аутоиммунных расстройств, включая, но не ограничиваясь этим, юношеский диабет, псориаз, множественный склероз, обыкновенную пузырчатку, болезнь Гравеса,астенический бульбарный паралич, системную красную волчанку, ревматоидный артрит и тироидит Хашимото, аллергические расстройства, включая, но не ограничиваясь этим, астму, аллогенные иммунные ответы, включая, но не ограничиваясь, трансплантацию органов или пересадку ткани, и эндометриоз. Катепсин S также вовлечен в развитие нарушений, включающих чрезмерный эластолиз, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (например, эмфизема), бронхиолит, интенсивный эластолизис при астме и бронхите, пневмоните и сердечно-сосудистой болезни, такой как атеросклеротическое повреждение и атерома. Катепсин S вовлечен в образование фибрил, и, таким образом, ингибиторы катепсина S полезны при лечении системного амилоидоза. Способность соединений формулы (I) ингибировать цистеиновые протеазы может быть определена с помощью методов, известных средним специалистам. Подходящие способы для определения протеазной активности и ее ингибирования тестируемыми соединениями in vitro хорошо известны. Обычно это измерение скорости гидролиза пептидных субстратов, обеспечиваемого протеазами. Подробнее способы для определения способности ингибировать протеазы описаны ниже в биологических примерах 1-5. Введение и фармацевтические композиции В общем, соединения формулы (I) будут вводиться в терапевтически эффективных количествах с помощью любого из обычных и приемлемых способов, известных специалистам, либо отдельно, либо в комбинации с одним или более терапевтическими агентами. Терапевтически эффективное количество может значительно изменяться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, эффективности используемого соединения и других факторов. Например, терапевтически эффективные количества соединения формулы (I) могут быть в ряду от 10 мкг/кг веса тела в день до примерно 100 мг/кг веса тела в день, обычно примерно от 100 мкг/кг/день до примерно 10 мг/кг/день. Таким образом, терапевтически эффективное количество для человека (пациента) весом 80 кг может быть примерно от 1 мг/день до примерно 8 г/день, типично примерно от 1 до примерно 800 мг/день. В основном, средний специалист, действующий, опираясь на персональные знания и информацию, раскрытую в этой заявке, будет способен установить терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), необходимое для лечения данного заболевания. Соединения формулы (I) могут быть введены как фармацевтические композиции одним из следующих способов: оральным, системным (например, трансдермально, интраназально или с помощью суппозитория) или парентеральным (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно). Композиции можно принимать в форме таблеток, пилюль, капсул, в полутвердом виде, в виде порошка, форм с замедленным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей или любых других подходящих композиций, и они, в общем, включают соединение формулы (I) в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Приемлемые эксципиенты - это нетоксичные соединения; помогают при введении и не влияют неблагоприятно на терапевтическую пользу активного ингредиента. Такой эксципиент может быть любым: твердым, жидким, полутвердым или, в случае аэрозольной композиции, газообразным эксципиентом, который, как правило, доступен специалисту в данной области. Твердые фармацевтические эксципиенты включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу,- 27011855 сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностерат глицерина, хлорид натрия, сухое снятое молоко и подобное. Жидкие и полутвердые эксципиенты могут быть выбраны из воды, этанола, глицерина, пропиленгликоля и различных масел, включая таковые, происходящие из нефти, животных, растений и синтетические (например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и подобное). Предпочтительные растворители (в частности, для инъецируемых растворов) включают воду, солевые растворы, водную декстрозу и гликоли. Количество соединения формулы (I) в композиции может значительно варьировать в зависимости от типа состава, размера единичной дозы, вида эксципиентов и других факторов, известных специалистам в области фармацевтических наук. В основном, состав соединения формулы (I) для лечения данного заболевания будет включать от 0,01 до 10 вес.%, предпочтительно от 0,3 до 1 вес.%, активного ингредиента, причем остальное является эксципиентом или эксципиентами. Предпочтительно, фармакологическая композиция вводится в форме единичной дозы для непрерывного лечения или в форме единичной дозы по желанию, когда специфически требуется облегчение симптомов. Образцы фармацевтических рецептур, содержащих соединение формулы (I), описаны ниже в примере 1. Примеры Настоящее изобретение далее иллюстрируется, не ограничиваясь этим, следующими примерами,которые иллюстрируют получение соединений формулы (I) (примеры) и промежуточных продуктов К d,l-2-метоксиметилбензиловому спирту (0,5 г, 3,29 ммоль) был добавлен 48% водный HBr (2 мл),и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 1,5 ч. Далее реакционная смесь была разведена гексаном (30 мл), промыта водой, осушена с MgSO4, отфильтрована и выпарена под вакуумом. Неочищенный d,l-2-метоксиметилбензил бромид был добавлен к раствору трибутилоловогидрида (0,67 мл,2,49 ммоль), метилового эфира Z-дегидроаланина (0,25 г, 1,06 ммоль) и 2,2'-азобисизобутиронитрила (15 мг,0,09 ммоль) в бензоле (5 мл). Реакционную смесь прогревали при 80 С в атмосфере азота в течение 5 ч. Далее был добавлен 2N KOH (5 мл), после чего смесь энергично перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Метанол был удален под вакуумом, и оставшаяся часть была разведена водой (20 мл). Водный раствор был промыт эфиром для удаления оловосодержащих побочных продуктов. Водный слой был подкислен 6N HCl (водный раствор), и полученный продукт был экстрагирован этилацетатом. Смешанные органические слои были промыты рассолом, осушены MgSO4, отфильтрованы и упарены под вакуумом для того, чтобы получить 2-бензилоксикарбониламино-4-(2-метоксифенил)пентановую кислоту (190 мг, 0,53 ммоль) как смесь диастереоизомеров в достаточно чистой форме, с тем чтобы использовать далее без очистки. МС: (МН) 358, (М+-Н) 356. С использованием процедур, описанных выше, и подходящих исходных веществ были получены следующие аминокислоты: 2-бензилоксикарбониламино-4-(2-метоксифенил)гексановая кислота; 2-бензилоксикарбониламино-4-(4-фторфенил)пентановая кислота; 2-бензилоксикарбониламино-4-(4-хлорфенил)пентановая кислота; 2-бензилоксикарбониламино-4-(4-метоксифенил)пентановая кислота; 2-бензилоксикарбониламино-4-(2-трифторметилфенил)пентановая кислота; 2-бензилоксикарбониламино-4-(3-фторметилфенил)пентановая кислота; 2-бензилоксикарбониламино-4-(4-нафт-1-ил)пентановая кислота; 2-бензилоксикарбониламино-4-(2,6-диметилфенил)пентановая кислота; 2-бензилоксикарбониламино-4-(2,4-дифторфенил)пентановая кислота; 2-бензилоксикарбониламино-4-(2,4-диметилфенил)пентановая кислота 2-бензилоксикарбониламино-4-(2,5-диметилфенил)пентановая кислота и 2-бензилоксикарбониламино-4-(2,4-дихлорфенил)пентанова кислота. Бензилоксикарбонильная группа может быть удалена, как описано в примере В ниже, с получением соответствующей свободной аминокислоты. Пример В. Синтез 2(S)-2,6-дифторфенилаланина.- 28011855 Стадия 1. Триметиловый сложный эфир N-(бензилоксикарбонил)фосфоноглицина (Aldrich37635-3; 6,7 г,20 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (Aldrich13900-9; 3,3 мл, 22 ммоль) были растворены в метиленхлориде (11 мл) и перемешаны при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем охлаждены до температуры ниже -30 С. К реакционной смеси в течение 20 мин был добавлен по каплям раствор 2,6 дифторбензальдегида (1,9 мл, 20 ммоль) в метиленхлориде (25 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 20 мин, а затем ей позволили нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. Затем реакционная смесь была вылита в этиловый эфир (300 мл) и промыта 1N HCl, рассолом и осушена надMgSO4. С использованием роторного испарителя был получен неочищенный метиловый эфир 2-бензилоксикарбониламино-3-(2,6-дифторфенил)акриловой кислоты, который был очищен хроматографией с использованием жидкостной хроматографии среднего давления (Medium Pressure Liquid Column (MPLC путем элюции смесью 20% этилацетата/80% гексана с получением чистого продукта (5 г, 72% выход, жидкость). Стадия 2. Смесь метилового эфира 2-бензилоксикарбониламино-3-(2,6-дифторфенил)акриловой кислоты(14,4 ммоль) и катализатора (+)-1,2-бис-[(2S,5S)2,5-диэтилфосфолано]бензол(циклооктадиен)родий(1)-трифторметансульфоната (Srem, Chemical45-0151; 104 мг, 0,14 ммоль) была растворена в этаноле (150 мл). Гидрирование было выполнено при давлении H2 50 фунтов/кв.дюйм при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем растворитель был удален в роторном испарителе с получением метилового эфира 2(S)бензилоксикарбониламино-3-(2,6-дифторфенил)пропионовой кислоты. Стадия 3. Метиловый эфир 2(S)бензилоксикарбониламино-3-(2,6-дифторфенил)пропионовой кислоты (5 г,14,4 ммоль) был растворен в метаноле (60 мл) и охлажден на льду. Затем в течение 15 мин по каплям был добавлен 1N NaOH (22 мл, 22 ммоль). Реакционная смесь была снята с охлаждающей бани, и перемешивание было продолжено при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель был удален на роторном испарителе, а остаток был обработан водой (100 мл), а затем 1N HCl для того, чтобы довести рН до 4. Продукт был экстрагирован этилацетатом (300 мл, 200 мл). Выпаривание растворителя и кристаллизация остатка из смеси метиленхлорид/гексан привели к получению 2(S)-бензилоксикарбониламино-3-(2,6-дифторфенил)пропионовой кислоты (4,6 г, 13,7 ммоль, 94% выход). Стадия 4. 2(S)-Бензилоксикарбониламино-3-(2,6-дифторфенил)пропионовая кислота была гидрирована при давлении 50 фунтов/кв.дюйм в этаноле (25 мл) в присутствии 5% палладия на активированном угле (600 мг) в течение 24 ч. Катализатор был удален фильтрованием через Celite, и растворитель был выпарен с получением остатка, который был кристаллизован из этилового эфира с получением 2(S)-2,6-дифторфенилаланина (2,2 г, 11 ммоль, 80% выход). 1 Н ЯМР (DMSO-d6):7,28 (m, 1H), 7,0 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,77 (m, 2H). MC: 202,2 (М+1), 199,7 (M-1). Пример С. Синтез 2(RS)-амино-4-метил-4-фенилпентановой кислоты. Стадия 1. 4-Метил-4-фенил-1-пентен был приготовлен путем реакции 2-фенил-2-пропанола с 3-(триметилсилил)пропеном по методу Cella, J. Org. Chem., 1982, 47, 2125-2130. Стадия 2. 4-Метил-4-фенил-1-пентен подвергали озонолизу при -78 С в дихлорметане с последующим гашением реакции диметилсульфидом с получением продукта, который был очищен хроматографией на силикагеле, с получением 3-метил-3-фенилбутаналя, который затем был превращен в указанное в заглавии соединение с осуществлением процедур, описанных в публикации заявки РСТWO 2004/052921, ссылочный пример С на стр. 68 заявки. Пример D. Синтез 2(S)-бензилоксикарбониламино-3-пиразол-1-илпропионовой кислоты. Указанное в заглавии соединение было приготовлено путем обработки S-бензилоксикабонилсерин-лактона пиразолом в ацетонитриле при 60 С в течение 16 ч (см. J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 7105-7109). Следуя процедуре, описанной выше, но заменяя пиразол 1,2,4-триазолом и 1,2,3-триазолом, можно обеспечить получение 2(S)-бензилоксикарбониламино-3-[1,2,4]триазол-1-илпропионовой кислоты и 2(S)бензилоксикарбониламино-3-[1,2,3]триазол-1-илпропионовой кислоты, соответственно. К метиловому эфиру 2-трет-бутоксикарбониламино-3-тиазол-2-илпропионовой кислоты (500 мг,1,75 ммоль) в смеси с ацетонитрилом (6 мл) и 0,2 М водным NaHCO3 (12 мл) был добавлен Alcalase (2,4 л,0,08 мл), и раствор был энергично перемешан при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем реакционная смесь была выпарена при 30 С для удаления ацетонитрила, и водный остаток был промыт эфиром. Водная фаза была подкислена 6N HCl до рН 3, и раствор был экстрагирован этилацетатом. Затем смешанные органические слои были высушены и выпарены с получением 2(S)-трет-бутоксикарбониламино 3-тиазол-2-илпропионовой кислоты (204 мг). Ссылочный пример F. Синтез 4-амино-4-циано-1-этилпиперидина. Смесь 1-этил-4-пиперидона (13,2 мл, 100 ммоль), хлорида аммония (21,4 г, 400 ммоль), цианида натрия (19,6 г, 400 ммоль) и воды (550 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. рН реакционной смеси был доведен до 10,1, и продукт был экстрагирован этилацетатом. Органические экстракты были промыты рассолом, высушены над сульфатом магния. Выпаривание растворителя на роторном испарителе дает смесь 4-амино-4-циано-1-этилпиперидина и 4-гидрокси-4-циано-1-этилпиперидина(7,67 г). Эта смесь продуктов была обработана 7 М аммонием в метаноле (20 мл) и оставлена при комнатной температуре в течение 24 ч. Метанол и избыток аммония были удалены под вакуумом, а остаток был охлажден с получением 4-амино-4-циано-1-этилпиперидина в виде твердых кристаллов (7,762 г). Ссылочный пример G. Синтез 2(S)-бензилоксикарбониламино-3-(1-метилциклопентил)пропионовой кислоты. Стадия 1. 1-Метилциклопентанол (20 г, 0,2 ммоль) был добавлен к бромисто-водородной кислоте (40 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч раствор был экстрагирован гексаном, и гексан был промыт рассолом и высушен с сульфатом магния. После концентрации органического слоя было получено 10,5 г 1-метилциклопентилбромида. Стадия 2. Трибутилоловогидрид (37,8 г, 130 ммоль) добавляли при кипячении с обратным холодильником в 500 мл колбу, заполненную бензолом (200 мл) с добавленными метиловым эфиром Z-дегидроаланина (15 г,64 ммоль), 1-метилциклопентилбромидом (20,5 г) и AIBN (1,9 г). Через 2 ч растворитель был удален,остаток был очищен колоночной хроматографией с получением метилового эфира 2-бензилоксикарбониламино-3-(1-метилциклопентил)пропионовой кислоты (7,9 г). Стадия 3. Метиловый эфир 2-бензилоксикарбониламино-3-(1-метилциклопентил)пропионовой кислоты (7,6 г,23,8 ммоль) растворяли в смеси ацетонитрила (82 мл), 0,2 М водного NaHCO3 (158 мл), и добавляли Alcalase 2,4 л (1,1 мл), и смесь энергично перемешивали в течение 8 ч. Затем реакционная смесь была выпарена при 30 С для удаления ацетонитрила, а водный остаток был промыт эфиром. Эфирные слои были сконцентрированы с получением метилового эфира (R)-2-бензилоксикарбониламино-3-(1-метилциклопентил) пропионовой кислоты (1,9 г). Водная фаза была отфильтрована с использованием Celite, рН был доведен до 3 6N HCl, и раствор был экстрагирован этилацетатом. Этилацетатный слой был высушен и выпарен с получением 2(S)-бензилоксикарбониламино-3-(1-метилциклоопентил)пропионовой кислоты (1,4 г). Ссылочный пример Н. Синтез 2,2-трифтор-1-(4-фторфенил)этилового эфира трифторметансульфоновой кислоты.